Fenmetrazin

Fenmetrazin adalah obat stimulan yang pertama kali disintesis pada tahun 1952 dan awalnya digunakan sebagai penekan nafsu makan, tetapi ditarik dari pasaran pada tahun 1980-an karena penyalahgunaan yang meluas. Awalnya digantikan oleh analognya yakni fendimetrazin (dengan nama merek Prelu-2) yang berfungsi sebagai bakal obat fenmetrazin, tetapi sekarang jarang diresepkan, karena kekhawatiran penyalahgunaan dan kecanduan. Secara kimia, fenmetrazin adalah amfetamin tersubstitusi yang mengandung cincin morfolin atau fenilmorfolin tersubstitusi.
Sejarah
Fenmetrazin pertama kali dipatenkan di Jerman pada tahun 1952 oleh Boehringer Ingelheim, dengan beberapa data farmakologis diterbitkan pada tahun 1954. Obat ini merupakan hasil pencarian oleh Thomä dan Wick untuk obat anoreksia tanpa efek samping amfetamin. Fenmetrazin diperkenalkan untuk penggunaan klinis pada tahun 1954 di Eropa.
Kegunaan medis
Fenmetrazin telah digunakan sebagai penekan nafsu makan untuk tujuan penurunan berat badan. Obat ini digunakan secara terapeutik untuk indikasi ini dengan dosis 25 mg dua atau tiga kali sehari (atau total 50–75 mg/hari) pada orang dewasa. Fenmetrazin ditemukan menghasilkan penurunan berat badan yang serupa dengan dekstroamfetamin pada orang dengan obesitas.

Selain efek penekan nafsu makannya, fenmetrazin menghasilkan efek psikostimulan dan simpatomimetik. Fenmetrazin telah terbukti menghasilkan efek psikostimulan subjektif yang sangat mirip dengan amfetamin dan metamfetamin dalam studi klinis. Meskipun mampu menghasilkan efek yang sebanding, fenmetrazin hanya memiliki sekitar seperlima hingga sepertiga potensi dekstroamfetamin berdasarkan berat.

Farmakologi
Farmakodinamik
Fenmetrazin bertindak sebagai agen pelepas norepinefrin dan dopamin (NDRA), dengan nilai EC50 untuk induksi pelepasan norepinefrin dan dopamin masing-masing sebesar 29–50 nM dan 70–131 nM. Obat ini memiliki aktivitas yang sangat lemah sebagai pelepas serotonin, dengan nilai EC50 sebesar 7.765 hingga >10.000 nM. Obat ini beberapa kali kurang poten dibandingkan dekstroamfetamin dan dekstrometamfetamin sebagai NDRA in vitro. Hal ini sesuai dengan dosis yang lebih tinggi yang dibutuhkan secara klinis.
+  Senyawa        Referensi Fenetilamina  10,9  39,5  >10.000   Dekstroamfetamin  6,6–10,2  5,8–24,8  698–1.765   Dekstrometamfetamin  12,3–14,3  8,5–40,4  736–1.292   2-Fenilmorfolina  79  86  20.260   Fenmetrazin  29–50,4  70–131  7.765–>10.000   (+)-Fenmetrazin  37,5  87,4  3246   (–)-Fenmetrazin  62,9  415  >10.000   Fendimetrazin  >10.000  >10.000  >100.000   Pseudofenmetrazin  514  >10.000 (penghambat penyerapan kembali)  >10.000   (+)-Pseudofenmetrazin  349  1.457  >10.000   (–)-Pseudofenmetrazin  2.511  Tidak aktif (penghambat penyerapan kembali)  >10.000   Catatan: Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat melepaskan neurotransmiter. Uji hayati dilakukan pada sinaptosom otak tikus dan potensi manusia mungkin berbeda. Referensi:
Berbeda dengan banyak agen pelepas monoamina (MRA) lainnya, fenmetrazin tidak aktif dalam hal aksi vesikular monoamina transporter 2 (VMAT2). Beberapa MRA lain juga ditemukan tidak aktif pada VMAT2 seperti fentermina dan benzilpiperazin (BZP). Temuan ini menunjukkan bahwa aktivitas VMAT2 tidak penting untuk aksi MRA yang kuat.

Fenmetrazin tampaknya belum dinilai pada reseptor terkait amina jejak 1 (TAAR1).

Fenmetrazin telah ditemukan meningkatkan kadar dopamin otak pada hewan pengerat secara in vivo, tergantung dosis. Dosis fenmetrazin 10 mg/kg IV meningkatkan kadar dopamin nukleus accumbens sekitar 1.400% pada tikus. Sebagai perbandingan, dekstroamfetamin 3 mg/kg IP meningkatkan kadar dopamin striatal sekitar 5.000% pada tikus. Di sisi lain, peningkatan maksimal kadar dopamin otak dengan fenmetrazin serupa dengan yang dihasilkan oleh "agonis terbalik" transporter dopamin (DAT) yang diusulkan, metilfenidat dan kokain (misalnya ~1.500%). Obat pelepas dopamin yang tidak memiliki aktivitas VMAT2 secara teori menghasilkan dampak maksimal yang jauh lebih kecil pada kadar dopamin dalam kondisi percobaan dibandingkan dengan obat yang juga bekerja pada VMAT2 seperti amfetamin. Namun, signifikansi farmakologis dari interaksi VMAT2 ini pada manusia masih belum jelas.

Dalam uji coba yang dilakukan pada tikus, ditemukan bahwa setelah pemberian fenmetrazin secara subkutan, kedua isomer optik sama-sama efektif dalam mengurangi asupan makanan, tetapi dalam pemberian oral, isomer levo lebih efektif. Namun, dalam hal stimulasi sentral, isomer dekstro sekitar empat kali lebih efektif dalam kedua metode pemberian.

Farmakokinetik
Setelah dosis oral, sekitar 70% obat diekskresikan dari tubuh dalam waktu 24 jam. Sekitar 19% diekskresikan sebagai obat yang tidak dimetabolisme dan sisanya sebagai berbagai metabolit.

Garam yang telah digunakan untuk formulasi lepas cepat adalah fenmetrazin hidroklorida. Formulasi lepas lambat tersedia dalam bentuk garam terikat resin, alih-alih garam larut. Kedua bentuk sediaan ini memiliki bioavailabilitas dan waktu puncak yang serupa. Namun, formulasi lepas lambat menawarkan farmakokinetik yang lebih baik dengan pelepasan bahan aktif yang stabil, yang menghasilkan konsentrasi puncak yang lebih rendah dalam plasma darah.

Kimia
Fenmetrazin; juga dikenal sebagai (2RS,3RS)-2-fenil-3-metilmorfolin atau (2RS,3RS)-3-metil-2-feniltetrahidro-2H-1,4-oksazin; adalah fenilmorfolin tersubstitusi. Fenmetrazin merupakan enantiomer (2RS,3RS) atau (±)-trans dari 2-fenil-3-metilmorfolin.

Struktur kimia fenmetrazin menggabungkan dasar amfetamin, psikostimulan prototipikal yang (seperti fenmetrazin) merupakan agen pelepas dopamin dan norepinefrin. Molekul ini juga secara longgar menyerupai etkatinon, metabolit aktif dari amfepramon (dietilpropion), anorektik yang populer. Tidak seperti fenmetrazin, etkatinon (dan juga amfepramon) sebagian besar selektif sebagai agen pelepas norepinefrin.

Berbagai analog dan turunan fenmetrazin telah ditemukan sebagai obat perancang. Selain itu, aktivitas berbagai analog dan turunan fenmetrazin sebagai agen pelepas monoamina (MRA) telah dijelaskan.

Sintesis
Fenmetrazin dapat disintesis dalam tiga langkah dari 2-bromopropiofenon dan etanolamina. Alkohol antara 3-metil-2-fenilmorfolin-2-ol (1) diubah menjadi garam fumarat (2) dengan asam fumarat, kemudian direduksi dengan natrium borohidrida untuk menghasilkan basa bebas fenmetrazin (3). Basa bebas dapat diubah menjadi garam fumarat (4) melalui reaksi dengan asam fumarat.

class=skin-invert-image|center

Masyarakat dan budaya
Nama
Phenmetrazine adalah nama generik obat ini dan Nama Generik Internasional (INN), Nama Adopsi Amerika Serikat (USAN), dan Nama yang Disetujui Britania Raya (BAN).

Ketersediaan
Pada tahun 2004, fenmetrazin hanya dipasarkan di Israel.

Status hukum
Fenmetrazin adalah zat yang dikendalikan Jadwal II di Amerika Serikat.

Penggunaan rekreasi
Fenmetrazin telah digunakan secara rekreasi di banyak negara termasuk Swedia. Ketika penggunaan stimulan pertama kali lazim di Swedia pada tahun 1950-an, fenmetrazin lebih disukai daripada amfetamin dan metamfetamin oleh para pecandunya. Dalam novel autobiografi Rush karya Kim Wozencraft, fenmetrazin intravena digambarkan sebagai stimulan yang paling euforia dan pro-seksual yang digunakan penulis.

Fenmetrazin diklasifikasikan sebagai narkotika di Swedia pada tahun 1959, dan ditarik sepenuhnya dari pasaran pada tahun 1965. Sebelumnya, permintaan ilegal dipenuhi dengan penyelundupan dari Jerman, kemudian Spanyol dan Italia. Awalnya tablet Preludin diselundupkan, tetapi tak lama kemudian para penyelundup mulai membawa bubuk fenmetrazin mentah. Akhirnya amfetamin menjadi stimulan dominan yang disalahgunakan karena ketersediaannya yang lebih besar.

Fenmetrazin dikonsumsi oleh The Beatles di awal karier mereka. Paul McCartney adalah salah satu pengguna yang diketahui. Perkenalan McCartney dengan narkoba dimulai di Hamburg, Jerman. The Beatles harus bermain selama berjam-jam, dan mereka sering diberi obat tersebut (disebut "prellies") oleh pembantu yang membersihkan rumah mereka, pelanggan Jerman, atau oleh Astrid Kirchherr (yang ibunya membelikan mereka). McCartney biasanya mengonsumsi satu, tetapi John Lennon sering mengonsumsi empat atau lima. Hunter Davies menegaskan, dalam biografi band tersebut yang diterbitkan pada tahun 1968, bahwa penggunaan stimulan ini saat itu adalah sebagai respons terhadap kebutuhan mereka untuk tetap terjaga dan terus bekerja, alih-alih sekadar keinginan untuk bersenang-senang.

Jack Ruby mengatakan bahwa dia mengonsumsi fenmetrazin saat dia membunuh Lee Harvey Oswald.

Preludin juga digunakan untuk rekreasi di AS sepanjang tahun 1960-an dan 1970-an. Obat ini dapat dihancurkan dalam air, dipanaskan, dan disuntikkan. Nama jalanan untuk obat ini di Washington DC adalah "Bam". Fenmetrazin masih digunakan dan disalahgunakan di seluruh dunia, termasuk Korea Selatan.

Referensi

Kategori:Anorektik
Kategori:Hidroksiamfetamina beta
Kategori:Euforian
Kategori:Pelepas norepinefrin-dopamin
Kategori:Fenilmorfolina
Kategori:Stimulan
Kategori:Obat yang ditarik