Enzalutamida

Enzalutamida adalah obat antiandrogen nonsteroid (NSAA) yang digunakan dalam pengobatan kanker prostat. Obat ini diindikasikan untuk digunakan bersamaan dengan pengebirian dalam pengobatan kanker prostat resisten pengebirian metastasis (mCRPC), kanker prostat resisten pengebirian nonmetastatik, dan kanker prostat sensitif pengebirian metastatik (mCSPC).  Obat ini diminum.

Efek samping enzalutamida ketika ditambahkan ke pengebirian meliputi astenia, sakit punggung, diare, artralgia, dan hot flash. Obat ini juga dapat menyebabkan sawan tetapi jarang. Obat ini memiliki potensi interaksi obat yang tinggi. Enzalutamida adalah antiandrogen, dan bertindak sebagai antagonis reseptor androgen, target biologis androgen seperti testosteron dan dihidrotestosteron. Dengan demikian, obat ini mencegah efek hormon-hormon ini pada kelenjar prostat dan bagian tubuh lainnya.

Enzalutamida pertama kali dijelaskan pada tahun 2006, dan diperkenalkan untuk pengobatan kanker prostat pada tahun 2012. Obat ini adalah NSAA generasi kedua pertama yang diperkenalkan. Enzalutamida adalah alternatif terapi dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.
Sejarah
Enzalutamida ditemukan oleh Charles Sawyers dan Michael Jung di Universitas California, Los Angeles. Mereka dan rekan-rekannya mensintesis dan mengevaluasi hampir 200 turunan tiohidantoin dari RU-59063, analog dari nilutamida, untuk antagonisme AR pada sel kanker prostat manusia, dan mengidentifikasi enzalutamida dan RD-162 sebagai senyawa utama. Senyawa ini dipatenkan pada tahun 2006 dan dijelaskan pada tahun 2007.Sawyers, C., Jung, M., Chen, C., Ouk, S., Welsbie, D., Tran, C., ... & Yoo, D. (2006). U.S. Patent Application No. 11/433,829. https://patents.google.com/patent/US20070004753  Enzalutamida dikembangkan dan dipasarkan oleh Medivation untuk pengobatan kanker prostat. Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan mCRPC di Amerika Serikat pada bulan Agustus 2012, dan untuk pengobatan kanker prostat non-metastatik yang resistan terhadap pengebirian pada bulan Juli 2018. Enzalutamida adalah antagonis AR baru pertama yang disetujui untuk pengobatan kanker prostat dalam lebih dari 15 tahun, setelah diperkenalkannya bikalutamida (NSAA generasi pertama) pada tahun 1995. Enzalutamida adalah NSAA generasi kedua pertama yang diperkenalkan.

Pada bulan Juli 2018, FDA menyetujui enzalutamida untuk pengobatan orang dengan kanker prostat yang resisten terhadap pengebirian. Persetujuan ini memperluas indikasi untuk mencakup orang dengan kanker prostat resisten terhadap pengebirian non-metastatik dan kanker prostat resisten terhadap pengebirian metastatik. Enzalutamida sebelumnya telah disetujui untuk pengobatan penderita kanker prostat metastatik yang resisten terhadap pengebirian. 

Pada bulan Desember 2019, FDA menyetujui enzalutamida untuk pengobatan penderita kanker prostat metastatik yang sensitif terhadap pengebirian (mCSPC). Enzalutamida sebelumnya telah disetujui untuk pengobatan penderita kanker prostat metastatik yang resisten terhadap pengebirian.

Pada bulan Juni 2023, FDA menyetujui talazoparib dalam kombinasi dengan enzalutamida, untuk pengobatan penderita kanker prostat metastatik yang resisten terhadap pengebirian (mCRPC) yang bermutasi gen perbaikan rekombinasi homolog (HRR). 

Pada bulan November 2023, FDA menyetujui enzalutamida untuk pengobatan penderita kanker prostat non-metastatik yang sensitif terhadap pengebirian dengan kekambuhan biokimia yang berisiko tinggi untuk metastasis (BCR risiko tinggi).  Khasiat dievaluasi dalam EMBARK (NCT02319837), uji klinis acak terkontrol dari 1068 pasien dengan nmCSPC dengan BCR risiko tinggi. Semua pasien memiliki terapi definitif sebelumnya dengan prostatektomi radikal dan/atau radioterapi dengan tujuan kuratif, memiliki waktu penggandaan PSA ≤ 9 bulan, dan bukan kandidat untuk radioterapi penyelamatan saat pendaftaran. Pasien diacak 1:1:1 untuk menerima enzalutamida 160 mg sekali sehari ditambah leuprolida, enzalutamida agen tunggal label terbuka 160 mg sekali sehari, atau plasebo buta sekali sehari ditambah leuprolide. Aplikasi tersebut diberikan tinjauan prioritas dan penunjukan jalur cepat. 

Kegunaan medis
Enzalutamida diindikasikan untuk pengobatan penderita kanker prostat resisten kastrasi; kanker prostat sensitif kastrasi metastatik; dan kanker prostat sensitif kastrasi non-metastatik dengan rekurensi biokimia yang berisiko tinggi mengalami metastasis.

Kanker prostat
Terdapat bukti kuat bahwa enzalutamida merupakan pengobatan yang efektif untuk meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada penderita kanker prostat resisten kastrasi non-metastatik berisiko tinggi, terutama mereka dengan waktu penggandaan PSA ≤ 6 bulan.

Kegunaan lain
Enzalutamida dapat digunakan sebagai antiandrogen dalam terapi hormon feminin untuk transpuan.

Bentuk yang tersedia
Enzalutamida tersedia dalam bentuk kapsul atau tablet.

Kontraindikasi
Enzalutamida merupakan kontraindikasi bagi wanita selama kehamilan karena dapat menyebabkan bahaya pada janin.

Efek samping
Efek samping utama dari enzalutamia yang terlihat dalam uji klinis meliputi ginekomastia, nyeri payudara, kelelahan, diare, hot flash, sakit kepala, disfungsi seksual, dan (yang lebih jarang) sawan. Efek samping "umum" lainnya yang dilaporkan dalam uji klinis meliputi neutropenia, halusinasi visual, kecemasan, gangguan kognitif, gangguan memori, hipertensi, kulit kering, dan pruritus (gatal). Monoterapi enzalutamida dianggap memiliki efek negatif sedang pada fungsi dan aktivitas seksual, secara signifikan lebih rendah daripada analog GnRH tetapi serupa dengan NSAA lain seperti bikalutamida.

Efek samping sentral
Sawan telah terjadi pada sekitar 1% pasien yang diobati dengan enzalutamida dalam uji klinis. Hal ini diduga terjadi karena enzalutamida melewati sawar darah otak dan memberikan ikatan yang tidak sesuai target serta penghambatan reseptor GABAA di sistem saraf pusat (obat ini telah ditemukan menghambat reseptor GABAA secara in vitro (IC50 = 3,6 μM) dan menginduksi kejang hewan pada dosis tinggi). Selain sawan, efek samping lain yang berpotensi terkait reseptor GABAA yang diamati dengan pengobatan enzalutamida dalam uji klinis meliputi kecemasan, insomnia, vertigo, kesemutan, dan sakit kepala. Karena kemampuannya untuk menurunkan ambang sawan, pasien dengan gangguan sawan atau cedera otak yang diketahui harus dipantau secara ketat selama pengobatan enzalutamida. Sawan yang diinduksi NSAA responsif terhadap pengobatan benzodiazepin, dan telah disarankan bahwa penghambatan reseptor GABAA oleh enzalutamida dapat diobati dengan obat ini. Dalam studi rentang dosis, kelelahan parah diamati dengan enzalutamida pada dosis 240 mg/hari dan lebih.

Reaksi merugikan yang jarang terjadi
Terdapat satu laporan kasus sindrom ensefalopati reversibel posterior (PRES) dengan pengobatan enzalutamida. Mekanisme kerja efek samping ini belum diketahui, tetapi diduga sebagai konsekuensi penghambatan reseptor GABAA oleh enzalutamida.

Overdosis
Enzalutamida dapat menyebabkan sawan jika terjadi overdosis.

Interaksi
Enzalutamida adalah penginduksi sedang hingga kuat dari beberapa enzim sitokrom P450 termasuk CYP3A4, CYP2C9, dan CYP2C19 dan karenanya memiliki potensi tinggi untuk interaksi obat yang relevan secara klinis. Konsentrasi enzalutamida yang beredar dapat diubah oleh penghambat dan penginduksi CYP2C8 dan CYP3A4, dan harus dihindari jika memungkinkan.

Dalam studi klinis enzalutamida untuk kanker payudara positif reseptor estrogen ERTooltip pada wanita, enzalutamida ditemukan menurunkan konsentrasi serum penghambat aromatase anastrozol dan eksemestan masing-masing sebesar 90% dan 50%, yang dapat mengurangi efektivitasnya.

Farmakologi
Farmakodinamik
Enzalutamida bertindak sebagai antagonis selektif senyap reseptor androgen (AR), target biologis androgen seperti testosteron dan dihidrotestosteron (DHT). Tidak seperti bikalutamida (NSAA generasi pertama), enzalutamida tidak mendorong translokasi AR ke inti sel dan juga mencegah pengikatan AR ke asam deoksiribonukleat (DNA) dan AR ke protein koaktivator. Oleh karena itu, enzalutamida telah dideskripsikan sebagai penghambat sinyal AR selain antagonis. Obat ini dideskripsikan sebagai NSAA "generasi kedua" karena memiliki efikasi yang jauh lebih tinggi sebagai antiandrogen dibandingkan dengan NSAA "generasi pertama" seperti flutamida dan bikalutamida. Obat ini hanya memiliki afinitas 2 kali lebih rendah terhadap AR dibandingkan DHT, ligan endogen AR di kelenjar prostat.

Ketika sel LNCaP (garis sel kanker prostat) yang direkayasa untuk mengekspresikan AR tingkat tinggi (seperti yang ditemukan pada pasien dengan kanker prostat lanjut) diobati dengan enzalutamida, ekspresi gen androgen-dependent PSA dan TMPRSS2 mengalami penurunan regulasi, berbeda dengan bikalutamida yang ekspresinya meningkat. Pada sel VCaP yang mengekspresikan AR secara berlebihan, enzalutamida menginduksi apoptosis, sedangkan bikalutamida tidak. Lebih lanjut, enzalutamida berperilaku sebagai antagonis mutan W741C AR, berbeda dengan bikalutamida yang berperilaku sebagai agonis murni ketika terikat pada mutan W741C.

Studi rentang dosis enzalutamida pada pria dengan kanker prostat telah dilakukan.

Perubahan kadar hormon
Monoterapi enzalutamida dengan dosis 160 mg/hari ditemukan meningkatkan kadar testosteron yang bersirkulasi sebesar 114,3%; dihidrotestosteron (DHT) sebesar 51,7%; estradiol sebesar 71,7%; globulin pengikat hormon seks (SHBG) sebesar 100,6%; dehidroepiandrosteron (DHEA) sebesar 9,6%; androstenedion sebesar 51,1%; hormon pelutein (LH) sebesar 184,7%; hormon perangsang folikel (FSH) sebesar 47%; dan prolaktin sebesar 16,8%. Perubahan kadar hormon ini serupa dengan perubahan yang terjadi pada monoterapi bikalutamida dosis tinggi. Penurunan maksimum median kadar antigen spesifik prostat (PSA) adalah 99,6%.

Perbandingan dengan antiandrogen lain
Enzalutamida memiliki afinitas pengikatan terhadap reseptor androgen (AR) sekitar 8 kali lebih tinggi dibandingkan dengan bikalutamida. Satu studi menemukan IC50 sebesar 21 nM untuk enzalutamida dan 160 nM untuk bikalutamida pada AR di lini sel LNCaP (perbedaan 7,6 kali lipat), sementara studi lain menemukan nilai IC50 masing-masing sebesar 36 nM dan 159 nM (perbedaan 4,4 kali lipat). Sesuai dengan itu, temuan klinis menunjukkan bahwa enzalutamida adalah antiandrogen yang secara signifikan lebih poten dan efektif dibandingkan dengan NSAA generasi pertama seperti bikalutamida, flutamida, dan nilutamida. Selain itu, tidak seperti NSAA generasi pertama, tidak ada bukti hepatotoksisitas atau peningkatan enzim hati yang terkait dengan pengobatan enzalutamida dalam uji klinis.

Mekanisme resistensi pada kanker prostat
Enzalutamida hanya efektif untuk jangka waktu tertentu, setelah itu pertumbuhan kanker tidak dihambat oleh antiandrogen ini. Mekanisme resistensi terhadap Enzalutamida sedang dipelajari secara intensif. Saat ini, beberapa mekanisme telah ditemukan:
Mutasi AR
Varian splice AR
Bypass reseptor glukokortikoid
Peningkatan fluks glikolisis
Resistensi yang dimediasi autofagi
Aktivasi sinyal Wnt
Peningkatan biosintesis androgen intra-tumor yang dimediasi oleh enzim AKR1C3
Resistensi yang dimediasi sinyal interleukin-6

Modulasi sitokrom P450
Enzalutamide dilaporkan sebagai penginduksi kuat enzim CYP3A4 dan penginduksi sedang CYP2C9 dan CYP2C19, dan dapat memengaruhi konsentrasi obat yang beredar yang dimetabolisme oleh enzim ini.

Farmakokinetik
Bioavailabilitas enzalutamida pada manusia tidak diketahui, tetapi setidaknya 84,6% berdasarkan jumlah yang diperoleh dari urin dan empedu dalam studi ekskresi. Demikian pula, bioavailabilitas enzalutamida pada tikus adalah 89,7%. Konsentrasi enzalutamida dalam keadaan tunak dicapai dalam 28 hari setelah pengobatan dimulai. Ikatan protein plasma enzalutamida adalah 97 hingga 98%, sedangkan ikatan N-desmetilenzalutamida (NDME, metabolit utamanya) adalah 95%. Enzalutamida terutama terikat pada albumin. Obat ini dimetabolisme di hati, terutama oleh enzim sitokrom P450 CYP2C8 dan CYP3A4. CYP2C8 terutama bertanggung jawab atas pembentukan NDME. Enzalutamida memiliki waktu paruh eliminasi yang panjang; yakni rata-rata 5,8 hari; dengan kisaran 2,8 hingga 10,2 hari. Waktu paruh eliminasi NDME bahkan lebih lama, yakni sekitar 7,8 hingga 8,6 hari. Enzalutamida dieliminasi 71,0% dalam urin; 13,6% dalam empedu; dan 0,39% dalam feses.

Kimia
Enzalutamida adalah turunan diaril tiohidantoin sintetis dan secara struktural terkait dengan NSAA generasi pertama seperti flutamida, nilutamida, dan bikalutamida serta NSAA generasi kedua yang lebih baru seperti apalutamida dan proksalutamida.

Masyarakat dan budaya
Status hukum
Pada bulan Juni 2024, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Enzalutamide Viatris, yang ditujukan untuk pengobatan kanker prostat. Pemohon untuk produk obat ini adalah Viatris Limited. Enzalutamida Viatris adalah obat generik Xtandi. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

Ekonomi
Pfizer melaporkan pendapatan sebesar US$1,191 miliar untuk Xtandi pada tahun 2023.

Penelitian
Kanker Payudara
Penelitian menunjukkan bahwa enzalutamida mungkin efektif dalam pengobatan beberapa jenis kanker payudara pada wanita. Obat ini telah diuji untuk pengobatan kanker payudara triple-negatif dan AR-positif dalam uji klinis fase II.

Hirsutisme
Enzalutamida telah disarankan sebagai pengobatan potensial untuk hirsutisme dan hiperandrogenisme pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik.

Referensi

Kategori:Astellas Pharma
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Pfizer
Kategori:Benzamida
Kategori:Pengimbas CYP3A4
Kategori:Fluoroarena
Kategori:Modulator alosterik negatif reseptor GABAA
Kategori:Obat antineoplastik hormonal
Kategori:Imidazolidina
Kategori:Laktam
Kategori:Nitril
Kategori:Antiandrogen nonsteroid
Kategori:Progonadotropin
Kategori:Kanker prostat
Kategori:Tiourea
Kategori:Senyawa trifluorometil
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia