Ziprasidon

Ziprasidon adalah antipsikotik atipikal yang digunakan untuk mengobati skizofrenia dan gangguan bipolar. Obat ini dapat digunakan melalui mulut dan melalui suntikan ke otot (IM). Bentuk intramuskular dapat digunakan untuk agitasi akut pada penderita skizofrenia.

Efek samping yang umum termasuk tremor, fasikulasi, pusing, mulut kering, akatisia, mual, dan sedasi ringan. Meskipun juga dapat menyebabkan penambahan berat badan, risikonya jauh lebih rendah dibandingkan dengan antipsikotik atipikal lainnya. Cara kerjanya tidak sepenuhnya jelas tetapi diyakini melibatkan efek pada serotonin dan dopamin di otak.

Ziprasidone disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2001. Pilnya terbuat dari garam hidroklorida, ziprasidon hidroklorida. Bentuk intramuskular adalah berupa mesilat, ziprasidon mesilat trihidrat, dan disediakan sebagai bubuk liofilisasi.
Sejarah
Ziprasidone secara kimiawi mirip dengan risperidon, yang merupakan analog strukturalnya. Obat ini pertama kali disintesis pada tahun 1987 di kampus penelitian pusat Pfizer di Groton, Connecticut.

Uji coba fase I dimulai pada tahun 1995. Pada tahun 1998 ziprasidon disetujui di Swedia. Setelah FDA menyuarakan kekhawatiran tentang sindrom QT panjang, lebih banyak uji klinis dilakukan dan diserahkan ke FDA, yang menyetujui obat tersebut pada tanggal 5 Februari 2001.

Kegunaan medis
Ziprasidon disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan skizofrenia serta mania akut dan kondisi campuran yang terkait dengan gangguan bipolar. Bentuk suntikan intramuskularnya disetujui untuk agitasi akut pada pasien skizofrenia yang pengobatannya hanya dengan ziprasidon sudah tepat.

Dalam sebuah studi tahun 2013 yang membandingkan 15 obat antipsikotik dalam hal efektivitas dalam mengobati gejala skizofrenia, ziprasidon menunjukkan efektivitas standar ringan. Ziprasidon 15% lebih efektif daripada lurasidon dan iloperidon, hampir sama efektifnya dengan klorpromazin dan asenapin, dan 9–13% kurang efektif daripada haloperidol, kuetiapin, dan aripiprazol. Ziprasidon efektif dalam pengobatan skizofrenia, meskipun bukti dari uji klinis CATIE menunjukkan bahwa obat ini kurang efektif dibandingkan olanzapin, dan sama efektifnya dibandingkan dengan kuetiapin. Ada tingkat penghentian yang lebih tinggi untuk dosis ziprasidon yang lebih rendah, yang juga kurang efektif dibandingkan dengan dosis yang lebih tinggi.

Efek samping
Ziprasidon (dan semua antipsikotik generasi kedua (SGA) lainnya) menerima peringatan di AS karena meningkatnya angka kematian pada orang lanjut usia dengan psikosis terkait demensia.

Mengantuk dan sakit kepala adalah efek samping yang sangat umum (>10%).

Efek samping yang umum (1–10%), meliputi produksi air liur yang terlalu banyak atau mulut kering, hidung berair, gangguan pernapasan atau batuk, mual dan muntah, sakit perut, sembelit atau diare, kehilangan nafsu makan, penambahan berat badan (tetapi risiko penambahan berat badan terkecil dibandingkan dengan antipsikotik lainnya), ruam, detak jantung cepat, tekanan darah turun saat berdiri dengan cepat, nyeri otot, kelemahan, kedutan, pusing, dan kecemasan. Gejala ekstrapiramidal juga umum terjadi dan meliputi tremor, distonia (kontraksi otot yang berkelanjutan atau berulang), akatisia (perasaan ingin bergerak), parkinsonisme, dan kekakuan otot; dalam metaanalisis tahun 2013 terhadap 15 obat antipsikotik, ziprasidon berada di peringkat ke-8 untuk efek samping tersebut.

Ziprasidon diketahui memicu mania pada beberapa pasien bipolar.

Menurut penelitian pada hewan, obat ini dapat menyebabkan cacat lahir, meskipun efek samping ini belum dikonfirmasi pada manusia.

Baru-baru ini, FDA mengharuskan produsen beberapa antipsikotik atipikal untuk mencantumkan peringatan tentang risiko hiperglikemia dan diabetes melitus tipe II]] dengan antipsikotik atipikal. Beberapa bukti menunjukkan bahwa ziprasidon tidak menyebabkan penolakan insulin pada tingkat yang sama dengan antipsikotik atipikal lainnya seperti olanzapin. Penambahan berat badan juga tidak terlalu menjadi perhatian dengan ziprasidon dibandingkan dengan antipsikotik atipikal lainnya. Faktanya, dalam uji coba terapi jangka panjang dengan ziprasidon, pasien yang kelebihan berat badan (BMI > 27) sebenarnya mengalami penurunan berat badan rata-rata secara keseluruhan. Menurut sisipan produsen, ziprasidon menyebabkan penambahan berat badan rata-rata sebesar 2,2 kg (4,8 lbs), yang secara signifikan lebih rendah daripada antipsikotik atipikal lainnya, sehingga obat ini lebih baik untuk pasien yang khawatir tentang berat badan mereka. Pada bulan Desember 2014, FDA memperingatkan bahwa ziprasidon dapat menyebabkan reaksi kulit yang berpotensi fatal, Reaksi Obat dengan eosinofilia dan gejala Sistemik (DRESS), meskipun hal ini diyakini hanya terjadi dalam kasus yang jarang terjadi.

Penghentian
Formularium Nasional Britania Raya merekomendasikan penghentian bertahap saat menghentikan antipsikotik untuk menghindari sindrom penarikan akut atau kekambuhan cepat. Gejala penarikan umumnya meliputi mual, muntah, dan kehilangan nafsu makan. Gejala lain mungkin meliputi kegelisahan, peningkatan keringat, dan kesulitan tidur. Yang lebih jarang terjadi mungkin ada perasaan dunia berputar, mati rasa, atau nyeri otot. Gejala umumnya hilang setelah beberapa saat.

Ada bukti sementara bahwa penghentian antipsikotik dapat mengakibatkan psikosis. Hal ini juga dapat mengakibatkan kambuhnya kondisi yang sedang diobati. Jarang terjadi tardive dyskinesia saat pengobatan dihentikan.

Farmakologi
Farmakodinamik
+ Ziprasidon Tempat  Ki (nM)  Aksi  Referensi   112  Penghalang     44  Penghalang     10000+  Tidak ada data   5-HT1A  2,5–76  Agonis parsial   5-HT1B  0,99–4,0  Agonis parsial   5-HT1D  5,1–9,0  Agonis parsial   5-HT1E  360–1279  Tidak ada data   5-HT2A  0,08–1,4  Antagonis   5-HT2B  27,2  Antagonis   5-HT2C  0,72–13  Antagonis   5-HT3  10000+  Tidak ada data   5-HT5A  291  Tidak ada data   5-HT6  61–76  Antagonis   5-HT7  6,0–9,3  Antagonis   α1A  18  Antagonis   α1B  9  Antagonis   α2A  160  Antagonis   α2B  48  Antagonis   α2C  59–77  Antagonis   β1  2570+   Tidak ada data   β2  10000+  Tidak ada data   D1  30–130  Tidak ada data   D2  4,8  Antagonis   D2L  4,6  Antagonis   D2S  4,2  Antagonis   D3  7,2  Antagonis   D4  0,8–105  Antagonis   D4,2  28–39  Antagonis   D4,4  14,9  Antagonis   D5  152  Tidak ada data   H1  15–130  Antagonis   H2  3500+  Tidak ada data   H3  10000+  Tidak ada data   H4  10000+  Tidak ada data   M1  300+  Tidak ada data   M2  3000+   Tidak ada data   M3  1300+   Tidak ada data   M4  1600+   Tidak ada data   M5  1600+   Tidak ada data   σ1  110  Tidak ada data   σ2  Tidak ada data     Opioid  1000+   Tidak ada data     10000+  Tidak ada data   ()  10000+  Tidak ada data     10000+  Tidak ada data     2620   Tidak ada data     169  Penghalang   Nilai adalah Ki (nM). Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat mengikat ke situs tersebut. Semua data adalah untuk protein kloning manusia, kecuali H3 (marmut), σ1 (marmut), opioid (hewan pengerat), NMDA/PCP (tikus), VDCC, dan VGSC.

Korespondensi dengan efek klinis
Ziprasidon sebagian besar memengaruhi reseptor dopamin (D2), serotonin (5-HT2A, sebagian 5-HT1A, 5-HT2C, dan 5-HT1D), dan epinefrin/norepinefrin (α1) pada tingkat tinggi, sedangkan histamin (H1) - sedang. Ia juga agak menghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin, meskipun bukan dopamin.

Khasiat ziprasidon dalam mengobati gejala positif skizofrenia diyakini dimediasi terutama melalui antagonisme reseptor dopamin, khususnya D2. Blokade reseptor 5-HT2A juga dapat berperan dalam efektivitasnya terhadap gejala positif, meskipun signifikansi sifat ini dalam obat antipsikotik masih diperdebatkan di antara para peneliti. Blokade 5-HT2A dan 5-HT2C dan aktivasi 5-HT1A serta penghambatan pengambilan kembali serotonin dan norepinefrin mungkin semuanya berkontribusi pada kemampuannya untuk meringankan gejala negatif. Namun, efeknya pada reseptor 5-HT1A mungkin terbatas karena sebuah penelitian menemukan ziprasidon kemungkinan akan "menghasilkan hunian yang terdeteksi [dari reseptor 5-HT1A] hanya pada dosis yang lebih tinggi yang akan menghasilkan tingkat efek samping yang tidak dapat diterima pada manusia, meskipun dosis yang lebih rendah cukup untuk menghasilkan efek farmakologis." Tindakan antagonis ziprasidon yang relatif lemah pada reseptor α1-adrenergik kemungkinan sebagian menjelaskan beberapa efek sampingnya, seperti hipotensi ortostatik. Tidak seperti banyak antipsikotik lainnya, ziprasidon tidak memiliki afinitas signifikan terhadap reseptor mACh, dan dengan demikian tidak memiliki efek samping antikolinergik. Seperti kebanyakan antipsikotik lainnya, ziprasidon bersifat sedatif terutama karena blokade serotonin dan dopamin.

Farmakokinetik
Bioavailabilitas sistemik ziprasidon adalah 100% ketika diberikan secara intramuskular dan 60% ketika diberikan secara oral tanpa makanan.

Setelah pemberian intramuskular dosis tunggal, konsentrasi serum puncak biasanya terjadi sekitar 60 menit setelah dosis diberikan, atau lebih awal. Konsentrasi plasma keadaan stabil dicapai dalam waktu satu hingga tiga hari. Paparan meningkat sesuai dengan dosis dan setelah tiga hari pemberian dosis intramuskular, sedikit akumulasi yang diamati.

Bioavailabilitas obat berkurang sekitar 50% jika tidak makan sebelum mengonsumsi Ziprasidon.

Ziprasidon dimetabolisme di hati oleh aldehida oksidase; metabolisme minor terjadi melalui sitokrom P450 3A4 (CYP3A4). Obat-obatan yang menginduksi (misalnya karbamazepin) atau menghambat (misalnya ketokonazol) CYP3A4 telah terbukti menurunkan dan meningkatkan kadar ziprasidon dalam darah.

Waktu paruh biologisnya adalah 10 jam pada dosis 80–120 miligram.

Masyarakat dan budaya
Gugatan
Pada bulan September 2009, Departemen Kehakiman Amerika Serikat mengumumkan bahwa Pfizer telah diperintahkan untuk membayar denda bersejarah sebesar $2,3 miliar sebagai hukuman atas pemasaran yang curang atas beberapa obat, termasuk Geodon.

Merek
Di AS, Geodon dipasarkan oleh Viatris setelah Upjohn dipisahkan dari Pfizer.

Penelitian
Ziprasidon telah dipelajari dan dilaporkan efektif dalam pengobatan gangguan kepribadian ambang, tetapi temuannya beragam.

Referensi

 Bacaan lebih lanjut 


Kategori:Antipsikotik atipikal
Kategori:Benzoisotiazola
Kategori:Antagonis dopamin
Kategori:Penawar halusinogen
Kategori:Penstabil suasana hati
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Pfizer
Kategori:Piperazina
Kategori:Antagonis reseptor serotonin
Kategori:Oksindola
Kategori:Kloroarena
Kategori:Zat yang ditemukan pada tahun 1980-an