Gadobutrol

Gadobutrol (INN) (Gd-DO3A-butrol) adalah agen kontras MRI berbasis gadolinium (GBCA). Obat ini menerima persetujuan pemasaran di Kanada dan Amerika Serikat. Pada tahun 2007, obat ini adalah satu-satunya GBCA yang disetujui pada konsentrasi molar 1,0.

Sejarah
Komersialisasi
Gadobutrol pertama kali disetujui di Swiss pada tahun 1998 untuk digunakan dalam pemindaian MRI otak dan sumsum tulang belakang dengan kontras. Sejak itu, obat ini telah disetujui dan dipasarkan di 65 negara lain termasuk semua negara Uni Eropa, Amerika Serikat, Kanada, Meksiko, Australia, Selandia Baru, Cina, Korea Selatan, Rusia, dan Brasil, untuk berbagai keperluan. Gadobutrol pertama kali disetujui untuk digunakan dalam MRI sistem saraf pusat di Amerika Serikat pada tahun 2011. Saat ini, obat ini diproduksi oleh Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. dan dipasarkan dengan merek dagang Gadavist. Pada tahun 2015, Gadavist disetujui oleh FDA sebagai agen kontras pertama yang aman untuk digunakan pada anak-anak di bawah usia 2 tahun. Baru-baru ini, pada awal tahun 2016, Gadavist disetujui di Amerika Serikat untuk digunakan dalam angiografi resonansi magnetik dengan kontras.

Penelitian dan uji klinis
Gadavist disetujui di Amerika Serikat pada tahun 2011 setelah menyajikan temuan dari 43 studi klinis yang sebagian besar dilakukan di Asia dan Uni Eropa, di samping satu uji klinis fase 2 dan dua uji klinis fase 3 yang dilakukan di Amerika Serikat. Uji klinis fase 3 multisenter, acak, tersamar ganda (satu diselesaikan tanpa lengan pembanding aktif) mendaftarkan 402 pasien yang dirujuk untuk MRI SSP dengan kontras, baik pria maupun wanita, berusia di atas 18 tahun. Setiap pasien menerima dosis tunggal gadobutrol (0,1 mmol/kg berat badan) melalui injeksi intravena, diikuti dengan dosis tunggal gadoteridol (ProHance) dengan dosis yang disetujui (0,1 mmol/kg berat badan) melalui injeksi intravena, atau sebaliknya. Studi ini mengevaluasi keamanan dan efikasi gadobutrol. Dari uji klinis fase 3 ini, kesimpulan berikut diperoleh:
Gabungan citra yang disempurnakan dengan gadobutrol dan tanpa penyempurnaan dibandingkan dengan citra tanpa penyempurnaan adalah:
Unggul dalam kinerja diagnostik
Unggul dalam variabel visualisasi lesi, yaitu peningkatan kontras, delineasi batas, dan morfologi internal
Tidak kalah dalam jumlah lesi yang terdeteksi
Gadobutrol terbukti tidak kalah dibandingkan ProHance dalam hal variabel visualisasi, yaitu peningkatan kontras, delineasi batas, dan morfologi internal, serta jumlah lesi yang terdeteksi
Gadobutrol menunjukkan sensitivitas yang lebih tinggi daripada ProHance dalam penentuan keganasan lesi
Citra yang disempurnakan dengan gadobutrol secara konsisten lebih disukai daripada citra yang disempurnakan dengan ProHance oleh ketiga pembaca yang dibutakan

Sebelum disetujui untuk digunakan pada anak di bawah usia 2 tahun pada tahun 2015, uji klinis fase 1 telah dilakukan. Pasien anak-anak yang dijadwalkan untuk menjalani pemeriksaan MRI rutin dengan kontras pada bagian tubuh mana pun, baik pria maupun wanita, di bawah usia 2 tahun dapat diikutsertakan dalam penelitian ini. Uji farmakokinetik dan keamanan multisenter, berlabel terbuka, ini mempelajari cara gadobutrol dimasukkan, dipindahkan, dan dikeluarkan dari tubuh bayi. Penelitian ini juga mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan efikasi dosis standar gadobutrol; yakni 0,1 mmol/kg (0,1 mL/kg) berat badan. Uji klinis ini disponsori oleh Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.

Sebelum disetujui untuk digunakan dalam angiografi resonansi magnetik (MRA) pada awal tahun 2006, uji klinis fase 3 telah dilakukan. Pasien yang dirujuk untuk menjalani MRA rutin, baik pria maupun wanita, di atas usia 18 tahun dapat diikutsertakan dalam penelitian ini.  Studi keamanan dan efikasi pembacaan terbuka, multipusat, dan tersamar ini membandingkan hasil diagnostik citra MRA yang ditingkatkan gadobutrol dengan citra MRA tanpa kontras. Pasien menerima suntikan intravena tunggal gadobutrol 0,1 mmol/kg sebelum pemindaian. Hasil citra MRA kemudian dibaca secara tersamar oleh tenaga kesehatan yang berkualifikasi. Uji klinis ini disponsori oleh Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.

Regulasi
Satu-satunya paten AS untuk gadobutrol adalah US5980864A, yang diberikan pada November 1999 kepada Schering AG. Paten ini ditujukan untuk proses penggunaan 1,4,7,10-tetraazasiklododekana butiltriol untuk menghasilkan kompleks gadolinium(III) dari 10-(1-hidroksimetil-2,3-dihidroksipropil)-1,4,7-triskarboksimetil-1,4,7,10-tetraazasiklododekana (gadobutrol). Paten ini mempertahankan penggunaan kompleks logam ini sebagai media diagnostik yang unggul. Pada tahun 2006, Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. mengakuisisi Schering AG, dan pada November 2007, paten tersebut dialihkan kepada Bayer Schering Pharma. Setelah persetujuan FDA pada tahun 2011, paten tersebut diberikan perpanjangan selama 1.470 hari dan nama dagang Gadavist dikaitkan dengan paten tersebut.  Pada Februari 2016, paten tersebut diberikan perpanjangan kedua, tetapi berakhir pada November 2016.

Pengemasan dan Pembelian
Media kontras Gadobutrol adalah larutan bening, tidak berwarna hingga kuning pucat dengan formulasi 1 mmol/mL, tersedia dalam vial dosis tunggal (2 mL, 7,5 mL, 10 mL, dan 15 mL), injeksi dosis tunggal siap pakai (7,5 mL, 10 mL, 15 mL), dan kemasan curah farmasi (30 mL dan 65 mL) yang berisi beberapa vial. Gadobutrol saat ini dipasarkan di Amerika Serikat dengan nama Gadavist, dan di sebagian besar negara lain dengan nama Gadovist atau Gadovist 1.0.

Gadobutrol tidak tersedia untuk resep dan hanya dapat diberikan oleh tenaga terlatih. Pada tahun 2016, Bayer-UK menerbitkan harga untuk produk ini.

Kegunaan
Medis
Gadobutrol adalah produk obat yang digunakan dalam pencitraan resonansi magnetik (MRI) diagnostik pada orang dewasa dan anak-anak. Produk ini memberikan peningkatan kontras selama pemeriksaan kranial, spinal, payudara, atau pemeriksaan lainnya. Pada sistem saraf pusat, gadobutrol bekerja dengan menyorot area dengan gangguan sawar darah otak (BBB) dan/atau vaskularitas abnormal. Pada jaringan payudara, gadobutrol memperlihatkan keberadaan dan luasnya penyakit payudara ganas. Demikian pula, gadobutrol juga digunakan dalam angiografi resonansi magnetik dengan kontras (CE-MRA) untuk diagnosis strok, deteksi perfusi tumor, dan keberadaan iskemia serebral fokal.

Gadobutrol hanya boleh diberikan secara intravena oleh tenaga medis profesional. Teknik steril harus selalu digunakan saat menyiapkan dan memberikan suntikan. Dibandingkan dengan GBCA lainnya, gadobutrol tersedia dalam bentuk yang lebih pekat (1 mmol/mL) untuk mengurangi volume pemberian yang tinggi. Dosis yang dianjurkan adalah 0,1 mL/kg berat badan.

Kegunaan pada populasi spesifik
Kehamilan
FDA telah menetapkan gadobutrol sebagai kategori kehamilan C. Studi yang memadai tentang gadobutrol pada wanita hamil belum dilakukan. Namun, GBCA lain telah terbukti dapat melewati plasenta pada manusia dan mengakibatkan paparan janin, tetapi tidak menunjukkan efek samping pada janin.

Studi pada hewan telah dilakukan di mana tikus dan kelinci hamil terpapar 12 dan 8 kali dosis setara manusia berdasarkan luas permukaan tubuh. Paparan ini sering mengakibatkan retardasi perkembangan embrio dan kematian embrio. Retardasi embrio tidak terjadi pada monyet yang diberikan hingga 8 kali dosis manusia yang direkomendasikan, tetapi mengakibatkan kematian embrio. Hewan-hewan tersebut diberikan beberapa dosis berulang kali selama beberapa hari, oleh karena itu tingkat paparan mereka jauh lebih tinggi daripada yang dialami pada manusia.

Gadobutrol hanya boleh diberikan pada wanita hamil jika potensi manfaatnya lebih besar daripada risikonya pada janin.

Menyusui
Jumlah gadobutrol yang ditransfer ke dalam ASI pada manusia belum diketahui. Data terbatas mengenai ekskresi GBCA lain dalam ASI manusia menunjukkan laju transfer sebesar 0,01% hingga 0,04% dari bahan yang diberikan ke dalam ASI. Data non-klinis untuk gadobutrol menunjukkan bahwa kurang dari 0,01% diekskresikan ke dalam ASI setelah pemberian intravena dengan dosis yang dianjurkan. Data lebih lanjut menunjukkan bahwa penyerapan melalui saluran cerna sangat buruk (sekitar 5%). Untuk tingkat keamanan tertinggi, menyusui harus dihentikan selama 24 jam setelah pemberian gadobutrol dan ASI harus dibuang dengan benar.

Pediatri
Keamanan, efikasi, dan farmakokinetik telah terbukti dengan baik pada anak usia 2–17 tahun. Ditemukan bahwa penyesuaian dosis yang dianjurkan sebesar 0,1 mL/kg berat badan tidak diperlukan.

Data keamanan dan efikasi untuk anak di bawah usia 2 tahun terbatas, tetapi telah menunjukkan bahwa penggunaan dosis 0,1 mL/kg berat badan dapat digunakan pada populasi ini. Namun, direkomendasikan untuk menggunakan dosis serendah mungkin dan memberikan jeda setidaknya 7 hari antar dosis untuk mengeliminasi agen dari tubuh.

Geriatri
Data klinis menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan dalam keamanan atau efikasi gadobutrol pada subjek berusia 65 tahun ke atas dibandingkan dengan mereka yang berusia di bawah 65 tahun. Tidak ada tindakan pencegahan khusus dan/atau penyesuaian dosis yang diperlukan bagi mereka yang tidak memiliki gangguan ginjal.

Populasi dengan gangguan ginjal
Direkomendasikan agar gangguan ginjal dinilai untuk semua pasien sebelum pemberian gadobutrol. Penyesuaian dosis pada populasi ini tidak diperlukan, tetapi gadobutrol perlu dikeluarkan dari tubuh melalui hemodialisis.

Efek samping
Keamanan gadobutrol dinilai selama uji klinis dan pasca-pemasaran, untuk berbagai aplikasi, pada beragam populasi, dan pada berbagai dosis.

Reaksi paling parah terhadap gadobutrol adalah fibrosis sistem nefrogenik (NSF) di antara pasien dengan gangguan eliminasi obat. Risiko tertinggi terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal kronis dan mereka yang mengalami cedera ginjal akut. NSF dapat mengakibatkan kematian atau kerusakan parah pada kulit, otot, dan organ dalam.

Pasien yang pernah mengalami reaksi merugikan terhadap agen kontras lain, menderita asma bronkial, dan/atau gangguan alergi memiliki risiko lebih tinggi mengalami reaksi hipersensitivitas terhadap gadobutrol. Reaksi hipersensitivitas dapat mencakup reaksi anafilaktoid dan anafilaksis, mulai dari ringan hingga berat. Reaksi ini jarang terjadi, tetapi, pemantauan tanda dan gejala pasien selama dan setelah pemberian gadobutrol diperlukan.

Reaksi merugikan lain yang lebih ringan telah diamati pada sebagian kecil pasien setelah pemberian.  Reaksi-reaksi ini dapat meliputi (tetapi tidak terbatas) pada hal-hal berikut:
Sakit kepala
Mual dan/atau muntah
Reaksi di tempat suntikan (rasa dingin, hangat, nyeri, atau terbakar)
Disgeusia (rasa tidak enak di mulut)
Rasa panas
Pusing
Ruam
Eritema (kemerahan pada kulit)
Dispnea (sesak napas)
Parestesia (kesemutan)

Interaksi
Tidak ada interaksi obat yang diketahui dengan gadobutrol. Namun, obat ini tidak boleh dicampur dengan obat lain.

Mekanisme kerja
Gadobutrol adalah agen kontras makrosiklik paramagnetik yang diberikan secara intravena untuk digunakan dalam pencitraan resonansi magnetik. Efek peningkatan kontras ini dihasilkan dari kompleks netral gadolinium dan asam dihidroksi-hidroksimetilpropil-tetraazasiklododekana-triasetat (butrol), yang bekerja untuk mengurangi perbedaan waktu relaksasi longitudinal (T1) dan perbedaan waktu relaksasi spin-spin atau transversal (T2). Waktu relaksasi ini, ditambah dengan perbedaan densitas proton, bertanggung jawab atas variasi intensitas sinyal frekuensi radio yang berkontribusi pada kemampuan visualisasi jaringan MRI. Peningkatan sinyal yang lebih besar, dan oleh karena itu, visualisasi jaringan yang lebih baik, dicapai dengan pemendekan T1 dan T2 yang lebih besar.

 Referensi 

Kategori:Senyawa organogadolinium
Kategori:Kontras MRI