Sunitinib

Sunitinib adalah obat antikanker. Obat ini adalah penghambat reseptor tirosin kinase (RTK) molekul kecil dan multitarget yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan karsinoma sel ginjal (RCC) dan tumor stroma gastrointestinal (GIST) yang resistan terhadap imatinib pada bulan Januari 2006. Sunitinib adalah obat kanker pertama yang disetujui secara bersamaan untuk dua indikasi berbeda. Pada bulan Agustus 2021, sunitinib tersedia sebagai obat generik di AS.
kegunaan medis
Tumor stroma gastrointestinal
Seperti karsinoma sel ginjal, tumor stroma gastrointestinal umumnya tidak merespons kemoterapi atau radiasi standar. Imatinib adalah agen kemoterapi pertama yang terbukti efektif untuk tumor stroma gastrointestinal metastatik dan merupakan perkembangan signifikan dalam pengobatan penyakit yang jarang tetapi menantang ini. Namun, sekitar 20% pasien tidak merespons imatinib (resistensi dini atau primer), dan di antara mereka yang merespons awalnya, 50% mengembangkan resistensi imatinib sekunder dan progresi penyakit dalam dua tahun. Sebelum sunitinib, pasien tidak memiliki pilihan terapi setelah mereka menjadi resisten terhadap imatinib.

Sunitinib menawarkan pilihan pengobatan baru bagi pasien dengan tumor stroma gastrointestinal yang resisten terhadap imatinib untuk menghentikan progresi penyakit lebih lanjut, dan dalam beberapa kasus bahkan membalikkannya. Hal ini ditunjukkan dalam uji klinis fase III berskala besar di mana pasien yang gagal menjalani terapi imatinib (akibat resistensi atau intoleransi primer atau sekunder) diobati secara acak dan tersamar dengan sunitinib atau plasebo.

Penelitian ini tidak disamarkan sejak awal pada analisis interim pertama karena manfaat sunitinib yang jelas terlihat. Pasien yang menerima plasebo ditawarkan untuk beralih ke sunitinib pada saat itu. Pada titik akhir primer penelitian, median waktu perkembangan tumor (TTP) lebih dari empat kali lipat lebih lama dengan sunitinib (27 minggu) dibandingkan dengan plasebo (enam minggu, P<.0001), berdasarkan penilaian radiologis independen. Manfaat sunitinib tetap signifikan secara statistik ketika dikelompokkan berdasarkan banyak variabel dasar yang telah ditentukan sebelumnya.

Di antara titik akhir sekunder, perbedaan kelangsungan hidup bebas progresi (PFS) serupa dengan yang ada pada TTP (24 minggu vs. enam minggu, P<.0001). Tujuh persen pasien sunitinib mengalami penyusutan tumor yang signifikan (respons objektif) dibandingkan dengan 0% pasien yang menerima plasebo (P=.006). Sebanyak 58% pasien sunitinib lainnya mengalami stabilisasi penyakit vs. 48% pasien yang menerima plasebo. Waktu median untuk respons dengan sunitinib adalah 10,4 minggu. Sunitinib mengurangi risiko relatif progresi penyakit atau kematian sebesar 67% dan risiko kematian saja sebesar 51%. Perbedaan manfaat kelangsungan hidup mungkin diencerkan karena pasien plasebo beralih ke sunitinib setelah progresi penyakit, dan sebagian besar pasien ini kemudian merespons sunitinib.

Sunitinib relatif ditoleransi dengan baik. Sekitar 83% pasien sunitinib mengalami efek samping terkait pengobatan dengan tingkat keparahan apa pun, begitu pula 59% pasien yang menerima plasebo. Efek samping serius dilaporkan terjadi pada 20% pasien sunitinib dan 5% pasien plasebo. Efek samping umumnya sedang dan mudah ditangani dengan pengurangan dosis, penghentian dosis, atau pengobatan lain. Sembilan persen pasien sunitinib dan 8% pasien plasebo menghentikan terapi karena efek samping.

Kelelahan merupakan efek samping yang paling sering dikaitkan dengan terapi sunitinib. Dalam studi ini, 34% pasien sunitinib melaporkan adanya kelelahan, dibandingkan dengan 22% untuk plasebo. Insiden kelelahan derajat 3 (berat) serupa antara kedua kelompok, dan tidak ada kelelahan derajat 4 yang dilaporkan.

Meningioma
Sunitinib sedang dipelajari untuk pengobatan meningioma, yang berhubungan dengan neurofibromatosis.

Fibromatosis agresif
Pada tahun 2024, sunitinib sedang diteliti untuk fibromatosis agresif (tumor desmoid).

Tumor neuroendokrin pankreas
Pada bulan November 2010, sunitinib telah mendapatkan izin edar di Uni Eropa untuk pengobatan tumor neuroendokrin pankreas yang tidak dapat direseksi atau metastasis, berdiferensiasi baik, dengan progresi penyakit pada orang dewasa. Pada bulan Mei 2011, US FDA menyetujui sunitinib untuk mengobati orang dengan tumor kanker neuroendokrin progresif yang terletak di pankreas yang tidak dapat diangkat melalui pembedahan, atau yang telah menyebar ke bagian tubuh lain (metastasis).

Karsinoma sel ginjal
Sunitinib disetujui untuk pengobatan karsinoma sel ginjal metastasis. Karsinoma sel ginjal umumnya resisten terhadap kemoterapi atau radiasi. Sebelum RTK, penyakit metastasis hanya dapat diobati dengan sitokin interferon alfa (IFNα) atau interleukin-2. Namun agen-agen ini menunjukkan tingkat efikasi yang rendah (5%-20%).

Dalam studi fase III, median kelangsungan hidup bebas progresi secara signifikan lebih lama pada kelompok sunitinib (11 bulan) dibandingkan kelompok IFNα (lima bulan), dengan rasio bahaya 0,42. Pada titik akhir sekunder, 28% mengalami penyusutan tumor yang signifikan dengan sunitinib dibandingkan dengan 5% dengan IFNα. Pasien yang menerima sunitinib memiliki kualitas hidup yang lebih baik daripada IFNα. Pembaruan pada tahun 2008 menunjukkan bahwa titik akhir primer median kelangsungan hidup bebas progresi (PFS) tetap lebih unggul dengan sunitinib: 11 bulan versus 5 bulan untuk IFNα, P<.000001. Tingkat respons objektif juga tetap unggul: 39-47% untuk sunitinib dibandingkan 8-12% dengan IFNα, P<.000001.

Pengobatan sunitinib menunjukkan tren kelangsungan hidup keseluruhan yang sedikit lebih lama, meskipun hal ini tidak signifikan secara statistik.
Median kelangsungan hidup keseluruhan adalah 26 bulan dengan sunitinib dibandingkan 22 bulan untuk IFNα, terlepas dari stratifikasi (nilaiP berkisar antara 0,051 hingga 0,0132; tergantung pada analisis statistik).
Analisis pertama mencakup 25 pasien yang awalnya diacak untuk menerima IFNα yang kemudian beralih ke terapi sunitinib, yang mungkin telah mengacaukan hasil; dalam analisis eksploratif yang mengecualikan pasien-pasien ini, perbedaannya menjadi lebih kuat: 26 vs 20 bulan, P=0,0081.
Pasien dalam penelitian ini diizinkan untuk menerima terapi lain setelah mereka mengalami kemajuan dalam pengobatan studi mereka. Untuk analisis "murni" mengenai perbedaan antara kedua agen, analisis dilakukan hanya dengan menggunakan pasien yang tidak menerima pengobatan pasca-studi. Analisis ini menunjukkan keuntungan terbesar untuk sunitinib: 28 bulan vs 14 bulan untuk IFNα, P=.0033. Jumlah pasien dalam analisis ini kecil, yang tidak mencerminkan praktik klinis yang sebenarnya; oleh karena itu, tidak bermakna.

Hipertensi (HTN) ditemukan sebagai biomarker efikasi pada pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang diobati dengan sunitinib. Pasien dengan mRCC dan hipertensi yang diinduksi sunitinib memiliki luaran yang lebih baik dibandingkan mereka yang tidak mengalami hipertensi yang diinduksi pengobatan.

Mekanisme kerja
Sunitinib menghambat pensinyalan seluler dengan menargetkan beberapa reseptor tirosin kinase (RTK).

Reseptor ini mencakup semua reseptor untuk faktor pertumbuhan platelet turunan (PDGF-R) dan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR), yang berperan dalam angiogenesis tumor dan proliferasi sel tumor. Penghambatan simultan terhadap target-target ini oleh karena itu mengurangi vaskularisasi tumor dan memicu apoptosis sel kanker sehingga mengakibatkan penyusutan tumor.

Sunitinib juga menghambat CD117 (c-KIT), reseptor tirosin kinase yang (ketika diaktifkan secara tidak tepat oleh mutasi) mendorong sebagian besar tumor sel stroma gastrointestinal. Sunitinib telah direkomendasikan sebagai terapi lini kedua bagi pasien yang tumornya mengalami mutasi pada c-KIT yang membuatnya resisten terhadap imatinib, atau yang tidak dapat mentoleransi obat tersebut.

Selain itu, sunitinib mengikat reseptor lain. Reseptor-reseptor ini meliputi:
RET
CD114
CD135

Fakta bahwa sunitinib menargetkan banyak reseptor yang berbeda menyebabkan banyak efek sampingnya, seperti sindrom tangan-kaki klasik, stomatitis, dan toksisitas dermatologis lainnya.

Efek samping
Efek samping sunitinib dianggap cukup dapat dikelola dan insidensi efek samping serius rendah.

Efek samping yang paling umum terkait dengan terapi sunitinib adalah kelelahan, diare, mual, anoreksia, hipertensi, perubahan warna kulit menjadi kuning, reaksi kulit tangan-kaki, dan stomatitis. Dalam studi GIST Fase III yang dikontrol plasebo, efek samping yang lebih sering terjadi dengan sunitinib daripada plasebo meliputi diare, anoreksia, perubahan warna kulit, mukositis/stomatitis, astenia, perubahan pengecapan, dan sembelit.

Efek samping serius (derajat 3 atau 4) terjadi pada ≤10% pasien dan meliputi hipertensi, kelelahan, astenia, diare, dan eritema akral akibat kemoterapi. Kelainan laboratorium yang terkait dengan terapi sunitinib meliputi lipase, amilase, neutrofil, limfosit, dan trombosit. Hipotiroidisme dan eritrositosis reversibel juga telah dikaitkan dengan sunitinib.

Sebuah studi yang dilakukan di MD Anderson Cancer Center membandingkan luaran pasien kanker sel ginjal metastatik yang menerima sunitinib dengan jadwal standar (50 mg/4 minggu aktif dan 2 minggu istirahat) dengan mereka yang menerima sunitinib dengan jeda obat yang lebih sering dan singkat (jadwal alternatif). Terlihat bahwa kelangsungan hidup keseluruhan, kelangsungan hidup bebas progresi, dan kepatuhan pengobatan secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang menerima sunitinib dengan jadwal alternatif. Pasien juga memiliki toleransi yang lebih baik dan tingkat keparahan efek samping yang lebih rendah, yang sering kali menyebabkan penghentian pengobatan pasien kanker sel ginjal metastatik.

Interaksi
Epigalokatekin galat, salah satu komponen utama teh hijau, dapat mengurangi bioavailabilitas sunitinib jika dikonsumsi bersamaan.

Masyarakat dan budaya
Ekonomi
Sunitinib dipasarkan oleh Pfizer dengan nama Sutent, dan tunduk pada paten serta eksklusivitas pasar sebagai entitas kimia baru hingga 15 Februari 2021. Sutent telah dikutip dalam berita keuangan sebagai sumber pendapatan potensial untuk menggantikan royalti yang hilang dari Lipitor setelah berakhirnya masa paten obat tersebut pada November 2011. Para dokter dan editorial mengkritik tingginya biaya obat yang tidak menyembuhkan kanker, tetapi hanya memperpanjang hidup.

Britania Raya
Di Britania Raya, NICE menolak (akhir 2008) untuk merekomendasikan sunitinib untuk kanker ginjal stadium lanjut karena tingginya biaya per QALY, yang diperkirakan oleh NICE sebesar £72.000/QALY dan oleh Pfizer sebesar £29.000/QALY.BMJ 31 January 2009 "NICE and the challenge of cancer drugs" p.271. Keputusan ini dibatalkan pada Februari 2009 setelah adanya perubahan harga dan tanggapan publik. Oleh karena itu, sunitinib direkomendasikan sebagai pilihan pengobatan lini pertama bagi penderita karsinoma sel ginjal stadium lanjut dan/atau metastasis yang sesuai untuk imunoterapi dan memiliki status kinerja ECOG 0 atau 1 (yaitu dapat berjalan sempurna).

Australia
Sunitinib tersedia di Australia dan disubsidi oleh Skema Manfaat Farmasi untuk Karsinoma Sel Ginjal (RCC) Stadium IV. Biaya untuk pasien yang memenuhi kriteria klinis RCC Stadium IV adalah AUD $35,40 untuk 28 kapsul, berapa pun dosisnya. Harga produsen untuk sunitinib berkisar antara AUD $1.834,30 hingga AUD $6.897,54, tergantung dosis (12,5 mg hingga 50 mg).

Penelitian
Tumor padat lainnya
Efikasi sunitinib saat ini sedang dievaluasi pada berbagai tumor padat, termasuk kanker payudara, paru-paru, tiroid, dan kolorektal. Studi awal telah menunjukkan efikasi agen tunggal di sejumlah area berbeda. Sunitinib memblokir aktivitas tirosina kinase dari KIT, PDGFR, VEGFR2, dan tirosin kinase lain yang terlibat dalam perkembangan tumor.
Sebuah studi Fase II pada pasien kanker payudara metastatik yang sebelumnya telah diobati menemukan bahwa sunitinib “memiliki aktivitas agen tunggal yang signifikan”.
Sebuah studi fase II pada kanker paru non-sel kecil refrakter menemukan “Sunitinib memiliki aktivitas agen tunggal yang provokatif pada pasien yang sebelumnya telah diobati dengan NSCLC rekuren dan lanjut, dengan tingkat aktivitas yang serupa dengan agen yang disetujui saat ini.”
Dalam studi fase II pada pasien dengan tumor neuroendokrin yang tidak dapat direseksi, 91% pasien merespons sunitinib (9% respons parsial + 82% penyakit stabil).
Sunitinib ditemukan dapat melindungi sel kanker payudara JIMT-1 dari sitotoksisitas yang dimediasi sel pembunuh alami, yang diklaim dapat memblokir respons imun antikanker. Jika sunitinib dipasangkan dengan imunoterapi antikanker, temuan ini mungkin perlu dipertimbangkan.

Leukemia
Sunitinib digunakan untuk mengobati leukemia pada seorang peneliti leukemia dari Universitas Washington di St. Louis yang mengembangkan penyakit tersebut sendiri. Timnya menggunakan pengurutan genetik dan menemukan bahwa gen FLT3 hiperaktif pada sel leukemianya dan menggunakan sunitinib sebagai pengobatan.

Uji coba yang gagal
Antara April 2009 dan Mei 2011, Pfizer telah melaporkan uji coba stadium akhir yang gagal pada kanker payudara, kanker kolorektal metastatik, kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut, dan kanker prostat yang resistan terhadap kastrasi.

Referensi

 Pranala luar 


Kategori:Penghambat reseptor tirosin kinase
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Pfizer
Kategori:Fluoroarena
Kategori:Indola
Kategori:Pirola
Kategori:Senyawa dietilamino