Lorlatinib

Lorlatinib adalah obat antikanker yang digunakan untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil. Obat ini merupakan penghambat kinase limfoma anaplastik (ALK) dan C-ros oncogene 1 (ROS1) yang diberikan secara oral, dua enzim yang berperan dalam perkembangan kanker. Obat ini dikembangkan oleh Pfizer.

Reaksi merugikan yang paling umum meliputi edema, neuropati perifer, penambahan berat badan, efek kognitif, kelelahan, dispnea, artralgia, diare, efek suasana hati, hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, dan batuk.

Lorlatinib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada November 2018, dan di Uni Eropa pada Mei 2019.
Sejarah
Pada bulan November 2018, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memberikan persetujuan yang dipercepat untuk lorlatinib bagi orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik positif anaplastik kinase (ALK) yang penyakitnya telah berkembang dengan krizotinib dan setidaknya satu penghambat anaplastik limfoma kinase lainnya untuk penyakit metastatik, atau yang penyakitnya telah berkembang dengan alektinib atau seritinib sebagai terapi penghambat anaplastik limfoma kinase pertama untuk penyakit metastatik. Persetujuan didasarkan pada subkelompok yang terdiri dari 215 peserta dengan NSCLC metastatik positif ALK, yang sebelumnya diobati dengan satu atau lebih penghambat anaplastik limfoma kinase, yang terdaftar dalam studi multi-kohort, multi-pusat, penentuan dosis dan aktivitas yang tidak acak (Studi B7461001, NCT01970865). Ukuran efikasi utama adalah tingkat respons keseluruhan (ORR) dan ORR intrakranial menurut RECIST 1,1; sebagaimana dinilai oleh komite peninjau pusat independen. 

Pada bulan Maret 2021, FDA memberikan persetujuan reguler untuk lorlatinib berdasarkan data dari studi B7461006 (NCT03052608), sebuah uji coba acak, multipusat, label terbuka, terkontrol aktif yang dilakukan pada 296 partisipan dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik positif ALK yang belum pernah menerima terapi sistemik sebelumnya untuk penyakit metastatik. Partisipan diharuskan memiliki tumor positif ALK yang terdeteksi oleh uji VENTANA ALK (D5F3) CDx. Partisipan diacak 1:1 untuk menerima lorlatinib 100 mg oral sekali sehari (n=149) atau krizotinib 250 mg oral dua kali sehari (n=147).

Di Britania Raya, sejak Oktober 2025, lorlatinib direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama bagi orang dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut positif anaplastik limfoma kinase (ALK) yang sebelumnya belum pernah menerima penghambat anaplastik limfoma kinase.

Kegunaan medis
Lorlatinib diindikasikan untuk pengobatan orang dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik yang tumornya positif kinase limfoma anaplastik (ALK). 

Kontraindikasi
Lorlatinib tidak boleh dikombinasikan dengan induktor kuat (yaitu aktivator) enzim hati CYP3A4/5 jika dapat dihindari, karena kasus toksisitas hati yang serius telah diamati jika dikombinasikan dengan induktor CYP3A4/5 rifampisin.

Efek samping
Efek samping yang paling umum dalam penelitian adalah kolesterol darah tinggi (84% pasien), trigliserida darah tinggi (67%), edema (55%), neuropati perifer (48%), efek kognitif (29%), kelelahan (28%), penambahan berat badan (26%), dan efek suasana hati (23%). Efek samping yang serius menyebabkan pengurangan dosis pada 23% pasien dan penghentian pengobatan lorlatinib pada 3% pasien.

Interaksi
Lorlatinib dimetabolisme oleh enzim CYP3A4/5. Oleh karena itu, penginduksi CYP3A4/5 seperti rifampisin, karbamazepin, atau Hypericum perforatum menurunkan konsentrasinya dalam plasma darah dan dapat mengurangi efektivitasnya. Selain itu, kombinasi lorlatinib dengan rifampisin menunjukkan toksisitas hati dalam penelitian. Penghambat enzim ini seperti ketokonazol atau jus jeruk limau gedang meningkatkan konsentrasi plasma lorlatinib, yang menyebabkan toksisitas yang lebih tinggi. Lorlatinib juga merupakan penginduksi CYP3A4/5 (sedang), sehingga obat yang dimetabolisme oleh enzim ini dipecah lebih cepat ketika dikombinasikan dengan lorlatinib, contohnya termasuk midazolam dan siklosporin.

Interaksi melalui enzim lain hanya dipelajari secara in vitro. Berdasarkan temuan ini, lorlatinib dapat menghambat CYP2C9, UGT1A1 dan beberapa protein transpor, menginduksi CYP2B6, dan mungkin tidak memiliki efek relevan pada CYP1A2.

Farmakologi
Mekanisme kerja
Lorlatinib adalah penghambat kinase molekul kecil dari ALK dan ROS1 serta sejumlah kinase lainnya. Obat ini aktif secara in vitro terhadap banyak bentuk ALK yang bermutasi.

Farmakokinetik

Saat berada di aliran darah, 66% zat terikat pada protein plasma. Lorlatinib mampu melewati sawar darah otak.

Lorlatinib dan metabolitnya diekskresikan dengan waktu paruh 23,6 jam setelah dosis tunggal; 47,7% ke dalam urin (yang kurang dari 1% dalam bentuk tidak berubah), dan 40,9% ke dalam feses (9,1% tidak berubah).

Kimia
Lorlatinib adalah bubuk putih hingga putih pucat. Ia memiliki kelarutan tinggi dalam asam klorida 0,1 M dan kelarutan sangat rendah pada pH di atas 4,5.

Masyarakat dan budaya
Status hukum
Pada tahun 2015, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memberikan status obat piatu kepada lorlatinib untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil yang positif kinase limfoma anaplastik (ALK) atau positif ROS1.

Lorlatinib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada November 2018, dan di Uni Eropa pada Mei 2019.

Penelitian
Pada bulan Juni 2024, Pfizer mengumumkan hasil tindak lanjut jangka panjang yang positif dari studi fase III CROWN lorlatinib pada kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut yang menunjukkan bahwa 60% peserta yang diobati dengan lorlatinib masih hidup tanpa perkembangan penyakit setelah lima tahun.

Referensi

 Pranala luar 


Kategori:Pengimbas CYP3A4
Kategori:Penghambat reseptor tirosin kinase
Kategori:Laktam
Kategori:Piridina
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Pfizer
Kategori:Pirazola
Kategori:Fluoroarena
Kategori:Obat piatu
Kategori:Antineoplastik