Buspiron

Buspiron adalah suatu anksiolitik, yakni obat yang terutama digunakan untuk mengobati gangguan kecemasan, khususnya gangguan kecemasan menyeluruh (GAD). Obat ini adalah agonis parsial reseptor serotonin 5-HT1A, yang meningkatkan aksi pada reseptor serotonin di otak. Obat ini digunakan secara oral dan membutuhkan waktu dua hingga enam minggu untuk sepenuhnya efektif.

Efek samping umum buspiron meliputi mual, sakit kepala, pusing, dan kesulitan berkonsentrasi. Efek samping serius mungkin meliputi gangguan pergerakan, sindrom serotonin, dan sawan. Penggunaannya pada kehamilan tampaknya aman tetapi belum diteliti dengan baik, dan penggunaan selama menyusui juga belum diteliti dengan baik.

Buspiron dikembangkan pada tahun 1968 dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1986. Obat ini tersedia sebagai obat generik.
Sejarah
Buspiron pertama kali disintesis oleh tim di Mead Johnson pada tahun 1968 tetapi tidak dipatenkan sampai tahun 1980. Awalnya dikembangkan sebagai antipsikotik yang bekerja pada reseptor D2 tetapi ditemukan tidak efektif dalam pengobatan psikosis; kemudian digunakan sebagai anksiolitik. Pada tahun 1986, Bristol Myers Squibb memperoleh persetujuan FDA untuk buspiron dalam pengobatan GAD. Paten tersebut berakhir pada tahun 2001, dan buspiron sekarang tersedia sebagai obat generik.

Kegunaan medis
Kecemasan
Buspiron digunakan untuk pengobatan jangka pendek dan jangka panjang untuk gangguan kecemasan atau gejala kecemasan. Obat ini secara umum lebih disukai daripada benzodiazepin karena tidak mengaktifkan reseptor yang membuat obat seperti alprazolam bersifat adiktif.

Buspiron tidak memiliki efek anksiolitik langsung, dan karenanya memiliki onset aksi yang tertunda; efektivitas klinis penuhnya mungkin memerlukan waktu 2–4 minggu untuk terwujud. Obat ini sama efektifnya dalam pengobatan gangguan kecemasan menyeluruh (GAD) dengan benzodiazepin termasuk diazepam, alprazolam, lorazepam, dan klorazepat. Buspiron tidak diketahui efektif dalam pengobatan gangguan kecemasan lain selain GAD.

Penggunaan lainnya
Disfungsi seksual
Ada beberapa bukti bahwa buspiron sendiri mungkin berguna dalam pengobatan gangguan hasrat seksual hipoaktif (HSDD) pada wanita. Buspiron mungkin juga efektif dalam mengobati disfungsi seksual yang disebabkan oleh antidepresan.

Lain-lain
Buspiron tidak efektif sebagai pengobatan untuk penghentian penggunaan benzodiazepin, penghentian penggunaan barbiturat, atau penghentian penggunaan alkohol.

Antidepresan SSRI dan SNRI seperti paroksetin dan venlafaksin, masing-masing, dapat menyebabkan nyeri rahang/sindrom reversibel kejang rahang, meskipun tidak umum, dan buspiron tampaknya berhasil dalam mengobati bruxism yang disebabkan oleh antidepresan.

Kontraindikasi
Buspirone memiliki kontraindikasi berikut:
Hipersensitivitas terhadap buspiron
Asidosis metabolik, seperti pada diabetes melitus
Tidak boleh digunakan bersama MAOI
Fungsi hati atau ginjal yang sangat terganggu

Efek samping
Efek samping yang diketahui terkait dengan buspiron termasuk pusing, sakit kepala, mual, tinitus, dan parestesia. Buspiron relatif ditoleransi dengan baik dan tidak berhubungan dengan sedasi, gangguan kognitif dan psikomotorik, relaksasi otot, ketergantungan fisik, atau efek antikonvulsan. Selain itu, buspiron tidak menghasilkan euforia dan bukan merupakan obat yang disalahgunakan.

Overdosis
Buspiron tampaknya relatif jinak dalam kasus overdosis obat tunggal, meskipun tidak ada data definitif tentang subjek ini yang tampaknya tersedia. Dalam satu uji klinis, buspiron diberikan kepada relawan pria sehat dengan dosis 375 mg/hari, dan menghasilkan efek samping termasuk mual, muntah, pusing, kantuk, miosis, dan gangguan lambung. Dalam uji klinis awal, buspiron diberikan pada dosis bahkan setinggi 2.400 mg/hari dengan akatisia, tremor, dan kekakuan otot yang diamati. Overdosis yang disengaja dengan 250 mg dan hingga 300 mg buspiron telah mengakibatkan kantuk pada sekitar 50% individu. Satu kematian telah dilaporkan dalam konsumsi bersamaan 450 mg buspiron dengan alprazolam, diltiazem, alkohol, dan kokain.

Interaksi
Buspiron telah terbukti dimetabolisme secara in vitro oleh enzim CYP3A4. Temuan ini konsisten dengan interaksi in vivo yang diamati antara buspiron dan penghambat atau penginduksi sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) berikut:
Itrakonazol: Peningkatan kadar plasma buspiron
Rifampisin: Penurunan kadar plasma buspiron
Nefazodon: Peningkatan kadar plasma buspiron
Haloperidol: Peningkatan kadar plasma buspiron
Karbamazepin: Penurunan kadar plasma buspiron
Jeruk limau gedang: Meningkatkan kadar plasma buspiron secara signifikan. Lihat interaksi obat dengan jus jeruk limau gedang.
Fluvoksamin: Peningkatan kadar plasma buspiron secara moderat.

Tekanan darah tinggi telah dilaporkan ketika buspiron diberikan kepada pasien yang mengonsumsi penghambat oksidase monoamina (MAOI).

Buspiron telah ditemukan dapat mengurangi efek halusinogen dari psikedelik serotonergik psilosibin secara signifikan pada manusia. Hal ini sejalan dengan temuan di mana agonis reseptor serotonin 5-HT1A seperti 8-OH-DPAT dapat melemahkan respons kedutan kepala, proksi perilaku efek psikedelik yang diinduksi oleh psikedelik serotonergik pada hewan pengerat. Namun, secara paradoks, buspiron meningkatkan respons kedutan kepala, proksi perilaku efek psikedelik yang diinduksi oleh 5-hidroksitriptofan (5-HTP) ditambah pargilin pada hewan pengerat.

Farmakologi
Farmakodinamik
+ Buspiron Situs  Ki (nM)Aksi Tempat  Referensi5-HT1A 3,98–21421 (median)Agonis Manusia  5-HT1B  >100.000Agonis ?   Tikus   5-HT1D  22.000–42.700Agonis ?  Manusia  5-HT2A 138–3.240AntagonisManusia5-HT2B 214?Manusia5-HT2C 490Antagonis ?  Manusia 5-HT7 375–381840Antagonis ?  TikusManusia  α1  1.000Antagonis Tikus  α2  6.000Antagonis Tikus  α2A 7,3 ()Antagonis Manusia  β  8.800Antagonis Tikus   D1  33.000Antagonis Tikus  D2 484240Antagonis ManusiaTikus D3 98Antagonis Manusia D4 29Antagonis Manusia    38.000? Tikus  GABAA()  >100.000 - Tikus   Nilainya adalah Ki (nM). Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut berikatan dengan situs tersebut.
Buspiron bekerja sebagai agonis parsial reseptor serotonin 5-HT1A dengan afinitas tinggi. Ia merupakan agonis parsial reseptor presinaptik 5-HT1A, yang merupakan autoreseptor penghambat, dan reseptor postsinaptik 5-HT1A. Diperkirakan bahwa efek utama buspiron dimediasi melalui interaksinya dengan reseptor presinaptik 5-HT1A, sehingga mengurangi aktivasi neuron penghasil serotonin. Buspiron juga tampaknya memiliki afinitas yang lebih rendah untuk reseptor serotonin 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7 di mana ia mungkin bekerja sebagai antagonis.

Selain mengikat reseptor serotonin, buspiron merupakan antagonis reseptor dopamin D2 dengan afinitas lemah. Obat ini secara selektif memblokir autoreseptor presinaptik D2 yang bersifat menghambat, dan hanya menghambat reseptor D2 postsinaptik pada dosis yang lebih tinggi. Sesuai dengan itu, buspiron telah ditemukan meningkatkan neurotransmisi dopaminergik di jalur nigrostriatal pada dosis rendah, sedangkan pada dosis yang lebih tinggi, reseptor D2 postsinaptik diblokir dan efek antidopaminergik seperti hipoaktivitas dan stereotipi yang berkurang, meskipun tidak secara khusus katalepsi, diamati pada hewan. Buspiron juga telah ditemukan mengikat dengan afinitas yang jauh lebih tinggi ke reseptor dopamin D3 dan D4, di mana ia juga merupakan antagonis.

Metabolit utama buspiron, 1-(2-pirimidinil)piperazin (1-PP), terjadi pada tingkat sirkulasi yang lebih tinggi daripada buspiron itu sendiri dan diketahui bertindak sebagai antagonis reseptor α2-adrenergik yang kuat. Metabolit ini mungkin bertanggung jawab atas peningkatan aktivitas noradrenergik dan dopaminergik yang diamati dengan buspiron pada hewan. Buspiron juga memiliki afinitas yang sangat lemah dan mungkin tidak penting secara klinis terhadap reseptor α1-adrenergik. Namun, buspiron dilaporkan telah menunjukkan "efikasi intrinsik yang signifikan dan selektif" pada reseptor α1-adrenergik yang diekspresikan dalam "cara yang bergantung pada jaringan dan spesies".

Tidak seperti benzodiazepin, buspiron tidak berinteraksi dengan kompleks reseptor GABAA.

Farmakokinetik
Buspiron memiliki bioavailabilitas oral yang rendah sebesar 3,9% relatif terhadap injeksi intravena karena metabolisme lintas pertama yang ekstensif. Waktu untuk mencapai kadar plasma puncak setelah konsumsi adalah 0,9 hingga 1,5 jam. Dilaporkan memiliki waktu paruh eliminasi 2,8 jam; meskipun tinjauan dari 14 penelitian menemukan bahwa waktu paruh terminal rata-rata berkisar antara 2 dan 11 jam, dan satu penelitian bahkan melaporkan waktu paruh terminal 33 jam. Buspiron dimetabolisme terutama oleh CYP3A4, dan interaksi obat yang menonjol dengan penghambat dan pengimbas enzim ini telah diamati. Metabolit utama buspiron meliputi 5-hidroksibuspiron, 6-hidroksibuspiron, 8-hidroksibuspiron, dan 1-PP. 6-Hidroksibuspiron telah diidentifikasi sebagai metabolit hepatik dominan buspiron, dengan kadar plasma yang 40 kali lipat lebih besar daripada buspiron setelah pemberian buspiron secara oral kepada manusia. Metabolit tersebut adalah agonis parsial afinitas tinggi dari reseptor 5-HT1A (Ki=25 nM) yang mirip dengan buspiron, dan telah menunjukkan okupansi reseptor 5-HT1A secara in vivo. Dengan demikian, metabolit tersebut kemungkinan memainkan peran penting dalam efek terapeutik buspiron. 1-PP juga ditemukan beredar pada kadar yang lebih tinggi daripada kadar buspiron itu sendiri dan mungkin juga memainkan peran penting dalam efek klinis buspiron.
class=skin-invert-image|800px|thumb|center|Metabolisme Fase I buspiron pada manusia

Kimia
Buspiron adalah anggota kelas kimia azapiron, dan terdiri dari komponen azaspirodekanedion dan pirimidinilpiperazina yang dihubungkan bersama oleh rantai butil.

Analog
Analog struktural buspiron mencakup azapiron lain seperti gepiron, ipsapiron, perospiron, dan tandospiron.

Sejumlah analog telah tercatat.

Sintesis
Sejumlah metode sintesis juga telah dilaporkan. Salah satu metode dimulai dengan alkilasi 1-(2-pirimidil)piperazina (1) dengan 3-kloro-1-sianopropana (4-klorobutironitril) (2) untuk menghasilkan (3). Selanjutnya, reduksi gugus nitril dilakukan baik dengan hidrogenasi katalitik atau dengan litium aluminium hidrida (LAH) untuk menghasilkan (4). Amina primer kemudian direaksikan dengan 3,3-tetrametilenaglutarat anhidrida (5) untuk menghasilkan buspiron (6).DE2057845 idem Y Wu, J Rayburn,  (1973 to Mead Johnson).
class=skin-invert-image|701px|thumb|center|Sintesis buspiron 
Sintesis buspiron

Masyarakat dan budaya
Nama generik
Buspiron adalah nama INN, BAN, DCF, dan DCIT, sementara buspiron hidroklorida adalah Nama USAN, BANM, dan JAN.

Nama merek
Buspiron terutama dijual dengan nama merek Buspar. Buspar saat ini terdaftar sebagai produk yang dihentikan produksinya oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA). Pada tahun 2010, sebagai tanggapan atas petisi warga, FDA memutuskan bahwa Buspar tidak ditarik dari penjualan karena alasan keamanan atau efektivitas.

Referensi

 Pranala luar 


Kategori:Agonis 5-HT1A
Kategori:Penghalang alfa-2
Kategori:Aminopirimidina
Kategori:Antidepresan
Kategori:Anksiolitik
Kategori:Azapirona
Kategori:Siklopentana
Kategori:Antagonis D2
Kategori:Antagonis D3
Kategori:Antagonis D4
Kategori:Glutarimida
Kategori:1-(2-Pirimidinil)piperazina