Nefazodon

Nefazodon adalah obat antidepresan atipikal yang digunakan dalam pengobatan depresi dan untuk penggunaan lainnya. Nefazodon ditarik dari sebagian besar negara pada tahun 2004 karena toksisitas hati, tetapi hingga Desember 2021 masih tersedia di Amerika Serikat. Obat ini diminum.

Efek samping nefazodon meliputi mulut kering, rasa kantuk, mual, pusing, penglihatan kabur, kelemahan, prasinkop, kebingungan, dan tekanan darah rendah postural. Jarang terjadi, nefazodon dapat menyebabkan kerusakan hati yang serius, dengan kejadian kematian atau transplantasi hati sekitar 1 dalam setiap 250.000 hingga 300.000 tahun pasien. Nefazodon adalah senyawa fenilpiperazina dan terkait dengan trazodon. Obat ini telah dideskripsikan sebagai antagonis serotonin dan penghambat penyerapan kembali (SARI) karena aksi gabungannya sebagai antagonis poten reseptor serotonin 5-HT2A dan 5-HT2C serta penghambat penyerapan kembali serotonin–norepinefrin–dopamin lemah (SNDRI).

Nefazodon diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1994. Versi generiknya diperkenalkan pada tahun 2003. Toksisitas hati serius pertama kali dilaporkan dengan nefazodon pada tahun 1998, dan ditarik dari sebagian besar pasar pada tahun 2004. Namun, pada tahun 2023, obat ini masih tersedia di Amerika Serikat dalam bentuk generik dari satu produsen yakni Teva Pharmaceutical Industries, dan diproduksi di Israel.
Sejarah
Nefazodon ditemukan oleh para ilmuwan di Bristol Myers Squibb (BMS) yang berupaya meningkatkan kinerja trazodon dengan mengurangi efek sedatifnya.

BMS memperoleh persetujuan pemasaran untuk nefazodon di seluruh dunia, termasuk di Amerika Serikat dan Eropa, pada tahun 1994. Obat ini dipasarkan di Amerika Serikat dengan merek Serzone dan di Eropa dengan merek Dutonin.

Laporan pertama mengenai toksisitas hati serius akibat nefazodon dipublikasikan pada tahun 1998 dan 1999. Kasus-kasus ini segera diikuti oleh banyak kasus tambahan.

Pada tahun 2002, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mewajibkan BMS untuk menambahkan peringatan kotak hitam tentang potensi toksisitas hati yang fatal pada label obat. Penjualan di seluruh dunia pada tahun 2002 mencapai $409 juta.

Pada tahun 2003, Public Citizen mengajukan petisi warga yang meminta FDA untuk mencabut izin edar di Amerika Serikat, dan pada awal tahun 2004 organisasi tersebut menggugat FDA untuk mencoba memaksa penarikan obat tersebut. FDA mengeluarkan tanggapan terhadap petisi tersebut pada bulan Juni 2004 dan mengajukan mosi untuk membatalkan, dan Public Citizen mencabut gugatan tersebut.

Penjualan nefazodon mencapai sekitar $100 juta pada tahun 2003. Pada saat itu, obat ini juga dipasarkan dengan nama merek tambahan Serzonil, Nefadar, dan Rulivan.

Versi generik diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 2003 dan Health Canada mencabut izin edarnya pada tahun yang sama.

Pada bulan April 2004, BMS mengumumkan bahwa mereka akan menghentikan penjualan Serzone di Amerika Serikat pada bulan Juni 2004 dan menyatakan bahwa hal ini disebabkan oleh penurunan penjualan dan ketersediaan versi generik di Amerika Serikat. Pada saat itu, BMS telah menarik obat tersebut dari pasar di Eropa, Australia, Selandia Baru, dan Kanada.

Pada bulan Agustus 2020, Teva Pharmaceuticals menempatkan nefazodon dalam kekurangan stok karena kekurangan bahan baku. Pada tanggal 20 Desember 2021, nefazodon kembali tersedia dalam semua kekuatan.

Kegunaan medis
Nefazodon digunakan untuk mengobati gangguan depresi mayor, perilaku agresif, kecemasan, dan gangguan panik.

Bentuk yang tersedia
Nefazodon tersedia dalam bentuk tablet 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, dan 250 mg untuk pemberian oral.

Kontraindikasi
Kontraindikasinya meliputi pemberian bersamaan terfenadin, astemizol, kisaprida, pimozida, atau karbamazepin. Nefazodon dikontraindikasikan pada pasien yang dihentikan penggunaan nefazodon karena cedera hati yang nyata serta mereka yang menunjukkan hipersensitivitas terhadap obat ini, bahan tidak aktifnya, atau antidepresan fenilpiperazina lainnya. Lebih lanjut, pemberian triazolam bersamaan dengan nefazodon harus dihindari untuk semua pasien termasuk lansia, karena menyebabkan peningkatan yang signifikan pada kadar plasma triazolam dan tidak semua bentuk sediaan triazolam yang tersedia secara komersial memungkinkan pengurangan dosis yang cukup. Jika diberikan bersamaan, pengurangan 75% pada dosis awal triazolam direkomendasikan.

Efek samping
Efek samping nefazodon yang umum dan ringan yang dilaporkan dalam uji klini lebih sering daripada plasebo meliputi mulut kering (25%), rasa kantuk (25%), mual (22%), pusing (17%), penglihatan kabur (16%), kelemahan (11%), pusing (10%), kebingungan (7%), dan hipotensi ortostatik (5%). Reaksi merugikan yang jarang dan serius dapat meliputi reaksi alergi, pingsan, ereksi yang menyakitkan/berkepanjangan, dan jaundis. Nefazodon tidak secara khusus dikaitkan dengan peningkatan nafsu makan dan penambahan berat badan. Obat ini juga dikenal memiliki tingkat efek samping seksual yang rendah dibandingkan dengan SSRI.

Nefazodon dapat menyebabkan kerusakan hati yang parah yang dapat menyebabkan perlunya transplantasi hati atau kematian. Insiden kerusakan hati yang parah kira-kira 1 dalam setiap 250.000 hingga 300.000 pasien pertahun. Pada saat mulai ditarik dari pasaran pada tahun 2003, nefazodon telah dikaitkan dengan setidaknya 53 kasus cedera hati (yang 11 di antaranya menyebabkan kematian) di Amerika Serikat, dan 51 kasus toksisitas hati (yang 2 di antaranya menyebabkan transplantasi) di Kanada. Dalam sebuah studi Kanada tahun 2002 yang melibatkan 32 kasus, tercatat bahwa basis data seperti yang digunakan dalam studi tersebut cenderung hanya mencakup sebagian kecil dari dugaan reaksi obat.

Protokol pengobatan menyarankan skrining untuk penyakit hati yang sudah ada sebelumnya sebelum memulai nefazodon, dan mereka yang diketahui memiliki penyakit hati tidak boleh diresepkan nefazodon. Jika kadar AST atau ALT serum lebih dari 3 kali batas atas normal (ULN), pengobatan harus dihentikan secara permanen. Pemeriksaan enzim harus dilakukan setiap enam bulan, dan nefazodon tidak boleh menjadi pengobatan lini pertama.

Interaksi
Nefazodon adalah penghambat kuat CYP3A4, dan dapat berinteraksi secara negatif dengan banyak obat yang umum digunakan, yang dimetabolisme oleh CYP3A4. Retrieved on November 29, 2008.

Farmakologi
Farmakodinamik
+ Nefazodon Situs  Ki (nM)  Tubuh  Referensi   200–459  Manusia     360–618  Manusia     360  Manusia   5-HT1A  80  Manusia   5-HT2A  26  Manusia   5-HT2C  72  Manusia   α1  5,5–48  Manusia   α1A  48  Manusia   α2  84–640  Manusia   β  >10.000  Tikus   D2  910  Manusia   H1  ≥370  Manusia     >10.000  Manusia   Catatan: Nilainya adalah Ki (nM). Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut terikat pada situs tersebut.
Nefazodon bertindak terutama sebagai antagonis poten reseptor serotonin 5-HT2A, dan pada tingkat yang lebih rendah reseptor serotonin 5-HT2C. Ia juga memiliki afinitas tinggi untuk reseptor α1-adrenergik dan reseptor serotonin 5-HT1A, dan afinitas yang relatif lebih rendah untuk reseptor α2-adrenergik dan reseptor dopamin D2. Nefazodon memiliki afinitas rendah tetapi signifikan untuk transporter serotonin, norepinefrin, dan dopamin juga, dan karena itu bertindak sebagai penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin-dopamin (SNDRI) yang lemah. Obat ini memiliki afinitas yang rendah tetapi berpotensi signifikan terhadap reseptor histamin H1, di mana ia merupakan antagonis, dan karenanya mungkin memiliki beberapa aktivitas antihistamin. Nefazodon memiliki aktivitas yang dapat diabaikan pada reseptor asetilkolina muskarinik, dan karenanya tidak memiliki efek antikolinergik.

Farmakokinetik
Ketersediaan hayati nefazodon rendah dan bervariasi, yakni sekitar 20%. Ikatan protein plasmanya sekitar 99%, tetapi terikat secara longgar.

Nefazodon dimetabolisme di hati, dengan enzim utama yang terlibat diperkirakan adalah CYP3A4. Obat ini memiliki setidaknya empat metabolit aktif yang meliputi hidroksinefazodon, para-hidroksinefazodon, triazoldion, dan meta-klorofenilpiperazin (mCPP). Nefazodon memiliki waktu paruh eliminasi yang pendek, sekitar 2 hingga 4 jam. Metabolitnya yakni hidroksinefazodon, juga memiliki waktu paruh eliminasi sekitar 1,5 hingga 4 jam, sedangkan waktu paruh eliminasi triazoldion dan mCPP lebih panjang, masing-masing sekitar 18 jam dan 4 hingga 8 jam. Karena waktu paruh eliminasinya yang panjang, triazoldion adalah metabolit utama dan mendominasi sirkulasi selama pengobatan nefazodon, dengan kadar plasma yang 4 hingga 10 kali lebih tinggi daripada nefazodon itu sendiri. Sebaliknya, kadar hidroksinefazodon sekitar 40% dari kadar nefazodon pada kondisi stabil. Kadar plasma mCPP sangat rendah, sekitar 7% dari kadar nefazodon; oleh karena itu, mCPP hanya merupakan metabolit minor. mCPP diduga dibentuk dari nefazodon secara spesifik oleh CYP2D6.

Rasio konsentrasi otak-ke-plasma mCPP terhadap nefazodon adalah 47:1 pada mencit dan 10:1 pada tikus, menunjukkan bahwa paparan otak terhadap mCPP mungkin jauh lebih tinggi daripada paparan plasma. Sebaliknya, kadar hidroksinefazodon di otak adalah 10% dari kadar plasma pada tikus. Oleh karena itu, meskipun konsentrasi plasma relatif rendah, paparan otak terhadap mCPP mungkin cukup besar, sedangkan paparan hidroksinefazodon mungkin minimal.

Kimia
Nefazodon adalah fenilpiperazina; merupakan turunan alfa-fenoksil dari etoperidon yang merupakan turunan dari trazodon.

Masyarakat dan budaya
Nama generik
Nefazodone adalah nama generik obat ini dan Nama Generik Internasional (INN) serta Nama yang Disetujui Britania Raya (BAN), sementara néfazodone adalah Nama yang Disetujui Prancis (DCF) dan nefazodone hydrochloride adalah Nama yang Diadopsi Amerika Serikat (USAN) dan Farmakope Amerika Serikat (USP).

Nama merek
Nefazodon telah dipasarkan dengan sejumlah nama merek termasuk Dutonin (Austria, Spanyol, Irlandia, Britania Raya), Menfazona (Spanyol), Nefadar (Swiss, Jerman, Norwegia, Swedia), Nefazodone BMS (Austria), Nefazodone Hydrochloride Teva (Amerika Serikat), Reseril (Italia), Rulivan (Spanyol), dan Serzone (Australia, Kanada, Amerika Serikat).

Penelitian
Nefazodon sedang dikembangkan untuk pengobatan gangguan panik, dan mencapai uji klinis fase 3 untuk indikasi ini, tetapi pengembangannya dihentikan pada tahun 2004.

Penggunaan nefazodon untuk mencegah migrain telah dipelajari, karena antagonismenya terhadap reseptor serotonin 5-HT2A dan 5-HT2C.

Referensi

Pranala luar


Kategori:Penghalang alfa-1
Kategori:Penghalang alfa-2
Kategori:Antidepresan
Kategori:Anksiolitik
Kategori:Agonis 5-HT1A
Kategori:Antagonis 5-HT2A
Kategori:Antagonis 5-HT2C
Kategori:Senyawa 3-klorofenil
Kategori:Penghambat CYP3A4
Kategori:Antagonis reseptor H1
Kategori:Hepatotoksin
Kategori:Eter fenol
Kategori:1-Fenilpiperazina
Kategori:Penghambat pengambilan kembali serotonin–norepinefrin–dopamin
Kategori:1,2,4-Triazol-3-ona
Kategori:Urea
Kategori:Obat yang ditarik