Aksitinib

Aksitinib adalah penghambat tirosin kinase molekul kecil yang dikembangkan oleh Pfizer. Obat ini telah terbukti secara signifikan menghambat pertumbuhan kanker payudara pada model hewan (xenograft) dan telah menunjukkan respons parsial dalam uji klinis dengan karsinoma sel ginjal (RCC) dan beberapa jenis tumor lainnya.

Obat ini disetujui untuk mengobati karsinoma sel ginjal oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat setelah menunjukkan peningkatan sederhana dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan, meskipun ada laporan efek samping yang fatal.
Kegunaan medis
Karsinoma sel ginjal
Obat ini telah menerima persetujuan penggunaan sebagai pengobatan karsinoma sel ginjal dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada Januari 2012, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) pada September 2012, Badan Pengatur Obat dan Produk Kesehatan Britania Raya (MHRA) pada September 2012, dan Badan Pengawas Barang Terapi Australia (TGA) pada Juli 2012.
Uji klinis
Uji klinis Fase II menunjukkan respons yang baik dalam kombinasi kemoterapi dengan gemsitabin untuk kanker pankreas stadium lanjut. Namun Pfizer melaporkan pada tanggal 30 Januari 2009, bahwa uji klinis Fase III obat ini ketika digunakan dalam kombinasi dengan gemsitabin tidak menunjukkan bukti peningkatan tingkat kelangsungan hidup dibandingkan pengobatan yang menggunakan gemsitabin saja untuk kanker pankreas stadium lanjut dan menghentikan uji klinis tersebut.

Pada tahun 2010, uji klinis Fase III untuk karsinoma sel ginjal metastatik (mRCC) yang telah diobati sebelumnya menunjukkan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang diperpanjang secara signifikan jika dibandingkan dengan sorafenib. Pada bulan Desember 2011, Komite Penasihat Obat Onkologi (ODAC) dengan suara bulat merekomendasikan agar FDA AS menyetujui aksitinib sebagai pengobatan lini kedua bagi pasien dengan karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut, berdasarkan hasil uji coba Fase III yang membandingkan aksitinib dan sorafenib.

Obat ini juga telah dipelajari dalam kombinasi dengan penghambat ALK1, yakni dalantersept.

Sebuah studi yang diterbitkan pada tahun 2015 menunjukkan bahwa aksitinib secara efektif menghambat gen bermutasi (BCR-ABL1[T315I]) yang umum terjadi pada leukemia mieloid kronis dan leukemia limfoblastik akut dewasa yang telah resisten terhadap penghambat tirosin kinase lain seperti imatinib. Ini adalah salah satu contoh pertama indikasi baru untuk obat yang sudah ada yang ditemukan melalui penyaringan obat-obatan yang diketahui menggunakan sel pasien sendiri.

Efek samping
Diare, hipertensi, kelelahan, nafsu makan menurun, mual, disfonia, sindrom tangan-kaki, penurunan berat badan, muntah, astenia, dan sembelit adalah efek samping yang paling umum terjadi pada lebih dari 20% pasien.

Interaksi
Pemberian bersamaan dengan penghambat dan pengimbas CYP3A4/CYP3A5 yang kuat harus dihindari jika memungkinkan karena dapat meningkatkan atau mengurangi paparan plasma axitinib. 

Mekanisme kerja
Mekanisme kerja utamanya diduga adalah penghambatan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 1–3, c-KIT, dan PDGFR. Hal ini pada gilirannya memungkinkannya untuk menghambat angiogenesis (pembentukan pembuluh darah baru oleh tumor).

Diusulkan juga bahwa ia mungkin bekerja dengan menginduksi autofagi, seperti beberapa penghambat tirosin kinase lainnya, seperti sorafenib.

Ia juga telah terbukti mengikat (dalam konformasi yang berbeda dari pengikatan VEGF) ke protein fusi BCR-ABL, khususnya menghambat isoform mutan T315I yang resistan terhadap obat.
+ Efek aksitinib pada tirosin kinase Protein  IC50 (nM) VEGFR1  0,1 VEGFR2  0,2 VEGFR3  0,1-0,3 PDGFR  1,6 c-KIT  1,7

Farmakokinetik
+ Parameter farmakokinetik aksitinib  Bioavailabilitas  Tmax  Cmax  AUC  Vd  Ikatan protein plasma  Enzim metabolisme  t1/2  Rute ekskresi 58%  2,5-4,1 jam  27,8 ng/mL  265 ng•h/mL  160 L  >99%  Sebagian besar CYP3A4 dan CYP3A5. Kontribusi yang lebih sedikit dari CYP1A2, CYP2C19, UGT1A1  2,5-6,1 jam  Feses (41%), urin (23%)

Masyarakat dan budaya
Status hukum
Pada bulan Juli 2024, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat aksitinib Accord, yang ditujukan untuk pengobatan karsinoma sel ginjal dewasa. Pemohon untuk produk obat ini adalah Accord Healthcare S.L.U. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

Ekonomi
Pfizer melaporkan pendapatan sebesar US$1,036 miliar untuk Inlyta pada tahun 2023.

Nama merek
Di Uni Eropa, produk ini dijual dengan nama merek Inlyta.

 Referensi 

Kategori:Penghambat reseptor tirosin kinase
Kategori:Senyawa 2-piridil
Kategori:Turunan alkena
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Pfizer
Kategori:Indazola
Kategori:Tioeter
Kategori:Benzamida