Palivizumab

Palivizumab adalah antibodi monoklonal yang diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan yang digunakan untuk mencegah penyakit parah yang disebabkan oleh infeksi virus sinsitium saluran pernapasan (RSV). Obat ini direkomendasikan untuk bayi yang berisiko tinggi terkena RSV karena kondisi seperti prematuritas atau masalah medis lainnya termasuk penyakit jantung atau paru-paru.

Efek samping yang paling umum meliputi demam dan ruam. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

Palivizumab adalah antibodi monoklonal G humanisasi yang ditujukan terhadap epitop di situs antigenik A protein F RSV. Dalam dua uji klinis fase III pada populasi anak, palivizumab mengurangi risiko rawat inap akibat infeksi RSV sebesar 55% dan 45%. Palivizumab diberikan sebulan sekali melalui suntikan intramuskular (IM) yang diberikan sepanjang musim RSV, yang cenderung dimulai pada akhir musim gugur atau awal musim dingin di daerah beriklim sedang dan mengikuti pola musiman yang lebih rumit di daerah tropis.

Palivizumab menargetkan protein fusi RSV, menghambat masuknya protein tersebut ke dalam sel dan dengan demikian mencegah infeksi.  Palivizumab disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1998.

Sejarah
Beban penyakit RSV pada bayi muda dan prevalensi globalnya telah mendorong upaya pengembangan vaksin. Hingga tahun 2019, belum ada vaksin yang disetujui untuk pencegahan RSV. Vaksin RSV yang diinaktivasi formalin (FIRSV) dipelajari pada tahun 1960-an. Anak-anak yang diimunisasi yang terpapar virus di masyarakat mengembangkan bentuk penyakit RSV yang ditingkatkan yang ditunjukkan oleh mengi, demam, dan bronkopneumonia. Bentuk penyakit yang ditingkatkan ini menyebabkan 80% rawat inap pada penerima FIRSV dibandingkan dengan 5% pada kelompok kontrol. Selain itu, 2 kematian terjadi di antara penerima vaksin setelah infeksi ulang pada tahun-tahun berikutnya. Upaya selanjutnya untuk mengembangkan vaksin virus hidup yang dilemahkan dengan respons imun yang optimal dan reaktogenisitas minimal tidak berhasil. Penelitian lebih lanjut pada subjek hewan menunjukkan bahwa imunoglobulin yang diberikan secara intravena dengan aktivitas penetralisir RSV yang tinggi dapat melindungi terhadap infeksi RSV. Pada tahun 1995, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui penggunaan RespiGam (RSV-IGIV) untuk pencegahan infeksi saluran pernapasan bawah serius yang disebabkan oleh RSV pada anak-anak di bawah usia 24 bulan dengan displasia bronkopulmonalis atau riwayat kelahiran prematur. Keberhasilan RSV-IGIV menunjukkan efikasi dalam imunoprofilaksis dan mendorong penelitian lebih lanjut ke dalam teknologi lebih lanjut. Dengan demikian, palivizumab dikembangkan oleh AstraZeneca sebagai antibodi monoklonal yang ditemukan lima puluh kali lebih kuat daripada pendahulunya. Antibodi ini telah digunakan secara luas untuk RSV sejak tahun 1998 ketika disetujui.

Palivizumab awalnya dikenal sebagai MEDI-493, dikembangkan sebagai alat profilaksis imun RSV yang lebih mudah diberikan dan lebih efektif daripada alat yang ada saat itu (tahun 1990-an). Obat ini dikembangkan selama periode 10 tahun oleh MedImmune dengan menggabungkan DNA manusia dan mencit. Secara khusus, produksi antibodi distimulasi pada model mencit setelah imunisasi dengan RSV. Sel B penghasil antibodi diisolasi dari limpa mencit dan difusikan dengan lini sel mieloma mencit. Antibodi tersebut kemudian dimanusiakan dengan mengkloning dan mengurutkan DNA dari rantai berat dan ringan antibodi monoklonal. Secara keseluruhan, antibodi monoklonal ini 95% mirip dengan antibodi manusia lainnya dengan 5% lainnya memiliki asal DNA dari mencit asli.

Kegunaan medis
Palivizumab diindikasikan untuk pencegahan penyakit saluran pernapasan bawah serius yang memerlukan rawat inap yang disebabkan oleh virus sinsitium saluran pernapasan (RSV) pada anak-anak dengan risiko tinggi penyakit RSV:
anak-anak yang lahir pada usia kehamilan 35 minggu atau kurang dan kurang dari enam bulan pada awal musim RSV;
anak-anak di bawah usia dua tahun dan memerlukan pengobatan untuk displasia bronkopulmonalis dalam enam bulan terakhir;
anak-anak di bawah usia dua tahun dan dengan penyakit jantung bawaan yang signifikan secara hemodinamik.

American Academy of Pediatrics telah menerbitkan pedoman untuk penggunaan palivizumab. Pembaruan terbaru untuk rekomendasi ini didasarkan pada informasi baru mengenai musim RSV, farmakokinetika palivizumab, insidensi rawat inap bronkiolitis, pengaruh usia kehamilan dan faktor risiko lain terhadap tingkat rawat inap RSV, mortalitas anak yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi RSV, pengaruh profilaksis terhadap mengi, dan isolat RSV yang resistan terhadap palivizumab.

Profilaksis RSV
Semua bayi di bawah usia satu tahun yang lahir pada usia kehamilan <29 minggu (yaitu ≤28 minggu, 6 hari) direkomendasikan untuk menggunakan palivizumab. Bayi di bawah usia satu tahun dengan displasia bronkopulmonalis (yaitu, yang lahir pada usia kehamilan <32 minggu dan memerlukan oksigen tambahan selama 28 hari pertama setelah lahir) dan bayi di bawah usia dua tahun dengan displasia bronkopulmonalis yang memerlukan terapi medis (misalnya oksigen tambahan, glukokortikoid, diuretik) dalam waktu enam bulan setelah musim RSV yang diantisipasi direkomendasikan untuk menggunakan palivizumab sebagai profilaksis. Mengonsumsi palivizumab sebagai profilaksis menurunkan jumlah infeksi RSV, mengurangi mengi, dan dapat menurunkan tingkat rawat inap yang disebabkan oleh RSV. Ada beberapa efek samping negatif yang dilaporkan. Tidak jelas apakah palivizumab efektif dan aman untuk kondisi medis lain yang membuat mereka berisiko lebih tinggi terkena kasus RSV yang serius seperti kekurangan sistem imun mereka.

Karena risiko RSV menurun setelah tahun pertama kelahiran, penggunaan palivizumab untuk anak-anak di atas usia 12 bulan umumnya tidak direkomendasikan, kecuali bayi prematur yang membutuhkan oksigen tambahan, terapi bronkodilator, atau terapi steroid pada musim RSV kedua mereka.

Kelompok Sasaran Profilaksis RSV
Bayi di bawah usia satu tahun dengan penyakit jantung bawaan yang signifikan secara hemodinamika.
Bayi di bawah usia satu tahun dengan gangguan neuromuskular yang mengganggu kemampuan untuk membersihkan sekresi dari saluran napas atas atau kelainan paru.
Anak-anak di bawah usia dua tahun yang mengalami gangguan kekebalan (misalnya mereka yang mengalami defisiensi imun gabungan berat, mereka yang berusia di bawah dua tahun yang telah menjalani transplantasi paru-paru atau transplantasi sel punca hematopoietik) selama musim RSV.
Anak-anak dengan sindrom Down yang memiliki faktor risiko tambahan untuk infeksi pernapasan bawah seperti penyakit jantung bawaan, penyakit paru kronis, atau kelahiran prematur.
Bayi Penduduk Asli Alaska dan Indian Amerika.

Keputusan mengenai profilaksis palivizumab untuk anak-anak dalam kelompok ini harus dibuat berdasarkan kasus per kasus.

Pengobatan RSV
Karena palivizumab adalah antibodi pasif, obat ini tidak efektif dalam pengobatan infeksi RSV, dan pemberiannya tidak direkomendasikan untuk indikasi ini. Tinjauan Cochrane tahun 2019 (diperbarui pada tahun 2023) tidak menemukan perbedaan antara palivizumab dan plasebo pada luaran mortalitas, lama rawat inap, dan efek samping pada bayi dan anak-anak berusia hingga 3 tahun dengan RSV. RCT yang lebih besar akan diperlukan sebelum palivizumab dapat direkomendasikan sebagai pilihan pengobatan. Jika bayi mengalami infeksi RSV meskipun telah menggunakan palivizumab selama musim RSV, dosis bulanan palivizumab dapat dihentikan selama sisa musim RSV karena risiko rawat inap ulang yang rendah. Penelitian terkini sedang dilakukan untuk menentukan pengobatan baru untuk RSV dan bukan hanya profilaksis.

Kontraindikasi
Kontraindikasi penggunaan palivizumab meliputi reaksi hipersensitivitas setelah terpapar palivizumab. Kasus anafilaksis serius telah dilaporkan setelah terpapar palivizumab. Tanda-tanda hipersensitivitas meliputi gatal-gatal, sesak napas, hipotensi, dan tidak responsif. Tidak ada kontraindikasi lain untuk palivizumab yang dilaporkan. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah ada interaksi obat-obat karena belum ada yang dilakukan hingga saat ini.

Efek samping
Penggunaan Palivizumab dapat menyebabkan efek samping yang meliputi, namun tidak terbatas pada:
Sakit tenggorokan
Hidung berair
Reaksi di tempat suntikan termasuk kemerahan atau iritasi
Muntah
Diare

Beberapa efek samping yang lebih serius meliputi:
Ruam kulit parah
Gatal
Biduran (urtikaria)
Kesulitan bernapas

Farmakologi
Farmakodinamika
Palivizumab telah menunjukkan afinitas dan potensi yang jauh lebih tinggi dalam menetralkan subtipe A dan B RSV dibandingkan dengan RSV-IGIV.  Pengobatan dengan 2,5 mg/kg palivizumab menghasilkan konsentrasi serum 25-30 μg/mL pada tikus kapas dan mengurangi titer RSV hingga 99% di paru-parunya.

Mekanisme kerja
Palivizumab adalah antibodi monoklonal yang menargetkan glikoprotein fusi (F) pada permukaan RSV, dan menonaktifkannya. Protein F adalah protein membran yang bertanggung jawab untuk menggabungkan virus dengan sel targetnya dan sangat terkonservasi di antara subkelompok RSV. Menonaktifkan protein F mencegah virus untuk berfusi dengan membran sel targetnya dan mencegah virus memasuki sel inang.

Farmakokinetik
Absorpsi
Sebuah metaanalisis tahun 2008 menemukan bahwa absorpsi palivizumab lebih cepat pada populasi anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa (ka = 1,01/hari vs. ka = 0,373/hari). Bioavailabilitas intramuskular obat ini sekitar 70% pada orang dewasa muda yang sehat. Rekomendasi saat ini untuk imunoprofilaksis RSV adalah pemberian 5 x 15 mg/kg dosis palivizumab untuk mempertahankan konsentrasi tubuh di atas 40 μg/mL.

Distribusi
Volume distribusinya sekitar 4,1 liter.

Klirens
Palivizumab memiliki klirens obat (CL) sekitar 198 ml/hari. Waktu paruh obat ini kira-kira 20 hari dengan tiga dosis mempertahankan konsentrasi dalam tubuh yang akan bertahan sepanjang musim RSV (5 hingga 6 bulan). Sebuah metaanalisis tahun 2008 memperkirakan klirens pada populasi anak dengan mempertimbangkan pematangan CL dan berat badan yang menunjukkan penurunan signifikan dibandingkan dengan orang dewasa.

Masyarakat dan budaya
Biaya
Palivizumab adalah obat yang relatif mahal, dengan vial 100 mg berkisar antara $904 hingga $1866. Beberapa studi yang dilakukan oleh produsen dan peneliti independen untuk menentukan efektivitas biaya palivizumab telah menemukan hasil yang bertentangan. Heterogenitas antar studi ini membuat perbandingan menjadi sulit. Mengingat tidak ada konsensus tentang efektivitas biaya palivizumab, penggunaannya sebagian besar bergantung pada lokasi perawatan dan faktor risiko individu.

Tinjauan sistematis tahun 2013 menemukan tingkat variabilitas yang tinggi dalam perkiraan efektivitas biaya untuk profilaksis palivizumab.  Beberapa penelitian menemukan bahwa profilaksis merupakan strategi dominan (artinya memberikan manfaat klinis dan menghemat biaya), hingga rasio efektivitas biaya inkremental sebesar $2.526.203 per tahun kehidupan yang disesuaikan dengan kualitas (QALY). Penelitian ini juga menunjukkan rasio efektivitas biaya inkremental untuk bayi prematur antara $5188 dan $791.265 per QALY, dari perspektif pembayar. Namun, seperti yang telah disebutkan sebelumnya, efektivitas biaya palivizumab masih belum pasti, dan metaanalisis ini hanyalah satu contoh bagaimana masyarakat dapat memperoleh manfaat dari profilaksis palivizumab.

 Referensi 

Kategori:Antibodi monoklonal
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh AbbVie
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh AstraZeneca
Kategori:Virus sinsitium saluran pernapasan