Nusinersen

Nusinersen adalah obat yang digunakan dalam mengobati atrofi otot tulang belakang (SMA), suatu kelainan neuromuskular langka. Pada bulan Desember 2016, obat ini menjadi obat pertama yang disetujui untuk digunakan dalam mengobati kelainan ini.

Karena kondisi yang diobatinya sangat langka, nusinersen mendapat sebutan "obat piatu" di Amerika Serikat dan Uni Eropa.
Sejarah
Nusinersen dikembangkan melalui kolaborasi antara Adrian Krainer di Laboratorium Cold Spring Harbor dan Ionis Pharmaceuticals (sebelumnya bernama Isis Pharmaceuticals). Pekerjaan awal penemuan target nusinersen dilakukan oleh Ravindra N. Singh dan rekan kerjanya di Fakultas Kedokteran Universitas Massachusetts yang didanai oleh Cure SMA.

Mulai tahun 2012 Ionis bermitra dengan Biogen dalam pengembangan, dan pada tahun 2015 Biogen memperoleh lisensi eksklusif untuk obat ini dengan biaya lisensi sebesar US$75 juta, pembayaran milestone hingga US$150 juta, dan royalti berjenjang setelahnya; Biogen juga membayar biaya pengembangan setelah memperoleh lisensi tersebut. Lisensi untuk Biogen mencakup lisensi untuk kekayaan intelektual yang diperoleh Ionis dari Laboratorium Cold Spring Harbor dan Universitas Massachusetts.

Pada bulan November 2016, aplikasi obat baru tersebut diterima melalui proses peninjauan prioritas FDA berdasarkan uji coba Fase III dan kebutuhan yang belum terpenuhi, dan juga diterima untuk ditinjau di Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) pada saat itu. Obat ini disetujui oleh FDA pada bulan Desember 2016 dan oleh EMA pada bulan Mei 2017 sebagai obat pertama untuk mengobati SMA. Selanjutnya, nusinersen disetujui untuk mengobati SMA di Kanada (Juli 2017), Jepang (Juli 2017), Brasil (Agustus 2017), Swiss (September 2017), dan Cina (Februari 2019).

Pada tahun 2023, uji klinis tambahan terus dilakukan untuk memvalidasi efikasi nusinersen, terutama menekankan manfaat intervensi dini. Uji klinis tersebut menunjukkan peningkatan signifikan dalam fungsi motorik dan tingkat kelangsungan hidup pada bayi dengan SMA Tipe 1, yang menggarisbawahi pentingnya pengobatan yang cepat untuk mencapai luaran klinis yang optimal.

Kegunaan medis
Obat ini digunakan untuk mengobati atrofi otot tulang belakang yang terkait dengan mutasi pada gen SMN1. Obat ini diberikan langsung ke sistem saraf pusat (SSP) menggunakan injeksi intratekal.

Dalam uji klinis, obat ini menghentikan perkembangan penyakit. Pada sekitar 60% bayi yang terkena atrofi otot tulang belakang tipe 1, obat ini meningkatkan fungsi motorik.

Efek samping
Orang yang diobati dengan nusinersen memiliki peningkatan risiko infeksi saluran pernapasan atas dan bawah serta kongesti, infeksi telinga, sembelit, aspirasi paru, tumbuh gigi, dan skoliosis. Terdapat risiko pertumbuhan bayi dan anak-anak dapat terhambat. Pada subjek uji klinis yang lebih tua, efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, nyeri punggung, dan efek samping lain dari injeksi tulang belakang, seperti sakit kepala pasca-tusukan dural.

Meskipun tidak diamati pada pasien uji coba, penurunan trombosit serta risiko kerusakan ginjal merupakan risiko teoretis untuk obat antisense dan oleh karena itu trombosit dan fungsi ginjal harus dipantau selama pengobatan.

Pada tahun 2018, beberapa kasus hidrosefalus tekanan normal pada anak-anak dan orang dewasa yang diobati dengan nusinersen muncul; masih belum jelas apakah hal ini terkait dengan obat.

Farmakologi
Atrofi otot tulang belakang disebabkan oleh mutasi kehilangan fungsi pada gen SMN1 yang mengkode protein neuron motorik survival (SMN). Orang bertahan hidup karena jumlah protein SMN yang rendah yang dihasilkan dari gen SMN2. Nusinersen memodulasi penyambungan alternatif gen SMN2, mengubahnya secara fungsional menjadi gen SMN1, sehingga meningkatkan kadar protein SMN di SSP.

Obat ini terdistribusi ke SSP dan jaringan perifer.

Waktu paruh diperkirakan 135 hingga 177 hari dalam cairan serebrospinal (CSF) dan 63 hingga 87 hari dalam plasma darah. Obat ini dimetabolisme melalui hidrolisis yang dimediasi eksonuklease (3′ dan 5′) dan tidak berinteraksi dengan enzim CYP450. Rute eliminasi utama kemungkinan melalui ekskresi urin untuk nusinersen dan metabolitnya.

Kimia
Nusinersen adalah oligonukleotida antisense di mana gugus 2'-hidroksi dari cincin ribofuranosil digantikan dengan gugus 2'-O-2-metoksietil dan ikatan fosfat digantikan dengan ikatan fosforotioat.  The sequence of nusinersen (UCACUUUCAUAAUGCUGG) is listed as N1-Hua in Table I.

Masyarakat dan budaya
Ekonomi
Harga eceran resmi Nusinersen di Amerika Serikat adalah US$125.000 per suntikan, yang berarti biaya pengobatan mencapai US$750.000 pada tahun pertama dan US$375.000 per tahun setelahnya. Menurut The New York Times, hal ini menempatkan nusinersen "di antara obat termahal di dunia".

Pada bulan Oktober 2017, otoritas di Denmark merekomendasikan nusinersen hanya untuk digunakan pada sebagian kecil penderita SMA tipe 1 (bayi) dan menolak untuk menawarkannya sebagai pengobatan standar bagi semua penderita SMA lainnya dengan alasan "harga yang terlalu tinggi" dibandingkan dengan manfaatnya.Medicinrådet siger nej til lægemiddel til børn med muskelsvind: 'Urimeligt' dyrt Retrieved 13 October 2017.

Otoritas Norwegia menolak pendanaan tersebut pada bulan Oktober 2017 karena harga obatnya "terlalu tinggi secara tidak etis". Pada bulan Februari 2018, pendanaan disetujui untuk orang di bawah usia 18 tahun.Dette er uforståelig og utrolig urettferdigThis is incomprehensible and incredibly unfair (google translate) Pada bulan April 2023, pendanaan diperluas untuk mencakup orang dewasa.

Pada bulan Agustus 2018, National Institute for Health and Care Excellence (NICE), yang mempertimbangkan efektivitas biaya terapi untuk NHS di Inggris dan Wales, merekomendasikan untuk tidak menawarkan nusinersen kepada orang dengan SMA. Anak-anak dengan SMA tipe 1 dirawat di Britania Raya di bawah program akses yang diperluas yang didanai oleh Biogen; setelah mendaftarkan 80 anak, skema tersebut ditutup untuk orang baru pada bulan November 2018. Namun, pada bulan Mei 2019, NICE membalikkan pendiriannya dan mengumumkan keputusannya untuk merekomendasikan nusinersen untuk digunakan di seluruh spektrum SMA selama periode 5 tahun.Nusinersen for treating spinal muscular atrophy. NICE Technology appraisal guidance [TA588] 2019

Badan Eksekutif Layanan Kesehatan Irlandia memutuskan pada Februari 2019 bahwa nusinersen terlalu mahal untuk didanai, dengan menyatakan biayanya akan mencapai sekitar €600.000 per pasien pada tahun pertama dan sekitar €380.000 per tahun setelahnya "dengan perkiraan dampak anggaran melebihi €20 juta selama periode lima tahun" untuk 25 anak penderita SMA yang tinggal di Irlandia. Baik produsen maupun kelompok pasien membantah angka tersebut dan menunjukkan bahwa pengaturan harga aktual untuk Irlandia sejalan dengan harga yang dinegosiasikan untuk inisiatif BeneluxA di mana Irlandia telah menjadi anggotanya sejak Juni 2018.

Pada Mei 2019, nusinersen tersedia dalam layanan kesehatan publik di lebih dari 40 negara.

Pada bulan Desember 2021, nusinersen dimasukkan dalam cakupan asuransi yang diperluas di Cina, dan harganya diturunkan dari ¥697.000 per botol menjadi sekitar ¥33.000 (~US$5.100) per botol.

Referensi

 Bacaan lebih lanjut 



Kategori:RNA antisense fosforotioat
Kategori:Obat yang bekerja pada sistem saraf
Kategori:Obat piatu
Kategori:Atrofi otot tulang belakang
Kategori:Modulasi gen terapeutik
Kategori:Penstabil otot