Perampanel

Perampanel adalah obat antiepilepsi yang dikembangkan oleh Eisai Co. yang digunakan sebagai tambahan obat lain untuk mengobati sawan parsial dan sawan tonik-klonik umum untuk orang yang berusia lebih dari dua belas tahun. Obat ini pertama kali disetujui pada tahun 2012, dan hingga tahun 2016, peran optimalnya dalam pengobatan epilepsi relatif terhadap obat lain masih belum jelas. Obat ini adalah obat antiepilepsi pertama dalam kelas antagonis non-kompetitif selektif reseptor AMPA.

Label obat memiliki kotak hitam yang memperingatkan bahwa obat ini dapat menyebabkan perubahan kejiwaan dan perilaku yang serius; obat ini dapat menyebabkan pikiran untuk membunuh atau bunuh diri. Efek samping lainnya termasuk pusing, mengantuk, vertigo, agresi, kemarahan, kehilangan koordinasi, penglihatan kabur, iritabilitas, dan bicara pelo. Perampanel mengurangi efektivitas pil KB levonorgestrel sekitar 40%. Wanita yang mungkin hamil tidak boleh mengonsumsinya karena penelitian pada hewan menunjukkan bahwa obat ini dapat membahayakan janin.EMA  Summary of Product Characteristics .   Perampanel rentan disalahgunakan; dosis yang sangat tinggi menghasilkan respons euforia yang mirip dengan ketamin. Obat ini ditetapkan sebagai zat yang dikendalikan Jadwal III oleh Badan Narkotika Amerika Serikat.

Pada bulan Agustus 2016 perampanel telah dipelajari dan pengembangannya dihentikan pada migrain, sklerosis multipel, nyeri neuropatik, dan penyakit Parkinson.
Sejarah
Obat ini disetujui untuk dipasarkan dengan nama merek Fycompa oleh EMA pada bulan Juli 2012, dan pada bulan Juli 2016 disetujui sebagai pengobatan tambahan untuk sawan onset parsial dengan atau tanpa sawan umum sekunder pada orang dengan epilepsi yang berusia lebih dari dua belas tahun dan sebagai pengobatan tambahan untuk sawan tonik-klonik umum primer untuk orang yang berusia lebih dari dua belas tahun yang memiliki epilepsi umum idiopatik.

Obat ini pertama kali disetujui oleh FDA dengan nama merek yang sama pada bulan Oktober 2012, dan kemudian pada bulan Juni 2015, untuk penggunaan yang sama seperti di Uni Eropa; obat ini adalah salah satu dari empat obat baru untuk epilepsi yang disetujui antara tahun 2010 dan 2016, bersama dengan klobazam, retigabin, dan eslikarbazepin asetat.

Kegunaan medis
Perampanel digunakan sebagai tambahan obat lain untuk mengobati sawan parsial dan sawan tonik-klonik umum pada orang yang berusia di atas dua belas tahun.

Sebuah tinjauan pada tahun 2016 menemukan bahwa obat ini efektif untuk kedua indikasi tersebut, tetapi karena masih baru, obat ini tidak dapat menjelaskan peran optimalnya dalam pengobatan epilepsi dibandingkan dengan obat lain. Sebuah tinjauan pada tahun 2014 tentang kemungkinan manfaat tambahan perampanel dibandingkan dengan standar perawatan tidak dapat mencapai kesimpulan apa pun, karena tidak ada uji coba yang dilakukan oleh Eisai yang membandingkan perampanel dengan obat dalam standar perawatan, tetapi hanya dengan plasebo.

Kontraindikasi
Berdasarkan data hewan, perampanel dapat membahayakan janin; tidak direkomendasikan untuk wanita usia subur yang tidak menggunakan kontrasepsi.

Orang dengan gangguan hati berat atau penyakit ginjal berat, termasuk mereka yang menjalani dialisis, tidak boleh menggunakan perampanel.

Efek samping
Label Perampanel memiliki peringatan kotak hitam yang menyatakan bahwa beberapa orang yang mengonsumsi obat ini telah mengalami perubahan kejiwaan dan perilaku yang serius. Peristiwa ini terjadi pada orang yang tidak memiliki riwayat masalah tersebut, serta orang yang memiliki riwayat tersebut. Perubahan kejiwaan tersebut meliputi perubahan suasana hati seperti euforia, kemarahan, iritabilitas, agresi, sifat agresif, agitasi, dan kecemasan, serta psikosis dan delirium. Perubahan perilaku tersebut meliputi penyerangan fisik dan ide atau ancaman pembunuhan.

Efek samping serius lainnya meliputi pikiran atau perilaku bunuh diri, pusing dan gangguan gaya berjalan, somnolen dan kelelahan, risiko jatuh, dan peningkatan risiko sawan jika obat dihentikan dengan cepat.

Dalam uji klinis, pusing, mengantuk, vertigo, agresi, kemarahan, kehilangan koordinasi, penglihatan kabur, iritabilitas, dan bicara pelo adalah efek samping yang paling sering menyebabkan orang meninggalkan uji klinis.

Perampanel rentan disalahgunakan: dosis yang sangat tinggi menghasilkan respons euforia dan efek disosiatif yang mirip dengan ketamin, meskipun subjek kurang menyukainya dan mengalaminya lebih negatif daripada ketamin. Perampanel ditetapkan sebagai zat yang dikendalikan Jadwal III oleh Badan Narkotika Amerika Serikat. Sebuah studi tentang ketergantungan pada tikus menemukan gejala putus obat ketika obat dihentikan; ketergantungan pada manusia belum diteliti dengan cukup baik untuk membuat generalisasi hingga April 2016. Pengalaman dengan overdosis masih terbatas.

Interaksi
Perampanel mengurangi efektivitas kontrasepsi oral levonorgestrel sekitar 40%. Obat antiepilepsi lain yang menginduksi sitokrom P450 termasuk karbamazepin, fenitoin, dan okskarbazepin, menurunkan efektivitas perampanel hingga 50-67%. Penggunaan perampanel dengan penginduksi CYP3A yang kuat seperti rifampisin atau Hypericum perforatum tidak direkomendasikan. Penggunaan perampanel dengan depresan SSP seperti alkohol dapat meningkatkan efek depresan SSP.

Farmakologi
Perampanel adalah antagonis non-kompetitif selektif reseptor AMPA, subtipe utama reseptor glutamat ionotropik. Obat ini merupakan obat pertama dari kelas ini yang disetujui untuk epilepsi.

Studi penjepit tegangan sel utuh telah menunjukkan bahwa perampanel adalah antagonis reseptor AMPA alosterik negatif. Perampanel menyebabkan penghambatan arus reseptor AMPA yang lambat (τ~1 s pada 3 μM) dan bergantung pada konsentrasi. Laju pemblokiran dan pembukaan blokir arus reseptor AMPA masing-masing adalah 1.5×105 M−1 s−1 dan 0.58 s−1. Perampanel tidak memengaruhi arus reseptor NMDA.  Tingkat blok (IC50; 0,56 μM) serupa pada semua konsentrasi agonis, menunjukkan aksi pemblokiran nonkompetitif. Parampanel memang memengaruhi desensitisasi reseptor AMPA, atau rasio respons puncak terhadap respons lambat terhadap aplikasi cepat AMPA. Perampanel adalah antagonis reseptor AMPA alosterik negatif selektif dengan afinitas tinggi dan kinetika pemblokiran lambat, dan tidak bergantung pada penggunaan.

Perampanel memiliki waktu paruh terminal yang panjang pada manusia, yaitu sekitar 105 jam. Obat ini 95% terikat pada protein plasma. Rute metabolisme utamanya adalah melalui CYP3A4. Obat ini tidak menginduksi enzim sitokrom P450. Sekitar 70% dosis diekskresikan dalam feses dan 30% dalam urin; kurang dari 2% dosis diekskresikan tidak berubah ke dalam urin.

Kimia
Rumus kimia Perampanel adalah 2-(2-okso-1-fenil-5-piridin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-il)benzonitril; ia memiliki struktur inti bipiridina yang membedakannya dari antagonis reseptor AMPA lainnya.

Tablet tersebut mengandung laktosa monohidrat, hidroksipropil selulosa tersubstitusi rendah, povidon, selulosa mikrokristalin, magnesium stearat, hipromelosa, polietilen glikol, bedak, dan titanium dioksida sebagai tambahan terhadap API; suspensi oral mengandung sorbitol, selulosa mikrokristalin, natrium karboksimetilselulosa, poloksamer, simetikon, asam sitrat, natrium benzoat, dan air murni sebagai tambahan terhadap API.

Penelitian
Pada bulan Agustus 2016, perampanel telah dipelajari dan pengembangannya dihentikan pada migrain, sklerosis multipel, nyeri neuropatik, dan penyakit Parkinson.

 Referensi 

Kategori:Antagonis reseptor AMPA
Kategori:Antikejang
Kategori:Pengimbas CYP3A4
Kategori:Nitril
Kategori:Senyawa 2-piridil
Kategori:2-Piridona