Esitalopram

Esitalopram adalah obat antidepresan dari kelas penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI). Obat ini terutama digunakan untuk mengobati gangguan depresi mayor, gangguan kecemasan menyeluruh, gangguan panik, gangguan obsesif kompulsif, dan gangguan kecemasan sosial. Escitalopram digunakan dengan cara diminum. Untuk penggunaan komersial, obat ini diformulasikan sebagai garam oksalat secara eksklusif.

Efek samping yang umum termasuk sakit kepala, mual, masalah seksual, sedasi ringan, dan kesulitan tidur. Efek samping yang lebih serius mungkin termasuk pikiran untuk bunuh diri pada orang hingga usia 24 tahun. Tidak jelas apakah penggunaan selama kehamilan atau menyusui aman. Escitalopram adalah (S)-enantiomer dari citalopram (yang ada sebagai rasemat), oleh karena itu dinamakan "es"-citalopram.

Escitalopram disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2002. Escitalopram jarang digantikan dengan dosis dua kali lipat dari citalopram; escitalopram lebih aman dan lebih efektif. Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.

Obat ini sering ditemukan memiliki kemanjuran yang lebih unggul daripada antidepresan lain dalam meringankan gejala depresi dan kecemasan, diikuti oleh SSRI lain yakni sertralin, tetapi escitalopram cenderung tidak memicu diare dan mual. SSRI lini pertama lainnya yang memiliki potensi serupa termasuk paroksetin dan fluoksetin, yang terakhir juga umumnya dikaitkan dengan profil efek samping gastrointestinal.

Sejarah
Esitalopram dikembangkan melalui kerja sama antara Lundbeck dan Forest Laboratories. Pengembangannya dimulai pada tahun 1997, dan aplikasi obat baru yang dihasilkan diajukan ke FDA AS pada bulan Maret 2001. Waktu singkat (3,5 tahun) yang dibutuhkan untuk mengembangkan esitalopram dapat dikaitkan dengan pengalaman Lundbeck dan Forest sebelumnya dengan sitalopram, yang memiliki farmakologi serupa.

Kegunaan medis
Esitalopram disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan gangguan depresi mayor pada remaja dan dewasa, serta gangguan kecemasan menyeluruh (GAD) pada dewasa, dengan dosis 5 hingga 20 mg. Di negara-negara Eropa, termasuk Britania Raya, obat ini disetujui untuk pengobatan depresi dan gangguan kecemasan termasuk: gangguan kecemasan menyeluruh, gangguan kecemasan sosial (SAD), gangguan obsesif kompulsif (OCD), dan gangguan panik dengan atau tanpa agorafobia. Di Australia, obat ini disetujui untuk pengobatan gangguan depresi mayor.

Depresi
Esitalopram merupakan salah satu antidepresan yang paling efektif dan ditoleransi dengan baik untuk pengobatan jangka pendek gangguan depresi mayor pada dewasa.  Obat ini juga tampaknya paling aman untuk diberikan kepada anak-anak dan remaja.

Terdapat kontroversi mengenai efektivitas esitalopram dibandingkan dengan bakalnya, sitalopram. Pentingnya isu ini muncul karena biaya esitalopram yang lebih tinggi dibandingkan dengan campuran generik isomer sitalopram, sebelum berakhirnya paten esitalopram pada tahun 2012, yang menyebabkan tuduhan penggunaan obat yang terus-menerus. Oleh karena itu, isu ini telah dikaji dalam setidaknya 10 tinjauan sistematis dan metaanalisis yang berbeda. Hingga tahun 2012, tinjauan-tinjauan tersebut menyimpulkan (dengan beberapa catatan tambahan) bahwa esitalopram sedikit lebih unggul daripada sitalopram dalam hal efikasi dan tolerabilitas.

Gangguan kecemasan
Esitalopram tampaknya efektif dalam mengobati gangguan kecemasan menyeluruh, dengan tingkat kekambuhan pada penggunaan esitalopram sebesar 20%, dibandingkan dengan plasebo sebesar 50%, yang berarti angka yang dibutuhkan untuk mengobati sebesar 3,33. Esitalopram juga tampaknya efektif dalam mengobati gangguan kecemasan sosial.

Lainnya
Esitalopram dapat mengurangi gejala pramenstruasi pada wanita dengan sindrom pramenstruasi dan gangguan disforik pramenstruasi. Obat ini tampaknya lebih efektif jika dikonsumsi secara terus-menerus dibandingkan dengan pemberian pada fase luteal. Obat ini juga terkadang diresepkan di luar label untuk insomnia sekunder akibat gangguan mental, dan gejala vasomotor (hot flash) yang berhubungan dengan menopause.

Efek samping
Esitalopram memiliki profil efek samping yang relatif baik dibandingkan dengan obat antidepresan lainnya. Beberapa efek samping yang paling umum (berdasarkan frekuensi) adalah sakit kepala, mual, mengantuk, insomnia, mulut kering, kelelahan, penurunan libido, sembelit, dan penyakit mirip influenza.

Serupa dengan SSRI lainnya, esitalopram telah terbukti memengaruhi fungsi seksual, menyebabkan ejakulasi tertunda, dan anorgasmia.

Terdapat juga bukti bahwa SSRI berkorelasi dengan peningkatan ide bunuh diri pada individu tertentu. Sebuah analisis yang dilakukan oleh FDA menemukan peningkatan yang tidak signifikan secara statistik sebesar 1,5 hingga 2,4 kali lipat (tergantung pada teknik statistik yang digunakan) pada orang dewasa yang diobati dengan esitalopram untuk indikasi psikiatris. Para penulis studi terkait mencatat masalah umum dengan pendekatan statistik: karena jarangnya kejadian bunuh diri dalam uji klinis, sulit untuk menarik kesimpulan yang pasti dengan sampel yang kurang dari dua juta pasien.

Sitalopram dan esitalopram dikaitkan dengan perpanjangan interval QT yang bergantung pada dosis ringan, yang merupakan ukuran seberapa cepat otot jantung mengalami repolarisasi setelah setiap detak jantung. Perpanjangan interval QT merupakan faktor risiko torsade de pointes (TdP), gangguan irama jantung yang terkadang berakibat fatal. Meskipun terdapat perubahan yang teramati dalam interval QT, risiko TdP dari esitalopram tampaknya cukup rendah, dan serupa dengan antidepresan lain yang tidak diketahui memengaruhi interval QT. Sebuah tinjauan tahun 2013 membahas beberapa alasan untuk optimis tentang keamanan esitalopram. Ini merujuk pada studi crossover di mana 113 subjek masing-masing diberi empat perawatan berbeda dalam urutan acak: plasebo, esitalopram 10 mg/hari, esitalopram 30 mg/hari, atau moksifloksasin 400 mg/hari (kontrol positif yang diketahui menyebabkan perpanjangan QTc). Pada 10 mg/hari, esitalopram meningkatkan interval QTc sebesar 4,5 milidetik (ms). Pada 30 mg/hari, QTc meningkat sebesar 10,7 ms. Peningkatan QTc kurang dari 60 ms kemungkinan tidak menimbulkan risiko yang signifikan. Dosis esitalopram 30 mg/hari menginduksi perpanjangan QTc yang jauh lebih sedikit daripada dosis sitalopram 60 mg/hari yang setara secara terapeutik, yang meningkatkan interval QTc sebesar 18,5 ms.

Data lebih lanjut tentang risiko jantung dari esitalopram dapat ditemukan dalam studi observasional besar dari Swedia yang mencatat semua obat yang digunakan oleh semua pasien yang datang dengan TdP, dan menemukan insiden TdP pada pengguna esitalopram hanya 0,7 kasus TdP untuk setiap 100.000 pasien yang mengonsumsi obat tersebut (usia 18-64), dan hanya 4,1 kasus TdP untuk setiap 100.000 pasien lanjut usia yang mengonsumsi obat tersebut (usia 65 tahun ke atas). Dari 9 antidepresan yang digunakan oleh pasien dengan TdP, esitalopram berada di peringkat ke-7 berdasarkan insiden TdP pada pasien lanjut usia (hanya venlafaksin dan amitriptilin yang memiliki risiko lebih rendah), dan berada di peringkat ke-5 dari 9 berdasarkan insiden TdP pada pasien usia 18-64. Antidepresan sebagai suatu golongan memiliki risiko TdP yang relatif rendah, dan sebagian besar pasien yang menggunakan antidepresan yang mengalami TdP juga mengonsumsi obat lain yang memperpanjang interval QT. Secara spesifik, 80% pengguna esitalopram yang mengalami TdP mengonsumsi setidaknya satu obat lain yang diketahui menyebabkan TdP. Sebagai perbandingan, obat antiaritmia yang paling populer dalam penelitian ini adalah sotalol dengan 52.750 pengguna, dan sotalol memiliki insidensi TdP sebesar 81,1 kasus dan 41,2 kasus TdP per 100.000 pengguna pada kelompok demografi ≥65 dan 18-64 tahun, masing-masing.

Obat-obatan yang memperpanjang interval QT seperti esitalopram harus digunakan dengan hati-hati pada mereka yang memiliki sindrom QT panjang bawaan atau perpanjangan interval QT yang telah diketahui sebelumnya, atau dalam kombinasi dengan obat lain yang memperpanjang interval QT. Pengukuran EKG harus dipertimbangkan untuk pasien dengan penyakit jantung, dan gangguan elektrolit harus diperbaiki sebelum memulai pengobatan. Pada bulan Desember 2011, Britania Raya menerapkan pembatasan baru pada dosis harian maksimum sebesar 20 mg untuk dewasa dan 10 mg untuk mereka yang berusia di atas 65 tahun atau dengan gangguan hati. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat dan Health Canada tidak memerintahkan pembatasan serupa pada dosis esitalopram, hanya pada bakalnya (sitalopram).

Seperti SSRI lainnya, esitalopram juga telah dilaporkan menyebabkan hiponatremia (kadar natrium rendah), dengan tingkat berkisar antara 0,5 hingga 32%, yang sering dikaitkan dengan SIADH. Hal ini biasanya tidak bergantung pada dosis dan berisiko lebih tinggi terjadi dalam beberapa minggu pertama setelah memulai pengobatan.

Seperti SSRI lainnya, esitalopram sering memperburuk gejala mania dan hipomania pada individu yang salah didiagnosis dengan gangguan depresi alih-alih gangguan bipolar, sehingga sangat penting bagi dokter untuk menyingkirkan gangguan bipolar sebelum meresepkan esitalopram.

Efek sangat umum
Efek sangat umum (>10% insiden) termasuk:

 Sakit kepala (24%)
 Mual (18%)
 Gangguan ejasulasi (9–14%)
 Kantuk (4–13%)
 Insomnia (7–12%)

Umum (1–10% insiden)
Efek umum (1–10% insiden) meliput:

 Mimpi abnormal 
 Anisokoria
 Anorgasmia
 Cemas
 Artralgia (nyeri sendi)
 Sembelit
 Anoreksia atau nafsu makan meningkat
 Diare
 Midriasis
 Pusing
 Mulut kering
 Keringat berlebih
 Kelelahan
 Demam
 Impotensi
 Perubahan libido
 Mialgia (nyeri otot)
 Paresthesia (kesemutan)
 Gelisah
 Sinusitis 
 Tremor
 Muntah
 Menguap

 Efek psikomotor 
Efek yang paling umum adalah kelelahan atau somnolen, terutama pada orang dewasa yang lebih tua, meskipun pasien dengan rasa kantuk dan kelelahan di siang hari yang sudah ada sebelumnya mungkin mengalami perbaikan paradoks dari gejala-gejala ini.

Esitalopram belum terbukti memengaruhi waktu reaksi serial, penalaran logis, pengurangan serial, multitasking, atau kinerja tugas Jam Mackworth.

Disfungsi seksual
Beberapa orang mengalami efek samping seksual yang terus-menerus saat mengonsumsi SSRI atau setelah menghentikannya. Gejala disfungsi seksual akibat obat antidepresan meliputi kesulitan orgasme, ereksi, atau ejakulasi. Gejala lain mungkin berupa anestesi genital, anhedonia, penurunan libido, masalah pelumasan vagina, dan puting susu sensitif pada wanita. Angka kejadiannya belum diketahui, dan belum ada pengobatan yang mapan.

Kehamilan
Paparan antidepresan (termasuk esitalopram) dikaitkan dengan durasi kehamilan yang lebih pendek (tiga hari), peningkatan risiko kelahiran prematur (55%), berat badan lahir rendah (75 g), dan skor Apgar yang lebih rendah (<0,4 poin). Paparan antidepresan tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko aborsi spontan. Ada hubungan tentatif antara penggunaan SSRI selama kehamilan dengan masalah jantung pada bayi. Oleh karena itu, keuntungan penggunaannya selama kehamilan mungkin tidak lebih besar daripada kemungkinan efek negatifnya pada bayi.

Sakau
Penghentian esitalopram, terutama secara tiba-tiba, dapat menyebabkan gejala sakau tertentu seperti sensasi "sengatan listrik", yang secara umum disebut "otak menggigil" atau brain zap oleh mereka yang terkena dampak. Gejala yang sering terjadi dalam satu penelitian adalah pusing (44%), ketegangan otot (44%), menggigil (44%), kebingungan atau kesulitan berkonsentrasi (40%), amnesia (28%), dan menangis (28%). Pengurangan dosis yang sangat lambat direkomendasikan. Ada laporan spontan tentang penghentian esitalopram, SSRI, dan SNRI lainnya, terutama ketika tiba-tiba, yang menyebabkan suasana hati disforik, iritabilitas, agitasi, kecemasan, sakit kepala, ℅℅letargi]], labilitas emosional, insomnia, dan hipomania. Gejala lain seperti serangan panik, permusuhan, agresi, impulsivitas, akatisia (kegelisahan psikomotor), mania, depresi yang semakin parah, dan ide bunuh diri dapat muncul ketika dosisnya diturunkan.

Overdosis
Dosis esitalopram yang berlebihan biasanya menyebabkan efek samping yang relatif kecil seperti agitasi dan takikardia. Namun, diskinesia, hipertonia, dan klonus dapat terjadi dalam beberapa kasus. Efek samping yang parah dari overdosis esitalopram meliputi sawan (yang mungkin tertunda), toksisitas kardiovaskular termasuk perpanjangan QRS/QTc yang dapat menyebabkan aritmia (Torsade de pointes, fibrilasi ventrikel, dan takikardia ventrikel), hipertensi, dan sindrom serotonin. Pengobatan overdosis esitalopram biasanya melibatkan perawatan suportif, seperti pemberian arang aktif atau pemberian benzodiazepin untuk sawan. Karena risiko aritmia (yang mungkin tertunda), pemantauan jantung yang berkepanjangan sangat disarankan

Interaksi
Esitalopram menghambat CYP2D6 secara lemah, dan karenanya dapat meningkatkan kadar plasma beberapa substrat CYP2D6 seperti aripiprazol, risperidon, tramadol, kodein, dll. Karena esitalopram hanya merupakan penghambat lemah CYP2D6, analgesia dari tramadol mungkin tidak terpengaruh. Esitalopram (pada dosis maksimum 20 mg/hari) telah ditemukan dapat meningkatkan kadar puncak substrat CYP2D6 desipramin sebesar 40% dan paparan total sebesar 100%. Demikian pula, telah ditemukan dapat meningkatkan kadar puncak substrat CYP2D6 metoprolol sebesar 50% dan paparan keseluruhan sebesar 82%. Esitalopram tidak menghambat CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, atau CYP2E1.

Paparan terhadap esitalopram meningkat secara moderat, sekitar 50%, ketika dikonsumsi bersama omeprazol, suatu penghambat CYP2C19. Penulis studi ini menyatakan bahwa peningkatan ini kemungkinan besar tidak akan menjadi perhatian klinis. Kombinasi sitalopram dengan fluoksetin atau fluvoksamin mengakibatkan peningkatan paparan terhadap enantiomer esitalopram, karena penghambatan kuat CYP2C19 dan CYP2D6 oleh agen-agen ini. Bupropion, suatu penghambat CYP2D6 yang diketahui kuat, telah ditemukan secara signifikan meningkatkan konsentrasi plasma sitalopram dan paparan sistemik (kadar puncak meningkat sebesar 30%, paparan total meningkat sebesar 40%); hingga April 2018, interaksi dengan esitalopram belum dipelajari, tetapi beberapa monografi memperingatkan potensi interaksi tersebut. Sitalopram tidak memengaruhi farmakokinetik bupropion atau metabolitnya dalam penelitian ini.

Escitalopram harus dikonsumsi dengan hati-hati saat menggunakan Hypericum perforatum, ginseng, dekstrometorfan, linezolid, tramadol, dan obat serotonergik lainnya karena risiko sindrom serotonin. Sebagai SSRI, esitalopram tidak boleh diberikan bersamaan dengan MAOI.

Esitalopram, seperti halnya SSRI lainnya, dapat meningkatkan risiko perdarahan dengan OAINS (ibuprofen, naproksen, asam mefenamat), antiplatelet, antikoagulan, asam lemak omega-3, vitamin E, dan suplemen bawang putih karena efek penghambatan esitalopram pada agregasi trombosit melalui pemblokiran pengangkut serotonin pada trombosit.

Esitalopram juga dapat memperpanjang interval QT, sehingga tidak direkomendasikan pada pasien yang sedang mengonsumsi obat lain yang juga dapat memperpanjang interval QT, yang termasuk antiaritmia, antipsikotik, antidepresan trisiklik, beberapa antihistamin (astemizol, mizolastin), antibiotik makrolida dan fluorokuinolon, beberapa antagonis reseptor 5-HT3 (kecuali palonosetron), dan beberapa antiretroviral (ritonavir, sakuinavir, lopinavir).

Farmakologi
Mekanisme kerja
+Profil pengikatan Situs Ki (nM) SERT 0,8–1,1 NET 7.800 DAT 27.400 5-HT1A >1.000 5-HT2A >1.000 5-HT2C 2.500 α1 3.900 α2 >1.000 D2 >1.000 H1 2.000 mACh 1.240 hERG 2.600 (IC50)
Esitalopram meningkatkan kadar neurotransmiter serotonin intrasinaptik dengan menghalangi penyerapan kembali neurotransmiter ke dalam neuron presinaptik. Seiring waktu, hal ini menyebabkan penurunan regulasi reseptor 5-HT1A presinaptik, yang berhubungan dengan peningkatan toleransi stres pasif, dan peningkatan ekspresi faktor neurotropik turunan otak yang tertunda, yang dapat berkontribusi pada pengurangan bias afektif negatif.

Dari SSRI yang tersedia saat ini, esitalopram memiliki selektivitas tertinggi untuk pengangkut serotonin (SERT) dibandingkan dengan pengangkut norepinefrin (NET), sehingga profil efek sampingnya relatif ringan dibandingkan dengan SSRI yang kurang selektif.Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition. McGraw Hill Professional; 2010.  Selain aksi antagonisnya pada situs ortosterik SERT, esitalopram juga berikatan dengan situs alosterik pada transporter, sehingga menurunkan laju disosiasinya. Esitalopram berikatan dengan situs alosterik ini pada afinitas yang lebih besar dibandingkan SSRI lainnya. Relevansi klinis dari aksi ini tidak diketahui.

Farmakokinetik
Esitalopram merupakan substrat glikoprotein-P, dan oleh karena itu penghambat glikoprotein-P seperti verapamil dan kuinidin dapat meningkatkan penetrasi sawar darah otaknya. Dalam sebuah studi praklinis pada tikus yang menggabungkan esitalopram dengan penghambat glikoprotein-P, efek antidepresannya ditingkatkan.

Kimia
Esitalopram adalah (S)-enantiomer (versi kidal) dari rasemat sitalopram, yang bertanggung jawab atas namanya.

Masyarakat dan budaya
Nama merek
Esitalopram dijual dengan berbagai nama merek di seluruh dunia seperti Cipralex, Lexapro, Lexam, Mozarin, Aciprex, Depralin, Ecytara, Elicea, Gatosil, Nexpram, Nexito, Nescital, Szetalo, Stalopam, Pramatis, Betesda, Scippa, dan Rexipra.

Status hukum
FDA mengeluarkan persetujuan esitalopram untuk depresi mayor pada Agustus 2002, dan untuk gangguan kecemasan menyeluruh pada Desember 2003. Pada Mei 2006, FDA menyetujui versi generik esitalopram dari Teva Pharmaceutical Industries. Pada Juli 2006, Pengadilan Distrik AS Delaware memutuskan mendukung Lundbeck terkait sengketa pelanggaran paten dan menyatakan paten esitalopram sah.

Pada tahun 2006, Forest Laboratories diberikan perpanjangan paten AS untuk esitalopram selama 828 hari (2 tahun 3 bulan). Hal ini memperpanjang tanggal kedaluwarsa paten dari 7 Desember 2009 menjadi 14 September 2011. Bersamaan dengan eksklusivitas pediatrik selama 6 bulan, tanggal kedaluwarsa terakhir adalah 14 Maret 2012.

Dugaan Pemasaran Ilegal
Pada tahun 2004, gugatan perdata terpisah yang menuduh pemasaran ilegal sitalopram dan esitalopram untuk digunakan oleh anak-anak dan remaja oleh Forest diajukan oleh dua whistleblower: seorang dokter bernama Joseph Piacentile dan seorang penjual Forest bernama Christopher Gobble. Pada bulan Februari 2009, gugatan-gugatan tersebut digabungkan. Sebelas negara bagian dan Distrik Columbia mengajukan pemberitahuan niat untuk campur tangan sebagai penggugat dalam gugatan tersebut.

Gugatan-gugatan tersebut menuduh bahwa Forest secara ilegal terlibat dalam promosi Lexapro yang tidak sesuai label untuk digunakan pada anak-anak;  menyembunyikan hasil studi yang menunjukkan kurangnya efektivitas pada anak-anak; membayar suap kepada dokter untuk mendorong mereka meresepkan Lexapro kepada anak-anak; dan melakukan apa yang disebut "studi penyemaian" yang sebenarnya merupakan upaya pemasaran untuk mempromosikan penggunaan obat tersebut oleh dokter. Forest membantah tuduhan tersebut tetapi akhirnya setuju untuk menyelesaikan dengan penggugat sebesar lebih dari $313 juta.

Referensi

 Pranala luar 


Kategori:Senyawa 4-fluorofenil
Kategori:Antidepresan
Kategori:Penghambat CYP2D6
Kategori:Senyawa dimetilamino
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh AbbVie
Kategori:Obat enantiomerik murni
Kategori:Isobenzofuran
Kategori:Nitril
Kategori:Penghambat pengambilan kembali serotonin selektif
Kategori:Agonis sigma
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia