Penghambat janus kinase

Penghambat Janus kinase, juga dikenal sebagai penghambat JAK atau jakinib, adalah jenis obat imunomodulasi, yang menghambat aktivitas satu atau lebih enzim dari keluarga Janus kinase (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), sehingga mengganggu jalur pensinyalan JAK-STAT pada limfosit.

Penghambat JAK digunakan dalam pengobatan beberapa jenis kanker dan penyakit inflamasi seperti rheumatoid Arthritis dan berbagai kondisi kulit. Penghambat Janus kinase 3 menarik sebagai kemungkinan pengobatan berbagai penyakit autoimun karena fungsinya terutama terbatas pada limfosit. Penghambat JAK dapat menekan sinyal sitokin pro-inflamasi. Sitokin pro-inflamasi merupakan kontributor utama penyebab sistem imun yang terlalu aktif, yang mengakibatkan peradangan dan nyeri. Penghambat JAK memiliki kemampuan untuk memperlambat aktivitas berlebihan ini dengan menekan sinyal intraseluler.
Kontraindikasi
Enzim JAK merupakan bagian dari jalur JAK/STAT. Jalur pensinyalan ini mengirimkan sinyal kimia dari luar sel, khususnya limfosit, ke dalam inti sel. Sinyal yang diteruskan oleh JAK3 membantu pematangan dan pengaturan pertumbuhan sel T dan sel pembunuh alami. Meskipun proses ini penting, proses ini juga dapat menimbulkan efek samping negatif pada tubuh karena alasan yang sebagian besar masih belum diketahui. Pada beberapa orang, JAK3 dan jalur STAT dapat menyebabkan peradangan membran sinovial, kerusakan sendi, dan produksi autoantibodi. Penghambat JAK3 tentu saja menyebabkan hilangnya atau tidak adanya sel T dan sel pembunuh alami secara total, sementara menyisakan jumlah sel B yang normal. Hilangnya limfosit esensial ini menyebabkan seseorang menjadi sangat rentan terhadap infeksi; lebih lanjut, penghambat JAK3 biasanya digunakan oleh orang-orang dengan penyakit autoimun, yang sudah berisiko lebih tinggi terhadap Infeksi.

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mewajibkan adanya peringatan kotak untuk penghambat JAK yaitu tofasitinib, barisitinib, dan upadasitinib, guna memperingatkan risiko kejadian serius yang berhubungan dengan jantung, kanker, pembekuan darah, dan kematian.

Komite Penilaian Risiko Farmakovogilans dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) merekomendasikan agar penghambat Janus kinase yaitu abrositinib, filgotinib, barisitinib, upadasitinib, dan tofasitinib hanya boleh digunakan pada orang-orang berikut ini jika tidak ada pengobatan alternatif yang sesuai: mereka yang berusia 65 tahun atau lebih, mereka yang berisiko tinggi mengalami masalah kardiovaskular mayor (seperti serangan jantung atau strok), mereka yang merokok atau telah merokok dalam jangka waktu lama, dan mereka yang berisiko tinggi terkena kanker. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged. Komite juga merekomendasikan penggunaan penghambat JAK dengan hati-hati pada orang dengan faktor risiko pembekuan darah di paru-paru dan vena dalam (tromboemboli vena (VTE)) selain yang tercantum di atas.

Pasien dari segala usia yang diobati dengan penghambat Janus kinase berisiko lebih tinggi terkena infeksi virus varicella-zoster (VZV).Winthrop, K.L.; Melmed, G.Y.; Vermeire, S.; Long, M.D.; Chan, G.; Pedersen, R.D.; Lawendy, N.; Thorpe, A.J.; Nduaka, C.I.; Su, C. Herpes Zoster Infection in Patients with Ulcerative Colitis Receiving Tofacitinib. Inflamm. Bowel Dis. 2018, 24, 2258–2265 Beberapa pedoman menyarankan untuk menyelidiki status vaksinasi pasien sebelum memulai pengobatan apa pun dan melakukan vaksinasi terhadap penyakit yang dapat dicegah dengan vaksin bila diperlukan.Kucharzik, T.; Ellul, P.; Greuter, T.; Rahier, J.F.; Verstockt, B.; Abreu, C.; Albuquerque, A.; Allocca, M.; Esteve, M.; Farraye, F.A.; et al. ECCO Guidelines on the Prevention, Diagnosis, and Management of Infections in Inflammatory Bowel Disease. J. Crohn's Colitis 2021, 15, 879–913Lamb, C.A.; Kennedy, N.A.; Raine, T.; Hendy, P.A.; Smith, P.J.; Limdi, J.K.; Hayee, B.H.; Lomer, M.C.; Parkes, G.C.; Selinger, C.; et al. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2019, 68 (Suppl. S3), s1–s106 Meskipun demikian, tingkat vaksinasi vaksin Herpes zoster yang rendah ditemukan di antara kelompok pasien dengan IBD, meskipun umumnya terdapat sikap positif terhadap vaksinasi.Costantino, A.; Michelon, M.; Noviello, D.; Macaluso, F.S.; Leone, S.; Bonaccorso, N.; Costantino, C.; Vecchi, M.; Caprioli, F., on behalf of AMICI Scientific Board. Attitudes towards Vaccinations in a National Italian Cohort of Patients with Inflammatory Bowel Disease. Vaccines 2023, 11, 1591. https://doi.org/10.3390/vaccines11101591

Peringatan khusus oleh FDA dan EMA penting untuk pengambilan keputusan bersama dengan pasien.

Mekanisme kerja
Penghambat janus kinase dapat diklasifikasikan ke dalam beberapa kelas yang saling tumpang tindih: mereka adalah imunomodulator, mereka adalah DMARD (obat antirematik pemodifikasi penyakit), dan mereka adalah subkelas penghambat tirosin kinase. Mereka bekerja dengan memodifikasi sistem imun melalui penghambatan aktivitas sitokin.

Sitokin memainkan peran kunci dalam mengendalikan pertumbuhan sel dan respons imun. Banyak sitokin berfungsi dengan mengikat dan mengaktifkan reseptor sitokin tipe I dan reseptor sitokin tipe II. Reseptor ini pada gilirannya bergantung pada keluarga enzim janus kinase (JAK) untuk transduksi sinyal. Oleh karena itu, obat yang menghambat aktivitas Janus kinase ini memblokir pensinyalan sitokin. JAK menyampaikan sinyal dari lebih dari lima puluh sitokin, yang menjadikannya target terapi yang menarik untuk penyakit autoimun.

Lebih spesifiknya, Janus kinase memfosforilasi reseptor sitokin yang diaktifkan. Reseptor terfosforilasi ini kemudian merekrut faktor transkripsi STAT yang memodulasi transkripsi gen.

Penghambat JAK pertama yang mencapai uji klinis adalah tofasitinib. Tofasitinib merupakan penghambat spesifik JAK3 (IC50 = 2 nM) sehingga menghambat aktivitas IL-2, IL-4, IL-15, dan IL-21. Oleh karena itu, diferensiasi sel Th2 terhambat dan oleh karena itu tofasitinib efektif dalam mengobati penyakit alergi.  Tofasitinib juga menghambat JAK1 (IC50 = 100 nM) dan JAK2 (IC50 = 20 nM) dalam tingkat yang lebih rendah, yang kemudian menghambat sinyalisasi IFN-γ dan IL-6 dan akibatnya diferensiasi sel Th1.

Salah satu mekanisme (relevan dengan psoriasis) adalah bahwa pemblokiran IL-23 yang bergantung pada Jak mengurangi IL-17 dan kerusakan yang ditimbulkannya.

Desain molekul
Pada bulan September 2021, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui penghambat JAK pertama (ruksolitinib) untuk mengobati kondisi kulit.

Beberapa penghambat JAK1 didasarkan pada inti benzimidazol.

Penghambat JAK3 menargetkan situs pengikat ATP katalitik dari JAK3 dan berbagai gugus telah digunakan untuk mendapatkan afinitas dan selektivitas yang lebih kuat terhadap kantong pengikat ATP. Basa yang sering terlihat dalam senyawa dengan selektivitas untuk JAK3 adalah pirolopirimidina, karena ia mengikat wilayah JAK yang sama dengan purin dari ikatan ATP. Sistem cincin lain yang telah digunakan dalam turunan penghambat JAK3 adalah 1H-pirolo[2,3-b]piridina, karena ia meniru perancah pirolopirimidina. Informasi lebih lanjut tentang hubungan struktur aktivitas dapat ditemukan dalam artikel tentang penghambat JAK3.

Contoh
Senyawa yang disetujui
 Obat  Merek  Selektivitas  Tanggal disetujui  Indikasi  Referensi Ruksolitinib (oral)  Jakafi, Jakavi  JAK1, JAK2    mielofibrosis primer dan sekunder (risiko menengah atau tinggi)
 Polisitemia vera yang resistan atau intoleran terhadap hidroksiurea
 Penyakit graft-versus-host akut refrakter steroid 
 GVHD kronis (terapi lini kedua atau ketiga)  Tofasitinib  Xeljanz, Xeljanz XR, Jaquinus  JAK1, JAK2, JAK3    Rheumatoid arthritis aktif menengah hingga berat
 Artritis psoriasis aktif
 Ankilosing spondilitis aktif
 Kolitis ulseratif aktif menengah hingga berat
 Artritis idiopatik juvenil perjalanan poliartikular aktif
Diindikasikan dalam intoleransi atau ketidakefektifan penghambat TNF atau DMARD, atau terapi konvensional atau agen biologis lainnya  Oclacitinib  Apoquel  JAK1  Mei 2013 (AS)  Pruritus yang berhubungan dengan dermatitis alergi pada anjing
 Dermatitis atopik pada anjing  Barisitinib  Olumiant  JAK1, JAK2    Artritis reumatoid aktif sedang hingga berat (dengan respons yang tidak memadai terhadap penghambat TNF atau DMARD)
 COVID-19 berat
 Alopesia areata berat
 Dermatitis atopik menengah hingga berat  Peficitinib  Smyraf  JAK1, JAK3    Artritis reumatoid dengan respons yang tidak memadai terhadap terapi standar atau |DMARD]]  Upadasitinib  Rinvoq  JAK1    Rheumatoid arthritis menengah hingga berat
 Arthritis psoriasis aktif
 Ankilosing spondilitis aktif
 Dermatitis atopik menengah hingga berat
 Kolitis ulseratif menengah hingga berat
 Spondiloartritis aksial non-radiografik aktif
Diindikasikan dalam intoleransi atau ketidakefektifan penghambat TNF atau DMARD, atau terapi konvensional atau agen biologis lainnya  Fedratinib  Inrebic  JAK2    Mielofibrosis primer dan sekunder (menengah-2 atau risiko tinggi)  Delgocitinib (topikal)  Corectim  Nonselektif  Januari 2020 (Jepang)  Dermatitis atopik  Filgotinib  Jyseleca  JAK1  September 2020 (UE, Jepang)  Rheumatoid arthritis aktif menengah hingga berat
 Kolitis ulseratif aktif menengah hingga berat
Diindikasikan dalam intoleransi atau ketidakefektifan DMARDs atau terapi konvensional  Abrositinib  Cibinqo  JAK1    Dermatitis atopik sedang hingga berat yang refrakter dengan respons yang tidak memadai terhadap terapi sistemik lainnya  Ruksolitinib (topikal)  Opzelura  JAK1, JAK2  September 2021 (AS)  Dermatitis atopik sedang hingga berat (bukan sebagai terapi lini pertama)
 Vitiligo nonsegmental  Pakritinib  Vonjo  JAK2  Februari 2022 (AS)  Mielofibrosis primer dan sekunder (risiko menengah atau tinggi) dengan trombositopenia  Deukravacitinib  Sotyktu  TYK2  September 2022 (AS)  Psoriasis plak menengah-parah  Ritlecitinib  Litfulo  JAK3  Juni 2023 (AS)  Alopesia areata parah  Momelotinib  Ojjaara  JAK1, JAK2  September 2023 (AS)  Mielofibrosis beresiko menengah atau tinggi pada dewasa dengan anemia  Golidocitinib  Gao Ruizhe (高瑞哲)  JAK1  Juni 2024 (Cina)  
 Limfoma sel T perifer   Deuruksolitinib  Leqselvi  JAK1, JAK2  Juli 2024 (AS)  Alopesia areata berat 

Dalam uji klinis
Brepositinib (PF-06700841), penghambat ganda JAK1/TYK2 untuk psoriasis plak.
Cerdulatinib (PRT062070) penghambat ganda SYK/JAK untuk keganasan hematologi.
Decernotinib (VX-509), efektif dalam uji klinis melawan rheumatoid Arthritis tetapi gagal menunjukkan keunggulan dibandingkan senyawa terkait.Rocha CM, Alves AM, Bettanin BF, Majolo F, Gehringer M, Laufer S, Goettert MI. Current jakinibs for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review. Inflammopharmacology. 2021 Jun;29(3):595-615.  
Izencitinib (TD-1473), penghambat pan-JAK selektif usus untuk penyakit radang usus.Hardwick RN, Brassil P, Badagnani I, Perkins K, Obedencio GP, Kim AS, Conner MW, Bourdet DL, Harstad EB. Gut-Selective Design of Orally Administered Izencitinib (TD-1473) Limits Systemic Exposure and Effects of Janus Kinase Inhibition in Nonclinical Species. Toxicol Sci. 2022 Mar 28;186(2):323-337.  
Gandotinib (LY-2784544) melawan JAK2 untuk neoplasma mieloproliferatif.
Gusacitinib (ASN002), penghambat ganda JAK/SYK dalam uji klinis untuk eksim.
Lestaurtinib (CEP-701) melawan JAK2 untuk leukemia mieloid akut (LMA).
Povorcitinib (INCB054707), penghambat JAK1 dalam uji klinis untuk hidradenitis supurativa dan prurigo kronis.Alavi A, Hamzavi I, Brown K, Santos LL, Zhu Z, Liu H, Howell MD, Kirby JS. Janus kinase 1 inhibitor INCB054707 for patients with moderate-to-severe hidradenitis suppurativa: results from two phase II studies. Br J Dermatol. 2022 May;186(5):803-813.  
Ropsacitinib (PF-06826647), penghambat TYK2 selektif untuk psoriasis plak.
Zasocitinib (TAK-279), penghambat TYK2 untuk pengobatan artritis psoriatik.

Obat/indikasi eksperimental
Kukurbitasin I (JSI-124).
CHZ868—penghambat JAK2 tipe II untuk digunakan pada gangguan mieloproliferatif dan leukemia mielomonositik kronis (CMML).
Tofasitinib, untuk alopesia universalis.
Tofasitinib dan ruksolitinib topikal untuk alopesia.
VVD-118313, penghambat alosterik JAK1 selektif.Kavanagh ME, Horning BD, Khattri R, et al. Selective inhibitors of JAK1 targeting an isoform-restricted allosteric cysteine. Nat Chem Biol 2022; 18: 1388–1398. 
Z583, penghambat selektif JAK3, dikembangkan pada tahun 2022. JAK3 hanya mengatur sitokin gamma c tertentu, dan Z583 sepenuhnya menghambat pensinyalan gamma c dan memblokir perkembangan respons inflamasi.

 Referensi 

Kategori:Penghambat janus kinase