Eksemestan

Eksemestan adalah obat yang digunakan untuk mengobati kanker payudara. Obat ini termasuk dalam golongan antiestrogen yang dikenal sebagai penghambat aromatase. Beberapa kanker payudara memerlukan estrogen untuk tumbuh. Kanker tersebut memiliki reseptor estrogen (ER), dan disebut ER-positif. Kanker ini juga dapat disebut responsif estrogen, responsif hormonal, atau positif reseptor hormon. Aromatase adalah enzim yang mensintesis estrogen. Penghambat aromatase menghambat sintesis estrogen. Hal ini menurunkan kadar estrogen, dan memperlambat pertumbuhan kanker.
Kegunaan medis
Eksemestan diindikasikan untuk pengobatan adjuvant pada wanita pascamenopause dengan kanker payudara dini reseptor estrogen positif yang telah menerima tamoksifen selama dua hingga tiga tahun dan dialihkan untuk menyelesaikan total lima tahun terapi hormonal adjuvant berturut-turut. Persetujuan FDA AS diberikan pada bulan Oktober 1999.

Eksemestan juga diindikasikan untuk pengobatan kanker payudara stadium lanjut pada wanita pascamenopause yang penyakitnya telah berkembang setelah terapi tamoksifen.

Untuk wanita premenopause dengan kanker payudara reseptor hormon positif, pengobatan adjuvant dengan supresi ovarium ditambah penghambat aromatase eksemestan, dibandingkan dengan supresi ovarium ditambah tamoksifen, memberikan pilihan pengobatan baru yang mengurangi risiko kekambuhan. Uji coba TEXT dan SOFT menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit pada pasien yang diobati dengan eksemestan dan supresi ovarium dibandingkan dengan kelompok tamoksifen dan supresi ovarium. Wanita premenopause yang menerima supresi ovarium kini dapat memperoleh manfaat dari penghambat aromatase, golongan obat yang sebelumnya hanya direkomendasikan untuk wanita pascamenopause.

Kontraindikasi
Obat ini dikontraindikasikan pada wanita premenopause, termasuk wanita hamil dan menyusui.

Efek samping
Efek samping yang paling umum (lebih dari 10% pasien) adalah hot flash dan berkeringat, yang merupakan ciri khas defisiensi estrogen akibat eksemestan, serta insomnia, sakit kepala, dan nyeri sendi. Mual dan kelelahan terutama diamati pada pasien dengan kanker payudara stadium lanjut.Drugs.com:  on exemestane.

Penurunan limfosit sesekali telah diamati pada sekitar 20% pasien yang menerima obat ini, terutama pada pasien dengan limfopenia yang sudah ada sebelumnya.

Eksemestan memiliki sifat androgenik yang mirip dengan formestan dan dapat menyebabkan efek samping androgenik seperti jerawat dan penambahan berat badan, meskipun hal ini umumnya berkaitan dengan dosis supraterapeutik obat ini.

Overdosis
Dosis tunggal hingga setidaknya 32 kali lipat (800 mg), serta terapi berkelanjutan dengan 24 kali lipat (600 mg) dosis harian biasa dapat ditoleransi dengan baik. Tidak ada overdosis yang mengancam jiwa yang diketahui pada manusia, tetapi hanya dalam penelitian hewan dengan dosis 2000 hingga 4000 kali lipat (disesuaikan dengan luas permukaan tubuh).

Interaksi
Eksemestan dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4. Meskipun penghambat CYP3A4 ketokonazol tidak memiliki efek signifikan terhadap kadar eksemestan dalam uji klinis, induktor CYP3A4 yang kuat yakni rifampisin secara signifikan mengurangi kadar eksemestan hingga setengahnya (AUC−54%, Cmax−41% untuk dosis tunggal), yang berpotensi mengurangi efektivitasnya. Induktor 3A4 lainnya seperti karbamazepin dan Hypericum perforatum diperkirakan memiliki efek serupa. Relevansi klinis dari efek ini belum diselidiki.

Estrogen mungkin mengurangi efektivitas eksemestan: Biasanya akan kontraproduktif jika mengurangi sintesis estrogen tubuh dengan eksemestan dan kemudian mengganti estrogen dengan obat-obatan.

Farmakologi
Farmakodinamik
Eksemestan adalah penghambat aromatase steroid oral yang digunakan pada kanker payudara ER-positif sebagai tambahan pada pembedahan dan/atau radiasi pada wanita pascamenopause.

Sumber utama estrogen adalah ovarium pada wanita premenopause, sementara pada wanita pascamenopause, sebagian besar estrogen tubuh diproduksi melalui konversi androgen menjadi estrogen oleh enzim aromatase di jaringan perifer (yaitu jaringan adiposa seperti payudara) dan sejumlah lokasi di otak. Estrogen diproduksi secara lokal melalui kerja enzim aromatase di jaringan perifer ini, tempat enzim tersebut bekerja secara lokal. Setiap estrogen yang bersirkulasi pada wanita pascamenopause maupun pria merupakan hasil dari estrogen yang lolos dari metabolisme lokal dan memasuki sistem peredaran darah.

Eksemestan adalah inaktivator aromatase steroid ireversibel tipe I, yang secara struktural berkaitan dengan substrat alami 4-androstenedion. Eksemestan bertindak sebagai substrat palsu untuk enzim aromatase, dan diproses menjadi zat antara yang mengikat secara ireversibel ke sisi aktif enzim yang menyebabkan inaktivasinya, suatu efek yang juga dikenal sebagai "penghambatan bunuh diri". Karena secara struktural mirip dengan target enzim, eksemestan mengikat enzim secara permanen, mencegahnya mengubah androgen menjadi estrogen.

Sebaliknya, penghambat aromatase tipe II seperti anastrozol dan letrozol bukanlah steroid dan bekerja dengan mengganggu heme aromatase.

Sebuah studi yang dilakukan pada pria dewasa muda menemukan bahwa tingkat supresi estrogen untuk eksemestan bervariasi dari 35% untuk estradiol (E2) hingga 70% untuk estron (E1).

Farmakokinetik
Eksemestan cepat diserap dari usus, tetapi mengalami efek lintas pertama yang kuat di hati. Konsentrasi plasma darah tertinggi dicapai setelah 1,2 jam pada pasien kanker payudara dan setelah 2,9 jam pada subjek sehat. Penghambatan aromatase maksimal terjadi setelah dua hingga tiga hari. 90% zat yang diserap terikat pada protein plasma. Enzim hati CYP3A4 mengoksidasi gugus metilidena pada posisi 6, dan gugus 17-keto (pada cincin beranggota lima) direduksi oleh aldo-keto reduktase menjadi alkohol. Dari metabolit yang dihasilkan, 40% diekskresikan melalui urin dan 40% melalui feses dalam seminggu. Zat aslinya hanya menyumbang 1% dari ekskresi dalam urin. Waktu paruh terminalnya adalah 24 jam.

Kimia
Eksemestan secara kimia dikenal sebagai 6-metilidenaandrosta-1,4-diena-3,17-dion. Seperti penghambat aromatase formestan dan atamestan, eksemestan adalah steroid yang secara struktural mirip dengan 4-androstenedion, substrat alami aromatase. Eksemestan dibedakan dari zat alaminya hanya oleh gugus metilidena pada posisi 6 dan ikatan rangkap tambahan pada posisi 1.

Eksemestan murni berupa bubuk putih hingga putih pucat yang larut dalam DMSO hingga setidaknya 20 mg/mL. Rotasi optik [α]D adalah +250 hingga 300° (per g/100 cm3 dan desimeter pada panjang gelombang 589 nm).

Masyarakat dan budaya
Peningkatan performa
Eksemestan telah digunakan dalam doping untuk meningkatkan kadar hormon pelutein (LH) dan hormon perangsang folikel (FSH), yang pada gilirannya meningkatkan rasio hormon seksual pria terhadap wanita sehingga meningkatkan performa. Obat ini juga menangkal ginekomastia serta retensi lemak dan air setelah produksi aromatase berlebihan akibat doping testosteron. Obat ini juga digunakan oleh pengguna steroid untuk menurunkan kadar hormon seksual wanita setelah siklus steroid, yang sering disebut "terapi pasca-siklus", dan juga digunakan bersama modulator reseptor estrogen selektif dalam hal ini.

Meskipun jarang, obat ini digunakan secara rekreasi oleh remaja untuk menunda penutupan lempeng epifisis dan meningkatkan tinggi badan dewasa, terutama di kalangan anggota komunitas Looksmaxxing dan incel, yang penggunaannya didokumentasikan di forum mereka. Namun, efektivitasnya untuk tujuan ini masih diperdebatkan.

Bersama dengan penghambat aromatase lainnya, eksemestan masuk dalam daftar zat terlarang Badan Antidoping Dunia.

Penelitian
Data awal dari uji coba TEAM label terbuka yang membandingkan eksemestan dengan tamoksifen menunjukkan pada tahun 2009 bahwa eksemestan 25 mg/hari juga efektif dalam pengobatan adjuvan primer kanker payudara stadium awal pada wanita pascamenopause.

Hasil uji coba fase III sementara pada tahun 2011 menunjukkan bahwa penambahan everolimus pada terapi eksemestan untuk melawan kanker payudara stadium lanjut dapat secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas progresi dibandingkan dengan terapi eksemestan saja.

Uji coba Fase III dilaporkan pada tahun 2011, yang menyimpulkan bahwa penggunaan eksemestan pada wanita pascamenopause dengan risiko kanker payudara yang lebih tinggi mengurangi insiden kanker payudara invasif. Pada 4.560 wanita, setelah 35 bulan, pemberian eksemestan dengan dosis 25 mg/hari menghasilkan penurunan risiko kanker payudara sebesar 65% dibandingkan dengan plasebo; tingkat insiden tahunan masing-masing adalah 0,19% dan 0,55% (rasio bahaya: 0,35; 95% CI [0,18-0,70]; p = 0,002).

Referensi

 Pranala luar 
 Aromasin official website
 Aromasin prescribing information

Kategori:Steroid anabolik–androgenik
Kategori:Androstana
Kategori:Penghambat aromatase
Kategori:Diketon
Kategori:Obat enantiomerik murni
Kategori:Obat antineoplastik hormonal
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Pfizer
Kategori:Androgen