Reagen Grignard

Reagen Grignard, pereaksi Grignard, atau senyawa Grignard adalah senyawa kimia dengan rumus umum R−Mg−X, di mana X adalah halogen dan R adalah gugus organik, biasanya alkil atau aril. Dua contoh khasnya adalah metilmagnesium klorida Cl−Mg−CH3 dan fenilmagnesium bromida (C6H5)−Mg−Br. Senyawa-senyawa tersebut merupakan subkelas dari senyawa organomagnesium.

Senyawa Grignard merupakan reagen populer dalam sintesis organik untuk menciptakan ikatan karbon–karbon. Misalnya, ketika direaksikan dengan senyawa terhalogenasi lain R'−X' dengan adanya katalis yang sesuai, biasanya akan menghasilkan R−R' dan magnesium halida MgXX' sebagai produk sampingan; dan yang terakhir tidak larut dalam pelarut yang biasanya digunakan.

Reagen Grignard jarang diisolasi sebagai padatan. Sebaliknya, mereka biasanya ditangani sebagai larutan dalam pelarut seperti dietil eter atau tetrahidrofuran menggunakan teknik bebas udara. Reagen Grignard adalah kompleks dengan atom magnesium yang terikat pada dua ligan eter serta ligan halida dan organil.

Penemuan reaksi Grignard pada tahun 1900 diakui dengan Penghargaan Nobel yang diberikan kepada Victor Grignard pada tahun 1912.
Sintesis
Dari logam Mg
Secara tradisional, reagen Grignard dibuat dengan memperlakukan halida organik (biasanya organobromin) dengan logam magnesium. Eter diperlukan untuk menstabilkan senyawa organomagnesium. Air dan udara, yang dengan cepat menghancurkan reagen melalui protonolisis atau oksidasi, tidak termasuk. Meskipun reagen masih harus kering, ultrasonik dapat memungkinkan reagen Grignard terbentuk dalam pelarut basah dengan mengaktifkan magnesium sehingga menyerap air.

Seperti yang umum terjadi pada reaksi yang melibatkan padatan dan larutan, pembentukan reagen Grignard sering kali mengalami periode induksi. Selama tahap ini, oksida pasif pada magnesium dihilangkan. Setelah periode induksi ini, reaksi dapat menjadi sangat eksotermik. Eksotermisitas ini harus dipertimbangkan ketika reaksi ditingkatkan dari laboratorium ke pabrik produksi. Sebagian besar organohalida akan berfungsi, tetapi ikatan karbon-fluorin umumnya tidak reaktif, kecuali dengan magnesium yang diaktifkan secara khusus (melalui logam Rieke).

Magnesium
Biasanya reaksi untuk membentuk reagen Grignard melibatkan penggunaan pita magnesium. Semua magnesium dilapisi dengan lapisan pasif magnesium oksida, yang menghambat reaksi dengan halida organik. Banyak metode telah dikembangkan untuk melemahkan lapisan pasif ini, sehingga memaparkan magnesium yang sangat reaktif terhadap halida organik. Metode mekanis meliputi penghancuran potongan Mg di tempat, pengadukan cepat, dan sonikasi. Yodium, metil iodida, dan 1,2-dibromoetana adalah agen pengaktif yang umum. Penggunaan 1,2-dibromoetana menguntungkan karena aksinya dapat dipantau dengan pengamatan gelembung etilena. Lebih jauh lagi, produk sampingannya tidak berbahaya:

Jumlah Mg yang dikonsumsi oleh agen pengaktif ini biasanya tidak signifikan. Sejumlah kecil raksa(II) klorida akan menyatukan permukaan logam, sehingga meningkatkan reaktivitasnya. Penambahan reagen Grignard yang telah terbentuk sebelumnya sering digunakan sebagai inisiator.

Magnesium yang diaktifkan secara khusus, seperti magnesium Rieke, mengatasi masalah ini. Lapisan oksida juga dapat dipecah menggunakan ultrasonik, menggunakan batang pengaduk untuk menggores lapisan yang teroksidasi, atau dengan menambahkan beberapa tetes iodin atau 1,2-Diiodoetana. Pilihan lainnya adalah menggunakan magnesium yang disublimasikan atau magnesium antrasena.

"Magnesium Rieke" dibuat dengan mereduksi magnesium klorida anhidrat dengan kalium:

Mekanisme
Dalam hal mekanisme, reaksi berlangsung melalui transfer elektron tunggal:Garst, J. F.; Ungvary, F. "Mechanism of Grignard reagent formation". In Grignard Reagents; Richey, R. S., Ed.; John Wiley & Sons: New York, 2000; pp 185–275. .Advanced Organic chemistry Part B: Reactions and Synthesis F.A. Carey, R.J. Sundberg 2nd Ed. 1983. Page 435Garst, J.F.; Soriaga, M.P. "Grignard reagent Formation", Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 623 - 652. doi:10.1016/j.ccr.2004.02.018.

Reaksi transfer Mg (pertukaran halogen–Mg)
Penyiapan alternatif reagen Grignard melibatkan transfer Mg dari reagen Grignard yang telah terbentuk sebelumnya ke halida organik. Reagen organomagnesium lainnya juga digunakan. Metode ini menawarkan keuntungan bahwa transfer Mg menoleransi banyak gugus fungsional. Reaksi ilustratif melibatkan isopropilmagnesium klorida dan aril bromida atau iodida:

Dari senyawa alkilseng (transmetalasi reduktif)
Metode lebih lanjut untuk mensintesis reagen Grignard melibatkan reaksi Mg dengan senyawa organoseng. Metode ini telah digunakan untuk membuat reagen Grignard berbasis adamantana, yang karena reaksi samping penggandengan C-C, sulit dibuat dengan metode konvensional dari alkil halida dan Mg. Transmetalasi reduktif mencapai:
AdZnBr + Mg  →  AdMgBr  +  Zn

Pengujian reagen Grignard
Karena reagen Grignard sangat sensitif terhadap kelembaban dan oksigen, banyak metode telah dikembangkan untuk menguji kualitas suatu batch. Pengujian yang umum melibatkan titrasi dengan reagen protik anhidrat yang dapat ditimbang, misalnya mentol dengan adanya indikator warna. Interaksi reagen Grignard dengan 1,10-fenantrolina atau 2,2'-bikuinolin menyebabkan perubahan warna.

Reaksi reagen Grignard

Sebagai nukleofil
Reagen Grignard bereaksi dengan berbagai turunan karbonil.
Penerapan reagen Grignard yang paling umum adalah alkilasi aldehida dan keton, yaitu reaksi Grignard:
400px|center|Reaction of  with 
Perhatikan bahwa gugus fungsi asetal (karbonil yang dilindungi) tidak bereaksi.

Reaksi semacam itu biasanya melibatkan reaksi asam berair, meskipun langkah ini jarang ditunjukkan dalam skema reaksi. Dalam kasus di mana reagen Grignard ditambahkan ke aldehida atau keton prokiral, model Felkin-Anh atau Aturan Cram biasanya dapat memprediksi stereoisomer mana yang akan terbentuk. Dengan 1,3-diketon yang mudah dideprotonasi dan substrat asam terkait, reagen Grignard RMgX berfungsi hanya sebagai basa, menghasilkan anion enolat dan membebaskan alkana RH.

Reagen Grignard juga bereaksi dengan banyak senyawa "mirip karbonil" dan elektrofil lainnya:
Reagen Grignard adalah nukleofil dalam substitusi alifatik nukleofilik misalnya dengan alkil halida dalam langkah utama dalam produksi naproksen industri:
Dalam reaksi Bruylants, nitril dapat digantikan oleh nukleofil Grignard, daripada Grignard menyerang nitril untuk membentuk struktur imino.

Reaksi sebagai basa
Reagen Grignard berfungsi sebagai basa untuk substrat non-protik (skema ini tidak menunjukkan kondisi pengerjaan, yang biasanya mencakup air). Reagen Grignard bersifat basa dan bereaksi dengan alkohol, fenol, dll. untuk menghasilkan alkoksida (ROMgBr). Turunan fenoksida rentan terhadap formilasi oleh paraformaldehida untuk menghasilkan salisilaldehida.

Alkilasi logam dan metaloid
Seperti senyawa organolitium, reagen Grignard berguna untuk membentuk ikatan karbon–heteroatom.

Reagen Grignard bereaksi dengan banyak elektrofil berbasis logam. Misalnya, mereka mengalami transmetalasi dengan kadmium klorida (CdCl2) untuk menghasilkan dialkilkadmium:

Kesetimbangan Schlenk
Sebagian besar reaksi Grignard dilakukan dalam pelarut eter, terutama dietil eter dan THF. Reagen Grignard bereaksi dengan 1,4-dioksan untuk menghasilkan senyawa diorganomagnesium dan polimer koordinasi tak larut  dan (R = gugus organik, X = halida):

Reaksi ini memanfaatkan kesetimbangan Schlenk, yang mendorongnya ke arah kanan.

Prekursor untuk magnesiat
Reagen Grignard bereaksi dengan senyawa organolitium untuk menghasilkan kompleks ate (Bu = butil):

Penggabungan dengan halida organik
Reagen Grignard biasanya "tidak" bereaksi dengan halida organik, berbeda dengan reaktivitasnya yang tinggi dengan halida golongan utama lainnya. Namun, dengan adanya katalis logam, reagen Grignard berpartisipasi dalam reaksi penggandengan C-C. Misalnya, nonilmagnesium bromida bereaksi dengan metil p-klorobenzoat untuk menghasilkan asam p-nonilbenzoat, dengan adanya Tris(asetilasetonat)besi(III) (Fe(acac)3), setelah diproses dengan NaOH untuk menghidrolisis ester, yang ditunjukkan sebagai berikut. Tanpa Fe(acac)3, reagen Grignard akan menyerang gugus ester pada aril halida.
Untuk penggabungan aril halida dengan reagen Grignard aril, nikel klorida dalam tetrahidrofuran (THF) juga merupakan katalis yang baik. Selain itu, katalis yang efektif untuk penggabungan alkil halida adalah katalis Gilman litium tetraklorokuprat (), yang dibuat dengan mencampur litium klorida (LiCl) dan tembaga(II) klorida () dalam THF. Penggabungan Kumada-Corriu memberikan akses ke stirena [tersubstitusi].

Oksidasi
Perlakuan reagen Grignard dengan oksigen menghasilkan magnesium organoperoksida. Hidrolisis bahan ini menghasilkan hidroperoksida atau alkohol. Reaksi ini melibatkan perantara radikal bebas.

Oksidasi sederhana pereaksi Grignard untuk menghasilkan alkohol tidak terlalu penting secara praktis karena hasilnya umumnya buruk. Sebaliknya, urutan dua langkah melalui borana (vide supra) yang kemudian dioksidasi menjadi alkohol dengan hidrogen peroksida memiliki kegunaan sintetis.

Kegunaan sintetis oksidasi Grignard dapat ditingkatkan dengan reaksi pereaksi Grignard dengan oksigen di hadapan alkena menjadi alkohol yang diperluas dengan etilena. Modifikasi ini memerlukan Grignard aril atau vinil. Menambahkan Grignard dan alkena saja tidak menghasilkan reaksi yang menunjukkan bahwa keberadaan oksigen sangat penting. Satu-satunya kekurangan adalah persyaratan setidaknya dua ekuivalen Grignard meskipun hal ini sebagian dapat dielakkan dengan penggunaan sistem Grignard ganda dengan Grignard pereduksi murah seperti n-butilmagnesium bromida.


Eliminasi
Dalam sintesis olefin Boord, penambahan magnesium ke β-haloeter tertentu menghasilkan reaksi eliminasi terhadap alkena. Reaksi ini dapat membatasi kegunaan reaksi Grignard.
300px|center|Boord olefin synthesis, X = Br, I, M = Mg, Zn

Pemanfaatan industri
Contoh reaksi Grignard adalah langkah kunci dalam produksi industri tamoksifen (non-stereoselektif) (yang saat ini digunakan untuk pengobatan kanker payudara positif reseptor estrogen pada wanita):

400px|center|Tamoxifen production

Galeri

Referensi

Bacaan lebih lanjut

Mary McHale, "Grignard Reaction," Connexions, http://cnx.org/content/m15245/1.2/. 2007.
Grignard knowledge: Alkyl coupling chemistry with inexpensive transition metals by Larry J. Westrum, Fine Chemistry  November/December 2002, pp. 10–13 
Literatur khusus

Kategori:Kimia organologam
Kategori:Reaksi pembentukan ikatan karbon-karbon
Kategori:Reaksi pembentukan ikatan karbon-heteroatom
Kategori:Reagen kimia organik
Kategori:Magnesium
Kategori:Pengujian kimiawi
Kategori:Senyawa organomagnesium