Fenotiazina

Fenotiazina; S(C6H4)2NH; adalah senyawa heterosiklik bercincin tiga yang turunannya antara lain digunakan sebagai obat antipsikotik. Banyak turunan fenotiazin (termasuk perfenazin) merupakan antipsikotik yang signifikan secara klinis.  Senyawa ini juga dikenal dengan nama dibenzotiazin, tiodifenilamina dan dibenzo-1,4-tiazin.

Fenotiazin disintesis sejak abad ke-19. Fenotiazin awalnya digunakan sebagai penstabil kimia, yang kemudian juga digunakan sebagai obat cacing dan insektisida pada tahun 1930-an karena efeknya pada sel saraf hewan hama. Zat ini tidak memiliki efek signifikan terhadap neuron manusia.

Kegunaan
Fenotiazin sendiri hanya menarik secara teoritis, tetapi turunannya merevolusi psikiatri, bidang kedokteran lainnya, dan pengendalian hama. Turunan lainnya telah dipelajari untuk kemungkinan penggunaan dalam baterai canggih dan sel bahan bakar.

Obat turunan fenotiazin
Pada tahun 1876, metilena biru, turunan fenotiazin, disintesis oleh Heinrich Caro di BASF. Strukturnya disimpulkan pada tahun 1885 oleh Heinrich August Bernthsen. Bernthsen mensintesis fenotiazin pada tahun 1883. Pada pertengahan tahun 1880-an, Paul Ehrlich mulai menggunakan metilena biru dalam eksperimen pewarnaan selnya yang menghasilkan penemuan-penemuan perintis tentang berbagai jenis sel. Ia dianugerahi Hadiah Nobel yang sebagian didasarkan pada karyanya tersebut. Ia menjadi sangat tertarik pada penggunaannya untuk mewarnai bakteri dan parasit seperti Plasmodiidae, famili yang mencakup patogen malaria, dan menemukan bahwa ia dapat diwarnai dengan metilena biru. Ia berpikir metilena biru mungkin dapat digunakan dalam pengobatan malaria, mengujinya secara klinis, dan pada tahun 1890-an metilena biru digunakan untuk tujuan tersebut.

Selama beberapa dekade berikutnya, penelitian tentang derivatif terhenti hingga fenotiazin sendiri dipasarkan sebagai insektisida dan obat cacing. Pada tahun 1940-an, ahli kimia yang bekerja dengan Paul Charpentier di Laboratorium Rhone-Poulenc di Paris (perusahaan pendahulu Sanofi), mulai membuat derivatif. Pekerjaan ini menghasilkan prometazin yang tidak memiliki aktivitas terhadap organisme infeksius, tetapi memiliki aktivitas antihistamin yang baik, dengan efek sedatif yang kuat. Obat ini dipasarkan sebagai obat untuk alergi dan anestesi. Pada tahun 2012, fenotiazin masih beredar di pasaran. Pada akhir tahun 1940-an, laboratorium yang sama memproduksi klorpromazin yang memiliki efek sedatif dan menenangkan yang lebih kuat, dan Jean Delay serta Pierre Deniker mencoba menggunakannya pada pasien psikiatri mereka, dan menerbitkan hasil penelitian mereka pada awal tahun 1950-an. Efek kuat yang mereka temukan membuka pintu bagi bidang psikiatri modern dan menyebabkan maraknya penelitian tentang turunan fenotiazin. Penelitian sistematis yang dilakukan oleh ahli kimia untuk mengeksplorasi turunan fenotiazin dan aktivitasnya merupakan contoh perintis kimia medisinal; fenotiazin sering dibahas sebagai contoh prototipe struktur timbal farmasi.

Sejumlah fenotiazin selain metilena biru telah terbukti memiliki efek antimikroba. Secara khusus, tioridazin telah terbukti membuat tuberkulosis yang resistan secara luas terhadap obat (TB-XDR) menjadi rentan terhadap obat lagi dan membuat Staphylococcus aureus yang resistan terhadap metisilin (MRSA) rentan terhadap antibiotik laktam beta. Alasan utama mengapa tioridazin belum digunakan sebagai agen antimikroba adalah karena efek samping pada sistem saraf pusat dan sistem kardiovaskular (terutama perpanjangan interval QT).

Istilah "fenotiazin" menggambarkan kelas obat antipsikotik terbesar dari lima kelas utama.  Obat-obatan ini memiliki sifat antipsikotik dan (seringkali) antiemetik, meskipun juga dapat menyebabkan efek samping yang parah seperti gejala ekstrapiramidal (termasuk akatisia dan diskinesia tardif), hiperprolaktinemia, dan sindrom neuroleptik ganas yang jarang tetapi berpotensi fatal, serta penambahan berat badan yang substansial. Penggunaan fenotiazin telah dikaitkan dengan sindrom antibodi antifosfolipid, tetapi belum ada hubungan sebab akibat yang ditetapkan.

Antipsikotik fenotiazin diklasifikasikan menjadi tiga kelompok yang berbeda sehubungan dengan substituen pada nitrogen: senyawa alifatik (mengandung gugus asiklik), "piperidin" (mengandung gugus turunan piperidin), dan piperazina (mengandung substituen turunan piperazina).
+KelompokAntikolinergikContohSedasiEfek samping ekstrapiramidalSenyawa alifatikmenengahKlorpromazinKuatmenengahPromazinmenengahmenengahTriflupromazinkuatmenengah/kuatLevomepromazin di Jerman, Rusia, sebagian besar negara Amerika (contohnya Brasil) dan metotrimeprazin di ASsangat kuatlemahPiperidinakuatMesoridazinkuatlemahTioridazinkuatlemahPiperazinalemahFlufenazinlemah/menengahkuatPerfenazinlemah/menengahkuatProklorperazinTrifluoperazinmenengahkuat

Aplikasi non-obat
Pewarna sintetis metilena biru, yang mengandung struktur tersebut, dideskripsikan pada tahun 1876. Banyak turunan fenotiazin yang larut dalam air seperti metilena biru, metilena hijau, tionin, dan lainnya, dapat dielektropolimerisasi menjadi polimer konduktif yang digunakan sebagai elektrokatalis untuk oksidasi NADH dalam biosensor enzimatik dan sel biofuel.

Fenotiazin digunakan sebagai penghambat anaerobik untuk polimerisasi asam akrilat, sering digunakan sebagai penghambat dalam proses pemurnian asam akrilat.

Kegunaan sebelumnya
Fenotiazin dulunya digunakan sebagai insektisida dan obat untuk mengobati infeksi cacing parasit (antelmintik) pada ternak dan manusia, tetapi penggunaannya untuk tujuan tersebut telah digantikan oleh bahan kimia lain.

Fenotiazin diperkenalkan oleh DuPont sebagai insektisida pada tahun 1935.History of Insecticides and Control Equipment Clemson University Pesticide Information Program. Sekitar 3.500.000 pon fenotiazin terjual di AS pada tahun 1944.Robert Lee Metcalf. The Mode of Action of Organic Insecticides, Issues 1-5. National Academies, 1948, page 44 Namun, karena terdegradasi oleh sinar matahari dan udara, sulit untuk menentukan berapa banyak yang harus digunakan di lapangan, dan penggunaannya berkurang pada tahun 1940-an dengan munculnya pestisida baru seperti DDT yang lebih tahan lama.G. Matolcsy, M. Nádasy, V. Andriska. Studies in Environmental Science: Pesticide Chemistry. Elsevier, 1989   Hingga Juli 2015, obat ini tidak terdaftar untuk penggunaan pestisida di AS, Eropa,ECHA phenothiazine at the European Chemicals Authority Page accessed July 26, 2015. Note - Registered uses are only in manufacturing. atau Australia.Australian Pesticides and Veterinary Medicine Authority Phenothiazine Chemical Review Page accessed July 26, 2015

Sebagai anthelmintik
Obat ini diperkenalkan sebagai antelmintik pada ternak pada tahun 1940 dan bersama dengan tiabendazol, dianggap sebagai antelmintik modern pertama. Kasus resistensi pertama dicatat pada tahun 1961. Di antara anthelmintik, Blizzard et al. 1990 hanya menemukan paraherkuamida yang memiliki aktivitas serupa dengan fenotiazin.  Ada kemungkinan bahwa mereka memiliki cara kerja yang sama. Penggunaan untuk tujuan ini di AS masih dijelaskan,The Texas A&M University System; Texas AgriLife Extension Service Integrated pest management of flies in Texas dairies  tetapi "hampir menghilang dari pasaran."Heinz Mehlhorn, Philip M. Armstrong.  Encyclopedic Reference of Parasitology: Diseases, Treatment, Therapy, Volume 2. Springer Science & Business Media, 2001 

Pada tahun 1940-an, obat ini juga diperkenalkan sebagai antelmintik untuk manusia; karena sering diberikan kepada anak-anak, obat ini sering dijual dalam bentuk cokelat, sehingga muncullah nama populernya, "cokelat cacing." Fenotiazin digantikan oleh obat-obatan lain pada tahun 1950-an.

Nama dagang
Seperti banyak senyawa penting secara komersial, fenotiazin memiliki banyak nama dagang, termasuk AFI-Tiazin, Agrazine, Antiverm, Biverm, Dibenzothiazine, Orimon, Lethelmin, Souframine, Nemazene, Vermitin, Padophene, Fenoverm, Fentiazine, Contaverm, Fenothiazine, Phenovarm, Ieeno, ENT 38, Helmetina, Helmetine, Penthazine, XL-50, Wurm-thional, Phenegic, Phenovis, Phenoxur, dan Reconox.

Struktur dan sintesis
Cincin C4SN pusat terlipat dalam fenotiazin.

Senyawa ini awalnya dibuat oleh Bernthsen pada tahun 1883 melalui reaksi difenilamina dengan belerang, tetapi sintesis yang lebih baru bergantung pada siklisasi difenil sulfida tersubstitusi-2. Hanya sedikit fenotiazin yang signifikan secara farmasi yang dibuat dari fenotiazin,Gérard Taurand, "Phenothiazine and Derivatives" in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Wiley-VCH, Weinheim, 2005. meskipun beberapa di antaranya memang demikian.T. Kahl, K.-W. Schröder, F. R. Lawrence, W. J. Marshall, Hartmut Höke, Rudolf Jäckh, "Aniline" in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 2005, Wiley-VCH: Weinheim.

Fenotiazin adalah donor elektron, membentuk garam transfer muatan dengan banyak akseptor.

Referensi

 Pranala luar 
 MSDS 
 Hendricks, Christensen, J.B., and Kristiansen, Jette E. Sonderborg, Denmark. "Antibakterielle Eigenschaften der Phenothiazine: Eine Behandlungsoption für die Zukunft?" Chemotherapie Journal. 13.5. (2004): 203–205. Wissenschaftliche Verlagsgesesellschaft mbH. 21 August 2005. (PDF).
 PubChem Substance Summary: Phenothiazine National Center for Biotechnology Information.
 CDC - NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards

Kategori:Fenotiazina