Sefaloridin

Sefaloridin adalah antibiotik semisintesis yang termasuk dalam golongan sefalosporin generasi pertama. Karena sifat nefrotoksiknya (efek toksik pada ginjal), obat ini sudah jarang digunakan semenjak tahun 1980-an.Ernst Mutschler, Björn Lemmer (Hrsg.): Wörterbuch der Pharmazie. Band 2: Pharmakologie, Medizinische Grundbegriffe. WVG, Stuttgart 1985, ISBN 3-8047-0667-3, S. 105.

Sefaloridin dipatenkan oleh Glaxo pada tahun 1965 setelah sintesis asam 7-aminosefalosporanat.

Sejarah
Sejak ditemukannya sefalosporin P, N, dan C pada tahun 1948, telah banyak penelitian yang menjelaskan aksi antibiotik sefalosporin dan kemungkinan untuk mensintesis turunannya. Hidrolisis sefalosporin C, isolasi asam 7-aminosefalosporanat, dan penambahan rantai samping membuka kemungkinan untuk memproduksi berbagai sefalosporin semisintetis. Pada tahun 1962, sefalotin dan sefaloridin diperkenalkan.

Sefaloridin sempat populer karena dapat ditoleransi secara intramuskular dan mencapai kadar yang lebih tinggi dan lebih berkelanjutan dalam darah daripada sefalotin. Namun, obat ini mengikat protein pada tingkat yang jauh lebih rendah daripada sefalotin. Karena obat ini juga diserap dengan buruk setelah pemberian oral, penggunaan obat ini untuk manusia menurun dengan cepat, terutama sejak sefalosporin generasi kedua diperkenalkan pada tahun 1970-an. Saat ini, obat ini lebih umum digunakan dalam praktik veteriner untuk mengobati infeksi bakteri ringan hingga berat yang disebabkan oleh Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bacillus subtilis, Klebsiella, Clostridium diphtheriae, Salmonella, dan Shigella yang resistan terhadap penisilin dan sensitif terhadap penisilin. Minat untuk mempelajari sefalosporin muncul karena beberapa sifat sefaloridin yang tidak biasa. Antibiotik ini sangat kontras dengan berbagai sefalosporin lain dan penisilin yang terkait secara struktural karena mengalami sedikit atau tidak ada sekresi bersih oleh ginjal manusia dan mamalia. Namun, sefaloridin sangat sitotoksik terhadap tubulus ginjal proksimal, segmen nefron yang bertanggung jawab atas sekresi anion organik, termasuk para-am-minohipurat (PAH), serta berbagai antibiotik penisilin dan sefalosporin. Sitotoksisitas sefaloridin sepenuhnya dicegah oleh probenesid dan beberapa penghambat lain dari transportasi anion organik, termasuk sefalotin yang hampir tidak beracun.

Struktur & reaktifitas
Sefaloridin adalah senyawa sefalosporin dengan gugus samping piridinium-1-ilmetil dan 2-tienilasetamido. Inti molekuler, yang merupakan turunan semua sefalosporin, adalah asam A3-7-aminosefalosporanat. Konformasi di sekitar cincin β-laktam cukup mirip dengan inti molekuler penisilin, sedangkan konformasi di gugus karboksil eksosiklik terhadap cincin dihidrotiazin dan tiazolidin masing-masing berbeda.

Sintesis
Sefaloridin dapat disintesis dari Sefalotin dan piridina melalui deasetilasi. Hal ini dapat dilakukan dengan memanaskan campuran berair sefalotin, tiosianat, piridina, dan asam fosfat selama beberapa jam. Setelah didinginkan, diencerkan dengan air, dan pH disesuaikan dengan asam mineral, garam tiosianat sefaloridin mengendap. Garam ini dapat dimurnikan dan diubah menjadi sefaloridin melalui penyesuaian pH atau melalui interaksi dengan resin penukar ion.

Kegunaan klinis
Sebelum tahun 1970-an, sefaloridin digunakan untuk mengobati pasien dengan infeksi saluran kemih. Selain itu, obat ini telah berhasil digunakan dalam pengobatan berbagai infeksi saluran napas bawah. Sefaloridin sangat efektif untuk menyembuhkan pneumonia akibat Pneumococcus. Obat ini memiliki tingkat keberhasilan klinis dan bakteriologis yang tinggi dalam mengobati infeksi akibat Staphylococcus dan Streptococcus.

Kinetik
Farmakokinetik
Analisis farmakokinetik tidak memungkinkan karena data yang memadai belum dipublikasikan. Sifat fisikokimianya hampir sama dengan sefalosporin lainnya, oleh karena itu farmakokinetiknya sebanding.

Absorpsi
Sefaloridin mudah diabsorpsi setelah diinjeksi intramuskular dan diabsorpsi dengan buruk dari saluran pencernaan.

Distribusi
Jalur eliminasi minor adalah ekskresi bilier. Ketika konsentrasi serum darah adalah 24 μg/mL, konsentrasi bilier yang sesuai adalah 10 μg/mL. Dalam cairan tulang belakang, konsentrasi sefaloridin adalah 6–12% dari konsentrasi dalam darah dan serum. Sefaloridin didistribusikan dengan baik ke dalam hati, dinding lambung, paru-paru, limpa, dan juga ditemukan pada luka baru satu jam setelah injeksi. Konsentrasi pada luka akan menurun seiring bertambahnya usia luka. Namun, obat ini tidak dapat menembus dengan baik ke dalam cairan serebrospinal dan ditemukan dalam jumlah yang jauh lebih sedikit di korteks serebral.

Pada kehamilan
Ketika sefaloridin diberikan kepada wanita hamil, obat ini melewati plasenta. Konsentrasi sefaloridin dapat diukur dalam serum bayi baru lahir hingga 22 jam setelah persalinan, dan dapat mencapai kadar 54% dari konsentrasi dalam serum ibu. Ketika diberikan dosis intramuskular 1 g, puncaknya terjadi dalam darah tali pusat setelah 4 jam. Dalam cairan ketuban, konsentrasi membutuhkan waktu sekitar 3 jam untuk mencapai efek antibakterinya.

Metabolisme dan ekskresi
Spesimen urin menunjukkan bahwa tidak ada metabolit aktif mikrobiologis lain yang hadir kecuali sefaloridin dan bahwa sefaloridin diekskresikan tanpa perubahan. Klirens ginjal dilaporkan sebesar 146–280 ml/menit, klirens plasma sebesar 167 ml/menit/1,73m2 dan klirens ginjal sebesar 125 ml/menit/1,73m2. Waktu paruh serum 1,1-1,5 jam dan volume distribusi sebesar 16 liter dilaporkan.

Efek samping
Toksisitas
Sefaloridin dapat menyebabkan kerusakan ginjal pada manusia, karena secara aktif diserap dari darah oleh sel tubulus proksimal melalui transporter anion organik (OAT) di membran basolateral. Anion organik disekresikan melalui sel tubulus proksimal melalui transpor transelular searah. Anion organik diserap dari darah ke dalam sel melalui membran basolateral dan dikeluarkan melalui membran brush border ke dalam cairan tubulus. Sefaloridin adalah substrat untuk OAT1 dan dengan demikian dapat diangkut ke dalam sel tubulus proksimal, yang membentuk korteks ginjal. Namun obat ini tidak dapat bergerak dengan mudah melintasi membran luminal karena merupakan ion zwitter. Kelompok kationik (cincin piridinium) dari senyawa tersebut mungkin menghambat aliran keluar melalui membran. Hal ini mengakibatkan akumulasi sefaloridin di korteks ginjal, yang menyebabkan kerusakan dan nekrosis segmen S2 tubulus. Namun, tidak ada efek samping pada fungsi ginjal jika kadar serum sefaloridin dipertahankan antara 20 dan 80 μg/mL.

Metabolisme
Sefaloridin diekskresikan dalam urin tanpa mengalami metabolisme. Obat ini menghambat transportasi ion organik di ginjal. Proses ini didahului oleh peroksidasi lipid. Setelah itu, kemungkinan kombinasi kejadian seperti pembentukan zat antara reaktif, radikal bebas, dan stimulasi peroksidasi lipid, menyebabkan kerusakan peroksidatif pada membran sel dan mitokondria. Belum jelas apakah aktivasi metabolik oleh sitokrom P450, penataan ulang kimia, aktivasi reduktif, atau semua tindakan ini terlibat.

Hipotesis yang dibuat tentang mekanisme kerja yang menyebabkan toksisitas sefaloridin adalah:
Metabolit reaktif dibentuk oleh sitokrom P450 atau muncul dari destabilisasi cincin β-laktam. Aktivasi metabolik obat-obatan mungkin terjadi melalui sitokrom P450, yang menghasilkan metabolit reaktif. Hipotesis ini didasarkan pada perilaku beberapa penghambat CYP450, yang menurunkan toksisitas, dan beberapa penginduksi monooksigenase yang meningkatkan toksisitas. Mungkin juga terbentuk zat antara reaktif akibat cincin β-laktam yang tidak stabil. Gugus samping piridinium dari sefaloridin memiliki ikatan yang tidak stabil dengan inti senyawa (dibandingkan dengan sefalosporin lainnya). Ketika gugus samping ini keluar, cincin β-laktam menjadi tidak stabil akibat pergeseran elektron intramolekuler. Dengan demikian, gugus yang keluar menghasilkan produk reaktif.
Peroksidasi lipid dan stres oksidatif dapat menyebabkan kerusakan membran. Peroksidasi lipid dan stres oksidatif terjadi karena produk peroksidasi lipid seperti malondialdehida telah terdeteksi. Glutation tereduksi (GSH) dan NADPH keduanya terkuras. Akibatnya, GSSG tidak dapat direduksi menjadi GSH. Hal ini menyebabkan peningkatan toksisitas karena stres oksidatif tidak dapat dikurangi. Selain itu, nefrotoksisitas diperparah oleh defisiensi selenium atau tokoferol. Kelompok samping piridinium berinteraksi dengan NADP tereduksi dalam siklus redoks. Telah dikemukakan bahwa radikal anion superoksida dan radikal hidroksil dapat terbentuk dan bahwa peroksidasi lipid dapat bertanggung jawab atas toksisitas sefaloridin.
Kerusakan pada mitokondria dan proses pernapasan intraseluler serta penurunan respirasi mitokondria dapat menyebabkan nefrotoksisitas. Kerusakan yang disebutkan sebelumnya telah terdeteksi setelah paparan sefalosporin. Antibiotik β-laktam melukai mitokondria dengan menyerang pembawa substrat metabolik dari membran bagian dalam. Toksisitas pernapasan disebabkan oleh inaktivasi pembawa substrat anion mitokondria.

Gejala kerusakan ginjal akibat sefaloridin
Beberapa gejala akibat sefaloridin adalah: asimtomatik, enzimuria, proteinuria, nekrosis tubular, peningkatan kadar urea dalam darah, anemia, peningkatan kadar ion hidrogen dalam darah, kelelahan, peningkatan tekanan darah, peningkatan kadar elektrolit darah, disfungsi ginjal, kerusakan ginjal, gangguan keseimbangan air tubuh dan gangguan keseimbangan elektrolit.

Komplikasi akibat sefaloridin
Komplikasi akibat penggunaan sefaloridin meliputi sawan, koma, gagal ginjal kronis, gagal ginjal akut, dan kematian.

Pengobatan kerusakan ginjal akibat sefaloridin
Kerusakan ginjal dapat diobati dengan membuang toksin dari tubuh, memantau dan mendukung fungsi ginjal (dialisis jika perlu), dan pada kasus yang parah dilakukan transplantasi ginjal. Terapi suportif pada fase akut dapat dilakukan dengan manajemen cairan, elektrolit, dan hipertensi. Manajemen jangka panjang meliputi pemantauan fungsi ginjal dan manajemen tekanan darah tinggi yang ketat. Lebih jauh, manajemen diet dapat mencakup manajemen protein dan natrium, hidrasi yang adekuat, serta pembatasan fosfat dan kalium. Dalam kasus gagal ginjal kronis, manajemen diet juga mencakup agonis eritropoietin (karena anemia dikaitkan dengan gagal ginjal kronis), pengikat fosfat (dalam kasus hiperfosfatemia), suplemen kalsium, suplemen vitamin D, dan natrium bikarbonat (untuk memperbaiki gangguan asam-basa).

Referensi

Kategori:Antibiotik sefalosporin
Kategori:Senyawa piridinium
Kategori:Tiofena
Kategori:Ion zwitter