Barisitinib

Barisitinib adalah obat imunomodulator yang digunakan untuk pengobatan rheumatoid Arthritis, alopesia areata, dan COVID-19.   Obat ini bertindak sebagai penghambat janus kinase (JAK), yang memblokir subtipe JAK1 dan JAK2. Barisitinib disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged. dan di Amerika Serikat.

Sejarah
Barisitinib ditemukan oleh Incyte dan dilisensikan kepada Eli Lilly and Company.
Kegunaan medis
Pada bulan Februari 2017, barisitinib disetujui untuk digunakan di Uni Eropa sebagai terapi lini kedua untuk rheumatoid arthritis aktif sedang hingga berat pada orang dewasa, baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan metotreksat.

Pada bulan Mei 2018, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui barisitinib untuk pengobatan orang dewasa dengan rheumatoid arthritis aktif sedang hingga berat yang tidak memberikan respons yang memadai terhadap satu atau lebih terapi antagonis TNF.

Pada bulan Mei 2022, FDA menyetujui barisitinib untuk pengobatan COVID-19 pada orang dewasa yang dirawat di rumah sakit yang membutuhkan oksigen tambahan, ventilasi mekanis non-invasif atau invasif, atau oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO). Barisitinib adalah pengobatan imunomodulator pertama untuk COVID-19 yang menerima persetujuan FDA.

Di Amerika Serikat, barisitinib diizinkan berdasarkan otorisasi penggunaan darurat (EUA) untuk pengobatan COVID-19 pada pasien rawat inap berusia 2 hingga kurang dari 18 tahun yang memerlukan oksigen tambahan, ventilasi mekanis non-invasif atau invasif, atau oksigenasi membran ekstrakorporeal. 

Pada bulan Juni 2022, FDA mengizinkan barisitinib untuk pengobatan alopesia areata berat.

Kontraindikasi
Wanita hamil.

Efek samping
Dalam penelitian, infeksi saluran napas atas dan kadar kolesterol darah tinggi (hiperkolesterolemia) terjadi pada lebih dari 10% peserta. Efek samping yang kurang umum termasuk infeksi lain seperti herpes zoster, herpes simpleks, infeksi saluran kemih, dan gastroenteritis.

Interaksi
Karena hanya dimetabolisme dalam jumlah kecil, zat ini memiliki potensi interaksi yang rendah. Dalam studi, penghambat enzim hati CYP3A4, CYP2C19, dan CYP2C9, serta rifampisin, pengimbas CYP3A4, tidak memiliki pengaruh yang relevan terhadap konsentrasi barisitinib dalam aliran darah. Meskipun barisitinib menghambat sejumlah protein transporter secara in vitro, interaksi yang relevan secara klinis melalui mekanisme ini dianggap sangat kecil kemungkinannya, kecuali mungkin untuk transporter kation SLC22A1 (OCT1).

Efek aditif dengan imunosupresan lain tidak dapat dikesampingkan.

Farmakologi
Mekanisme kerja
Barisitinib adalah penghambat kinase Janus (JAK) yang secara reversibel menghambat kinase janus 1 dengan konsentrasi penghambatan setengah maksimal (IC50) sebesar 5,9 nM dan kinase janus 2 dengan IC50 sebesar 5,7 nM. Tirosin kinase 2, yang termasuk dalam famili enzim yang sama, lebih sedikit terpengaruh (IC50 = 53 nM), dan Janus kinase 3 jauh lebih sedikit (IC50 > 400 nM). Melalui jalur transduksi sinyal yang melibatkan protein STAT, hal ini pada akhirnya memodulasi ekspresi gen dalam sel imunologi.

Penghambat JAK lainnya termasuk tofasitinib, yang diindikasikan untuk pengobatan rheumatoid artritis, artritis psoriatik, dan kolitis ulseratif; serta fedratinib, dan ruksolitinib.

Farmakokinetik
Zat ini cepat diserap dari usus dengan bioavailabilitas absolut sebesar 79%. Zat ini mencapai kadar plasma darah tertinggi setelah sekitar satu jam; pada individu yang berbeda, waktu untuk mencapai kadar ini berkisar antara 0,5 hingga 3 jam. Asupan makanan tidak memiliki pengaruh yang relevan terhadap farmakokinetik obat. 50% barisitinib yang bersirkulasi terikat pada protein plasma darah.

Kurang dari 10% zat ini dimetabolisme menjadi empat produk oksidasi yang berbeda oleh CYP3A4; sisanya tidak berubah. Waktu paruh eliminasi rata-rata adalah 12,5 jam. Sekitar 75% dikeluarkan melalui urin, dan 20% melalui feses.

Masyarakat dan budaya
Status hukum
Pada bulan Januari 2016, Eli Lilly mengajukan permohonan obat baru kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk mendapatkan persetujuan barisitinib guna mengobati rheumatoid Arthritis yang aktif sedang hingga berat.

Pada bulan Desember 2016, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) merekomendasikan persetujuan barisitinib sebagai terapi untuk rheumatoid Arthritis. Persetujuan Uni Eropa diberikan pada bulan Februari 2017.

Meskipun terdapat ekspektasi luas bahwa FDA akan menyetujui barisitinib untuk rheumatoid Arthritis, pada bulan April 2017, FDA mengeluarkan penolakan, dengan alasan kekhawatiran tentang dosis dan keamanan.

Pada bulan Mei 2018, barisitinib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan rheumatoid Arthritis.

Pada bulan Maret 2020, FDA AS memberikan status terapi terobosan kepada barisitinib untuk pengobatan alopesia areata dan memberikan persetujuan pada bulan Juni 2022.

Efikasi dan keamanan barisitinib pada alopesia areata dipelajari dalam dua uji coba acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo (Uji Coba AA-1 dan Uji Coba AA-2) dengan partisipan yang mengalami setidaknya 50% kerontokan rambut kulit kepala yang diukur dengan Severity of Alopecia Tool selama lebih dari enam bulan. Partisipan dalam uji coba ini menerima plasebo, 2 miligram barisitinib, atau 4 miligram barisitinib setiap hari. Pengukuran utama kemanjuran untuk kedua percobaan ini adalah proporsi peserta yang mencapai setidaknya 80% cakupan rambut kulit kepala pada minggu ke-36.

Penelitian
Hingga Agustus 2016, 31 uji klinis barisitinib telah terdaftar, 24 di antaranya telah selesai, dan 4 dari 6 uji klinis fase 3 telah selesai.

Hingga Maret 2022, uji klinis fase III menunjukkan pertumbuhan kembali rambut pada penderita alopesia areata.

COVID-19
Pada April 2020, Lilly mengumumkan bahwa mereka sedang menyelidiki penggunaan barisitinib untuk mengobati penderita COVID-19. Aktivitas antiinflamasi obat ini diperkirakan akan memengaruhi kaskade inflamasi yang terkait dengan COVID-19.

Pada April dan Juni 2020, dua studi pertama barisitinib yang diresepkan untuk penderita COVID-19 yang dirawat di rumah sakit dipublikasikan secara daring.  Kemudian pada November 2020, penelitian yang dipublikasikan menunjukkan barisitinib bermanfaat dalam mengobati penderita COVID-19. Menurut makalah tersebut, "aksi mekanistik penghambat Janus kinase-1/2 menargetkan masuknya virus, replikasi, dan badai sitokin, dan dikaitkan dengan hasil yang bermanfaat termasuk pada lansia yang sakit parah".

Dalam uji klinis terhadap pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit, barisitinib yang dikombinasikan dengan remdesivir terbukti mengurangi waktu pemulihan dalam 29 hari setelah memulai pengobatan dibandingkan dengan partisipan yang menerima plasebo dengan remdesivir.

Data yang mendukung otorisasi penggunaan darurat (EUA) Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk barisitinib yang dikombinasikan dengan remdesivir didasarkan pada uji klinis acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo (ACTT-2), yang dilakukan oleh Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular AS (NIAID). Uji klinis ini mengevaluasi apakah barisitinib memengaruhi lamanya waktu yang dibutuhkan subjek yang juga mengonsumsi remdesivir untuk pulih dari COVID-19. Uji coba ini memantau peserta selama 29 hari dan melibatkan 1.033 peserta dengan COVID-19 sedang atau berat; 515 peserta menerima barisitinib plus remdesivir, dan 518 peserta menerima plasebo plus remdesivir. Pemulihan didefinisikan sebagai keluar dari rumah sakit atau dirawat di rumah sakit tetapi tidak memerlukan oksigen tambahan dan tidak lagi memerlukan perawatan medis berkelanjutan. Waktu rata-rata pemulihan dari COVID-19 adalah tujuh hari untuk barisitinib plus remdesivir dan delapan hari untuk plasebo plus remdesivir. Peluang kondisi pasien berkembang menjadi kematian atau membutuhkan ventilasi pada hari ke-29 adalah 31% lebih rendah pada kelompok barisitinib plus remdesivir dibandingkan dengan kelompok plasebo plus remdesivir. Peluang perbaikan klinis pada hari ke-15 adalah 30% lebih tinggi pada kelompok barisitinib plus remdesivir dibandingkan dengan kelompok plasebo plus remdesivir. Untuk semua titik akhir ini, efeknya signifikan secara statistik. EUA dikeluarkan untuk Eli Lilly and Company.

Pada bulan November 2020, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperbarui pedoman terapi untuk COVID-19 dengan memasukkan rekomendasi bersyarat terhadap penggunaan remdesivir, yang dipicu oleh hasil uji coba Solidaritas WHO.

Pada bulan November 2020, FDA mengeluarkan otorisasi penggunaan darurat (EUA) untuk kombinasi barisitinib dengan remdesivir, untuk pengobatan COVID-19 yang diduga atau terkonfirmasi laboratorium pada orang yang dirawat di rumah sakit berusia dua tahun atau lebih yang memerlukan oksigen tambahan, ventilasi mekanis invasif, atau oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO). 

Kemudian pada bulan September 2021, uji coba acak terkontrol plasebo terbesar terhadap orang yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 hingga saat ini, COV-BARRIER, diterbitkan. 

Pada April 2021, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) sedang mengevaluasi penggunaan barisitinib untuk mencakup pengobatan COVID-19 pada orang yang dirawat di rumah sakit berusia sepuluh tahun ke atas yang memerlukan oksigen tambahan.

Pada Juli 2021, FDA merevisi EUA untuk barisitinib dan mengizinkannya sebagai pengobatan tunggal untuk COVID-19 pada orang yang dirawat di rumah sakit berusia dua tahun ke atas yang memerlukan oksigen tambahan, ventilasi mekanis non-invasif atau invasif, atau oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO).  Berdasarkan EUA yang direvisi, barisitinib tidak diwajibkan untuk diberikan bersama remdesivir.

Pada Januari 2022, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) merekomendasikan barisitinib untuk orang dengan COVID-19 berat atau kritis. Selanjutnya, pada Februari 2022, sebuah uji coba eksploratif acak terkontrol plasebo terhadap partisipan yang menerima ventilasi mekanis invasif atau oksigenasi membran ekstrakorporeal secara acak diberikan barisitinib atau plasebo. Terdapat penurunan relatif yang signifikan secara statistik sebesar 46% pada mortalitas semua penyebab pada partisipan yang menerima barisitinib dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo pada hari ke-28, yang bertahan pada hari ke-60. 

Kemudian, pada Mei 2022, FDA menyetujui penggunaan barisitinib untuk pengobatan orang dewasa yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 yang memerlukan oksigen tambahan, ventilasi mekanis non-invasif atau invasif, atau oksigenasi membran ekstrakorporeal dengan dosis yang direkomendasikan 4 mg sekali sehari selama 14 hari atau hingga pasien pulang dari rumah sakit, mana pun yang tercapai lebih dulu. 

Pada bulan Maret 2022, uji coba RECOVERY melaporkan bahwa penggunaan barisitinib mengurangi risiko kematian sekitar seperlima pada sekitar 12.000 peserta.

Referensi

 Bacaan lebih lanjut 








Kategori:Antiinflamasi
Kategori:Azetidina
Kategori:Pengembangan obat untuk Covid-19
Kategori:Penghambat janus kinase
Kategori:Pirazola
Kategori:Pirolopirimidina
Kategori:Sulfonamida
Kategori:Antireumatik
Kategori:Nitril