Vareniklin

Vareniklin adalah obat yang digunakan untuk penghentian merokok dan untuk pengobatan sindrom mata kering. Obat ini adalah agonis parsial reseptor asetilkolina nikotinik. Ketika diaktifkan, reseptor ini menyebabkan pelepasan dopamin di nukleus akumbens, pusat mesolimbik otak, sehingga mengurangi keinginan dan gejala penarikan dengan berhenti merokok, meskipun kurang terasa daripada agonis penuh (misalnya nikotin).

Efek samping yang umum terjadi meliputi mual, insomnia, mimpi abnormal, sakit kepala, dan nasofaringitis (radang hidung dan tenggorokan). Meskipun berpotensi menimbulkan efek samping ini, vareniklin telah terbukti efektif dalam membantu individu berhenti merokok. Diperkirakan sekitar satu dari sebelas perokok yang menggunakan vareniklin berhasil berhenti merokok selama enam bulan.

Vareniklin tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Obat ini tersedia sebagai obat generik.
Sejarah
Penggunaan tumbuhan Cytisus sebagai pengganti rokok selama Perang Dunia II menyebabkan penggunaannya sebagai alat bantu berhenti merokok di Eropa Timur dan ekstraksi sitisin. Analog sitisin menyebabkan penggunaan vareniklin di Pfizer.

Vareniklin menerima tinjauan prioritas oleh FDA AS pada bulan Februari 2006, memperpendek periode tinjauan yang biasanya sepuluh bulan menjadi enam bulan karena efektivitasnya yang terbukti dalam uji klinis dan kurangnya masalah keamanan yang dirasakan. Persetujuan badan tersebut terhadap obat ini datang pada bulan Mei 2006. Pada bulan September 2006, obat ini disetujui untuk dijual di Uni Eropa. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

Pada bulan September 2021, Pfizer mengumumkan penarikan "semua lot pengobatan anti-merokoknya, Chantix [vareniklin], karena tingginya kadar zat penyebab kanker yang disebut nitrosamina dalam pil tersebut". Hal ini menyusul pengumuman pada bulan Juli 2021 oleh FDA bahwa mereka "memperingatkan pasien dan tenaga kesehatan profesional tentang penarikan sukarela Pfizer atas sembilan lot obat penghentian merokok" dan penarikan lebih lanjut oleh Pfizer pada tanggal 19 Juli dan 8 Agustus. Pada bulan Juni 2021, Pfizer menghentikan distribusi Chantix di seluruh dunia; "penghentian distribusi ini dilakukan sebagai tindakan kehati-hatian, sambil menunggu pengujian lebih lanjut", kata perusahaan itu dalam sebuah email. Menurut Laporan Tahunan Pfizer Inc. Formulir 10-K 2020, produk-produk berpendapatan tinggi dari perusahaan tersebut meliputi[d] Chantix/Champix untuk mengobati kecanduan nikotin, yang mencatat pendapatan produk langsung lebih dari $1 miliar pada tahun 2019, $919 juta pada tahun 2020, dan $398 juta pada tahun 2021 (pendapatan yang lebih rendah pada tahun 2021 sebagian disebabkan oleh berakhirnya paten produk dasar untuk Chantix di AS pada bulan November 2020 dan di Eropa pada bulan September 2021, dan penarikan sukarela Pfizer yang disebutkan sebelumnya di beberapa pasar dan penghentian pengiriman Chantix secara global.)

Pada bulan Oktober 2021, FDA AS menyetujui Oyster Point Pharma untuk memasarkan Tyrvaya sebagai rute baru pemberian vareniklin melalui semprot hidung untuk pengobatan penyakit mata kering.

Kegunaan medis
Vareniklin diindikasikan untuk digunakan sebagai bantuan dalam pengobatan berhenti merokok dan untuk pengobatan tanda dan gejala penyakit mata kering.

Vareniklin digunakan untuk membantu orang berhenti merokok. Sebuah metaanalisis menemukan bahwa 20% orang yang diobati dengan vareniklin tetap berhenti merokok selama satu tahun. Dalam metaanalisis tahun 2009, vareniklin ditemukan lebih efektif daripada bupropion (rasio peluang 1,40) dan terapi penggantian nikotin (NRT) (rasio peluang 1,56).

Sebuah metaanalisis Cochrane overview and network tahun 2013 menyimpulkan bahwa vareniklin adalah obat yang paling efektif untuk berhenti merokok dan bahwa perokok hampir tiga kali lebih mungkin untuk berhenti menggunakan tembakau saat menggunakan vareniklin dibandingkan dengan pengobatan plasebo. Vareniklin lebih efektif dibandingkan bupropion atau NRT dan sama efektifnya dengan kombinasi NRT untuk menghentikan kebiasaan merokok.

Efek samping
Mual ringan adalah efek samping yang paling umum dan terlihat pada sekitar 30% orang yang mengonsumsi vareniklin, meskipun hal ini jarang (<3%) mengakibatkan penghentian pengobatan. Efek samping lain yang kurang umum termasuk sakit kepala, sulit tidur, dan mimpi yang jelas. Efek samping yang jarang dilaporkan oleh orang yang mengonsumsi vareniklin dibandingkan dengan plasebo termasuk perubahan rasa, muntah, nyeri perut, flatulensi, dan sembelit. Diperkirakan bahwa untuk setiap lima subjek yang mengonsumsi vareniklin pada dosis pemeliharaan, akan ada satu kejadian mual; dan untuk setiap 24 dari 35 subjek yang diobati, akan ada kejadian sembelit atau flatulensi. Efek samping gastrointestinal menyebabkan penghentian obat pada 2% hingga 8% orang yang menggunakan vareniklin. Insiden mual bergantung pada dosis: insiden mual lebih tinggi pada orang yang mengonsumsi dosis lebih besar (30%) dibandingkan plasebo (10%) dibandingkan dengan orang yang mengonsumsi dosis lebih kecil (16%) dibandingkan plasebo (11%).

Depresi dan bunuh diri
Pada tahun 2007, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mengumumkan telah menerima laporan pasca-pemasaran tentang pikiran bunuh diri dan perilaku bunuh diri sesekali, perilaku tidak menentu, dan rasa kantuk di antara orang yang menggunakan vareniklin untuk berhenti merokok. Pada tahun 2009, FDA mewajibkan vareniklin untuk mencantumkan peringatan dalam kotak yang menyatakan bahwa obat tersebut harus dihentikan jika salah satu dari gejala ini dialami.

Tinjauan sistematis (penelitian literatur) tahun 2014 tidak menemukan bukti peningkatan risiko bunuh diri. Analisis lain telah mencapai kesimpulan yang sama dan tidak menemukan peningkatan risiko efek samping neuropsikiatri dengan vareniklin. Tidak ditemukan bukti peningkatan risiko kejadian kardiovaskular, depresi, atau tindakan melukai diri sendiri dengan vareniklin dibandingkan dengan terapi penggantian nikotin dalam satu studi pengawasan pasca-pemasaran.

Pada tahun 2016, FDA menghapus peringatan kotak hitam. Orang-orang masih disarankan untuk menghentikan pengobatan jika mereka "menyadari adanya efek samping pada suasana hati, perilaku, atau pemikiran."

Penyakit kardiovaskular
Pada bulan Juni 2011, FDA AS mengeluarkan pengumuman keamanan bahwa vareniklin mungkin terkait dengan "sedikit peningkatan risiko kejadian buruk kardiovaskular tertentu pada orang yang memiliki penyakit kardiovaskular."

Tinjauan sebelumnya pada tahun 2011 menemukan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dibandingkan dengan plasebo. Komentar ahli dalam jurnal yang sama menimbulkan keraguan tentang metodologi tinjauan tersebut, kekhawatiran yang juga disuarakan oleh Badan Pengawas Obat Eropa dan tinjauan-tinjauan berikutnya. Kekhawatiran khusus adalah "jumlah kejadian yang rendah terlihat, jenis kejadian yang dihitung, tingkat putus sekolah yang lebih tinggi pada orang yang menerima plasebo, kurangnya informasi tentang waktu kejadian, dan pengecualian studi di mana tidak ada seorang pun yang mengalami kejadian tersebut."

Sebaliknya, beberapa tinjauan sistematis dan metaanalisis terbaru tidak menemukan peningkatan kejadian kardiovaskular yang merugikan secara keseluruhan atau serius (termasuk untuk individu yang berisiko terkena penyakit kardiovaskular) yang terkait dengan penggunaan vareniklin.

Mekanisme kerja
+Tabel Afinitas Pengikatan vareniklinTargetEC50 (μM)IC50 (nM)Ki (nM)Emax (%)Aksiα4β21,30 ± 0,182,8 ± 1,20,0920 ± 6Agonis parsialα4β40,37 ± 0,0826,7 ± 2,40,12193 ± 7Agonis penuhα3β46,4 ± 1,22336 ± 7621345 ± 10Agonis parsialα70,18 ± 0,0269 ± 8,1100101 ± 8Agonis penuh/Super
Vareniklin menunjukkan agonisme penuh pada reseptor asetilkolin nikotinik α7 dan merupakan agonis parsial pada subtipe α4β2, α3β4, dan α6β2.

Agonisme parsial vareniklin pada reseptor α4β2, dibandingkan dengan agonisme penuh nikotin, menghasilkan efek pelepasan dopamin yang lebih kecil dibandingkan nikotin. Pengikatan kompetitif α4β2 ini mengurangi kemampuan nikotin untuk mengikat dan menstimulasi sistem dopamin mesolimbik, mirip dengan cara kerja buprenorfin dalam pengobatan kecanduan opioid. Namun, α7-pentamer lah yang memediasi efikasi klinis untuk tetap menghindari nikotin.

Farmakokinetik
Sebagian besar senyawa aktif diekskresikan oleh ginjal (92–93%) melalui transporter kation organik OCT2 (SCL22A2) dan dapat menghambatnya pada konsentrasi tinggi. Sebagian kecil mengalami glukuronidasi, oksidasi, N-formilasi, atau konjugasi menjadi heksosa.

Referensi

 Pranala luar 



Kategori:Agonis 5-HT3
Kategori:Benzazepina
Kategori:Senyawa heterosiklik berjembatan
Kategori:Agonis nikotinat
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Pfizer
Kategori:Kuinoksalina
Kategori:Penghentian merokok
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia