Ekinokandin

Ekinokandin adalah kelas obat antijamur yang menghambat sintesis glukan beta di dinding sel jamur melalui penghambatan nonkompetitif enzim 1,3-β glukan sintase. Kelas ini dijuluki sebagai "penisilin antijamur", bersama dengan papulakandin terkait, karena mekanisme kerjanya mirip dengan penisilin pada bakteri. β-glukan adalah polimer karbohidrat yang berikatan silang dengan komponen dinding sel jamur lainnya, setara dengan peptidoglikan bakteri. Kaspofungin, mikafungin, dan anidulafungin adalah turunan ekinokandin semisintetik dengan penggunaan klinis terbatas karena kelarutan, spektrum antijamur, dan sifat farmakokinetiknya.
jmpl|ka|Ekinokandin B
Kegunaan medis
Obat-obatan dan kandidat obat dalam golongan ini bersifat fungisida terhadap beberapa jamur (sebagian besar spesies Candida, tetapi tidak pada Cryptococcus, Trichosporon, dan Rhodotorula). Ekinokandin juga menunjukkan aktivitas melawan biofilm Candida, terutama dalam aktivitas sinergis dengan amfoterisin B dan aktivitas aditif dengan flukonazol. Ekinokandin bersifat fungistatik terhadap beberapa jamur (Aspergillus, tetapi tidak terhadap Fusarium dan Rhizopus), dan aktif secara sederhana atau minimal terhadap jamur dimorfik (Blastomyces dan Histoplasma). Mereka memiliki aktivitas melawan spora jamur Pneumocystis jirovecii (sebelumnya dikenal sebagai Pneumocystis carinii). Kaspofungin digunakan dalam pengobatan neutropenia demam dan sebagai terapi "penyelamatan" untuk pengobatan aspergilosis invasif. Mikafungin digunakan sebagai profilaksis terhadap infeksi Candida pada pasien transplantasi sel induk hematopoietik.

Efek samping
Ketiga agen tersebut dapat ditoleransi dengan baik, dengan efek samping yang paling umum adalah demam, ruam, mual, dan flebitis di tempat infus. Obat ini juga dapat menyebabkan reaksi seperti histamin (pembilasan) jika diinfus terlalu cepat. Toksisitas jarang terjadi. Penggunaannya telah dikaitkan dengan peningkatan kadar aminotransferase dan alkali fosfatase.Cancidas. Prescribing information-(caspofungin acetate) for injection. Merck & Co Inc, Whitehouse Station, NJ 2008.

Kimia
jmpl|Kaspofungin
Ekinokandin yang digunakan secara klinis saat ini adalah pneumokandin semisintetik, yang secara kimia bersifat lipopeptida, terdiri dari heksapeptoid siklik besar. Kaspofungin, mikafungin, dan anidulafungin adalah antibiotik heksapeptida siklik serupa yang terkait dengan rantai asam lemak asil terkait-N yang telah lama dimodifikasi. Rantai tersebut berfungsi sebagai jangkar pada membran sel jamur untuk memfasilitasi aktivitas antijamur. Karena bioavailabilitas oralnya yang terbatas, ekinokandin diberikan melalui infus intravena.

Mekanisme kerja
Ekinokandin secara nonkompetitif menghambat kompleks enzim sintase beta-1,3-D-glukan pada jamur yang rentan sehingga mengganggu sintesis glukan sel jamur. Penghancuran beta-glukan mencegah resistensi terhadap kekuatan osmotik, yang menyebabkan lisis sel. Mereka memiliki aktivitas fungistatik terhadap spesies Aspergillus dan aktivitas fungisida terhadap sebagian besar Candida spp. termasuk galur yang resisten terhadap flukonazol. Model in vitro dan mencit menunjukkan ekinokandin juga dapat meningkatkan respons imun inang dengan mengekspos epitop beta-glukan yang sangat antigenik yang dapat mempercepat pengenalan seluler inang dan respons inflamasi.

Resistansi
Resistensi ekinokandin jarang terjadi pada Candida spp. Namun, studi kasus menunjukkan beberapa resistensi pada C. albicans, C. glabrata, C. lusitaniae, C. tropicalis, dan C. parapsilosis. Pola resistensi meliputi perubahan glukan sintase (kompleks Fks1-Fks2), ekspresi berlebih dari pompa penghabisan, penguatan dinding sel dengan peningkatan produksi kitin, peningkatan regulasi jalur respons stres, dan disregulasi jalur perbaikan ketidakcocokan. Selain itu beberapa spesies dan galur Candida spp. dan Aspergillus spp. menunjukkan "efek paradoks", yaitu rentan terhadap konsentrasi rendah tetapi resisten terhadap konsentrasi tinggi dalam studi mikrodilusi kaldu.

Beberapa khamir non-Candida, misalnya Cryptococcus, Trichosporon, Rhodotorula dan Blastoschizomyces serta jamur berfilamen seperti Fusarium, zygomycetes dan Scedosporium sering kali resisten terhadap ekinokandin. Ekinokandin memiliki aktivitas in vitro yang lemah (konsentrasi penghambatan minimum yang tinggi) dan kemanjuran klinis yang sangat kecil terhadap Histoplasma, Blastomyces, dan Coccidioides, terutama bentuk khamirnya.

Farmakokinetik
Karena berat molekul ekinokandin yang besar, mereka memiliki bioavailabilitas oral yang buruk dan diberikan melalui infus intravena. Selain itu, strukturnya yang besar membatasi penetrasi ke dalam cairan serebrospinal, urin, dan mata. Dalam plasma, ekinokandin mempunyai afinitas tinggi terhadap protein serum. Ekinokandin tidak mempunyai interaksi primer dengan pompa CYP450 atau P-glikoprotein. Kaspofungin memiliki farmakokinetik trifasik nonlinier, sedangkan mikafungin (dimetabolisme di hati oleh arilsulfatase, katekol O-metiltransferase, dan hidroksilasi) dan anidulafungin (didegradasi secara spontan dalam sistem dan diekskresikan sebagian besar sebagai metabolit dalam urin) memiliki eliminasi linier. Pasien yang lebih muda menunjukkan tingkat eliminasi mikafungin dan kaspofungin yang lebih cepat.

Gangguan
Kaspofungin memiliki beberapa gangguan pada metabolisme siklosporin, dan micafungin memiliki beberapa gangguan pada sirolimus (rapamycin), namun anidulafungin tidak memerlukan penyesuaian dosis bila diberikan dengan siklosporin, takrolimus, atau vorikonazol.

Kekurangan
Kekurangan ekinokandin: 
Cryptococcus, Trichosporon, dan Zygomycetes sering kali resisten terhadap ekinokandin dan menunjukkan aktivitas yang lemah terhadap bentuk khamir Histoplasma, Blastomyces, dan Coccidioides.
Embriotoksik pada hewan percobaan  (kategori C) harus dihindari jika memungkinkan pada kehamilan 
Beberapa memerlukan penyesuaian dosis untuk pasien dengan penyakit hati. 
Penetrasi mata yang buruk pada endoftalmitis jamur 

Contoh
Daftar ekinokandin: 
Pneumokandin (heksapeptida siklik terkait dengan asam lemak rantai panjang) 
Ekinokandin B: tidak digunakan secara klinis, risiko hemolisis 
Silofungin: ditarik dari uji coba karena toksisitas pelarut 
Kaspofungin 
Mikafungin (FK463)  
Anidulafungin (VER-002, V-ekinokandin, LY303366) 
Rezafungin, sebelumnya CD101 IV, Rezafungin dianggap sebagai ekinokandin paling aman yang juga bekerja paling lama (dosis tunggal mingguan). Obat ini dikembangkan oleh Cidara Therapeutic. Uji coba STRIVE (fase 2) menunjukkan pengobatan mingguan dengan Rezafungin aman dan mujarab dalam pengobatan kandidemia dan/atau kandidiasis invasif.Rezafungin versus Caspofungin in a Phase 2, Randomized, Double-Blind Study for the Treatment of Candidemia and Invasive Candidiasis- The STRIVE Trial |https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1380/5909460#.X2j03oyvxDQ.twitter

Referensi

Pranala luar


Kategori:Ekinokandin
Kategori:Embriotoksin
Kategori:Heksapeptida
Kategori:Peptida siklik