Teikoplanin

Teikoplanin adalah antibiotik glikopeptida dengan spektrum aktivitas yang mirip dengan vankomisin. Mekanisme kerjanya adalah menghambat sintesis peptidoglikan dinding sel bakteri. Obat ini digunakan dalam profilaksis dan pengobatan infeksi serius yang disebabkan oleh bakteri gram-positif termasuk Staphylococcus aureus yang resistan terhadap metisilin dan Enterococcus faecalis .

Teikoplanin tersedia secara luas di banyak negara Eropa, Asia, dan Amerika Selatan, namun saat ini belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat dan tidak tersedia secara komersial di Amerika Serikat.

Kekuatannya dianggap karena panjangnya rantai hidrokarbon. - includes picture of Teicoplanin's structure.

Sejarah
Teikoplanin pertama kali diisolasi pada tahun 1978 dari Actinoplanes teichomyceticus (ATCC 31121), spesies aktinobakteri langka dalam famili Micromonosporaceae. Bakteri tersebut diperoleh dari sampel tanah yang dikumpulkan di Desa Nimodi, Indore, India. Struktur kimia teikoplanin ditentukan dan dipublikasikan pada tahun 1984.

Teikoplanin pertama kali diperkenalkan ke dalam penggunaan klinis pada tahun 1984. Setelah publikasi penelitian yang menunjukkan efikasinya terhadap infeksi seperti infeksi tulang dan jaringan lunak, endokarditis, pneumonia, dan sepsis pada tahun 1986, obat ini menerima persetujuan regulasi di Eropa pada tahun 1988.

Jalur biosintesis yang menghasilkan teikoplanin, serta daerah regulasi yang mengatur biosintesis, dipelajari secara intensif dalam beberapa tahun terakhir, memungkinkan terciptanya model terintegrasi dari biosintesisnya.

Indikasi
Teikoplanin mengobati berbagai macam infeksi dengan bakteri gram-positif termasuk endokarditis, sepsis, infeksi jaringan lunak dan kulit, dan infeksi yang berhubungan dengan kateter vena.

Penelitian telah menyelidiki penggunaan teikoplanin oral dalam pengobatan kolitis pseudomembran dan diare yang berhubungan dengan Clostridioides difficile, dan menemukan bahwa obat ini menunjukkan efikasi yang sebanding dengan vankomisin.

Organisme yang rentan
Teikoplanin telah menunjukkan efikasi in vitro terhadap bakteri gram-positif termasuk Staphylococcus (termasuk MRSA), Streptococcus, Enterococcus, dan terhadap bakteri gram-positif anaerobik termasuk Clostridium spp. Teikoplanin tidak efektif terhadap bakteri gram-negatif karena molekul polar yang besar dari senyawa tersebut tidak dapat melewati membran luar organisme ini. Berikut ini merupakan data kerentanan MIC untuk beberapa patogen yang signifikan secara medis:
Clostridioides difficile: 0,06 μg/ml - 0,5 μg/ml
Staphylococcus aureus: ≤0,06 μg/ml - ≥128 μg/mlStaphylococcus epidermidis: ≤0,06 μg/ml - 32 μg/ml

Farmakologi
Farmakokinetik
Karena penyerapan oral yang buruk, teikoplanin memerlukan pemberian intravena atau intramuskular untuk efek sistemik. Pemberian intramuskular mencapai sekitar 90% bioavailabilitas. Obat ini menunjukkan ikatan protein yang tinggi (90-95%) dan terutama dieliminasi melalui ginjal tanpa perubahan, dengan metabolisme hati minimal (2-3%) melalui hidroksilasi. Klirens berkurang pada pasien dengan gangguan ginjal dan tidak dihilangkan secara signifikan oleh hemodialisis. Teikoplanin menunjukkan waktu paruh yang panjang yaitu 45-70 jam, memungkinkan pemberian dosis sekali sehari setelah dosis awal.

Farmakodinamik
Teikoplanin adalah antibiotik glikopeptida yang menghambat sintesis dinding sel bakteri. Obat ini mengikat ujung D-alanil-D-alanin (D-Ala-D-Ala) dari prekursor peptidoglikan, mencegah reaksi transpeptidasi yang diperlukan untuk ikatan silang dinding sel. Pengikatan ini juga mengganggu polimerisasi peptidoglikan, yang pada akhirnya menyebabkan kematian sel.

Selain pengikatannya pada ujung D-Ala-D-Ala, teikoplanin juga dapat berinteraksi dengan substrat lipid II dalam membran sel bakteri melalui ekor hidrofobiknya. Interaksi ini dapat memfasilitasi kedekatan antibiotik dengan peptidoglikan yang baru terbentuk, sehingga meningkatkan efek penghambatannya. Namun, mekanisme ini belum sepenuhnya dikonfirmasi.

Efek samping
Efek samping teikoplanin biasanya terbatas pada efek lokal atau reaksi hipersensitivitas. Meskipun ada potensi nefrotoksisitas dan ototoksisitas, kejadian toksisitas organ tersebut jarang terjadi jika konsentrasi serum yang direkomendasikan berhasil dipertahankan.

Pertimbangan
Penurunan fungsi ginjal memperlambat pembersihan teikoplanin, sehingga meningkatkan waktu paruh eliminasinya. Waktu paruh eliminasi lebih panjang pada orang tua karena fungsi ginjal yang menurun pada populasi ini.

Kimia
Teikoplanin sebenarnya merupakan campuran beberapa senyawa, lima senyawa utama (disebut teikoplanin A2-1 hingga A2-5) dan empat senyawa minor (disebut teikoplanin RS-1 hingga RS-4). Semua teikoplanin memiliki inti glikopeptida yang sama, yang disebut teicoplanin A3-1, struktur cincin yang menyatu yang melekatkan dua karbohidrat (mannosa dan N-asetilglukosamin). Komponen utama dan minor juga mengandung bagian karbohidrat ketiga, β-D-glukosamin, dan hanya berbeda dalam panjang dan konformasi rantai samping yang melekat padanya. Teikoplanin A2-4 dan RS-3 memiliki rantai samping kiral, sementara semua rantai samping lainnya bersifat akiral. Teikoplanin A3 tidak memiliki rantai samping maupun bagian β-D-glukosamin. Struktur inti teikoplanin dan rantai samping yang mencirikan lima senyawa teikoplanin utama dan empat senyawa teikoplanin minor ditunjukkan di bawah ini.

Teikoplanin mengacu pada kompleks produk alami terkait yang diisolasi dari kaldu fermentasi galur Actinoplanes teichomyceticus, yang terdiri dari sekelompok lima struktur. Struktur ini memiliki aglikon umum, atau inti, yang terdiri dari tujuh asam amino yang diikat oleh ikatan peptida dan eter untuk membentuk sistem empat cincin. Kelima struktur ini berbeda berdasarkan identitas rantai samping asil lemak yang melekat pada gula. Asal-usul ketujuh asam amino ini dalam biosintesis teikoplanin dipelajari melalui resonansi magnetik inti 1H dan 13C. Studi menunjukkan asam amino 4-Hpg, 3-Cl-Tyr, dan 3-kloro-β-hidroksitirosin berasal dari tirosin, dan asam amino 3,5-dihidroksifenilglisina (3,5-Dpg) berasal dari asetat. Teikoplanin mengandung 6 asam amino non-proteinogenik dan tiga gugus gula, N-asil-β-D-glukosamin, N-asetil-β-D-glukosamin, dan D-manosa.

Gugus gen
Studi gugus genetik yang mengkode biosintesis teikoplanin mengidentifikasi 49 kerangka baca terbuka (ORF) yang diduga terlibat dalam biosintesis, ekspor, resistensi, dan regulasi senyawa tersebut. Tiga puluh lima ORF ini mirip dengan yang ditemukan pada gugus gen glikopeptida lainnya. Fungsi masing-masing gen ini dijelaskan oleh Li dan rekan kerja. Ringkasan tata letak dan tujuan gen ditunjukkan di bawah ini.

Tata letak gen. Gen-gen tersebut diberi nomor. Huruf L dan R menunjukkan arah transkripsi. Kehadiran simbol * berarti gen ditemukan setelah NRP, yang direpresentasikan oleh A, B, C, dan D. Berdasarkan gambar dari: Li, T-L.; Huang, F.; Haydock, S. F.; Mironenko, T.; Leadlay, P. F.; Spencer, J. B. Chemistry & Biology. 2004, 11, hlm. 109.

[11-L] [10-L] [9-R] [8-R] [7-R] [6-R] [5-Kanan] [4-L][3-R] [2-R] [1-R] [A-R] [B-R] [C-R] [D-R] [1*-R] [2*-R] [3*-R] [4*-R] [5*-R] [6*-R] [7*-R] [8*-R] [9*-R] [10*-R] [11*-R] [12*-R] [13*-R] [14*-R] [15*-R] [16*-R] [17*-R] [18*-R] [19*-R] [20*-R] [21*-R] [22*-R] [23*-R] [24*-R] [25*-L] [26*-L] [27*-R] [28*-R] [29*-R] [30*-R][31*-R] [32*-L] [33*-L] [34*-R]

 Enzim yang diproduksi berdasarkan urutan gen Protein pengatur Enzim lain Enzim resisten Enzim biosintetik Β-hidroksi-tirosin dan 4-hidroksi-fenilglisin Transferase glikosil Sintetase peptida Oksigenase P450 Halogenase Enzim biosintesis 3,5-dihidroksi fenilglisin Gen 11, 10, 3, 2, 15*, 16*, 31* 9, 8, 1*, 2*, 4*, 11*, 13*, 21*, 26*, 27*, 30*, 32*, 33*, 34* 7, 6, 5 4, 12*, 14*, 22*, 23*, 24*, 25*, 28*, 29* 1, 3*, 10* A, B, C, D 5*, 6*, 7*, 9* 8* 17*, 18*, 19*, 20*, 23*

Sintesis tulang punggung heptapeptida
Tulang punggung heptapeptida teikoplanin disusun oleh sintetase peptida nonribosomal (NRPS) TeiA, TeiB, TeiC, dan TeiD. Secara bersama-sama, semuanya terdiri dari tujuh modul, yang masing-masing berisi sejumlah domain, dengan masing-masing modul bertanggung jawab atas penggabungan satu asam amino. Modul 1, 4, dan 5 mengaktifkan L-4-Hpg sebagai aminoasil-AMP, modul 2 dan 6 mengaktifkan L-Tyr, dan modul 3 dan 7 mengaktifkan L-3,5-Dpg. Asam amino yang diaktifkan terikat secara kovalen ke NRPS sebagai tioester oleh kofaktor fosfopanteteina, yang melekat pada domain protein pembawa peptidil (PCP). Asam amino yang terikat enzim kemudian disatukan oleh ikatan amida melalui aksi domain kondensasi (C).

Heptapetida teikoplanin mengandung 4 asam amino D, yang dibentuk oleh epimerisasi asam amino L yang diaktifkan. Modul 2, 4, dan 5 masing-masing mengandung domain epimerisasi (E) yang mengkatalisis perubahan ini. Modul 1 tidak mengandung domain E, dan epimerisasi diusulkan untuk dikatalisis oleh domain C. Secara keseluruhan, enam dari tujuh asam amino total tulang punggung teikoplanin tersusun dari asam amino nonproteinogenik atau yang dimodifikasi. Sebelas enzim diinduksi secara koordinatif untuk menghasilkan enam residu yang dibutuhkan ini. Teikoplanin mengandung dua posisi terklorinasi, 2 (3-Cl-Tyr) dan 6 (3-Cl-β-Hty). Halogenase Tei8* telah bekerja untuk mengkatalisis halogenasi kedua residu tirosin. Klorinasi terjadi pada tingkat amino asil-PCP selama biosintesis, sebelum penggabungan oksidatif fenolik, dengan kemungkinan tirosin atau β-hidroksitirosin menjadi substrat klorinasi. Hidroksilasi residu tirosin modul 6 juga terjadi "dalam trans" selama perakitan tulang punggung heptapeptida.

Modifikasi setelah pembentukan tulang punggung heptapeptida
Setelah tulang punggung heptapeptida terbentuk, perantara linier yang terikat enzim disiklisasi. Studi gangguan gen menunjukkan oksigenase sitokrom P450 sebagai enzim yang melakukan reaksi penggabungan. Domain X dalam modul NRPS akhir diperlukan untuk merekrut enzim oksigenase. OxyB membentuk cincin pertama dengan menggabungkan residu 4 dan 6, dan OxyE kemudian menggabungkan residu 1 dan 3. OxyA menggabungkan residu 2 dan 4, diikuti oleh pembentukan ikatan C-C antara residu 5 dan 7 oleh OxyC. Regioselektivitas dan selektivitas atropisomer dari reaksi penggabungan satu elektron yang mungkin ini diduga terjadi karena persyaratan pelipatan dan orientasi substrat yang sebagian terikat silang di situs aktif enzim. Reaksi penggabungan ditunjukkan di bawah ini.
Glikosilasi spesifik telah terbukti terjadi setelah pembentukan aglikon heptpeptida. Tiga glikosiltransferase terpisah diperlukan untuk glikosilasi aglikon teikoplanin. Tei10* mengkatalisis penambahan GlcNAc ke residu 4, diikuti oleh deasetilasi oleh Tei2*. Rantai asil (yang dihasilkan oleh aksi Tei30* dan Tei13*) kemudian ditambahkan oleh Tei11*. Tei1 kemudian menambahkan GlcNAc kedua ke gugus β-hidroksil residu 6, diikuti oleh manosilasi residu 7 yang dikatalisis oleh Tei3*.

Penelitian
Para peneliti telah mengeksplorasi potensi teikoplanin sebagai agen antivirus terhadap berbagai virus, termasuk SARS-CoV-2. Studi laboratorium menunjukkan bahwa teikoplanin menghambat katepsin L, protease sel inang yang digunakan oleh SARS-CoV-2 untuk masuk ke dalam sel melalui jalur endositosis. Eksperimen in vitro'' telah menunjukkan kemampuan teikoplanin untuk mengurangi infeksi SARS-CoV-2, dengan nilai IC50 yang dilaporkan dalam kisaran mikromolar rendah. Hal ini menunjukkan potensi efikasi terhadap berbagai varian SARS-CoV-2 karena situs pembelahan katepsin L yang terkonservasi pada protein lonjakan SARS-CoV-2. Studi pada hewan juga menunjukkan efek perlindungan terhadap infeksi SARS-CoV-2 dengan pra-perawatan teikoplanin.

 Referensi 

Kategori:Antibiotik glikopeptida
Kategori:Produk alami yang mengandung klorin
Kategori:Sanofi