Estradiol sipionat

Estradiol sipionat (Bahasa Inggris: Estradiol cypionate, disingkat EC) adalah obat estrogen yang digunakan dalam terapi penggantian hormon untuk gejala menopause dan kadar estrogen rendah pada wanita, dalam terapi hormon feminin untuk transpuan, dan dalam kontrasepsi hormonal untuk wanita. Obat ini diberikan melalui suntikan ke otot setiap 1 hingga 4 minggu sekali.

Efek samping estradiol sipionat meliputi nyeri payudara, pembesaran payudara, mual, sakit kepala, dan retensi cairan. Estradiol sipionat adalah estrogen dan karenanya merupakan agonis reseptor estrogen, target biologis estrogen seperti estradiol. Estradiol sipionat adalah ester estrogen dan bakal obat estradiol yang tahan lama di dalam tubuh. Karena itu, ia dianggap sebagai bentuk estrogen alami dan bioidentik.

Estradiol sipionat pertama kali dideskripsikan dan diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1952. Bersama dengan estradiol valerat, obat ini merupakan salah satu ester estradiol yang paling umum digunakan. Estradiol sipionat sebagian besar digunakan di Amerika Serikat, tetapi juga dipasarkan di beberapa negara lain. Obat ini tidak tersedia di Eropa. Saat ini obat ini tidak tersedia sebagai obat generik di Amerika Serikat.
Sejarah
Estradiol sipionat dipatenkan oleh Upjohn pada tahun 1952, dengan tanggal prioritas tahun 1951. Obat ini pertama kali diperkenalkan untuk penggunaan medis oleh Upjohn pada tahun 1952 dengan nama merek Depo-Estradiol di Amerika Serikat.Ott, A. C. (1952). U.S. Patent No. 2,611,773. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office. https://patents.google.com/patent/US2611773A/en Selanjutnya, obat ini juga dipasarkan di negara lain seperti negara-negara Eropa dan Jepang. Laporan klinis pertama estradiol sipionat diterbitkan pada tahun 1952 dan setelahnya. Awalnya dikenal sebagai estradiol siklopentilpropionat (ECP), dan tidak dikenal sebagai estradiol sipionat sampai lebih dari satu dekade kemudian pada pertengahan hingga akhir tahun 1960-an. Bersama dengan estradiol valerat (1954) dan estradiol benzoat (1933), estradiol sipionat telah menjadi salah satu ester estradiol yang paling umum digunakan.

Ketika estradiol sipionat akan dikombinasikan dengan medroksiprogesteron asetat sebagai kontrasepsi suntik sebulan sekali, terdapat masalah karena estradiol sipionat dibuat sebagai larutan minyak, sementara medroksiprogesteron asetat digunakan sebagai suspensi berair mikrokristalin. Masalah ini diselesaikan dengan mengganti estradiol sipionat menjadi suspensi berair mikrokristalin, yang memungkinkan estradiol sipionat dikombinasikan dengan medroksiprogesteron asetat dalam suspensi tunggal. Akibatnya, sediaan obat tunggal estradiol sipionat berupa larutan minyak, sementara kombinasi estradiol sipionat dan medroksiprogesteron asetat berupa suspensi berair mikrokristalin.

Kegunaan medis
jmpl|Vial estradiol sipionat untuk sediaan injeksi intramuskular
Penggunaan medis estradiol sipionat sama dengan estradiol dan estrogen lainnya. Contoh indikasi untuk obat ini meliputi terapi hormon dan kontrasepsi hormonal. Mengenai yang terakhir, estradiol sipionat telah digunakan dalam kombinasi dengan medroksiprogesteron asetat sebagai kontrasepsi suntik kombinasi. Bersama dengan estradiol valerat, estradiol undesilat, dan estradiol benzoat, estradiol sipionat digunakan sebagai bentuk terapi estrogen dosis tinggi dalam terapi hormon feminisasi untuk transpuan. Obat ini telah digunakan untuk menginduksi pubertas pada anak perempuan dengan pubertas tertunda karena hipogonadisme.

Estradiol sipionat biasanya digunakan dengan dosis 1 hingga 5 mg melalui suntikan intramuskular setiap 3 hingga 4 minggu untuk pengobatan gejala menopause seperti hot flash dan atrofi vagina, dengan dosis 1,5 hingga 2 mg melalui suntikan intramuskular sebulan sekali untuk pengobatan hipoestrogenisme wanita karena hipogonadisme, dan dengan dosis 2 hingga 10 mg melalui suntikan intramuskular setiap 1 atau 2 minggu sekali untuk terapi hormon pada transpuan. Dosis yang digunakan untuk menginduksi pubertas pada anak perempuan adalah 0,2 hingga 2,5 mg per bulan, yang ditingkatkan secara bertahap selama periode 4 tahun.

Bentuk yang tersedia
Estradiol sipionat tersedia dan telah tersedia sebagai larutan minyak untuk injeksi intramuskular yang tersedia dalam vial dan ampul dengan konsentrasi 1, 3, dan 5 mg/mL (dan mengandung total 5, 10, 15, 25, atau 50 mg estradiol sipionat). Konsentrasi 1 dan 3 mg/mL (mengandung 5 dan 15 mg estradiol sipionat total) telah dihentikan di Amerika Serikat, tetapi konsentrasi 5 mg/mL (mengandung 25 mg estradiol sipionat total) masih tersedia. Selain estradiol sipionat, satu-satunya formulasi estrogen suntik lain yang masih tersedia di Amerika Serikat adalah estradiol valerat (10 mg/mL, 20 mg/mL, dan 40 mg/mL dalam minyak) dan estrogen terkonjugasi (25 mg/vial dalam larutan).

Selain formulasi obat tunggal, estradiol sipionat telah dipasarkan dalam kombinasi dengan medroksiprogesteron asetat sebagai suspensi berair mikrokristalin dan dalam kombinasi dengan testosteron sipionat sebagai larutan minyak.

Kontraindikasi
Kontraindikasi estrogen (termasuk estradiol sipionat) antara lain masalah penggumpalan darah, penyakit kardiovaskular, penyakit hati, dan kanker sensitif hormon tertentu seperti kanker payudara dan kanker endometrium.

Efek samping
Efek samping estradiol sipionat sama dengan estradiol. Contoh efek samping tersebut meliputi nyeri dan pembesaran payudara, mual, muntah, perut kembung, edema, sakit kepala (termasuk migrain), dan melasma. Terapi estrogen dosis tinggi dengan suntikan estradiol sipionat juga dapat menyebabkan peningkatan risiko tromboemboli, perubahan profil lipid darah, peningkatan resistensi insulin, dan peningkatan kadar prolaktin.

Overdosis
Gejala overdosis estrogen dapat meliputi mual, muntah, kembung, peningkatan berat badan, retensi air, nyeri payudara, keputihan, kaki berat, dan kram kaki. Efek samping ini dapat dikurangi dengan mengurangi dosis estrogen.

Interaksi
Penghambat dan penginduksi sitokrom P450 dapat memengaruhi metabolisme estradiol dan pada akhirnya memengaruhi kadar estradiol dalam sirkulasi.

Farmakologi
class=skin-invert-image|thumb|right|225px|Estradiol, bentuk aktif dari estradiol sipionat.

Farmakodinamik
Estradiol sipionat adalah ester estradiol, atau bakal obat dari estradiol. Dengan demikian, ia merupakan estrogen, atau agonis reseptor estrogen. Afinitas estradiol valerat terhadap reseptor estrogen telah dilaporkan 50 kali lebih rendah daripada estradiol, dan estradiol valerat serta estradiol sipionat telah ditemukan memiliki afinitas yang serupa terhadap reseptor estrogen. Baik estradiol sipionat maupun estradiol valerat dengan cepat dibelah menjadi estradiol di dalam tubuh, dan estradiol valerat diketahui tidak mampu mencapai jaringan target dalam konsentrasi yang signifikan. Dengan demikian, estradiol valerat dianggap tidak aktif dalam hal efek estrogenik itu sendiri, bertindak semata-mata sebagai bakal obat untuk estradiol, dan estradiol sipionat digambarkan sebagai bakal obat estradiol dengan cara yang sama. Estradiol sipionat memiliki berat molekul sekitar 46% lebih tinggi daripada estradiol karena adanya ester C17β sipionat, dan mengandung sekitar 69% dari jumlah estradiol berdasarkan berat. Karena estradiol sipionat merupakan bakal obat estradiol, ia dianggap sebagai bentuk estrogen alami dan bioidentik.

Efek pada sintesis protein hati
Sebuah studi membandingkan kombinasi 5 mg estradiol sipionat dan 25 mg medroksiprogesteron asetat sebagai kontrasepsi suntik kombinasi (yang telah dikaitkan dengan kadar estradiol puncak sekitar 300 pg/mL) dengan pil KB kombinasi yang mengandung etinilestradiol dan menemukan bahwa meskipun pil KB menghasilkan perubahan signifikan pada parameter penggumpalan darah, tidak ada efek protrombotik yang signifikan dari kontrasepsi suntik kombinasi terhadap kadar fibrinogen, faktor VII dan X, plasminogen, atau waktu protrombin yang teraktivasi. Dengan demikian, tampak bahwa sama halnya dengan depot medroksiprogesteron asetat, kontrasepsi suntik kombinasi dengan 5 mg estradiol sipionat dan 25 mg medroksiprogesteron asetat memiliki efek prokoagulan yang lebih sedikit atau tidak ada dibandingkan dengan pil KB kombinasi.

Farmakokinetik
Injeksi intramuskular
Berbeda dengan pemberian oral, yang dikaitkan dengan bioavailabilitas yang sangat rendah (<10%), bioavailabilitas estradiol dan estradiol ester seperti estradiol valerat bersifat lengkap (yaitu, 100%) melalui injeksi intramuskular. Selain itu, estradiol ester seperti estradiol sipionat dan estradiol valerat ketika diberikan sebagai injeksi larutan minyak atau suspensi berair mikrokristalin memiliki durasi yang relatif lama karena pembentukan depot intramuskular tempat mereka dilepaskan dan diserap secara perlahan. Setelah injeksi intramuskular estradiol sipionat dalam larutan minyak, pelarut (yaitu minyak) diserap, dan depot mikrokristalin primer terbentuk di dalam otot di tempat injeksi. Selain itu, depot sekunder dapat terbentuk di jaringan adiposa. Pelepasan estradiol sipionat yang lambat dari depot jaringan disebabkan oleh lipofilitas tinggi dari ester estradiol, yang pada gilirannya disebabkan oleh gugus ester asam lemak panjang sipionat. Estradiol sipionat diformulasikan dalam bentuk sediaan tunggal dan dalam kombinasi dengan testosteron sipionat sebagai larutan minyak, dan untuk digunakan dalam kombinasi dengan medroksiprogesteron asetat sebagai suspensi berair mikrokristalin. Suspensi air ester steroid umumnya memiliki durasi yang lebih lama melalui injeksi intramuskular dibandingkan larutan minyak.

Satu injeksi intramuskular 5 mg estradiol sipionat ditemukan menghasilkan konsentrasi sirkulasi puncak sebesar 338 pg/mL estradiol dan 145 pg/mL estron, yang terjadi masing-masing sekitar 4 dan 5 hari pasca-injeksi (lihat tabel kanan). Dibandingkan dengan dua ester estradiol lain yang umum digunakan (yang juga dinilai dalam penelitian ini), estradiol sipionat memiliki durasi terpanjang yakni sekitar 11 hari, sedangkan estradiol benzoat dan estradiol valerat ditemukan bertahan selama 4 hingga 5 hari dan 7 hingga 8 hari. Hal ini karena estradiol sipionat memiliki rantai asam lemak yang lebih luas dan relatif lebih lipofilik. Untuk ester estradiol tertentu, semakin panjang atau luas rantai asam lemaknya maka semakin lipofilik, tahan lama, dan lebih seragam/seperti "dataran tinggi" kadar estradiol yang dihasilkan serta semakin rendah kadar puncak/maksimalnya (dan karenanya kurang seperti lonjakan).

Estradiol sipionat/medroksiprogesteron asetat adalah kontrasepsi suntik kombinasi yang mengandung 5 mg estradiol sipionat dan 25 mg medroksiprogesteron asetat dalam suspensi berair mikrokristalin untuk pemberian intramuskular sebulan sekali. Dengan formulasi ini, kadar estradiol mencapai puncaknya 2 hingga 3 hari pascainjeksi dengan rata-rata kadar sirkulasi maksimal sekitar 250 pg/mL. Waktu paruh eliminasi estradiol dengan formulasi ini adalah 8,4 hingga 10,1 hari; dan kadar estradiol sirkulasi kembali ke kadar dasar sekitar 50 pg/mL sekitar 14 hingga 24 hari pascainjeksi.

Injeksi subkutan
Estradiol sipionat dalam suspensi mikrokristalin berair ditemukan memiliki efektivitas yang setara dan farmakokinetik yang hampir identik ketika diberikan melalui injeksi subkutan dibandingkan dengan injeksi intramuskular. Namun, injeksi subkutan dianggap lebih mudah dan tidak terlalu menyakitkan dibandingkan injeksi intramuskular, dan karena alasan ini dapat menghasilkan kepuasan dan kepatuhan yang relatif lebih besar.

Kimia
Estradiol sipionat adalah steroid estrana sintetis dan ester asam lemak C17β siklopentilpropionat (sipionat) dari estradiol. Ia juga dikenal sebagai estra-1,3,5(10)-triena-3,17β-diol 17β-siklopentilpropionat. Ester estradiol umum lainnya yang digunakan meliputi estradiol valerat, estradiol enantat, dan estradiol asetat; dua yang pertama merupakan ester C17β estradiol yang mirip dengan estradiol sipionat dan yang terakhir merupakan ester C3 asetat dari estradiol.

Koefisien partisi oktanol/air eksperimental (logP) estradiol sipionat adalah 6,9.

Masyarakat dan budaya
Nama generik
Estradiol sipionat adalah nama generik obat ini dan Nama Generik Internasional (INN) serta Nama Adopsi Amerika Serikat (USAN). Obat ini juga dikenal sebagai estradiol siklopentilpropionat (ECP).

Nama merek
Estradiol sipionat telah dipasarkan dengan nama merek antara lain Cicloestradiolo, D-Est, depGynogen, Depo-Estradiol, Depoestra, Depofemin, Depogen, Dura-Estrin, E-Cypionate, E-Ionate, Estradep, Estro-Cyp, Estrofem, Estroject, Estromed-PA, Estronol, Femovirin, Neoginon Depositum, Oestradiol-Retard, Pertradiol, Spendepiol, dan T-E Cypionate.

Ketersediaan
Estradiol sipionat tersedia di Amerika Serikat.  Sebelumnya dipasarkan di Spanyol dan Italia, tetapi dihentikan di negara-negara tersebut dan tidak lagi tersedia di Eropa. Estradiol sipionat sebagian besar digunakan di Amerika Serikat, mirip dengan testosteron sipionat, dengan kedua obat ini dikembangkan oleh Upjohn, sebuah perusahaan farmasi Amerika Serikat. Selain Amerika Serikat, estradiol sipionat telah dipasarkan di Prancis, Jerman, Italia, Spanyol, dan Jepang. Estradiol sipionat untuk penggunaan manusia tidak tersedia di Kanada, meskipun dipasarkan dalam beberapa formulasi hewan di negara ini.

Estradiol sipionat tersedia di Taiwan dalam kombinasi dengan testosteron sipionat. Obat ini juga tersedia sebagai kontrasepsi suntik kombinasi dalam kombinasi dengan medroksiprogesteron asetat di setidaknya 18 negara, sebagian besar di Amerika Latin dan Asia Tenggara. Estradiol sipionat/testosteron sipionat dan estradiol sipionat/medroksiprogesteron asetat keduanya sebelumnya dipasarkan di Amerika Serikat, tetapi telah dihentikan di negara ini.

Referensi

Kategori:Antigonadotropin
Kategori:Ester sipionat
Kategori:Ester estradiol
Kategori:Kontrasepsi hormonal
Kategori:Hidroksiarena
Kategori:Estrogen sintetik