Penghambat protein kinase

Penghambat protein kinase adalah jenis penghambat enzim yang menghambat aksi satu atau lebih protein kinase. Protein kinase adalah enzim yang memfosforilasi (menambahkan gugus fosfat) ke protein dan dapat memodulasi fungsinya.

Gugus fosfat biasanya ditambahkan ke asam amino serina, treonina, atau tirosina pada protein. Kebanyakan kinase bekerja pada serina dan treonina, tirosina kinase bekerja pada tirosina, dan sejumlah (kinase spesifisitas ganda) bekerja pada ketiganya. Ada juga protein kinase yang memfosforilasi asam amino lain, termasuk histidina kinase yang memfosforilasi residu histidina.

Fosforilasi mengatur banyak proses biologis, dan penghambat protein kinase dapat digunakan untuk mengobati penyakit akibat protein kinase yang hiperaktif (termasuk kinase yang bermutasi atau diekspresikan secara berlebihan pada kanker) atau untuk memodulasi fungsi sel guna mengatasi pemicu penyakit lainnya.
Penggunaan klinis
Penghambat kinase seperti dasatinib sering digunakan dalam pengobatan kanker dan radang.

Beberapa penghambat kinase yang digunakan dalam pengobatan kanker adalah penghambat tirosin kinase. Efektivitas penghambat kinase pada berbagai kanker dapat bervariasi dari pasien ke pasien.

Contoh
Ada beberapa obat yang diluncurkan atau sedang dikembangkan yang menargetkan protein kinase dan reseptor yang mengaktifkannya:
  Nama obat  Target  Perusahaan  Kelas  Persetujuan FDA
   Adavosertib  WEE1  AstraZeneca  Molekul kecil  
   Afatinib  EGFR/ErbB2  Boehringer Ingelheim  Molekul kecil  2013, Kanker paru-paru non-sel kecil
   Aksitinib  VEGFR1/VEGFR2/VEGFR3/PDGFRB/c-KIT  Pfizer  Molekul kecil  2012, karsinoma sel ginjal 
  Bosutinib  Bcr-Abl / SRC  Pfizer  Molekul kecil  2012 Leukemia mielogenus kronis
   Setuksimab  EGFR  Imclone / BMS  Antibodi monoklonal  2006 Maret (SCCHN)
   Kobimetinib  MEK  Exelixis / Genentech-Roche  Molekul kecil  2015 November (Melanoma tingkat lanjut dengan mutasi BRAF) dalam Kombinasi dengan Vemurafenib (BRAF)
   Krizotinib  ALK/Met  Pfizer  Molekul kecil  2011 Agustus (NSCLC dengan mutasi Alk)
   Kabozantinib  RET/MET/VEGFR2  Exelixis  Molekul kecil  2012 November (Kanker tiroid meduler metastatik)
   Dakomitinib  EGFR/ErbB2/ErbB4  Pfizer  Molekul kecil  2018, Kanker paru-paru non-sel kecil  Dasatinib  beberapa target  BMS  Molekul kecil  2006
   Entrektinib  TrkA/TrkB/TrkC/ROS1/ALK  Ignyta  Molekul kecil  2004
   Erdafitinib  FGFR  Janssen  Molekul kecil  2019
   Erlotinib  EGFR  Genentech  Molekul kecil  2004
   Fostamatinib  Syk  Rigel Pharmaceuticals / AstraZeneca  Molekul kecil  
   Gefitinib  EGFR  AstraZeneca  Molekul kecil  2003, kanker paru non-sel kecil (NSCLC)
   Ibrutinib  BTK  Pharmacyclics  Molekul kecil  2013
   Imatinib  Bcr-Abl  Novartis  Molekul kecil  2001 (CML), 2002 (GIST)  
   Lapatinib  EGFR/ErbB2  GSK  Molekul kecil  2007 (payudara HER2+)
   Lenvatinib  VEGFR2  Eisai Co.  Molekul kecil  2015 (tiroid), 2016 (ginjal)
   Mubritinib  ?  Takeda  Molekul kecil  
   Nilotinib  Bcr-Abl  Novartis  Molekul kecil  2007
   Pazopanib  VEGFR2/PDGFR/c-kit  GlaxoSmithKline  Molekul kecil  2009 (RCC)
   Pegaptanib  VEGF  OSI/ Pfizer  Aptamer RNA  2004 (AMD)
   Ruksolitinib  JAK  Incyte  Molekul kecil  2011 (Mielofibrosis)
   Sorafenib  beberapa target  Onyx / Bayer  Molekul kecil  2005 Desember (ginjal)
   Sunitinib  beberapa target  SUGEN / Pfizer  Molekul kecil  2006 Januari (RCC & GIST)
   SU6656  Src, dll  SUGEN  Molekul kecil  
   Tukatinib  HER2  Seattle Genetics  Molekul kecil  2020
   Vandetanib  RET/VEGFR/EGFR  AstraZeneca  Molekul kecil  2011
   Vemurafenib  BRAF  Roche  Molekul kecil  2011 Agustus (Melanoma lanjut dengan mutasi BRAF)

Perbandingan agen yang tersedia
+ Perbandingan agen yang tersedia yang digunakan sebagai Obat Manusia Obat  Sponsor  Target  Indikasi  Toksisitas mayor  Peringatan kotak hitam(s)  MSMielosupresi.  D  FR  PC (AU)PC = Pregnancy category  PC (US)  FDA AD  EMA AD  TGA AD Afatinib  Boehringer Ingelheim keluarga eErbB (ireversibel)  Kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut Hepatotoksisitas, gagal ginjal, anomali elektrolit (kebanyakan hipokalemia) dan penyakit paru interstisial (jarang).  Tidak ada -  +++  -  C  D  12 Juli 2013  25 September 2013  7 November 2013 Aflibersept  Bayer, Regeneron Pharmaceuticals  VEGF  Kanker kolorektal stadium lanjut dan degenerasi makula basah  Perforasi saluran cerna, perdarahan, dan hepatotoksisitas  Tidak ada  +++/++  +++/++  -  D  C  21 November 2011  22 November 2012  2 April 2013 Aksitinib  Pfizer  VEGFR, PDGFR, c-KIT  Karsinoma sel ginjal  Disfungsi tiroid, pembekuan darah, perdarahan, sindrom leukoensefalopati posterior reversibel (jarang terjadi), perforasi/fistula GI (jarang terjadi) dan gangguan elektrolit.  Tidak ada  ++  ++  -  D  D  27 Januari 2012  3 September 2012  26 Juli 2012  Bevasizumab  Genentech  VEGF  Kanker kolorektal, kanker payudara, kanker paru-paru non-sel kecil, karsinoma sel ginjal, degenerasi makula dan glioblastoma  Hipertensi, perforasi GI, gagal ovarium, perdarahan GI, gumpalan darah, anomali elektrolit, ileus, gagal jantung kongestif, osteonekrosis rahang (jarang), fasitis nekrotikans (jarang), perforasi kandung empedu (jarang)  Perforasi saluran cerna, komplikasi perdarahan dan penyembuhan luka  ++  ++/+  -  D  C  26 Februari 2004  12 Januari 2005  24 Februari 2005 Bosutinib  Pfizer  Bcr-Abl  Pengobatan lini kedua Leukemia mielogenus kronis  Infeksi saluran pernapasan bawah, anafilaksis (jarang terjadi), anomali elektrolit, efek kardiovaskular (terutama perpanjangan interval QT), perdarahan GI (jarang terjadi), hepatotoksisitas, dan gagal ginjal.  Tidak ada  ++/+  +++  +  N/A  D  4 September 2012  27 Maret 2013  N/A Kabozantinib  Exelixis  c-Met, VEGFR2  kanker troid metastatik  Anomali elektrolit, hipotensi, neuropati sensorik perifer, perforasi/fistula GI, sindrom leukoensefalopati posterior reversibel (jarang), bekuan darah dan osteonekrosis.  Perdarahan saluran cerna, perforasi dan fistula  ++  +++/++  -  N/A  D  29 November 2012  N/A  N/A  Krizotinib  Pfizer  ALK, HGFR, c-MET  Kinase limfoma anaplastik-positif kanker paru non-sel kecil Neuropati perifer, anomali elektrolit, pembekuan darah, kista ginjal, gagal hati, penyakit paru interstisial dan kardiotoksisitas (kemungkinan perpanjangan interval QT).  Tidak ada  ++  ++  ++/+  D  D  26 Augustus 2011  23 Oktober 2012  27 September 2013 Dakomitinib  Pfizer  keluarga ErbB (ireversibel)  Kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut  Diare, ruam, kelelahan.  Tidak ada  N/A  N/A  N/A  N/A  N/A  27 September 2018  2 April 2019 - Dasatinib  Bristol-Myers Squibb  Bcr-Abl, Src, c-KIT  Penanganan leukemia mielogenus kronis lini kedua  Gangguan elektrolit, perdarahan, retensi cairan, gagal jantung (jarang terjadi), serangan jantung (jarang terjadi) dan hipertensi paru.  Tidak ada  +/-  ++  ++  D  D  28 Juni 2006  20 November 2006  15 Januari 2007 Erlotinib  Roche  EGFR  Kanker paru-paru non-sel kecil dan kanker pankreas stadium lanjut  Perdarahan saluran cerna (jarang), gagal hati (jarang), sindrom hepatorenal (jarang), reaksi kulit EGFR dan penyakit paru interstisial (jarang).  Tidak ada  -  +++/++  -  C  D  18 November 2004  19 September 2005  30 Januari 2006 Gefitinib  AstraZeneca, Teva  EGFR  Kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut dengan mutasi EGFR  Perdarahan, reaksi kulit EGFR (termasuk sindrom Stevens–Johnson [SJS; jarang] dan nekrolisis epidermal toksik[TEN; jarang]), gagal hati (jarang), hepatitis (jarang), pankreatitis (jarang) dan penyakit paru interstisial (jarang). N/A -  +++/++  -  C  D  5 Mei 2003 (dihentikan produksinya)  24 Juni 2009  7 September 2011 Imatinib  Novartis  Bcr-Abl  Perdarahan, gangguan elektrolit, kardiotoksisitas (jarang terjadi), gagal ginjal (jarang terjadi), perforasi GI, hepatotoksisitas (jarang terjadi) dan rabdomiolisis (jarang terjadi)  N/A  +++/++  +  ++  D  D  10 Mei 2001  7 November 2001  13 Augustus 2001  Lapatinib  GlaxoSmithKline  HER2  kanker payudara stadium lanjut positif HER2  Hipersensitivitas (jarang), hepatotoksisitas (jarang), penyakit paru interstisial (jarang) dan masalah kardiovaskular  Hepatotoksisitas  -  ++  -   C  D  13 Maret 2007  10 Juni 2008  28 Juni 2007 Nilotinib  Novartis  Bcr-Abl  Penanganan leukemia mielogenus kronis lini kedua Hiperglikemia, gangguan elektrolit, retensi cairan, pankreatitis dan kardiotoksisitas (kebanyakan perpanjangan interval QT).  Perpanjangan interval QT dan anomali elektrolit  ++  +  +  D  D  29 Oktober 2007  2 Juni 2009  17 Januari 2008 Panitumumab  Amgen  EGFR  Kanker kolorektal  Anomali elektrolit, anafilaksis, pembekuan darah, sepsis dan fibrosis paru.  Reaksi dermatologis dan reaksi infusi  -  +  +  C  C  10 Oktober 2006  3 Desember 2007  20 Maret 2012 Pazopanib  GlaxoSmithKline  VEGFR, PDGFR, c-KIT  Karsinoma sel ginjal dan sarkoma jaringan lunak  Kardiotoksisitas (kebanyakan perpanjangan interval QT tetapi juga gagal jantung [jarang terjadi]), pembekuan darah, pendarahan, anomali tiroid (kebanyakan hipotiroidisme), anomali glukosa darah (hipoglikemia dan hiperglikemia), torsades de pointes (jarang terjadi), hepatotoksisitas (jarang terjadi), perforasi/fistula GI (jarang terjadi) dan sindrom leukoensefalopati posterior reversibel (jarang terjadi).  Hepatotoksisitas  -  ++  -  D  D  19 oktober 2009  14 Juni 2010  30 Juni 2010 Pegaptanib  OSI, Pfizer  VEGF  Degenerasi makula basah  Hipertensi, katarak, perdarahan, floater vitreous, serangan iskemik transien, ablasi retina, diabetes melitus, dan infeksi saluran kemih  Tidak ada  -  +/-  ++  N/A  B  17 Desember 2004  31 Januari 2006  N/A Ponatinib  ARIAD Pharmaceuticals  Bcr-Abl, BEGFR, PDGFR, FGFR, EPH, SRC, c-KIT, RET, TIE2, FLT3  Leukemia mielogenus kronis positif T315I dan Leukemia limfoblastik akut positif T315I  Hipertensi, pneumonia, infeksi saluran kemih, sepsis, pendarahan GI, gagal hati, masalah kardiovaskular dan pembekuan darah.  Gagal hati, penggumpalan darah dan hepatotoksisitas  ++  +  +  N/A  D  14 Desember 2012  1 Juli 2013  N/A Ranibizumab  Novartis  VEGF-A  Degenerasi makula basah dan edema makula (termasuk edema makula diabetik)  Perdarahan (konjungtiva, vitreus dan lokasi suntikan), peningkatan tekanan intraokular, ablasi vitreus dan degenerasi retina.  Tidak ada  -  -  -  D  C  10 Augustus 2012  22 Januari 2007  27 Februari 2007  Regorafenib  Bayer  RET, VEGFR, PDGFR  Kanker kolorektal dan tumor stroma gastrointestinal stadium lanjut Anomali elektrolit, hepatotoksisitas, hipotensi, perdarahan, fistula GI, masalah tiroid, dan pembekuan darah.  Hepatotoksisitas +++/++  ++  -  D  D  27 September 2012  26 Augustus 2013  29 November 2013 Ruksolitinib  Novartis  JAK  Mielofibrosis  Hiperkolesterolemia, infeksi saluran kemih, herpes zoster, tuberkulosis dan hepatotoksisitas  Tidak ada  +++  -  -  C  C  16 November 2011  23 Augustus 2012  3 Juli 2013 Sorafenib  Bayer  VEGFR, PDGFR, BRAF, c-KIT, dll  Karsinoma sel ginjal dan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut Hipertensi, neuropati perifer, disfungsi tiroid, masalah kardiovaskular (misalnya perpanjangan interval QT, serangan jantung atau gagal jantung), anomali elektrolit, perforasi GI (jarang), pankreatitis (jarang), hepatitis (jarang), sindrom nefrotik (jarang) dan sindrom leukoensefalopati posterior reversibel (jarang)  Tidak ada.  ++  ++  -  D  D  20 Desember 2005  19 Juli 2006  27 September 2006  Sunitinib  Pfizer  VEGFR, PDGFR  Karsinoma sel ginjal, tumor stroma GI, tumor neuroendokrin pankreas Gumpalan darah, masalah kardiovaskular (kebanyakan gagal jantung atau disfungsi ventrikel kiri tetapi juga perpanjangan interval QT dan torsades de pointes), disfungsi tiroid, anomali elektrolit, reaksi kulit (termasuk SJS [jarang] dan TEN [jarang]), gagal hati (jarang) dan pankreatitis (jarang).  Hepatotoksisitas  +  ++  +  D  D  26 Januari 2006  19 Juli 2006  14 September 2006 Tofasitinib  Pfizer  JAK  Rheumatoid arthritis  Infeksi dan malignansi  Infeksi dan malignansi serius  -  -  -  N/A  C  6 November 2012  N/A; ditolak pada 26 April 2013  N/A  Trastuzumab  Genentech  HER2  Kanker payudara (baik untuk penyakit metastasis atau pengobatan adjuvan), kanker lambung metastasis  Gagal jantung kongestif, depresi, toksisitas paru, infeksi dan takikardia (detak jantung tinggi)  Toksisitas paru, kardiomiopati dan peringatan kebingungan  -  +  +  B2  D  25 September 1998  28 Augustus 2000  14 September 2000  Tukatinib  Seattle Genetics  HER2  Kanker payudara HER2-positif stadium lanjut yang tidak dapat direseksi atau metastasis  Diare, hepatotoksisitas, toksisitas embrio-janin  Tidak ada        April 2020   Augustus 2020 Vandetanib  AstraZeneca  VEGFR, EGFR, RET, BRK  Kanker tiroid meduler lanjut  Infeksi saluran kemih, hipertensi, interval QT yang diperpanjang, anomali elektrolit, depresi, perforasi GI dan anomali tiroid Perpanjangan interval QT  -  ++  -  D  D  21 April 2011  17 Februari 2012  31 Januari 2013 Vemurafenib  Roche  BRAF  Melanoma ganas metastatik  Fotosensitivitas, karsinoma sel skuamosa dan hepatotoksisitas  Tidak ada  -  +  +  D  D  17 Augustus 2011  10 Mei 2012  17 Februari 2012

Catatan:
AD = Tanggal persetujuan.
MS = Mielosupresi.
D = Diare.
FR = Retensi fluida.
Mengenai mielosupresi, diare, dan retensi fluida: +++ berarti >70% pasien menunjukkan mielosupresi yang signifikan secara klinis. ++ berarti 30-70% pasien menunjukkan mielosupresi yang signifikan. + berarti 10-30% pasien menunjukkan mielosupresi yang signifikan. - berarti 0-10% pasien menunjukkan efek samping ini.
Templat referensi umum diberikan, yang merujuk pembaca ke basis data obat masing-masing.

Referensi

 Bacaan lebih lanjut 





Pranala luar

 PKIDB: A searchable database of kinase inhibitors in clinical trials containing physicochemical properties and structures, protein kinase targets, therapeutic indications, year of first approval, and trade names 
 A list of US FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors, their protein kinase targets, therapeutic indications, and links to the FDA label are provided at the Blue Ridge Institute for Medical Research web site.

Kategori:Penghambat protein kinase