Serivastatin

Serivastatin adalah anggota sintetis dari kelas statin yang digunakan untuk menurunkan kolesterol dan mencegah penyakit kardiovaskular. Obat ini dipasarkan oleh perusahaan farmasi Bayer A.G. pada akhir tahun 1990-an, bersaing dengan atorvastatin (Lipitor) buatan Pfizer yang sangat sukses. Serivastatin secara sukarela ditarik dari pasaran di seluruh dunia pada tahun 2001, karena adanya laporan rabdomiolisis yang berakibat fatal.

Selama pengawasan pasca pemasaran, 52 kematian dilaporkan pada pasien yang menggunakan serivastatin, terutama akibat rabdomiolisis dan gagal ginjal yang diakibatkannya. Risiko lebih tinggi pada pasien yang menggunakan fibrat (terutama gemfibrozil) dan pada pasien yang menggunakan dosis serivastatin tertinggi (0,8 mg/hari). Bayer A.G. menambahkan kontraindikasi untuk penggunaan serivastatin dan gemfibrozil secara bersamaan pada kemasan 18 bulan setelah interaksi obat ditemukan. Frekuensi kasus rabdomiolisis yang mematikan dengan serivastatin adalah 16 hingga 80 kali lebih tinggi dibandingkan dengan statin lainnya. Sebanyak 385 kasus rabdomiolisis yang tidak fatal dilaporkan. Hal ini menjadikan risiko komplikasi (jarang) ini 5-10 kali lipat dari statin lainnya.  Serivastatin juga menyebabkan miopati dalam cara yang bergantung pada dosis ketika diberikan sebagai monoterapi, tetapi hal tersebut baru terungkap setelah Bayer dituntut dan dokumen perusahaan yang tidak dipublikasikan dibuka.

Struktur dan reaktivitas
Serivastatin terdiri dari fluorofenil yang terikat pada piridina. Piridina memiliki dua gugus isopropil, satu gugus metoksi dan rantai samping asam dihidroksiheptanoat. Gugus asam dihidroksiheptanoat adalah bagian fungsional dari molekul. Bagian ini akan mengikat reduktase HMG-CoA sehingga tidak tersedia untuk HMG-CoA. Serivastatin adalah obat sintetis murni, diproduksi untuk membuat penghambat HMG-CoA reduktase yang lebih poten. Serivastatin adalah penghambat paling poten dengan konstanta penghambatan 0,5 μg/L; yang membuatnya sudah efektif pada dosis rendah. Obat ini diminum secara oral sebagai tablet, yang dikombinasikan dengan garam natrium. Nama IUPAC-nya adalah garam (+)-(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoksimetilpiridin-3-il]-3,5-dihidroksi-6-heptenoat mononatrium. Natrium cerivastatin (C22H33FNO3Na) diberikan secara oral melalui tablet. Berat molekulnya adalah 481,5 g/mol. Secara fisik tidak berbau dan larut dalam air, metanol, dan etanol. Dalam keadaan asam, ia mengalami siklisasi untuk membentuk piridinolakton.

Mekanisme kerja
Lima kelas utama agen dapat digunakan untuk mengobati hiperlipidemia, suatu kondisi yang disertai dengan kadar kolesterol tinggi. Itu adalah sekuestran asam empedu, asam nikotinat, turunan asam fibrat, probukol, dan penghambat HMG-CoA-reduktase. Serivastatin terutama bekerja dengan menghambat HMG-CoA-reduktase secara kompetitif, yang merupakan langkah enzim pembatas laju dalam biosintesis kolesterol. Hal ini terjadi selama jalur mevalonat di hati, tempat hidroksilmetilglutaril diubah menjadi mevalonat. Serivastatin adalah penghambat reduktase sintetis dan murni secara enantiomer, yang berarti dapat masuk ke dalam situs aktif enzim, dan karena itu bersaing dengan substrat HMG-CoA, yang merupakan substrat asli untuk reduktase.

Metabolisme
Serivastatin dimetabolisme melalui jalur hati. Studi in vitro dengan sel hati manusia menunjukkan bahwa dua jalur metabolisme sama pentingnya, demetilasi metil eter benzilik dan hidroksilasi pada satu gugus metil dari substituen 6-isopropil. Demetilasi dikatalisis oleh enzim CYP2C8 dan CYP3A4, yang menghasilkan metabolit yang dikenal sebagai M-1 dalam jalur metabolit serivastatin. Hidroksilasi dikatalisis oleh CYP2C8, yang menghasilkan metabolit aktif utama, yakni M-23.

Efikasi, toksisitas, dan efek samping
 Efikasi dan toksisitas 
Kekuatan obat serivastatin yang tersedia berkisar antara 0,2 - 0,8 mg; menghasilkan dosis aktual 1,9 - 13,1 μg/kg berat badan yang telah dilaporkan menyebabkan rabdomiolisis. Meskipun mekanisme miopati yang diinduksi serivastatin tidak diketahui secara pasti, risikonya meningkat seiring dengan dosis statin. Risiko ini juga tampaknya meningkat di antara pasien yang menerima gemfibrozil atau lovastatin secara bersamaan, dan ada interaksi yang diketahui antara obat-obatan ini dengan serivastatin. Ada 31 kematian terkait serivastatin yang dilaporkan di AS dan 21 kematian lebih lanjut di seluruh dunia. Ada juga 385 kasus rabdomiolisis non-fatal yang dilaporkan di antara sekitar 700.000 pengguna di AS. Dalam 12 dari 31 kematian akibat rabdomiolisis terkait serivastatin yang dilaporkan di AS, interaksi serivastatin-gemfibrozil terlibat; sementara dalam 7 dari 31 kasus fatal di AS, serivastatin dikombinasikan dengan lovastatin. Tingkat pelaporan rabdomiolisis fatal yang terkait dengan monoterapi serivastatin adalah 1,9 per juta resep, yang 10-50 kali lebih tinggi dibandingkan statin lainnya.

Efek samping
Serivastatin secara umum ditemukan dapat ditoleransi dengan baik, dengan efek samping yang jarang terjadi. Efek samping ringan meliputi diare, kelelahan, gas, nyeri ulu hati, hidung tersumbat, dan sakit kepala. Pasien dengan penyakit hati alkoholik atau penyakit hati lainnya disarankan untuk menggunakan serivastatin dengan hati-hati.

 Referensi 

Kategori:Asam hidroksikarboksilat
Kategori:Diol
Kategori:Eter
Kategori:Senyawa 4-fluorofenil
Kategori:Piridina
Kategori:Statin
Kategori:Obat yang ditarik
Kategori:Senyawa isopropil
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Bayer