Lemboreksant

Lemboreksant adalah obat antagonis oreksin yang digunakan dalam pengobatan insomnia. Obat ini diindikasikan secara khusus untuk pengobatan insomnia yang ditandai dengan kesulitan memulai dan/atau mempertahankan tidur pada orang dewasa. Obat ini diminum.

Efek samping lemboreksant meliputi rasa kantuk, kelelahan, sakit kepala, dan mimpi yang tidak normal. Obat ini merupakan antagonis reseptor oreksin ganda (DORA). Obat ini bekerja sebagai antagonis ganda selektif dari reseptor oreksin OX1 dan OX2. Lemboreksant memiliki waktu paruh eliminasi yang panjang, yaitu 17 hingga 55 jam dan waktu puncak sekitar 1 hingga 3 jam. Obat ini bukan benzodiazepin atau obat Z dan tidak berinteraksi dengan reseptor GABA, melainkan memiliki mekanisme kerja yang berbeda.

Lemboreksant disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan Desember 2019.  Obat ini merupakan zat yang dikendalikan jadwal IV di Amerika Serikat dan mungkin memiliki potensi penyalahgunaan obat yang rendah. Selain kemboreksant, antagonis reseptor oreksin lainnya termasuk suvoreksant dan daridoreksant juga telah diperkenalkan.
Sejarah
Pada bulan Juni 2016, Eisai memulai uji klinis Fase III di Amerika Serikat, Prancis, Jerman, Italia, Jepang, Polandia, Spanyol, dan Britania Raya.

Pada bulan Desember 2019, lemboreksant disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat berdasarkan hasil uji klinis Fase III SUNRISE 1 dan SUNRISE 2. 

Kegunaan medis
Lemboreksant digunakan dalam pengobatan insomnia pada orang dewasa.

Tinjauan sistematis utama dan metaanalisis jaringan obat-obatan untuk pengobatan insomnia yang diterbitkan pada tahun 2022 menemukan bahwa lemboreksant memiliki ukuran efek (perbedaan rata-rata terstandarisasi (SMD)) terhadap plasebo untuk pengobatan insomnia pada 4 minggu sebesar 0,36 (95% CI 0,08 hingga 0,63) dan pada 3 bulan sebesar 0,41 (95% CI 0,04 hingga 0,78). Lemboreksant memiliki ukuran efek yang sama pada 4 minggu seperti antagonis reseptor oreksin lain yang dievaluasi dan dipasarkan, yakni suvoreksant (SMD 0,31, 95% CI 0,01 hingga 0,62) dan daridoreksant (SMD 0,23, 95% CI –0,01 hingga 0,48), sedangkan benzodiazepin dan obat Z secara umum menunjukkan ukuran efek yang lebih besar (misalnya SMD 0,45 hingga 0,83) daripada lemboreksant dan antagonis reseptor oreksin lainnya. Namun, tinjauan tersebut menyimpulkan bahwa lemboreksant dan eszopiklon di antara semua obat insomnia yang dinilai memiliki profil terbaik secara keseluruhan dalam hal efikasi, tolerabilitas, dan penerimaan.

Dibandingkan dengan benzodiazepin, risiko mengembangkan toleransi dan ketergantungan rendah. Ingatan dan perhatian tidak terpengaruh keesokan harinya setelah mengonsumsi lemboreksant.

Bentuk sediaan
Lemboreksant tersedia dalam bentuk tablet salut selaput oral 5 dan 10 mg.

Efek samping
Efek samping lemboreksant meliputi rasa kantuk, letargi, dan kelelahan (6,9% pada dosis 5 mg dan 9,6% pada dosis 10 mg vs. 1,3% untuk plasebo), sakit kepala (5,9% pada dosis 5 mg dan 4,5% pada dosis 10 mg vs. 3,4% untuk plasebo), dan mimpi buruk atau mimpi abnormal (0,9% pada dosis 5 mg dan 2,2% pada dosis 10 mg vs. 0,9% untuk plasebo). Efek samping yang kurang umum meliputi kelumpuhan tidur (1,3% pada dosis 5 mg dan 1,6% pada dosis 10 mg vs. 0% untuk plasebo) dan halusinasi hipnagogik (0,1% pada dosis 5 mg dan 0,7% pada dosis 10 mg vs. 0% untuk plasebo).

Lemboreksant pada dosis 10, 20, dan 30 mg menghasilkan respons menyukai obat yang mirip dengan zolpidem (30 mg) dan suvoreksant (40 mg) pada pengguna obat penenang rekreasional. Ini adalah zat yang dikendalikan di Amerika Serikat dan dianggap memiliki potensi penyalahgunaan obat yang rendah.

Farmakologi
Farmakodinamik
Lemboreksant adalah antagonis ganda reseptor oreksin OX1 dan OX2. Obat ini berasosiasi dan berdisosiasi dari reseptor oreksin lebih cepat daripada antagonis reseptor oreksin tertentu lainnya seperti suvoreksant, dan ini dapat menyebabkan durasi kerjanya lebih pendek.

Farmakokinetik
Bioavailabilitas lemboreksant baik dan setidaknya 87%. Waktu untuk mencapai kadar puncak lemboreksant adalah 1 hingga 3 jam. Makanan berlemak tinggi dan berkalori tinggi diketahui dapat menunda waktu untuk mencapai kadar puncak hingga 2 jam. Pengikatan protein plasma in vitro-nya adalah 94%. Lemboreksant dimetabolisme terutama oleh CYP3A4 dan pada tingkat yang lebih rendah oleh CYP3A5. Waktu paruh "efektif" lemboreksant adalah 17 hingga 19 jam sedangkan waktu paruh eliminasi terminalnya adalah 55 jam. Obat ini diekskresikan dalam feses (57%) dan dalam jumlah yang lebih sedikit dalam urin (29%).
Meskipun lemboreksant memiliki waktu paruh eliminasi terminal yang lebih lama daripada suvoreksant, tampaknya obat ini dibersihkan lebih cepat daripada suvoreksant pada fase eliminasi awal. Selain itu, lemboreksant terdisosiasi dari reseptor oreksin lebih cepat daripada suvoreksant. Perbedaan ini memungkinkan efek keesokan harinya yang relatif berkurang seperti kantuk di siang hari dengan lemboreksant.

Masyarakat dan budaya
Nama
Lemboreksant adalah nama generik obat tersebut dan Nama INNnya, sedangkan E-2006 adalah nama kode pengembangannya.

Ketersediaan
Lemboreksant dipasarkan di Amerika Serikat, Kanada, Australia, dan Jepang. Obat ini tidak disetujui oleh Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) untuk digunakan di Uni Eropa atau oleh Badan Pengatur Obat-obatan dan Produk Kesehatan (MHRA) di Britania Raya.

Penelitian
Lemboreksant sedang dikembangkan untuk pengobatan gangguan tidur ritme sirkadian, apnea tidur, dan penyakit paru obstruktif kronik. Hingga Februari 2022, obat ini sedang dalam uji klinis fase 2 untuk gangguan tidur ritme sirkadian, dan uji klinis fase 1 untuk apnea tidur dan penyakit paru obstruktif kronik.

 Referensi 

Kategori:Karboksamida
Kategori:Siklopropana
Kategori:Senyawa 3-fluorofenil
Kategori:Hipnotik
Kategori:Reka cipta Jepang
Kategori:Antagonis oreksin
Kategori:Organofluorida
Kategori:Pirimidina
Kategori:Piridina tersubstitusi ganda