Kalsipotriol/betametason dipropionat

Kalsipotriol/betametason dipropionat adalah obat kombinasi dosis tetap dari analog vitamin D3 sintetis kalsipotriol (juga dikenal sebagai kalsipotrien) dan kortikosteroid sintetis betametason dipropionat untuk pengobatan psoriasis plak. Obat ini tersedia dalam bentuk salep, suspensi/gel topikal, busa aerosol, dan krim. Salep dan suspensi topikal keduanya tersedia sebagai obat generik.

Sejarah
Tantangan Formulasi
Kortikosteroid seperti betametason dipropionat stabil dalam kondisi asam (pH 4 hingga 6), sedangkan kalsipotriol membutuhkan pH di atas 8 agar stabil dalam lingkungan berair. Hal ini menghadirkan tantangan teknologi bagi pengembangan formulasi krim. Obat-obatan ini awalnya digunakan oleh pasien sebagai krim atau salep terpisah, dengan satu kali perawatan di pagi hari dan satu lagi di malam hari. Masalah kepatuhan dan potensi hasil perawatan pasien yang buruk diamati menggunakan regimen ini.

Formulasi non-air
Untuk mengatasi masalah kompatibilitas pH dan memungkinkan pengembangan formulasi kombinasi tunggal, salep non-air dan non-alkohol dikembangkan oleh LEO Pharma. Salep ini disetujui pada tahun 2006 oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan psoriasis vulgaris pada pasien berusia 18 tahun ke atas.  Keunggulan dan peningkatan kenyamanan terapi ini telah dibuktikan dalam uji klinis.

Pengembangan lebih lanjut dalam formulasi ini difokuskan pada obat-obatan non-air dengan daya tarik estetika yang lebih baik. Formulasi suspensi/gel topikal (Taclonex), sediaan yang kurang kental dibandingkan Dovobet, telah disetujui oleh FDA pada tahun 2008 untuk pengobatan psoriasis plak pada kulit kepala dan tubuh pada orang dewasa berusia 18 tahun ke atas. Pada tahun 2014, FDA juga menyetujui formulasi suspensi topikal untuk pengobatan psoriasis plak pada kulit kepala pada remaja berusia 12 hingga 17 tahun. Formulasi salep dan suspensi topikal (Daivobet) juga telah disetujui pada tahun 2010 oleh Badan Pengawas Obat Eropa untuk pengobatan psoriasis plak di mana dimungkinkan untuk menggunakan obat topikal (salep), dan untuk pengobatan psoriasis kulit kepala atau psoriasis plak ringan hingga sedang pada tubuh (suspensi topikal).

Formulasi busa aerosol telah disetujui pada bulan Oktober 2015 oleh FDA. Formulasi ini menunjukkan peningkatan efikasi dalam hal pembersihan kulit dibandingkan dengan formulasi salep dan gel. Efikasi formulasi ini merupakan hasil dari supersaturasi obat di dalam kulit, yang menghasilkan peningkatan penetrasi dan bioavailabilitas kulit secara in vitro.

Formulasi krim
Formulasi krim yang mengatasi masalah ketidakcocokan pH telah disetujui oleh FDA pada tahun 2020 untuk psoriasis plak ringan hingga sedang pada tubuh, termasuk kulit kepala. Seperti halnya formulasi busa aerosol, formulasi ini dianggap lebih unggul daripada formulasi salep dan gel. Analisis perbandingan jangkar dari uji coba yang dipublikasikan menunjukkan bahwa krim sama efektifnya dengan busa aerosol. Preferensi pasien terhadap formulasi krim dibandingkan busa disarankan dalam uji coba lebih lanjut, yang akan mengarah pada peningkatan kepatuhan pasien dan dengan demikian meningkatkan hasil pengobatan pasien.

Kegunaan medis
Kalsipotriol/betametason dipropionat (Cal/BD) adalah obat topikal untuk pengobatan psoriasis plak pada batang tubuh, tungkai, dan kulit kepala. Obat ini tersedia dalam bentuk salep, gel, busa aerosol, atau krim. Formulasi versi salep telah disetujui oleh FDA pada tahun 2004, dan diindikasikan untuk pengobatan topikal sekali sehari pada psoriasis vulgaris tipe plak yang dapat diobati dengan terapi topikal.Daivobet 50/500 ointment package insert 29 April 2011 Suspensi topikal telah disetujui oleh FDA pada tahun 2008 untuk pengobatan psoriasis plak pada pasien berusia 18 tahun ke atas dan untuk pengobatan psoriasis kulit kepala pada pasien berusia 12 hingga 17 tahun pada tahun 2014. Formulasi busa telah disetujui oleh FDA pada tahun 2015, dan diindikasikan untuk pengobatan topikal psoriasis plak pada pasien berusia dua belas tahun ke atas. Formulasi krim telah disetujui oleh FDA pada tahun 2020, dan diindikasikan untuk pengobatan topikal psoriasis plak sekali sehari pada pasien berusia 18 tahun ke atas.Wynzora cream package insert, November 2024

Dalam semua uji coba pivotal salep kalsipotriol/betametason dipropionat, suspensi topikal, busa, atau krim, keberhasilan pengobatan atau pencapaian penyakit "bersih" atau "hampir bersih" ditentukan oleh Penilaian Global Peneliti, sebuah alternatif untuk skor Indeks Area dan Keparahan Psoriasis (PASI).

Kontraindikasi
Kalsipotriol/betametason dipropionat dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap glukokortikoid atau vitamin D atau gangguan metabolisme kalsium. Obat ini juga dikontraindikasikan pada pasien dengan psoriasis eritroderma, eksfoliatif, atau pustular.

Efek samping
Sejumlah studi klinis telah dilakukan untuk menyelidiki kemungkinan efek samping dari kombinasi tetap kortikosteroid dan analog vitamin D ini. Keamanan dan tolerabilitas salep kalsipotriol/betametason dipropionat (Cal/BD) telah dinilai pada total gabungan 2.448 pasien, yang terpapar pengobatan selama 4 atau 8 minggu (dosis mingguan median 24,5 g). Efek samping yang paling umum untuk pasien yang menerima Cal/BD adalah gatal (3,1%), sakit kepala (2,8%), dan nasofaringitis (2,3%). Efek samping lesional/perilesional, yang didefinisikan sebagai efek samping yang terletak ≤2 cm dari batas lesi, dilaporkan oleh 8,7% pasien yang diobati dengan salep Cal/BD. Waktu median untuk timbulnya efek samping lesional/perilesional adalah 7 hari.

Efek samping selama pengobatan dengan formulasi busa telah dievaluasi dalam tiga uji klinis prospektif terkontrol vehikulum dan/atau aktif selama 4 minggu, acak, multisenter, pada subjek dengan psoriasis plak.  Dosis mingguan median adalah 24,8 g. Iritasi pada tempat aplikasi, pruritus (gatal) pada tempat aplikasi, folikulitis (radang folikel rambut), hipopigmentasi kulit (kehilangan warna kulit), hiperkalsemia (peningkatan kadar kalsium darah), biduran, dan eksaserbasi psoriasis dilaporkan pada <1% subjek. Efek samping jangka panjang lokal dari paparan steroid terus-menerus dapat meliputi atrofi kulit, stretch mark, telangiektasia (pembuluh darah laba-laba), kekeringan, infeksi lokal, dan miliaria ("biang keringat").

Farmakologi
Terapi kombinasi
Penggunaan kalsipotriol dengan kortikosteroid poten diakui sebagai kombinasi yang bermanfaat untuk pengobatan psoriasis plak pada tahun 1990-an, menunjukkan keunggulan dibandingkan monoterapi melalui sinergi berbagai cara kerjanya. Kalsipotriol bekerja untuk mengendalikan pergantian dan diferensiasi keratinosit, dan BD menargetkan peradangan dan mengurangi iritasi lokal yang terkait dengan monoterapi kalsipotriol. Lebih lanjut, terapi kombinasi ini menginduksi efek hemat steroid, mengurangi risiko atrofi kulit dan penipisan kulit yang terkait dengan penggunaan kortikosteroid topikal jangka panjang.

Farmakodinamik
Supresi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal
Dalam sebuah studi kecil tentang salep kalsipotriol/betametason dipropionat (Cal/BD) sekali sehari selama 4 minggu, tidak ada pasien (N=11 yang diuji) yang menunjukkan supresi adrenal yang didefinisikan sebagai kadar kortisol 30 menit pasca-stimulasi ≤18 mcg/dL. Dalam dua studi lain tentang salep Cal/BD, 1 dari 19 pasien (5,3%) mengalami supresi adrenal, demikian pula 5 dari 32 pasien (15,6%) setelah 4 minggu pengobatan. Dalam studi terakhir, perlu dicatat bahwa pasien menggunakan salep Cal/BD pada tubuh selain suspensi topikal Cal/BD pada kulit kepala.

Potensi efek pada fungsi hipotalamus-hipofisis-adrenal (sumbu HPA) dari formulasi busa dievaluasi dalam uji klinis orang dewasa (N=35) dengan psoriasis plak sedang hingga berat yang menutupi rata-rata 18% dari luas permukaan tubuh batang tubuh dan anggota gerak serta 50% kulit kepala. Busa dioleskan sekali sehari pada semua lesi di batang tubuh, anggota gerak, dan kulit kepala selama 4 minggu. Rata-rata (kisaran) paparan mingguan adalah 62 (13,5–113) g. Setelah 4 minggu, tidak ada pasien yang menunjukkan supresi adrenal, yang didefinisikan sebagai kadar kortisol ≤497 nmol/L 30 menit setelah tantangan hormon adrenokortikotropik. Tidak adanya supresi adrenal selama empat minggu tidak menghalangi kemungkinan supresi sumbu HPA selama paparan yang berkepanjangan.

Efek pada metabolisme kalsium
Pada pasien yang diobati dengan salep kalsipotriol/betametason dipropionat (Cal/BD) pada tubuh dan suspensi topikal Cal/BD pada kulit kepala (n=35), 1 pasien (2,9%) mengalami peningkatan kadar kalsium urin setelah 4 minggu pengobatan.

Tiga studi suspensi topikal Cal/BD telah mengevaluasi efek pengobatan terhadap metabolisme kalsium. Dalam 2 dari 3 uji coba (n=32 dan n=43), peningkatan kadar kalsium urin di luar kisaran normal diamati masing-masing pada 2 pasien. Dalam uji coba ketiga (n=109), tidak ada perubahan yang relevan secara klinis pada kalsium urin yang dilaporkan.

Efek potensial pada metabolisme kalsium telah dievaluasi dalam tiga uji coba acak, multisenter, prospektif, terkontrol vehikulum dan/atau aktif dari formulasi busa yang melibatkan 564 orang dewasa dengan psoriasis plak. Busa dioleskan sekali sehari selama empat minggu. Dalam uji coba ini, tiga subjek mengalami peningkatan kadar kalsium serum di atas batas atas normal.  Peningkatan kalsium urin di atas normal dilaporkan pada 17 subjek.

Dalam uji coba multisenter, terbuka, dan lengan tunggal yang dipublikasikan mengenai formulasi busa, 35 orang dewasa dengan psoriasis plak mengoleskan busa tersebut sekali sehari pada semua lesi di badan, tungkai, dan kulit kepala selama empat minggu. Tidak ditemukan peningkatan kalsium serum, kalsium urin, atau rasio kalsium urin terhadap kreatinina di atas batas atas normal.

Referensi

 Bacaan lebih lanjut 






Kategori:Obat kombinasi
Kategori:Antipsoriasis