Kobisistat

Kobisistat adalah obat yang digunakan untuk pengobatan infeksi virus imunodefisiensi manusia (HIV/AIDS). Mekanisme kerja utamanya adalah melalui penghambatan protein CYP3A manusia.

Seperti ritonavir, kobisistat menarik karena kemampuannya menghambat enzim hati yang memetabolisme obat lain yang digunakan untuk mengobati HIV, terutama elvitegravir (suatu penghambat integrase HIV). Dengan menggabungkan kobisistat dengan elvitegravir, konsentrasi elvitegravir yang lebih tinggi tercapai di dalam tubuh dengan dosis yang lebih rendah, yang secara teoretis meningkatkan supresi virus oleh elvitegravir sekaligus mengurangi efek sampingnya. Berbeda dengan ritonavir, satu-satunya peningkat lain yang disetujui untuk digunakan sebagai bagian dari HAART, kobisistat tidak memiliki aktivitas anti-HIV sendiri.Highleyman, L.  Elvitegravir "Quad" Single-tablet Regimen Shows Continued HIV Suppression at 48 Weeks . HIV and Hepatitis.com

Kobisistat merupakan komponen dari tiga pengobatan HIV kombinasi empat obat dosis tetap. Yang pertama, elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil, disetujui oleh FDA pada bulan Agustus 2012 untuk digunakan di Amerika Serikat.R Elion, J Gathe, B Rashbaum, and others. The Single-Tablet Regimen of Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (EVG/COBI/FTC/TDF; Quad) Maintains a High Rate of Virologic Suppression, and Cobicistat (COBI) is an Effective Pharmacoenhancer Through 48 Weeks. 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2010). Boston, September 12–15, 2010. Yang kedua, elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamida, telah disetujui oleh FDA pada November 2015 untuk digunakan di Amerika Serikat. Keduanya dimiliki oleh Gilead Sciences. Yang ketiga, kobisistat/darunavir/emtrisitabin/tenofovir alafenamida, telah disetujui oleh FDA pada 17 Juli 2018 dan dimiliki oleh Janssen Pharmaceuticals.

Selain itu, terdapat kombinasi dosis tetap kobisistat dan penghambat protease darunavir (darunavir/kobisistat), dan kombinasi dosis tetap kobisistat dengan penghambat protease atazanavir (atazanavir/kobisistat). Keduanya telah disetujui oleh FDA pada Januari 2015.

Kobisistat merupakan penghambat poten enzim sitokrom P450 3A, termasuk subtipe CYP3A4 yang penting. Obat ini juga menghambat protein transpor usus, sehingga meningkatkan penyerapan keseluruhan beberapa obat HIV termasuk atazanavir, darunavir, dan tenofovir alafenamida.
Kimia
Kobisistat adalah analog ritonavir, dengan bagian valina ditukar dengan gugus 2-morfolinoetil, dan gugus hidroksil utamanya dihilangkan. Perubahan ini secara efektif menghilangkan aktivitas anti-HIV ritonavir sekaligus mempertahankan efek penghambatannya pada protein famili isoenzim CYP3A. Oleh karena itu, kobisistat mampu meningkatkan konsentrasi plasma obat anti-HIV lain yang diberikan bersamaan tanpa risiko menyebabkan mutasi resisten terhadap kobisistat pada virus HIV.

Sintesis
Kobisistat dapat disintesis dari sejumlah bahan awal yang tersedia secara komersial. Sintesis yang ditunjukkan di bawah ini menggunakan L-metionina dan asam bromoasetat sebagai bahan awal.

Penemuan dan pengembangan
Kobisistat dikembangkan melalui studi hubungan struktur-aktivitas menggunakan ritonavir dan desoksiritonavir sebagai senyawa utama. Studi ini dilakukan oleh para ilmuwan di Gilead Sciences, dan berhasil mengoptimalkan ritonavir menjadi penghambat CYP3A yang kuat yang tidak memiliki aktivitas anti-HIV. Kobisistat menunjukkan penghambatan yang kuat dan selektif terhadap keluarga isoenzim CYP3A (IC50 0,15 μM) dibandingkan dengan beberapa isoenzim CYP1A dan CYP2C. Karena kobisistat ditemukan menggunakan studi hubungan struktur-aktivitas, pengikatan CYP3A-nya masih kurang dipahami. Namun, penelitian tentang interaksi protein-ligan antara CYP3A4 dan analog ritonavir menunjukkan bahwa residu CYP 3A4 Ile369, Ala370, Met371, serta Arg105 dan Ser119, memainkan peran penting dalam penghambatan analog ritonavir terhadap CYP3A4.PDB 3NXU

 Referensi 

Kategori:Penghambat CYP3A4
Kategori:Tiazola
Kategori:Senyawa 4-morfolinil
Kategori:Karbamat
Kategori:Urea
Kategori:Senyawa isopropil
Kategori:Obat piatu