Oksisterol

Oksisterol adalah turunan kolesterol yang diperoleh melalui oksidasi yang melibatkan enzim dan/atau pro-oksidan. Senyawa-senyawa tersebut memainkan peran penting dalam berbagai proses biologis seperti homeostasis kolesterol, metabolisme lipid (sfingolipid, asam lemak), apoptosis, autofagi, dan prenilasi protein; cara kerja oksisterol dalam efek-efek ini masih kurang dipahami. Beberapa oksisterol dikaitkan dengan penyakit terkait usia seperti penyakit kardiovaskular, penyakit mata (katarak, degenerasi makula terkait usia), penyakit neurodegeneratif tertentu, dan kanker. Mengidentifikasi terapi untuk mengatur produksi oksisterol dalam tubuh dan aktivitas biologisnya merupakan hal yang menarik secara terapeutik.

Definisi yang lebih luas dapat mencakup fitosterol teroksidasi, yang juga merupakan sterol. Istilah "oksifitosterol" dapat digunakan untuk membedakannya.

Pengukuran
Mereka diukur dari sampel menggunakan kromatografi gas–spektrometri massa (GC-MS) atau LC-MS/MS.

Sumber
Mereka diproduksi dalam tubuh sebagai sinyal metabolisme utama. Beberapa seperti 7-ketokolesterol (7-KC / 7O-C) ditemukan dalam makanan.

Jenis
Oksisterol dapat dibedakan dari yang lain berdasarkan tempat terjadinya oksidasi. Oksisterol dapat teroksidasi pada rantai samping, pada cincin, atau keduanya. Dalam hal tata nama, oksidasi sebagian besar terjadi melalui penggantian hidrogen dengan gugus hidroksil. Oksisterol yang teroksidasi ganda, baik pada cincin (posisi 7α) maupun rantai samping (posisi 25), disebut 7α,25-dihidroksikolesterol (7α,25-diHC). Kemungkinan lain adalah pembentukan gugus keton, seperti pada (25R)26-Hidroksi-7-oksokolesterol (26H,7O-C) alias 7-keto-27-hidroksikolesterol.

Aktivitas biologis
Oksisterol rantai samping mengaktifkan reseptor X hati (LXR), menghambat pematangan SREBP-2, dan memodulasi reseptor NMDA. Salah satu efek hilir dari aktivasi LXR adalah peningkatan aktivitas CYP7A1, yang menghasilkan 7α-HC sebagai prekursor asam empedu. Hal ini akan mempercepat ekskresi kolesterol dari hati. Efek lainnya adalah peningkatan aliran keluar kolesterol dari makrofag; dengan kapasitas transpor kolesterol balik yang memadai, hal ini akan membantu menghilangkan plak aterosklerosis.

7α,25-diHC dan 7α,26-diHC berikatan dengan EBI2 dan memandu migrasi sel imun yang mengekspresikan EBI2.

26H,7O-C; 7β,26-diHC; dan 20S-HC berikatan dengan Smoothened, yang merupakan bagian penting dari "pensinyalan landak susu".

Relevansi penyakit
Gangguan kardiovaskular dan metabolik
Oksisterol awalnya mendapat perhatian karena konsumsinya dalam makanan tampaknya berkorelasi positif dengan perkembangan aterosklerosis dan penyakit kardiovaskular lainnya. Hipotesis awalnya adalah: seperti halnya LDL teroksidasi, oksisterol dapat bersifat pro-oksidatif dan pro-inflamasi.Scientist, 98, Challenges Orthodoxy on Causes of Heart Disease, SciCast (adapted from the University of Illinois) (July 31, 2013). Oksisterol dapat dihasilkan selama pengolahan makanan, terutama dalam proses yang melibatkan panas intensif dan paparan oksigen seperti menggoreng.

Kesulitan dengan teori oksisterol adalah bahwa hasil eksperimen masih jauh dari konsisten. Meskipun menunjukkan efek negatif seperti penghambatan CYP7A1 dan toksisitas pada sel jantung secara in vitro, studi pemberian pakan pada hewan telah menghasilkan campuran efek pro- dan anti-aterogenik (belum lagi terkadang tidak adanya efek). Hasil yang beragam ini terus berlanjut hingga tahun 2014. Oksisterol dalam makanan menyebabkan "perubahan yang sangat kecil dalam pergantian kolesterol dan homeostasis" pada hewan pengerat.

Selain itu, gula siklodekstrin (CD) membalikkan aterosklerosis pada mencit yang diberi makanan tinggi lemak. CD diserap ke dalam aliran darah mencit. CD meningkatkan produksi oksisterol dalam makrofag dan plak, yang menyebabkan aktivasi LXR pada makrofag. Hal ini pada gilirannya membuat makrofag lebih mampu mengeluarkan kolesterol dan membuatnya lebih antiinflamasi. Studi ini menyiratkan bahwa oksisterol tidak memainkan peran yang sepenuhnya merugikan. 

Sistem saraf
Sklerosis lateral amiotrofik dikaitkan dengan penurunan aksi CYP27A1, yang dapat dideteksi dengan berkurangnya jumlah jenis oksisterol (26-HC dan 3β-HCA) yang diproduksi oleh enzim tersebut dalam darah.  Paraplegia spastik herediter tipe 5 (SPG5), yang diakibatkan oleh defisiensi CYP7B1, menyebabkan penurunan serupa, meskipun berlaku untuk bentuk bebas dan teresterifikasi dari sterol ini. Xantomatosis serebrotendinosa (CTX) melibatkan defisiensi CYP27A1. Baik SPG5 maupun CTX memiliki gejala serupa dan berhubungan dengan penurunan 3β,7α-diHCA. Hal ini dapat menjadi bagian dari patofisiologi penyakit ini, karena 3β,7α-diHCA melindungi neuron okulomotor melalui pengaktifan LXR. Kelainan bawaan lain dari defisiensi kolesterol yakni ACOX2, juga muncul dengan ataksia.

Penyakit Huntington berhubungan dengan penurunan kolesterol dan 24-HC. 24-HC diproduksi oleh CYP46A1.

Penyakit Parkinson dikaitkan dengan peningkatan 24-HC dalam cairan serebrospinal (CSF), tetapi penurunan 24-HC dalam serum darah. Hal ini mungkin berarti lebih sedikit saraf yang aktif secara metabolik.

Penyakit Alzheimer dikaitkan dengan peningkatan 24-HC dalam CSF dan penurunan 24-HC dalam serum darah. 26-HC meningkat baik dalam CSF maupun serum. Pada AD, CYP46A1 menunjukkan ekspresi ektopik pada astrosit. Diperkirakan bahwa CYP46A1/24-HC mencerminkan mekanisme perlindungan terhadap kerusakan oksidatif, sementara CYP27A1/26-HC dapat berkontribusi pada AD.

Kanker
Mengingat jalur pensinyalan tempat oksisterol diproduksi dan dikonsumsi, tidak mengherankan jika oksisterol berperan dalam kanker. 25-HC dan 26-HC telah dikaitkan dengan etiologi kanker payudara. 26-HC khususnya juga dikaitkan dengan metastasis.  7α,26-diHC dan 7β,26-diHC kemungkinan juga berperan dalam pembentukan sel γδ-T.

Contoh
 Oksikolesterol (5,6-epoksikolesterol)
 24S-Hidroksikolesterol (24S-HC)
 27-Hidroksikolesterol (27-HC)

Referensi

Kategori:Sterol