Fenelzin

Fenelzin adalah penghambat oksidase monoamina (MAOI) non-selektif dan ireversibel dari keluarga hidrazin yang terutama digunakan sebagai antidepresan dan anksiolitik untuk mengobati depresi dan kecemasan. Bersama dengan tranilsipromin dan isokarboksazid, fenelzin adalah salah satu dari sedikit MAOI non-selektif dan ireversibel yang masih digunakan secara luas secara klinis. Sintesis fenelzin pertama kali dijelaskan oleh Emil Votoček dan Otakar Leminger pada tahun 1932.

Kegunaan medis
Fenelzin terutama digunakan dalam pengobatan gangguan depresi mayor. Pasien dengan depresi atipikal merespons fenelzin dengan sangat baik. Obat ini juga berguna dalam pengobatan depresi yang resistan terhadap pengobatan, di mana pasien tidak merespons dengan baik terhadap pengobatan lini pertama dan kedua untuk depresi. Selain menjadi pengobatan yang diakui untuk gangguan depresi mayor, fenelzin juga efektif dalam mengobati distimia, depresi bipolar, gangguan panik, gangguan kecemasan sosial, bulimia nervosa, gangguan stres pascatrauma (PTSD), dan gangguan obsesif kompulsif (OCD).

Efek samping
Efek samping umum dari fenelzin dapat mencakup pusing, penglihatan kabur, mulut kering, sakit kepala, letargi, sedasi, mengantuk, insomnia, anoreksia, penambahan atau penurunan berat badan, neuropati perifer serat kecil, mual dan muntah, diare, sembelit, retensi urin, midriasis, tremor otot, hipertermia, berkeringat, hipertensi atau hipotensi, hipotensi ortostatik, parestesia, hepatitis, dan disfungsi seksual (terdiri dari hilangnya libido dan anorgasmia). Efek samping yang jarang terjadi dan biasanya hanya terlihat pada individu yang rentan dapat mencakup hipomania atau mania, psikosis, dan gagal hati akut; yang terakhir biasanya hanya terlihat pada orang dengan kerusakan hati yang sudah ada sebelumnya, usia tua, efek jangka panjang dari konsumsi alkohol, atau infeksi virus.

Interaksi
MAOI memiliki batasan diet dan interaksi obat tertentu. Krisis hipertensi dapat terjadi akibat konsumsi makanan yang mengandung tiramin secara berlebihan, meskipun kejadiannya jarang. Sindrom serotonin dapat terjadi akibat interaksi dengan obat-obatan tertentu yang meningkatkan aktivitas serotonin seperti penghambat penyerapan kembali serotonin selektif, agen pelepas serotonin, dan agonis serotonin.

Fenelzin juga telah dikaitkan dengan defisiensi vitamin B6. Transaminase seperti GABA-transaminase telah terbukti bergantung pada vitamin B6;  dan mungkin terlibat dalam proses yang berpotensi terkait, karena metabolit fenelzin, feniletilidenahidrazina (PEH), adalah penghambat GABA-transaminase. Baik fenelzin dan vitamin B6 menjadi tidak aktif setelah reaksi ini terjadi. Bentuk piridoksin dari vitamin B6 direkomendasikan untuk suplementasi, karena bentuk ini telah terbukti mengurangi toksisitas hidrazin dari fenelzin, dan sebaliknya bentuk piridoksal telah terbukti meningkatkan toksisitas hidrazin.

Farmakologi
Farmakodinamik
Fenelzin adalah penghambat enzim oksidase monoamina (MAO) yang non-selektif dan ireversibel. Obat ini menghambat kedua isoform MAO, MAO-A dan MAO-B, dan melakukannya hampir secara merata dengan sedikit preferensi untuk yang pertama. Dengan menghambat MAO, fenelzin mencegah kerusakan neurotransmiter monoamina serotonin, melatonin, norepinefrin, epinefrin, dan dopamin; serta neuromodulator amina jejak seperti fenetilamina, tiramin, oktopamin, dan triptamin. Hal ini menyebabkan peningkatan konsentrasi ekstraseluler neurokimia ini, dan oleh karena itu perubahan neurokimia dan neurotransmisi. Tindakan ini dianggap sebagai mediator utama dalam manfaat terapeutik fenelzin.

Fenelzin dan metabolitnya juga menghambat setidaknya dua enzim lain pada tingkat yang lebih rendah, yaitu alanina transaminase (ALA-T), dan asam γ-aminobutirat transaminase (GABA-T); yang terakhir tidak disebabkan oleh fenelzin itu sendiri, tetapi oleh metabolit fenelzin (feniletilidenahidrazina, disingkat PEH). Dengan menghambat ALA-T dan GABA-T, fenelzin menyebabkan peningkatan kadar alanina dan GABA di otak dan tubuh. GABA adalah neurotransmiter penghambat utama dalam sistem saraf pusat manusia dan mamalia, dan sangat penting untuk penekanan normal kecemasan, stres, dan depresi. Tindakan fenelzin dalam meningkatkan konsentrasi GABA dapat berkontribusi secara signifikan terhadap sifat antidepresan, dan khususnya sifat anksiolitik/antipanik, yang terakhir ini dianggap lebih unggul daripada sifat antidepresan lainnya. Mengenai penghambatan ALA-T, meskipun konsekuensi dari penonaktifan enzim ini saat ini tidak dipahami dengan baik, ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa tindakan hidrazin (termasuk fenelzin) inilah yang mungkin bertanggung jawab atas kejadian hepatitis dan gagal hati sesekali.

Fenelzin juga telah terbukti mengalami metabolisme menjadi fenetilamina (PEA). PEA bertindak sebagai agen pelepas norepinefrin dan dopamin, yang terjadi dengan cara yang sama seperti amfetamin dengan diserap ke dalam vesikel, menggantikan dan menyebabkan pelepasan monoamina tersebut, dan membalikkan aliran monoamina melalui transporter masing-masing (meskipun dengan farmakokinetika yang jauh lebih singkat).

Seperti banyak antidepresan lainnya, fenelzin biasanya memerlukan beberapa minggu pengobatan untuk mencapai efek terapeutik penuh. Alasan penundaan ini tidak sepenuhnya dipahami.  Namun, hal ini diyakini terjadi karena banyak faktor, termasuk mencapai tingkat penghambatan MAO dalam kondisi stabil dan adaptasi yang dihasilkan dalam tingkat neurotransmiter rata-rata, kemungkinan desensitisasi autoreseptor yang diperlukan yang umumnya menghambat pelepasan neurotransmiter seperti serotonin dan dopamin, dan juga peningkatan enzim seperti serotonin N-asetiltransferase. Biasanya, respons terapeutik terhadap MAOI dikaitkan dengan penghambatan setidaknya 80-85% aktivitas oksidase monoamina.

Farmakokinetik
Fenelzin diberikan secara oral dalam bentuk fenelzin sulfat dan cepat diserap dari saluran pencernaan. Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak adalah 43 menit, dan waktu paruhnya adalah 11,6 jam.  Tidak seperti kebanyakan obat lain, fenelzin menonaktifkan MAO secara ireversibel. Akibatnya, obat ini tidak perlu selalu ada dalam darah agar efeknya bertahan. Karena itu, setelah pengobatan fenelzin dihentikan, efeknya biasanya tidak hilang sampai tubuh mengisi kembali simpanan enzim[nya, suatu proses yang dapat memakan waktu hingga 2–3 minggu.

Fenelzin dimetabolisme terutama di hati, dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Oksidasi adalah rutinitas utama metabolisme, dan metabolit utamanya adalah asam fenilasetat dan asam parahidroksifenilasetat, yang diperoleh kembali sebagai sekitar 73% dari dosis fenelzin yang diekskresikan dalam urin selama 96 jam setelah dosis tunggal. Asetilasi menjadi N2-asetilfenelzin adalah jalur minor. Fenelzin juga dapat berinteraksi dengan enzim sitokrom P450, menonaktifkan enzim ini melalui pembentukan aduk heme. Dua metabolit minor fenelzin lainnya, seperti yang disebutkan di atas, termasuk feniletilidenahidrazina dan fenetilamina.

Kimia
Fenelzin adalah turunan fenetilamina dan hidrazina. Ini adalah hidrazida dari β-fenetilamina dan juga dapat disebut sebagai N-aminofenetilamina.

Analog dekat fenelzin termasuk turunan amfetamin dan hidrazin feniprazina (α-metilfenelzin; analog amfetamin yang sesuai) dan metfendrazin (α,N-dimetilfenelzin; analog metamfetamina yang sesuai).

Penelitian
Fenelzin menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis fase II pada Maret 2020 dalam mengobati kanker prostat. Fenelzin juga telah terbukti memiliki efek neuroprotektif pada model hewan.

Referensi

Kategori:Penghambat transaminase GABA
Kategori:Hepatotoksin
Kategori:Penghambat oksidase monoamina
Kategori:Fenetilhidrazina
Kategori:Obat yang ditarik