Sorafenib

Sorafenib adalah obat penghambat kinase yang disetujui untuk pengobatan kanker ginjal primer (karsinoma sel ginjal lanjut), kanker hati primer lanjut (karsinoma hepatoseluler), AML positif FLT3-ITD dan karsinoma tiroid lanjut yang resistan terhadap yodium radioaktif.

Sejarah
Kanker ginjal
Sorafenib disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada bulan Desember 2005, dan menerima otorisasi pemasaran dari Komisi Eropa pada bulan Juli 2006, keduanya untuk digunakan dalam pengobatan kanker ginjal stadium lanjut.

Kanker hati
Komisi Eropa memberikan otorisasi pemasaran untuk obat ini untuk pengobatan pasien dengan karsinoma hepatoseluler (HCC), bentuk kanker hati yang paling umum, pada bulan Oktober 2007, dan persetujuan FDA untuk indikasi ini menyusul pada bulan November 2007.

Pada bulan November 2009, Institut Nasional untuk Keunggulan Klinis Britania Raya menolak untuk menyetujui penggunaan obat ini dalam NHS di Inggris, Wales, dan Irlandia Utara, dengan menyatakan bahwa efektivitasnya (meningkatkan kelangsungan hidup pada kanker hati primer hingga 6 bulan) tidak membenarkan harganya yang tinggi, hingga £3000 per pasien per bulan. Di Skotlandia, obat ini telah ditolak otorisasinya oleh Konsorsium Obat Skotlandia untuk digunakan dalam NHS Skotlandia, dengan alasan yang sama.

Pada bulan Maret 2012, Kantor Paten India memberikan lisensi kepada perusahaan domestik, Natco Pharma, untuk memproduksi sorafenib generik, yang menurunkan harganya hingga 97%. Bayer menjual persediaan satu bulan sebanyak 120 tablet Nexavar seharga ₹280.000 (US$3.300). Natco Pharma akan menjual 120 tablet seharga ₹8.800 (US$100), sambil tetap membayar royalti 6% kepada Bayer. Royalti tersebut kemudian dinaikkan menjadi 7% setelah Bayer mengajukan banding. Berdasarkan Undang-Undang Paten 1970 dan Perjanjian TRIPS Organisasi Perdagangan Dunia, pemerintah dapat mengeluarkan lisensi wajib ketika suatu obat tidak tersedia dengan harga terjangkau.

Mekanisme kerja
Sorafenib adalah penghambat kinase protein dengan aktivitas melawan banyak kinase protein termasuk VEGFR, PDGFR, dan kinase RAF. Dari kinase RAF, sorafenib lebih selektif terhadap c-Raf daripada B-RAF.

Pengobatan dengan Sorafenib menginduksi autofagi, yang dapat menekan pertumbuhan tumor. Berdasarkan struktur urea 1,3-disubstitusi, sorafenib juga merupakan penghambat epoksida hidrolase larut yang poten, dan aktivitas ini kemungkinan mengurangi keparahan efek sampingnya.

Kegunaan medis
Sorafenib diindikasikan sebagai pengobatan untuk karsinoma sel ginjal (KKR) stadium lanjut, karsinoma hepatoseluler (KHS) yang tidak dapat direseksi, dan kanker tiroid.

Kanker ginjal
Hasil uji klinis yang diterbitkan Januari 2007 menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo, pengobatan dengan sorafenib memperpanjang kelangsungan hidup bebas progresi pada pasien dengan karsinoma sel ginjal sel jernih stadium lanjut yang terapi sebelumnya telah gagal. Median kelangsungan hidup bebas progresi adalah 5,5 bulan pada kelompok sorafenib dan 2,8 bulan pada kelompok plasebo (rasio bahaya untuk progresi penyakit pada kelompok sorafenib, 0,44; interval kepercayaan [IK] 95%, 0,35 hingga 0,55; P<0,01).

Di Australia, ini merupakan salah satu dari dua indikasi berlabel TGA untuk sorafenib, meskipun tidak tercantum dalam Skema Manfaat Farmasi untuk indikasi ini.

Kanker hati
Pada ASCO 2007, hasil uji coba SHARP dipresentasikan, yang menunjukkan efikasi sorafenib pada karsinoma hepatoseluler. Titik akhir primer adalah median kelangsungan hidup keseluruhan, yang menunjukkan peningkatan 44% pada pasien yang menerima sorafenib dibandingkan dengan plasebo (rasio bahaya 0,69; 95% CI; 0,55 hingga 0,87; p=0,0001). Baik median kelangsungan hidup maupun waktu hingga progresi menunjukkan perbaikan 3 bulan, tetapi tidak ada perbedaan signifikan dalam median waktu hingga progresi simptomatik (p=0,77). Tidak ada perbedaan dalam ukuran kualitas hidup, yang mungkin disebabkan oleh toksisitas sorafenib atau gejala yang terkait dengan perkembangan penyakit hati yang mendasarinya. Perlu dicatat, uji coba ini hanya mencakup pasien dengan sirosis Child-Pugh Kelas A (yaitu paling ringan). Karena uji coba ini, sorafenib memperoleh persetujuan FDA untuk pengobatan karsinoma hepatoseluler lanjut pada bulan November 2007.

Dalam uji coba fase II acak, tersamar ganda, yang menggabungkan sorafenib dengan doksorubisin, waktu rata-rata hingga perkembangan tidak tertunda secara signifikan dibandingkan dengan doksorubisin saja pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler lanjut. Durasi rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas perkembangan secara signifikan lebih lama pada pasien yang menerima sorafenib plus doksorubisin dibandingkan pada mereka yang menerima doksorubisin saja.

Sebuah studi prospektif fase II di satu pusat yang mencakup pasien dengan karsinoma hepatoseluler (KHS) yang tidak dapat direseksi menyimpulkan bahwa kombinasi sorafenib dan DEB-TACE pada pasien dengan KHS yang tidak dapat direseksi dapat ditoleransi dengan baik dan aman, dengan sebagian besar toksisitas terkait dengan sorafenib.

Di Australia, ini adalah satu-satunya indikasi yang sorafenibnya tercantum dalam PBS dan karenanya satu-satunya indikasi sorafenib yang disubsidi pemerintah. Bersama dengan karsinoma sel ginjal, karsinoma hepatoseluler merupakan salah satu indikasi sorafenib yang diberi label TGA.

Kanker tiroid
Pada tanggal 22 November 2013, sorafenib disetujui oleh FDA untuk pengobatan karsinoma tiroid terdiferensiasi (DTC) progresif rekuren lokal atau metastasis yang refrakter terhadap pengobatan yodium radioaktif.

Uji coba fase III DECISION menunjukkan peningkatan signifikan dalam kelangsungan hidup bebas progresi, tetapi tidak dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan. Namun seperti diketahui, efek sampingnya sangat sering terjadi, terutama reaksi kulit tangan dan kaki.

Efek samping
Efek samping berdasarkan frekuensi
Catatan: Efek samping yang berpotensi serius ada di tulisan tebal.
Sangat umum (frekuensi >10%)

 Limfopenia
 Hipofosfatemiakadar fosfat dalam darah rendah
 PerdarahanPerdarahan; termasuk pendarahan serius seperti pendarahan intrakranial dan intrapulmonal
 HipertensionTekanan darah tinggi
 Diare
 Ruam
 Alopesia (kerontokan rambut; terjadi pada sekitar 30% pasien yang menerima sorafenib)
 Sindrom tangan-kaki
 Gatal 
 Eritema
 Peningkatan amilase
 Peningkatan lipase
 Kelelahan
 NyeriTermasuk sakit perut, sakit kepala, nyeri tumor, dll.
 Mual
 MuntahDianggap sebagai agen kemoterapi berisiko rendah (~10-30%) untuk menyebabkan muntah))

Umum (frekuensi 1-10%)

 LeukopeniaKadar sel darah putih rendah
 Neutropeniakadar neutrofil dalam darah rendah
 Anemiakadar sel darah merah rendah
 Trombositopeniakadar sel plasma dalam darah rendah
 Anoreksia (penurunan berat badan)
 Hipokalsemiakadar kalsium dalam datah rendah
 Hipokalaemiakadar kalium dalam datah rendah
 Depresi
 Neuropati sensorik perifer
 TinitusTelinga berdenging
 Gagal jantung kongestif
 Infark miokardserangan jantung
 Iskemia miokardialKurangnya suplai darah untuk otot jantung
 Suara serak
 Sembelit
 StomatitisPembengkakan mulut, juga mulut kering dan glosodinia
 DispepsiaIndigesti
 DisfagiaTidak bisa menelan
 kulit kering
 Dermatitis eksfoliatif
 Jerawat
 Deskuamasi kulit
 ArtralgiaNyeri sendi
 MialgiaNyeri otot
 Gagal ginjal
 ProteinuriaMengeluarkan protein [biasanya protein plasma] dalam urin. Tidak berbahaya, tetapi merupakan indikasi kerusakan ginjal.
 Disfungsi ereksi
 Astenia (kelemahan)
 Demam
 Penyakit mirip influenza

 Peningkatan transaminase sementara

Tidak umum (frekuensi 0,1-1%)

 Folikulitis
 Infeksi
 Reaksi hipersensitivitasTermasuk reaksi kulit dan urtikaria (biduran)
 HipotiroidismeTiroid kurang aktif
 HipertiroidismeTiroid terlalu aktif
 HiponatremiaKadar natrium dalam darah rendah
 Dehidrasi
 Leukoensefalopati posterior reversibel
 Krisis hipertensi
 RinoreaHidung berair
 Kejadian seperti penyakit paru interstisialPneumonitis, pneumonitis radiasi, gangguan pernapasan akut, dll.
 Penyakit refluks gastroesofagus (GERD)
 PankreatitisPembengkakan pankreas
 MaagPembengkakan pada lambung
 Perforasi gastrointestinalPembentukan lubang di saluran cerna, yang menyebabkan pendarahan yang berpotensi fatal
 Peningkatan bilirubin yang berpotensi menyebabkan jaundisMenguningnya kulit dan mata akibat kegagalan hati dalam mengatasi jumlah bilirubin yang diproduksi oleh aktivitas tubuh sehari-hari.
 KolesistitisPembengkakan pada kantung empedu
 KolangitisPembengkakan saluran empedu
 Eksem
 Eritema multiformReaksi kulit yang berpotensi fatal
 KeratoakantomaSuatu bentuk kanker kulit yang cukup jinak
 Karsinoma sel skuamosa
 Ginekomastia (pembengkakan jaringan payudara pada pria)
 Peningkatan sementara alkali fosfatase darah
 INR abnormal
 Kadar protrombin abnormal
 reaksi kulit bundar 

Jarang (frekuensi 0,01-0,1%)

 perpanjangan interval QTKelainan yang berpotensi fatal pada aktivitas listrik jantung
 AngiooedemaPembengkakan pada kulit dan selaput lendir
 Reaksi anafilaksisReaksi alergi yang berpotensi fatal
 HepatitisPembengkakan pada hati
 Dermatitis akibat radiasi
 Sindrom Stevens-Johnson
 Vaskuliitis leukositoklastik
 Nekrolisis epidermal toksik
 Sindrom nefrotik
 RabdomiolisisKerusakan jaringan otot yang cepat menyebabkan penumpukan mioglobin dalam darah dan mengakibatkan kerusakan pada ginjal

Masyarakat dan budaya
Kontroversi Nexavar
Pada Januari 2014, CEO Bayer, Marijn Dekkers, diduga menyatakan bahwa Nexavar dikembangkan untuk "pasien Barat yang mampu membelinya, bukan untuk orang India". Seorang pasien kanker ginjal akan membayar $96.000 (£58.000) untuk pengobatan obat buatan Bayer selama setahun, sementara biaya obat generik versi India akan sekitar $2.800 (£1.700).

Penelitian
Paru-paru
Pada beberapa jenis kanker paru-paru (dengan histologi sel skuamosa), pemberian sorafenib bersama paklitaksel dan karboplatin dapat merugikan pasien.

Kanker ovarium
Sorafenib telah dipelajari sebagai terapi pemeliharaan setelah pengobatan kanker ovarium dan dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk kanker ovarium rekuren, tetapi tidak menunjukkan hasil yang mengarah pada persetujuan obat untuk indikasi ini.

Otak (glioblastoma rekuren)
Terdapat studi fase I/II di Mayo Clinic tentang sorafenib dan CCI-779 (temsirolimus) untuk glioblastoma rekuren.

Tumor desmoid (fibromatosis agresif)
Sebuah studi yang dilakukan pada tahun 2008 menunjukkan bahwa sorafenib aktif melawan fibromatosis agresif. Studi ini digunakan sebagai justifikasi penggunaan sorafenib sebagai pengobatan awal pada beberapa pasien dengan kondisi tersebut.

Uji klinis fase III sedang menguji efektivitas sorafenib untuk mengobati tumor desmoid (juga dikenal sebagai fibromatosis agresif), setelah hasil positif pada dua tahap uji coba pertama. Dosisnya biasanya setengah dari dosis yang diberikan untuk kanker ganas (400 mg vs 800 mg). NCI mensponsori uji coba ini.

Catatan

Referensi

 Pranala luar 



Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Bayer
Kategori:Obat piatu
Kategori:Penghambat reseptor tirosin kinase
Kategori:Kloroarena
Kategori:Senyawa trifluorometil
Kategori:Anilina
Kategori:Urea
Kategori:Eter fenol
Kategori:Piridina
Kategori:Karboksamida
Kategori:Eter diaril