Abrositinib

Abrositinib adalah obat yang digunakan untuk pengobatan dermatitis atopik (eksim). Obat ini merupakan penghambat Janus kinase dan dikembangkan oleh Pfizer. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged. Obat ini diminum.

Efek samping yang paling umum meliputi mual, sakit kepala, jerawat, herpes simpleks (infeksi virus pada mulut atau alat kelamin), peningkatan kadar kreatin fosfokinase dalam darah (enzim yang dilepaskan ke dalam darah ketika otot rusak), muntah, pusing, dan nyeri di perut bagian atas.

Abrositinib disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Desember 2021, dan di Amerika Serikat pada Januari 2022. 

Sejarah
April 2016: dimulainya uji coba Fase 2b
Desember 2017: dimulainya uji coba Fase 3 JADE Mono-1
Mei 2018: Hasil uji coba Fase 2b dipublikasikan
Oktober 2019: Hasil uji coba Fase 3 dipresentasikan
Juni 2020: Hasil uji coba Fase 3 kedua dipublikasikan

Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui abrositinib berdasarkan bukti dari tiga uji klinis terkontrol yang melibatkan total 1.615 partisipan yang mendukung efikasi dan keamanan. Dua dari uji coba tersebut melibatkan partisipan berusia dua belas tahun ke atas dengan dermatitis atopik sedang hingga berat, dan satu uji coba melibatkan orang dewasa dengan dermatitis atopik sedang hingga berat. Uji coba dilakukan di beberapa lokasi di 18 negara (yaitu Amerika Serikat, Kanada, Australia, Meksiko, Chili, Britania Raya, Polandia, Jerman, Bulgaria, Hongaria, Ceko, Latvia, Slowakia, Spanyol, Italia, Jepang, Korea, Taiwan). Selain itu, analisis keamanan dilakukan terhadap hasil gabungan dari 3 uji klinis terkontrol ini dan satu studi terkontrol tambahan dengan total 1.540 partisipan.

Ketiga uji coba mengevaluasi dua dosis abrositinib: 100 mg dan 200 mg. Uji coba monoterapi dirancang secara identik, 16 minggu, acak, multipusat, tersamar ganda, terkontrol plasebo, kelompok paralel, uji coba fase 3. Uji coba-AD-3 dengan terapi latar belakang bersamaan adalah uji coba fase 3 24 minggu, multipusat, tersamar ganda, pembanding aktif (dupilumab) dan terkontrol plasebo. Dalam uji coba ini, pada Minggu ke-16, subjek yang sebelumnya menerima plasebo diacak ulang untuk menerima abrositinib 100 mg atau 200 mg, subjek yang sebelumnya menerima abrositinib melanjutkan dosisnya masing-masing dan subjek yang sebelumnya menerima dupilumab terus mengonsumsi plasebo.

Kegunaan medis
Di Uni Eropa, abrositinib diindikasikan untuk pengobatan dermatitis atopik sedang hingga berat pada orang dewasa yang merupakan kandidat terapi sistemik.

Di AS, abrositinib diindikasikan untuk pengobatan orang berusia dua belas tahun ke atas dengan dermatitis atopik refrakter sedang hingga berat yang penyakitnya tidak terkontrol secara memadai dengan produk obat sistemik lain (termasuk biologik) atau ketika penggunaan terapi tersebut tidak disarankan.

Efikasi abrositinib dalam mengobati dermatitis atopik
Menurut metaanalisis terbaru pada tahun 2023, abrositinib efisien dan aman dalam mengobati dermatitis atopik sedang hingga berat pada remaja dan dewasa. Obat ini juga meredakan gatal dengan cepat dan meringankan gejala dermatitis atopik. Abrositinib memberikan hasil yang jauh lebih baik daripada plasebo pada dosis 100 mg dan 200 mg. Tingkat keparahan AD diukur melalui Eczema Area and Severity Index (EASI), yang didasarkan pada tingkat keparahan tanda klinis lesi. Abrositinib lebih efektif daripada plasebo dalam hal pengurangan EASI, tetapi juga menurunkan gejala lainnya. Perbaikan depresi dan kecemasan lebih baik pada kelompok eksperimen dibandingkan dengan kelompok kontrol. Dalam metaanalisis lain yang mencakup 2256 pasien dari tiga penelitian berbeda menunjukkan bahwa abrositinib meningkatkan skor EASI dibandingkan dengan dupilumab, bahkan pada minggu kedua pengobatan. Onset respons Investigator's Global Assessment (IGA) yang lebih cepat pada minggu kedua juga dicapai dengan pemberian abrositinib dan peredaan gatal lebih awal terjadi pada 2 minggu. Dalam penelitian lain, abrositinib (dosis 200 mg) mencapai peredaan gatal yang cepat setelah empat hari pengobatan dibandingkan dengan dupilumab dan plasebo pada pasien AD.

Efek samping
Efek samping yang paling umum dalam penelitian adalah infeksi saluran napas atas, sakit kepala, mual, dan diare.

Efek samping yang paling umum dalam uji klinis adalah nasofaringitis, mual, sakit kepala, herpes simpleks (termasuk herpes oral, herpes mata, dermatitis herpes, dan herpes genital), dan peningkatan kreatin fosfokinase darah. Abrositinib dapat menyebabkan infeksi serius, keganasan, kejadian jantung mayor, trombosis; dan kelainan laboratorium lainnya termasuk trombositopenia, limfopenia, dan peningkatan lipid. Namun, menurut data klinis, Abrositinib dapat ditoleransi dengan baik. Total reaksi merugikan tidak berbeda secara statistik antara plasebo dan dosis 100 mg abrositinib. Namun, efek samping sedikit lebih tinggi untuk dosis 200 mg abrositinib. Gejala seperti jerawat, sakit kepala, dan mual muncul dalam dua minggu pertama setelah memulai abrositinib, dan tidak perlu menghentikan pengobatan. Secara umum, frekuensi AE abrositinib sama atau sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo atau dupilumab.

Farmakologi
Mekanisme kerja
Obat ini merupakan penghambat selektif enzim janus kinase 1 (JAK1). Obat ini menghambat JAK1 dengan selektivitas 28 kali lipat dibandingkan JAK2 dan lebih dari 340 kali lipat dibandingkan JAK3. Terdapat dua mekanisme yang terlibat dalam dermatitis atopik, yaitu gangguan sawar epidermis, dan peradangan kulit akibat respons berlebihan sistem imun. Peradangan akut pada AD biasanya melibatkan IL-13, IL-4, dan IL-33. Akibatnya, penghambatan JAK1 mengakibatkan penekanan sitokin pensinyalan IL-4, IL-3, dan IL-31.  Banyak sitokin lain yang terlibat dalam AD dan dimediasi oleh JAK1 seperti reseptor sitokin tipe II untuk IL-22, IL-19, IL-10, IL-20, dan glikoprotein 130 (gp130) termasuk IL-6 dan IL-12 yang juga terkait dengan JAK2 dan TYK2; sinyal IFN-α dan INF-β.
Farmakokinetik
Abrositinib cepat diserap dari usus dan umumnya mencapai konsentrasi plasma darah tertinggi dalam satu jam. Hanya 1 hingga 4,4% dari dosis yang ditemukan tidak dimetabolisme dalam urin. Waktu paruh abrositinib adalah 5 jam dan penyerapannya tidak dipengaruhi oleh makanan. Dosis yang lebih tinggi (400–800 mg) akan menunda penyerapan menjadi 1,5–4 jam.  Konsentrasi plasma abrositinib yang stabil dapat diperoleh dalam waktu 48 jam setelah perawatan. Dosisnya adalah satu dosis sehari, dan abrositinib dimetabolisme terutama oleh sitokrom P450 (CYP450) di hati seperti CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 dan CYP2B6. Metabolit utama abrositinib adalah pirolidinon pirimidin (tidak aktif), 2-hidroksipropil (aktif), dan 3-hidroksipropil (aktif). Pengurangan dosis menjadi setengahnya disarankan ketika abrositinib dikonsumsi dengan penghambat kuat CYP2C19. Menurut uji klinis fase 1 pada dosis oral abrositinib 200 mg, fungsi hati tidak berubah. Namun, disarankan untuk mengurangi dosis hingga setengahnya jika terjadi penurunan fungsi ginjal. Pada gangguan hati yang serius dan tahap akhir penyakit ginjal, abrositinib dikontraindikasikan. Beberapa perubahan dapat terjadi selama pengobatan abrositinib seperti penurunan jumlah trombosit setelah 4 minggu memulai abrositinib. Namun, jumlah trombosit akan kembali normal pada akhir pengobatan. Peningkatan kadar LDL, HDL, dan kolesterol total juga tercatat setelah 4 minggu pengobatan abrositinib. Peningkatan kadar tersebut bergantung pada dosis abrositinib (peningkatan LDL sebesar 15% dengan dosis 200 mg versus peningkatan 10% dengan 100 mg).

Masyarakat dan budaya
Status hukum
Pada bulan Oktober 2021, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Cibinqo, yang ditujukan untuk pengobatan dermatitis atopik. Pemohon untuk produk obat ini adalah Pfizer Europe MA EEIG. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged. Pada bulan Desember 2021, Komisi Eropa menyetujui abrositinib untuk pengobatan dermatitis atopik.

Pada bulan Januari 2022, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui abrositinib untuk orang dewasa dengan dermatitis atopik sedang hingga berat.

Efek terapeutik lainnya
Pada alergi kacang tanah pada anak
Abrositinib memiliki kemampuan untuk menurunkan aktivasi sel T dan basofil spesifik alergen pada kasus alergi kacang tanah. Selanjutnya, respons alergi in vitro pada alergi kacang tanah berkurang. Abrositinib dapat berperan sebagai modulator imun dalam imunoterapi oral kacang tanah atau dapat diberikan sendiri sebagai monoterapi pada kasus alergi terhadap makanan tertentu.

Terapi liken planus oral
liken planus oral (OLP) adalah gangguan sel T inflamasi kronis yang menyerang mukosa mulut. Dalam sebuah laporan klinis pada tahun 2022, OLP yang cepat sembuh dicapai pada pasien yang diobati dengan abrositinib. Dosis 200 mg abrositinib diberikan setiap hari sebagai monoterapi selama dua belas minggu. Perbaikan lesi yang konstan, hilangnya striae Wickham, dan hilangnya erosi diamati pada minggu keempat dan kedelapan pengobatan.  Pada minggu kedua belas, mukosa bukal kanan pulih sepenuhnya. Tidak ada efek samping yang terjadi selama pengobatan dan abrositinib ditoleransi dengan baik oleh pasien.

Memperbaiki lesi nekrobiosis lipoidika ekstensif
Nekrobiosis lipoidika (NL) adalah penyakit granulomatosa kronis pada kulit. Penyakit ini berupa bercak atau plak mengkilap dengan pusat sklerotik dan tepi inflamasi. Penyakit ini dapat muncul di berbagai bagian tubuh, terutama di bagian depan kaki. Bekas luka atrofi tetap ada setelah penyembuhan, yang dapat merepotkan pasien. Namun demikian, lesi baru dapat muncul. Terapi sistemik dengan abrositinib diberikan dengan dosis 200 mg/hari selama 12 minggu dan kemudian dikurangi menjadi 100 mg. Sedikit sakit perut menyertai dosis 200 mg dan tidak ada efek samping yang terjadi dengan dosis 100 mg. Perbaikan pada lesi lama terlihat jelas dan tidak ada lesi baru yang teramati. Tepi inflamasi mengecil dan lesi menghilang. Dengan demikian, abrositinib dikaitkan dengan peningkatan kualitas hidup pasien.

Referensi

 Pranala luar 




Kategori:Siklobutana
Kategori:Penghambat janus kinase
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Pfizer
Kategori:Pirolopirimidina
Kategori:Sulfonamida