Abemasiklib

Abemasiklib adalah obat untuk pengobatan kanker payudara stadium lanjut atau metastasis. Obat ini dikembangkan oleh Eli Lilly and Company dan bertindak sebagai penghambat CDK selektif untuk CDK4 dan CDK6.

Obat ini ditetapkan sebagai terapi terobosan untuk kanker payudara oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada bulan Oktober 2015.

Pada bulan September 2017, obat ini disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat oleh FDA untuk pengobatan kanker payudara tertentu.
Kegunaan medis
Sejak September 2017, abemasiklib telah disetujui di AS untuk "orang dewasa yang memiliki kanker payudara stadium lanjut atau metastasis yang positif reseptor hormon (HR), negatif reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2) yang telah mengalami progresi setelah menjalani terapi yang mengubah hormon pasien".

Dalam studi yang membandingkan fulvestrant plus abemasiklib dengan fulvestrant plus plasebo pada pasien kanker payudara, kelangsungan hidup bebas progresi dengan terapi abemasiklib rata-rata adalah 16,4 bulan, dibandingkan dengan 9,3 bulan dengan kelompok plasebo.

Efek samping
Efek samping yang terjadi pada 20% atau lebih pasien dalam penelitian adalah diare, mual dan muntah, leukopenia (jumlah sel darah putih rendah) termasuk neutropenia, anemia (jumlah sel darah merah rendah), trombositopenia (jumlah trombosit rendah), sakit perut, infeksi, kelelahan, nafsu makan menurun, dan sakit kepala.Drugs.com: Abemaciclib . Accessed 22 November 2017.

Interaksi
Karena abemasiklib terutama dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4, penghambat enzim ini (seperti ketokonazol) diperkirakan akan meningkatkan konsentrasi plasma darahnya. Sebaliknya, penginduksi CYP3A4 menurunkan konsentrasi plasma abemasiklib, seperti yang telah ditunjukkan dalam sebuah penelitian dengan rifampisin.

Farmakologi
Mekanisme kerja
Seperti palbosiklib dan ribosiklib, abemasiklib menghambat enzim siklin-dependent kinase 4 (CDK4) dan siklin-dependent kinase 6 (CDK6). Enzim-enzim ini bertanggung jawab untuk memfosforilasi dan dengan demikian menonaktifkan protein retinoblastoma, yang berperan dalam perkembangan siklus sel dari fase G1 (celah pertama) ke fase S (sintesis). Memblokir jalur ini mencegah sel berkembang ke fase S, sehingga menginduksi apoptosis (kematian sel). Analisis in vitro menggunakan lini sel kanker, dilaporkan bahwa abemasiklib menginduksi kematian sel non-apoptosis yang ditandai dengan pembentukan vakuola sitoplasma yang berasal dari lisosom. Hasil ini menunjukkan bahwa mungkin terdapat mekanisme kerja selain penghambatan [[kinase yang bergantung pada siklin}].

Farmakokinetik
Setelah pemberian oral, bioavailabilitas absolut adalah 45%. Konsentrasi plasma darah tertinggi dicapai setelah rata-rata 8 jam (kisaran: 4,1–24,0 jam). Saat berada dalam sirkulasi, 96,3% abemasiklib terikat pada protein plasma. Zat ini terutama dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4 menjadi N-desetilabemasiklib (M2), serta pada tingkat yang lebih rendah menjadi derivatif hidroksil (M18, M20) dan metabolit oksidatif lainnya (M1). Metabolit ini memiliki tingkat pengikatan protein plasma yang tinggi, serupa dengan zat induknya.

Abemasiklib diekskresikan terutama melalui feses (81%) dan sebagian kecil melalui urin (3%). Waktu paruh eliminasinya rata-rata 18,3 jam.

Uji klinis
Uji coba yang berhasil terhadap kanker payudara metastasis yang telah diobati sebelumnya diumumkan untuk Fase I pada Mei 2014, Fase II pada Desember 2014, dan Fase III pada Februari 2017. Abemasiklib disetujui oleh FDA pada September 2017, baik dalam kombinasi dengan fulvestrant atau sebagai monoterapi untuk wanita dengan kanker payudara HR+, HER2- lanjut atau metastasis yang telah berkembang saat menerima terapi endokrin. Abemasiklib disetujui untuk pengobatan adjuvant kanker payudara adjuvant HR+, HER2-, node-positif yang berisiko tinggi kambuh pada Maret 2023.

Pada tahun 2023, abemasiklib terlibat dalam dua uji klinis Fase III:
Studi SARC041 membandingkan abemasiklib dengan plasebo pada pasien dengan liposarkoma terdiferensiasi lanjut.
Studi CYCLONE 3 membandingkan abemasiklib dengan plasebo dalam kombinasi dengan abirateron dan prednison pada pasien dengan kanker prostat berisiko tinggi, metastasis, dan sensitif hormon.

Abemasiklib sedang dalam uji klinis Fase I dan II untuk karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, karsinoma saluran empedu, tumor otak, neurofibromatosis, sarkoma Kaposi, karsinoma sel ginjal metastatik, dan limfoma sel mantel.

Kimia
Abemasiklib dapat disintesis dalam empat langkah menggunakan coupling Suzuki, diikuti oleh aminasi Buchwald–Hartwig, dengan langkah terakhir adalah aminasi reduktif menggunakan reaksi Leuckart.

 Referensi 

Kategori:Aminopirimidina
Kategori:Benzimidazola
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Eli Lilly and Company
Kategori:Fluoroarena
Kategori:Senyawa isopropil
Kategori:Piperazina
Kategori:Penghambat kinase yang bergantung pada siklin
Kategori:2-Aminopiridina
Kategori:Iritan saluran pernapasan