Nomegestrol asetat

Nomegestrol asetat (Bahasa Inggris: Nomegestrol acetate, disingkat NOMAC) adalah obat progestin yang digunakan dalam pil KB, terapi hormon menopause, dan untuk pengobatan gangguan ginekologi. Obat ini tersedia dalam bentuk sediaan tunggal maupun dalam kombinasi dengan estrogen. Obat ini diminum. Implan KB untuk penempatan di bawah kulit juga dikembangkan tetapi akhirnya tidak dipasarkan.

Efek samping NOMAC meliputi ketidakteraturan menstruasi, sakit kepala, mual, nyeri payudara, dan lain-lain. NOMAC adalah progestin, atau progestogen sintetis, dan karenanya merupakan agonis reseptor progesteron, target biologis progestogen seperti progesteron. Ia memiliki beberapa aktivitas antiandrogenik dan tidak memiliki aktivitas hormonal penting lainnya.

Nomegestrol, senyawa terkaitnya, dipatenkan pada tahun 1975, dan NOMAC dideskripsikan pada tahun 1983. NOMAC pertama kali diperkenalkan untuk penggunaan medis, untuk pengobatan gangguan ginekologi dan terapi hormon menopause, di Eropa pada tahun 1986. Kemudian disetujui di Eropa pada tahun 2011 sebagai komponen pil KB. NOMAC tersedia secara luas di seluruh dunia. Obat ini tidak tersedia di Amerika Serikat atau Kanada.

Sejarah
Nomegestrol dipatenkan pada tahun 1975, dan NOMAC, dengan nama kode pengembangan TX-066, pertama kali dijelaskan dalam literatur pada tahun 1983. Obat ini dikembangkan oleh Theramex Laboratories, sebuah perusahaan farmasi di Monaco. Obat ini pertama kali diperkenalkan di Eropa dalam sediaan tunggal atau dalam kombinasi dengan estradiol dengan nama merek masing-masing Lutenyl dan Naemis untuk pengobatan gangguan ginekologi dan gejala menopause pada tahun 1986, dan kemudian dikembangkan dan disetujui pada tahun 2011 di Eropa sebagai pil KB yang dikombinasikan dengan estradiol dengan nama merek Zoely. Sebagai Zoely, NOMAC telah dipelajari pada lebih dari 4.000 wanita sebagai metode pengendalian kelahiran.

Kegunaan medis
NOMAC digunakan dalam sediaan tunggal pada pengobatan gangguan ginekologi termasuk gangguan menstruasi (misalnya, dismenorea, menoragia, oligomenorea, polimenorea, amenorea), perdarahan vagina, nyeri payudara, serta sindrom prahaid dan dalam terapi hormon menopause. Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan estradiol sebagai pil KB dan dalam terapi hormon menopause. Tablet khusus NOMAC juga digunakan sebagai bentuk kontrasepsi progestogen saja, meskipun tidak secara khusus dilisensikan seperti itu.

Bentuk sediaan yang tersedia
NOMAC tersedia baik dalam sediaan tunggal maupun dalam kombinasi dengan estrogen. Formulasi berikut tersedia:
NOMAC 3,75 mg dan 5 mg tablet oral – diindikasikan untuk terapi hormon menopause dan gangguan ginekologis
NOMAC 3,75 mg dan estradiol 1,5 mg tablet oral – diindikasikan untuk terapi hormon menopause
NOMAC 2,5 mg dan estradiol 1,5 mg tablet oral – diindikasikan untuk pengendalian kelahiran

Ketersediaan formulasi ini berbeda-beda di setiap negara.

Kontraindikasi
Karena NOMAC dimetabolisme oleh hati, gangguan fungsi hati dapat menyebabkan penumpukan obat.

Efek samping
Efek samping NOMAC serupa dengan progestogen lainnya. Obat ini ditoleransi dengan baik dan sering kali tidak menimbulkan efek samping. Efek samping yang mungkin terjadi dari NOMAC termasuk menstruasi tidak teratur (misalnya, perdarahan atau bercak abnormal), sakit kepala, mual, nyeri payudara, dan penambahan berat badan. Namun, berat badan umumnya tidak berubah. Jarang terjadi, meningioma telah dilaporkan terkait dengan NOMAC.

Overdosis
Tidak ada laporan efek samping serius akibat overdosis NOMAC. NOMAC telah diberikan sendiri dengan dosis hingga 40 kali dosis yang dianjurkan, dan kombinasi NOMAC dan estradiol telah diberikan dalam beberapa dosis hingga 5 kali dosis yang dianjurkan kepada wanita dalam uji klinis, dan tidak ada masalah keamanan atau efek berbahaya yang diamati dalam kedua kasus tersebut. Gejala overdosis NOMAC dan estradiol mungkin termasuk mual, muntah, dan (pada gadis muda) sedikit perdarahan vagina. Tidak ada antidot untuk overdosis NOMAC dan pengobatan overdosis harus didasarkan pada gejala.

Interaksi
Metabolisme NOMAC bergantung pada CYP3A4, sehingga penghambat dan penginduksi enzim ini seperti ketokonazol dan rifampisin, serta beberapa antikonvulsan, dapat menimbulkan interaksi obat yang signifikan secara klinis dengan NOMAC.

Farmakologi
Farmakodinamik
NOMAC memiliki aktivitas progestogenik, efek antigonadotropik, aktivitas antiandrogenik, dan tidak memiliki aktivitas hormonal penting lainnya.

 Afinitas relatif (%) nomegestrol asetat dan steroid terkait Senyawa               Nomegestrol asetat  125  42  0  6  0  0  0 Megestrol asetat  65  5  0  30  0  0  0 Progesteron  50  0  0  10  100  0  36 Catatan: Nilai adalah persentase (%). Ligan referensi (100%) adalah promegeston untuk PR, metribolon untuk AR, estradiol untuk ER, deksametason untuk GR, aldosteron untuk MR, dihidrotestosteron untuk SHBG, dan kortisol untuk CBG. Sumber: 
Aktivitas progestogenik
NOMAC adalah progestogen murni dan poten, yang bekerja sebagai agonis penuh afinitas tinggi dan selektif dari reseptor progesteron (PR) (Ki = 3 nM, 67–303% dari afinitas pengikatan relatif progesteron), dan dikatakan memiliki potensi yang lebih tinggi dan selektivitas yang jauh lebih baik untuk PR dibandingkan dengan medroksiprogesteron asetat (analog megestrol asetat yang berikatan ganda 6-terhidrogenasi atau non-6-7 dan progestin yang paling banyak digunakan). Sesuai dengan itu, NOMAC adalah antigonadotropin yang kuat dan tidak menunjukkan aktivitas androgenik, estrogenik, glukokortikoid, atau antimineralokortikoid, tetapi memiliki beberapa aktivitas antiandrogenik. Karena aktivitas antigonadotropiknya yang kuat, NOMAC memiliki efek antiandrogenik dan antiestrogenik fungsional yang kuat ketika diberikan dalam dosis yang cukup tinggi.

Seperti banyak progestogen lainnya, NOMAC telah dinilai dan ditemukan in vitro untuk menghambat konversi estron sulfat menjadi estron (melalui penghambatan steroid sulfatase) dan estron menjadi estradiol (melalui penghambatan 17β-HSD) pada konsentrasi tinggi (0,5–50 μM) dan untuk merangsang konversi estron menjadi estron sulfat (melalui aktivasi aktivitas estrogen sulfotransferase) pada konsentrasi rendah (0,05–0,5 μM), sementara tidak mempengaruhi aktivitas aromatase pada konsentrasi yang diuji (hingga 10 μM). Aktivitas ini tampaknya bergantung pada PR, karena NOMAC lebih kuat dalam memproduksinya dalam garis sel kaya PR (misalnya, T47-D vs. MCF-7) dan dapat diblokir oleh antagonis PR mifepriston (RU-486). Meskipun implikasi klinis dari tindakan ini tidak jelas dan belum dikonfirmasi secara in vivo atau dinilai dalam uji klinis, telah disarankan bahwa NOMAC dan progestin tertentu lainnya mungkin berguna dalam pengobatan kanker payudara positif ER dengan mengurangi kadar estrogen dalam jaringan payudara. Sesuai dengan gagasan ini, secara in vitro, NOMAC tidak memiliki efek proliferatif pada jaringan payudara, tidak merangsang proliferasi sel payudara melalui PGRMC1 (mirip dengan progesteron), dan mengurangi efek proliferatif payudara dari estradiol ketika ditambahkan ke dalamnya dalam medium.

Efek antigonadotropik
Dosis penghambat ovulasi NOMAC adalah 1,5 hingga 5 mg/hari. Karena aktivitas antigonadotropiknya yang tinggi dan waktu paruh eliminasinya yang panjang, efektivitas kontrasepsi NOMAC dipertahankan bahkan ketika dosis terlewat; Studi klinis tidak menemukan peningkatan kejadian kehamilan dengan satu pil Zoely yang terlewat atau bahkan dengan dua pil yang terlewat selama hari ke-8 hingga ke-17 siklus menstruasi.

Aktivitas antiandrogenik
NOMAC bekerja sebagai antagonis reseptor androgen (AR), dengan sekitar 12 hingga 31% dari afinitas pengikatan relatif testosteron untuk AR dan 42% dari afinitas metribolon untuk AR. Perkiraan potensi antiandrogenik NOMAC beragam, berkisar antara 5 hingga 20%, 20 hingga 30%, dan 90% dari potensi siproteron asetat tergantung pada sumbernya. Aktivitas antiandrogenik NOMAC mungkin berguna dalam membantu meringankan jerawat, seborea, dan gejala lain yang bergantung pada androgen pada wanita.

Aktivitas lainnya
Progestin tertentu telah ditemukan dapat merangsang proliferasi sel kanker payudara MCF-7 secara in vitro, suatu tindakan yang tidak bergantung pada PR klasik dan sebaliknya dimediasi melalui komponen membran reseptor progesteron-1 (PGRMC1). Sebaliknya, progesteron dan NOMAC bertindak netral dalam pengujian ini. Tidak jelas apakah temuan ini dapat menjelaskan berbagai risiko kanker payudara yang diamati dengan progesteron dan progestin dalam uji klinis.

Farmakokinetik
NOMAC diserap dengan baik, dengan bioavailabilitas oral sebesar 63%. Obat ini 97,5 hingga 98% terikat protein, albumin, dan tidak terikat pada globulin pengikat hormon seks atau globulin pengikat kortikosteroid. Obat ini dimetabolisme di hati melalui hidroksilasi oleh enzim CYP3A3, CYP3A4, dan CYP2A6. Obat ini memiliki enam metabolit utama, yang semuanya tidak memiliki atau memiliki aktivitas progestogenik minimal. Waktu paruh eliminasi NOMAC sekitar 50 jam, dengan kisaran 30 hingga 80 jam. Konsentrasi NOMAC dalam keadaan stabil dicapai setelah lima hari pemberian berulang. Seperti Zoely (2,5 mg/hari NOMAC), konsentrasi sirkulasi rata-rata NOMAC adalah 4,5 ng/mL pada kondisi stabil, dengan konsentrasi minimum dan maksimum masing-masing 3,1 ng/mL dan 12,3 ng/mL. Obat ini dieliminasi melalui urin dan feses.

Kimia
NOMAC, juga dikenal sebagai 17α-asetoksi-6-metil-δ6-19-norprogesteron atau sebagai 17α-asetoksi-6-metil-19-norpregna-4,6-diena-3,20-diona, adalah steroid norpregnana sintetis dan turunan progesteron yang termasuk dalam kelompok 19-norprogesteron dan 17α-hidroksiprogesteron. NOMAC adalah ester asetat C17α dari nomegestrol dan analog 19-demetilasi (atau 19-nor) dari megestrol asetat, dan juga dapat disebut sebagai 19-normegestrol asetat.

Masyarakat dan budaya
Nama generik
sunting
Nomegestrol asetat adalah nama generiknya dan nama INN, USAN, dan BAN. Obat ini juga dikenal dengan nama kode pengembangan sebelumnya yakni TX-066.

Nama merek
NOMAC dipasarkan dalam kombinasi dengan estradiol sebagai pil KB. Dalam kombinasi dengan estradiol untuk digunakan dalam terapi hormon menopause, dan sebagai sediaan tunggal untuk digunakan dalam terapi hormon menopause dan pengobatan gangguan ginekologis. NOMAC juga dipasarkan sebagai sediaan tunggal atau dalam kombinasi dengan estradiol dengan berbagai nama merek yang kurang umum di seluruh dunia.

Ketersediaan
NOMAC (baik dalam sediaan tunggal atau dikombinasikan dengan estradiol tersedia untuk pengobatan gangguan ginekologis dan gejala menopause di Argentina, Belgia, Brasil, Chili, Prancis, Georgia, Hong Kong, Indonesia, Italia, Lebanon, Lithuania, Malta, Monako, Belanda, Peru, Polandia, Portugal, Rumania, Slowakia, Taiwan, Tunisia, Turki, dan Vietnam.http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/ Sebagai komponen pil KB dengan estradiol (dengan nama merek Zoely), NOMAC tersedia di Argentina, Australia, Austria, Belgia, Chili, Kolombia, Kroasia, Kosta Rika, Denmark, Republik Dominika, El Salvador, Finlandia, Prancis, Jerman, Guatemala, Honduras, Hungaria, Irlandia, Italia, Latvia, Lithuania, Malaysia, Monako, Belanda, Selandia Baru, Nikaragua, Norwegia, Panama, Polandia, Portugal, Rusia, Spanyol, Slowakia, Swedia, Swiss, dan Britania Raya. Diharapkan bahwa Zoely akan tersedia di Amerika Serikat pada tahun 2010, tetapi Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat menolak Aplikasi Obat Baru untuk Zoely pada tahun 2011 dan NOMAC pada akhirnya belum diperkenalkan dalam bentuk apa pun di negara ini.

Penelitian
Dengan nama merek sementara Uniplant, NOMAC dikembangkan oleh Theramex sebagai implan kontrasepsi subkutan Silastic ("silikon-plastik") 4 cm3 38 mg atau 55 mg dengan durasi satu tahun (laju pelepasan 75 ug/hari atau 100 μg/hari) di Brasil sejak tahun 1990-an dan diteliti secara ekstensif untuk tujuan ini dalam uji klinis. Studi klinis tersebut melibatkan 19.900 wanita-bulan penggunaan dan menunjukkan tingkat kegagalan satu tahun sebesar 0,94%. Uniplant dianggap menunjukkan efektivitas tinggi, dan ditoleransi dengan baik. Meskipun demikian, "rencana lebih lanjut untuk membuatnya tersedia telah ditunda oleh keputusan perusahaan yang memegang paten progestin", dan meskipun terus diselidiki hingga akhir tahun 2006, implan tersebut akhirnya tidak pernah tersedia secara komersial.

NOMAC oral sedang dikembangkan untuk pengobatan kanker payudara dan untuk digunakan sebagai pil progestogen saja untuk pengendalian kelahiran tetapi tidak menyelesaikan pengembangan untuk indikasi ini. Cincin vagina estradiol dan NOMAC sedang dikembangkan untuk digunakan dalam pengendalian kelahiran dan untuk mengobati dismenorea tetapi tidak menyelesaikan pengembangan dan tidak dipasarkan. Formulasi oral berkelanjutan estradiol dan NOMAC sedang dikembangkan untuk pengobatan gejala menopause dan pengobatan atau pencegahan osteoporosis pascamenopause tetapi tidak menyelesaikan pengembangan.

Referensi

 Bacaan lebih lanjut 








Kategori:Ester asetat
Kategori:Antigonadotropin
Kategori:Diketon
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Merck & Co.
Kategori:Kontrasepsi hormonal
Kategori:Implan
Kategori:Norpregnana
Kategori:Ester progestogen
Kategori:Antiandrogen steroid