Mifamurtida

Mifamurtida adalah obat yang ditujukan untuk pengobatan osteosarkoma (tumor tulang ganas langka) pada anak-anak, remaja, dan dewasa muda.Frampton JE. Mifamurtide: a review of its use in the treatment of osteosarcoma. In: Paediatr Drugs 2010; 12: 141–153, PMID 20481644.Ando K et al. Mifamurtide for the treatment of nonmetastatic osteosarcoma. In: Expert Opin Pharmacother. 2011; 12: 285–292, PMID 21226638. Mifamurtida telah ditetapkan sebagai obat piatu dan disetujui untuk terapi oleh Komisi Eropa pada tahun 2009.Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für Mepact (Mifamurtid). online (pdf; 132 kB).
Sejarah
Obat ini diciptakan oleh Ciba-Geigy (sekarang Novartis) pada awal 1980-an dan dijual ke Jenner Biotherapies pada 1990-an. Pada tahun 2003, IDM Pharma membeli hak paten dan mengembangkannya lebih lanjut. IDM Pharma diakuisisi oleh Takeda bersama dengan mifamurtida pada Juni 2009.

Mifamurtida telah diberikan status obat piatu oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tahun 2001, dan Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyusul pada tahun 2004. Obat ini disetujui di 27 negara anggota Uni Eropa ditambah Islandia, Liechtenstein, dan Norwegia melalui otorisasi pemasaran terpusat pada Maret 2009. Obat ini ditolak persetujuannya oleh FDA pada tahun 2007.  Mifamurtida telah dilisensikan oleh EMA sejak Maret 2009.

Kegunaan medis
Mifamurtide diindikasikan untuk pengobatan osteosarkoma tingkat tinggi, nonmetastasis, dan dapat direseksi setelah pengangkatan bedah lengkap pada anak-anak, remaja, dan dewasa muda, berusia dua hingga 30 tahun. Osteosarkoma didiagnosis pada sekitar 1.000 orang di Eropa dan Amerika Serikat per tahun, sebagian besar berusia di bawah 30 tahun. Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi multiagen pascabedah untuk membunuh sel kanker yang tersisa dan meningkatkan peluang pasien untuk bertahan hidup secara keseluruhan.

Dalam uji klinis fase-III pada sekitar 800 pasien osteosarkoma yang baru didiagnosis, mifamurtida dikombinasikan dengan agen kemoterapi doksorubisin dan metotreksat, dengan atau tanpa sisplatin dan ifosfamid. Angka kematian dapat diturunkan hingga 30% dibandingkan kemoterapi plus plasebo. Enam tahun setelah pengobatan, 78% pasien masih hidup. Ini setara dengan pengurangan risiko absolut sebesar 8%.

Efek samping
Dalam sebuah studi klinis, mifamurtida diberikan kepada 332 subjek (setengahnya berusia di bawah 16 tahun) dan sebagian besar efek samping ditemukan bersifat ringan hingga sedang. Sebagian besar pasien mengalami lebih sedikit efek samping dengan pemberian berikutnya. Efek samping yang umum termasuk demam (sekitar 90%), muntah, kelelahan dan takikardia (sekitar 50%), infeksi, anemia, anoreksia, sakit kepala, diare dan sembelit (>10%).

Interaksi
Pertimbangan teoretis menunjukkan bahwa penghambat kalsineurin seperti siklosporin dan takrolimus dapat berinteraksi dengan mifamurtida karena efeknya terhadap makrofag.
OAINS dosis tinggi menghambat mekanisme mifamurtida secara in vitro.

Oleh karena itu, kombinasi mifamurtida dengan jenis obat ini dikontraindikasikan. Namun, mifamurtida dapat diberikan bersamaan dengan OAINS dosis rendah. Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa mifamurtida berinteraksi dengan kemoterapi yang diteliti, atau dengan sistem sitokrom P450.

Farmakologi
Mekanisme kerja
Mifamurtida adalah turunan sintetik penuh dari muramil dipeptida (MDP), komponen stimulasi imun terkecil yang terdapat secara alami pada dinding sel spesies Mycobacterium. MDP memiliki efek imunostimulasi yang serupa dengan MDP alami dengan keuntungan waktu paruh yang lebih panjang dalam plasma.

NOD2 adalah reseptor pengenal pola yang ditemukan di beberapa jenis sel darah putih, terutama monosit dan makrofag. Reseptor ini mengenali muramil dipeptida, suatu komponen dinding sel bakteri. Mifamurtida mensimulasikan infeksi bakteri dengan mengikat NOD2, yang mengaktifkan sel darah putih. Hal ini menghasilkan peningkatan produksi TNF-α, interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8, interleukin-12, dan sitokin lainnya, serta ICAM-1. Sel darah putih yang teraktivasi menyerang sel kanker, tetapi tidak menyerang sel lain, setidaknya secara in vitro.

Farmakokinetik
Setelah pemberian infus liposomal, obat dibersihkan dari plasma dalam beberapa menit dan terkonsentrasi di paru-paru, hati, limpa, nasofaring, dan tiroid. Waktu paruh terminalnya adalah 18 jam. Pada pasien yang menerima pengobatan kedua setelah 11–12 minggu, tidak ada efek akumulasi yang diamati.

Kimia
Mifamurtida adalah muramil tripeptida fosfatidiletanolamina (MTP-PE), analog sintetik dari muramil dipeptida. Rantai samping molekul ini memberikan waktu paruh eliminasi yang lebih lama daripada zat alami. Zat ini diaplikasikan dalam bentuk enkapsulasi ke dalam liposom (L-MTP-PE). Sebagai fosfolipid, zat ini terakumulasi dalam lapisan ganda lipid liposom dalam infus.

Sintesis
Salah satu metode sintesis (ditunjukkan pertama) didasarkan pada esterifikasi N-asetilmuramil-L-alanil-D-isoglutaminil-L-alanina dengan N-hidroksisuksimida yang dibantu N,N'''-disikloheksilkarbodiimida (DCC), diikuti oleh kondensasi dengan asam 2-aminoetil-2,3-dipalmitoilgliserilfosfat dalam trietilamina (Et3N). Pendekatan yang berbeda (ditunjukkan kedua) menggunakan N''-asetilmuramil-L-alanil-D-isoglutamina, hidroksisuksimida, dan asam alanil-2-aminoetil-2,3-dipalmitoilgliserilfosfat; artinya alanina dimasukkan pada langkah kedua, bukan langkah pertama.

 Referensi 

Kategori:Imunostimulan
Kategori:Obat piatu
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Takeda Pharmaceutical Company
Kategori:Fosfolipid
Kategori:Asetamida
Kategori:Karboksamida