Dopamin beta-hidroksilase

Dopamine beta-hydroxylase (DBH), juga dikenal sebagai dopamine beta-monooxygenase, adalah enzim () yang pada manusia dikodekan oleh gen DBH. Dopamine beta-hydroxylase mengkatalisis konversi dopamin menjadi norepinefrin.

class=skin-invert-image|right|thumb|upright=2.2|Dopamin diubah menjadi norepinefrin oleh enzim dopamin β-hydroxylase; asam askorbat berfungsi sebagai kofaktor

Tiga substrat enzim ini adalah dopamine, vitamin C (askorbat), dan O2. Produknya adalah norepinephrine, dehydroascorbate, dan H2O.

DBH adalah oxygenase yang mengandung tembaga seberat 290 kDa yang terdiri dari empat subunit identik, dan aktivitasnya membutuhkan ascorbate sebagai kofaktor.

Enzim ini adalah satu-satunya enzim yang terlibat dalam sintesis neurotransmitter molekul kecil yang terikat pada membran, menjadikan norepinefrin satu-satunya pemancar yang diketahui disintesis di dalam vesikel. Enzim ini diekspresikan dalam neuron noradrenergik dari sistem saraf pusat (yaitu locus coeruleus) dan sistem saraf perifer (yaitu ganglia simpatik), serta dalam sel kromafin adrenal medulla.

 Mekanisme katalisis 
Berdasarkan pengamatan tentang apa yang terjadi ketika tidak ada substrat, atau oksigen, langkah-langkah berikut tampaknya merupakan reaksi hidroksilasi.

class=skin-invert-image|thumb|right|upright=1.2|Tanpa adanya oksigen, dopamin atau substrat lain, campuran enzim dan askorbat menghasilkan enzim tereduksi dan dehidroaskorbat. Mengekspos enzim tereduksi ke oksigen dan dopamin menghasilkan oksidasi enzim dan pembentukan noradrenalin dan air, dan langkah ini tidak membutuhkan askorbat.

Meskipun detail mekanisme DBH belum dikonfirmasi, DBH homolog dengan enzim lain, peptidylglycine α-hydroxylating monooxygenase (PHM). Karena DBH dan PHM berbagi struktur yang serupa, mekanisme DBH dapat dimodelkan berdasarkan apa yang diketahui tentang mekanisme PHM.

 Kekhususan substrat 

Dopamine beta-hydroxylase mengkatalisis hidroksilasi tidak hanya dopamin tetapi juga turunan feniletilamina lainnya ketika tersedia. Persyaratan minimum tampaknya adalah kerangka feniletilamina: cincin benzena dengan rantai samping dua karbon yang berakhir pada gugus amino.

 Asai untuk aktivitas DBH dalam serum manusia dan cairan serebrospinal 
Aktivitas DBH dalam serum manusia dapat diperkirakan dengan metode spectrophotometric atau dengan bantuan Ultra high performance liquid chromatography with Photo Diode Array detector (UHPLC-PDA). Asai sensitif untuk deteksi aktivitas DBH dalam cairan serebrospinal menggunakan High-performance liquid chromatography with Electrochemical detector (HPLC-ECD) juga dijelaskan sebelumnya.

 Expression quantitative trait loci (eQTLs) di lokus DBH 
Varian genetik seperti polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) di lokus DBH ditemukan terkait dengan aktivitas DBH dan dikenal sebagai expression quantitative trait loci. Varian Allele pada dua SNP regulasi yaitu rs1611115 dan rs1989787 ditunjukkan memengaruhi transkripsi gen ini. Mutasi yang diidentifikasi pada dopamine beta hydroxylase deficiency dan SNP non-sinonim seperti rs6271 pada gen ini ditemukan menyebabkan sekresi protein yang cacat dari retikulum endoplasma.

 Signifikansi klinis 
DBH terutama berkontribusi pada biosintesis catecholamine dan trace amine. Enzim ini juga berpartisipasi dalam metabolisme xenobiotic yang terkait dengan zat-zat ini; misalnya, enzim DBH manusia mengkatalisis beta-hidroksilasi amphetamine dan para-hydroxyamphetamine, menghasilkan norephedrine dan para-hydroxynorephedrine masing-masing.

DBH telah terlibat sebagai faktor korelatif dalam kondisi yang terkait dengan pengambilan keputusan dan obat adiktif, misalnya, alkoholisme dan merokok, gangguan hiperaktivitas defisit perhatian, schizophrenia, dan penyakit Alzheimer. DBH yang tidak memadai disebut dopamine beta hydroxylase deficiency.

SNP promoter proksimal rs1989787 dan rs1611115 ditemukan terkait dengan kognisi pada subjek schizophrenia, Selanjutnya SNP ini (rs1989787; rs1611115) dan varian promoter distal 19bp Ins/Del (rs141116007) terkait dengan skor Abnormal Involuntary Movement Scale pada subjek skizofrenia positif tardive dyskinesia. Dari ketiga varian tersebut, SNP promoter proksimal (rs1611115) terkait dengan skor Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) pada subjek skizofrenia positif tardive dyskinesia. Efek utama varian splice putatif pada Dopamine beta-hydroxylase yaitu rs1108580 ditemukan terkait dengan Working memory Processing speed dalam studi kasus kontrol Schizophrenia India utara di mana genotipe G/G dari single-nucleotide polymorphism(SNP) itu ditemukan memiliki skor kognitif yang lebih rendah daripada mereka dengan genotipe A/A dan A/G. Lebih lanjut SNP yang sama terkait dengan Emotion accuracy pada kontrol sehat.

 Struktur 
Sulit untuk mendapatkan kristal dopamine beta-hydroxylase yang stabil. Oleh karena itu, model homologi berdasarkan urutan primer dan perbandingan dengan PHM tersedia.

Namun, struktur kristal juga diajukan pada tahun 2016.

 Regulasi dan inhibisi 
Protein ini dapat menggunakan model morpheein dari regulasi alosterik.

 Inhibitor 
+Jenis inhibisi dopamin beta-hidroksilaseHYDHPQCAIQCABIIAAKompetitifAscorbateAscorbateAscorbateAscorbateAscorbateAscorbateNon-kompetitifTyramineTyramineCampuranTyramineTyramineTyramineTyramineAskorbat adalah kofaktor; tiramina adalah pengganti dopamin, substrat senama DBH

DBH diinhibisi oleh disulfiram, tropolone, dan, yang paling selektif, oleh nepicastat. Enzim ini juga diinhibisi oleh etamicastat dan zamicastat.

DBH diinhibisi secara reversibel oleh l-2H-Phthalazine hydrazone (hydralazine; HYD), 2-1H-pyridinone hydrazone (2-hydrazinopyridine; HP), 2-quinoline-carboxylic acid (QCA), l-isoquinolinecarboxylic acid (IQCA), 2,2'-bi-lH-imidazole (2,2'-biimidazole; BI), dan IH-imidazole-4-acetic acid (imidazole-4-acetic acid; IAA). HYD, QCA, dan IAA bersifat alosterik kompetitif.

 Nomenklatur 
Nama sistematis kelas enzim ini adalah 3,4-dihydroxyphenethylamine, ascorbate:oxygen oxidoreductase (beta-hydroxylating).

Nama-nama lain yang umum digunakan meliputi:

 dopamine beta-monooxygenase
 dopamine beta-hydroxylase
 membrane-associated dopamine beta-monooxygenase (MDBH) (dopamin beta-monooxygenase terkait membran)
 soluble dopamine beta-monooxygenase (SDBH) (dopamin beta-monooxygenase terlarut)
 dopamine-B-hydroxylase
 3,4-dihydroxyphenethylamine beta-oxidase
 4-(2-aminoethyl) pyrocatechol beta-oxidase
 dopa beta-hydroxylase
 dopamine beta-oxidase
 dopamine hydroxylase
 phenylamine beta-hydroxylase
 (3,4-dihydroxyphenethylamine) beta-mono-oxygenase

 Referensi 

 Bacaan lebih lanjut 




 Pranala luar 
 GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Dopamine Beta-Hydroxylase Deficiency