Seftolozan/tazobaktam

Seftolozan/tazobaktam adalah obat antibiotik kombinasi dosis tetap yang digunakan untuk pengobatan infeksi saluran kemih yang rumit dan infeksi intra-abdominal yang rumit pada orang dewasa.  Seftolozan adalah antibiotik sefalosporin, yang dikembangkan untuk pengobatan infeksi dengan bakteri gram-negatif yang resisten terhadap antibiotik konvensional. Obat ini dipelajari untuk infeksi saluran kemih, infeksi intra-abdominal, dan pneumonia bakteri terkait ventilator.

Efek samping yang paling umum meliputi mual, sakit kepala, sembelit, diare, dan demam. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

Seftolozan adalah jenis antibiotik yang disebut sefalosporin, dan termasuk dalam kelompok antibiotik yang lebih luas yang disebut antibiotik laktam beta. Obat ini bekerja dengan mengganggu produksi molekul yang dibutuhkan bakteri untuk membangun dinding sel pelindung mereka. Hal ini menyebabkan dinding sel bakteri menjadi lemah yang kemudian rentan terhadap kerusakan, yang pada akhirnya menyebabkan kematian bakteri.

Tazobaktam menghambat aksi enzim bakteri yang disebut laktamase beta. Enzim-enzim ini memungkinkan bakteri untuk memecah antibiotik laktam beta seperti seftolozan, sehingga bakteri menjadi resisten terhadap antibiotik tersebut. Dengan menghambat aksi enzim-enzim ini, tazobaktam memungkinkan seftolozan untuk bekerja melawan bakteri yang sebelumnya resisten terhadap seftolozan.

Seftolozan dikombinasikan dengan penghambat β-laktamase tazobaktam, yang melindungi seftolozan dari degradasi. Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan Desember 2014, dan di Uni Eropa pada bulan September 2015. Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.
Sejarah
Kemanjuran seftolozan/tazobaktam untuk mengobati infeksi intra-abdominal rumit (cIAI) dalam kombinasi dengan metronidazol telah ditetapkan dalam uji klinis dengan total 979 orang dewasa. Peserta secara acak ditugaskan untuk menerima seftolozan/tazobaktam ditambah metronidazol atau meropenem. Hasil menunjukkan seftolozan/tazobaktam ditambah metronidazol efektif untuk pengobatan cIAI.

Kemanjuran seftolozan/tazobaktam untuk mengobati infeksi saluran kemih rumit (cUTI) telah ditetapkan dalam uji klinis di mana 1.068 orang dewasa secara acak ditugaskan untuk menerima seftolozan/tazobaktam atau levofloksasin. Seftolozan/tazobaktam menunjukkan bahwa obat tersebut efektif dalam mengobati cUTI.

Seftolozan/tazobaktam terbukti setidaknya sama efektifnya dengan antibiotik lain dalam menyembuhkan infeksi dalam tiga studi utama.

Satu studi melibatkan 1.083 partisipan yang sebagian besar mengalami infeksi ginjal atau dalam beberapa kasus infeksi saluran kemih yang rumit. Seftolozan/tazobaktam berhasil mengobati infeksi pada sekitar 85% kasus yang diberikan (288 dari 340), dibandingkan dengan 75% (266 dari 353) dari mereka yang diberikan antibiotik levofloksasin.

Studi kedua melibatkan 993 partisipan dengan infeksi intra-abdominal yang rumit. Kali ini seftolozan/tazobaktam dibandingkan dengan antibiotik meropenem. Kedua obat tersebut menyembuhkan 94% partisipan (353 dari 375 yang diberikan seftolozan/tazobaktam dan 375 dari 399 yang diberikan meropenem).

Studi ketiga melibatkan 726 peserta yang menggunakan ventilator dan menderita pneumonia yang didapat di rumah sakit atau pneumonia yang berhubungan dengan ventilator. Studi ini menemukan bahwa seftolozan/tazobaktam setidaknya sama efektifnya dengan meropenem: infeksi telah sembuh pada 54% peserta (197 dari 362) setelah 7 hingga 14 hari pengobatan dengan seftolozan/tazobaktam dibandingkan dengan 53% peserta (194 dari 362) yang menerima meropenem.

Kegunaan medis
Seftolozan/tazobaktam diindikasikan untuk pengobatan infeksi berikut pada orang dewasa yang disebabkan oleh mikroorganisme rentan yang telah ditentukan:
Infeksi intra-abdomen yang rumit;
Pielonefritis akut;
Infeksi saluran kemih yang rumit.
Pneumonia bakterial yang didapat di rumah sakit dan pneumonia bakterial terkait ventilator (HABP/VABP)

Struktur kimia
Seftolozan mengandung 7-aminotiadiazol, yang memberikan peningkatan aktivitas terhadap bakteri gram-negatif, serta gugus alkoksimino, yang memberikan stabilitas terhadap banyak laktamase beta. Seftolozan memiliki gugus asam dimetil asetat yang berkontribusi terhadap peningkatan aktivitas terhadap Pseudomonas aeruginosa. Penambahan rantai samping yang besar (cincin pirazol) pada posisi 3 mencegah hidrolisis cincin laktam beta melalui halangan sterik.

Tazobaktam adalah penghambat laktamase beta penisilinat sulfon, yang mencegah hidrolisis ikatan amida molekul laktam beta oleh enzim laktamase beta.

Mekanisme kerja
Seftolozan memberikan aktivitas bakterisida terhadap infeksi gram-negatif dan gram-positif yang rentan dengan menghambat protein pengikat penisilin (PBP) esensial, yang diperlukan untuk pengikatan silang peptidoglikan dalam sintesis dinding sel bakteri, yang mengakibatkan penghambatan sintesis dinding sel dan kematian sel berikutnya. Seftolozan merupakan penghambat PBP dari Pseudomonas aeruginosa (misalnya PBP1b, PBP1c, dan PBP3) dan Escherichia coli (misalnya PBP3).

Tazobaktam merupakan penghambat β-laktamase poten dari sebagian besar β-laktamase kelas A dan C yang umum. Tazobaktam memiliki sedikit aktivitas in vitro yang relevan secara klinis terhadap bakteri karena afinitasnya yang berkurang terhadap protein pengikat penisilin,  tetapi obat ini merupakan penghambat ireversibel beberapa β-laktamase (penisilinase dan sefalosporinase tertentu) dan dapat berikatan secara kovalen dengan beberapa laktamase beta bakteri yang diperantarai kromosom dan plasmid.

Penambahan tazobaktam memperkuat respons terapeutik terhadap seftolozan, sehingga memberikannya kemampuan untuk mengobati infeksi bakteri dan organisme yang resisten dalam rentang yang lebih luas.

Farmakokinetik
Absorpsi dan distribusi
Seftolozan-tazobaktam tersedia sebagai kombinasi tetap 2:1 (sehingga dosis 1,5 g seftolozan-tazobaktam terdiri dari 1 g seftolozane dan 500 mg tazobaktam). Seftolozan-tazobaktam diberikan secara intravena. Baik seftolozan maupun tazobaktam, konsentrasi plasma puncak terjadi segera setelah infus 60 menit, dengan waktu mencapai konsentrasi maksimum sekitar satu jam. Pengikatan seftolozan pada protein plasma manusia sekitar 16% hingga 21%, sedangkan pengikatan tazobaktam sekitar 30%. Rata-rata volume distribusi steady-state pada pria dewasa sehat setelah dosis tunggal 1,5 g IV adalah 13,5 L untuk seftolozan dan 18,2 L untuk tazobaktam, yang serupa dengan volume cairan ekstraseluler. Distribusi seftolozan-tazobaktam di jaringan berlangsung cepat dan menunjukkan penetrasi yang baik ke dalam paru-paru, menjadikannya pengobatan yang ideal untuk pneumonia bakteri.

Metabolisme dan eliminasi
Metabolisme dan ekskresi seftolozan serupa dengan sebagian besar agen antibiotik β-laktam. Seftolozan tidak dimetabolisme secara signifikan sehingga sebagian besar dieliminasi tanpa perubahan dalam urin. Tazobaktam sebagian dimetabolisme menjadi metabolit yang tidak aktif, dan baik obat maupun metabolitnya diekskresikan dalam urin (80% dalam bentuk obat yang tidak berubah).

Waktu paruh seftolozan adalah 2,5–3 jam, dan waktu paruh tazobaktam sekitar 1 jam; klirens kedua obat berbanding lurus dengan fungsi ginjal. Tazobaktam terutama diekskresikan melalui ginjal melalui sekresi tubulus aktif. Pemberian seftolozan bersamaan dengan tazobaktam tidak menyebabkan interaksi, karena seftolozan terutama dieliminasi melalui filtrasi glomerulus.

Spektrum aktivitas
Aktivitas in vitro seftolozan–tazobaktam telah diperiksa dalam lima studi pengawasan isolat dari Eropa dan Amerika Utara.

Efek samping
Profil efek samping seftolozan/tazobaktam dari dua uji coba fase 2 (yang membandingkan seftolozan tunggal atau kombinasi dengan tazobaktam dengan seftazidim atau meropenem) menunjukkan bahwa seftolozan/tazobaktam dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang paling sering dilaporkan dengan seftolozan/tazobaktam adalah sakit kepala (5,8%), sembelit (3,9%), hipertensi (3%), mual (2,8%), dan diare (1,9%).

Interaksi
Berdasarkan data uji klinis sebelumnya dan uji klinis yang sedang berlangsung, tidak ada interaksi antar obat atau makanan-obat yang signifikan terkait dengan pemberian seftolozan/tazobaktam. Namun, interaksi antar obat yang serupa dengan yang diamati pada antibiotik golongan sefalosporin dan penghambat β-laktamase perlu dipertimbangkan sebagai potensi interaksi hingga interaksi antar obat lebih lanjut telah dijelaskan secara lengkap. Selain itu, karena akumulasi obat pada gangguan ginjal, perlu berhati-hati saat pemberian seftolozan/tazobaktam bersamaan dengan obat lain yang dieliminasi melalui ginjal karena kemungkinan menyebabkan nefrotoksisitas.

Sintesis kimia
Para peneliti di Cubist Pharmaceuticals (sebelum akuisisi Cubist oleh Merck) menemukan dan mengembangkan sintesis seftolozan sulfat berdasarkan penggandengan yang dimediasi paladium dengan adanya inti sefalosporin, menandai kemajuan signifikan dalam kimia antibiotik sefalosporin. Kimia ini ditetapkan bersifat umum untuk keluarga antibiotik sefalosporin. Elemen kunci reaksi penggandengan ini adalah penggunaan ligan fosfit yang dirancang dan kekurangan elektron bersamaan dengan penambahan reagen pemulung klorida eksogen, yang berfungsi melalui presipitasi kalium klorida in situ. Penelitian ini hanya dijelaskan dalam literatur paten.U. S. Patent Application No. WO2016025839 (A1) 2016

 Referensi 

Kategori:Antibiotik sefalosporin
Kategori:Antibiotik kombinasi
Kategori:Penghambat laktamase beta
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Merck & Co.
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia
Kategori:Eter ketoksima
Kategori:Senyawa aminoetil