Dienogest

Dienogest adalah obat progestin yang digunakan dalam pil kontrasepsi oral gabungan dan pengobatan endometriosis. Obat ini juga digunakan dalam terapi hormon menopause dan untuk mengobati perdarahan menstruasi berat. Dienogest tersedia baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan estrogen. Obat ini diminum.

Efek samping dienogest antara lain ketidakteraturan menstruasi, sakit kepala, mual, nyeri payudara, depresi, dan jerawat. Dienogest adalah progestin atau progestogen sintetis, dan karenanya merupakan agonis reseptor progesteron, target biologis progestogen seperti progesteron. Ini adalah progestogen unik, dengan efek kuat di rahim. Obat ini memiliki beberapa aktivitas antiandrogenik, yang dapat membantu memperbaiki gejala yang bergantung androgen seperti jerawat, dan tidak memiliki aktivitas hormonal penting lainnya.

Dienogest ditemukan pada tahun 1979 dan diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1995. Formulasi tambahan dienogest disetujui antara tahun 2007 dan 2010. Dienogest kadang-kadang disebut sebagai progestin "generasi keempat". Dienogest dipasarkan secara luas di seluruh dunia dan tersedia sebagai obat generik.

Sejarah
Dienogest disintesis pada tahun 1979 di Jena, Jerman di bawah kepemimpinan Kurt Ponsold, awalnya disebut sebagai STS-557. Ditemukan bahwa potensinya 10 kali lipat dari levonorgestrel. Produk pertama di pasaran yang mengandung dienogest adalah pil KB kombinasi dengan etinilestradiol (Valette), diperkenalkan pada tahun 1995 yang dibuat oleh Jenapharm. Pada tahun 2007, dienogest diperkenalkan sebagai Dinagest di Jepang untuk pengobatan endometriosis, dan kemudian dipasarkan untuk indikasi ini sebagai Visanne di Eropa dan Australia masing-masing pada bulan Desember 2009 dan April 2010. Qlaira diperkenalkan di Eropa pada tahun 2009 dan Natazia diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 2010.

Kegunaan medis
Kontrasepsi
Dienogest terutama digunakan dalam pil kontrasepsi oral gabungan yang dikombinasikan dengan etinilestradiol. Obat ini juga tersedia dalam pil KB kuadrifasik yang dikombinasikan dengan estradiol valerat, dipasarkan sebagai Natazia di Amerika Serikat dan Qlaira di beberapa negara Eropa dan Rusia.

Endometriosis
Dienogest disetujui sebagai sediaan tunggal dengan merek dagang Visabelle, Visanne, dan Dinagest di berbagai negara seperti negara-negara Eropa, Australia, Jepang, Singapura, dan Malaysia untuk pengobatan endometriosis. Obat ini terbukti sama efektifnya dengan agonis hormon pelepas gonadotropin (agonis GnRH), seperti leuprorelin, dalam pengobatan endometriosis.

Menstruasi berat
Pil KB yang mengandung dienogest dan estradiol valerat disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan menoragia (perdarahan menstruasi berat).

Gejala menopause
Dienogest digunakan dalam kombinasi dengan estradiol valerat dalam pengobatan gejala menopause di beberapa negara seperti Jerman dan Belanda.

Bentuk yang tersedia
Dienogest tersedia dalam bentuk tunggal dan dalam kombinasi dengan estrogen. Formulasi berikut tersedia:
Tablet oral Dienogest 1 mg ldan tablet oral 2 mg (tidak tersedia di AS), diindikasikan untuk endometriosis
Tablet oral Dienogest 2 mg dan estradiol valerat 3 mg (tersedia di AS), diindikasikan untuk kontrasepsi dan menoragia
2 tablet kuning tua, masing-masing mengandung 3 mg estradiol valerat
5 tablet merah sedang, masing-masing mengandung 2 mg estradiol valerat dan 2 mg dienogest
17 tablet kuning muda, masing-masing mengandung 2 mg estradiol valerat dan 3 mg dienogest
2 tablet merah tua, masing-masing mengandung 1 mg estradiol valerat
2 tablet putih (inert)
Tablet oral Dienogest 2 hingga 3 mg dan estradiol valerat 1 hingga 3 mg (tidak tersedia di AS), diindikasikan untuk Kontrasepsi
Setiap tablet aktif berwarna kuning tua mengandung 3 mg estradiol valerat
Setiap tablet aktif berwarna merah sedang mengandung 2 mg estradiol valerat dan 2 mg dienogest
Setiap tablet aktif berwarna kuning muda mengandung 2 mg estradiol valerat dan 3 mg dienogest
Setiap tablet aktif berwarna merah tua mengandung 1 mg estradiol valerat
Tablet oral Dienogest 2 mg dan etinilestradiol 30 μg, diindikasikan untuk kontrasepsi
Tablet oral Dienogest 2 mg dan estradiol valerat 1 atau 2 mg (berbagai macam), diindikasikan untuk terapi hormon menopause

Ketersediaan formulasi ini berbeda-beda di setiap negara.

Kontraindikasi
Kontraindikasi dienogest meliputi tromboemboli vena aktif, penyakit kardiovaskular sebelumnya atau saat ini, diabetes dengan komplikasi kardiovaskular, penyakit hati berat atau tumor sebelumnya atau saat ini, kanker yang bergantung pada hormon seperti kanker payudara, dan perdarahan vagina yang tidak terdiagnosis.

Efek samping
Efek samping yang terkait dengan dienogest sama dengan efek samping yang diharapkan dari progestogen. Efek samping tersebut meliputi menstruasi tidak teratur, sakit kepala, mual, nyeri payudara, depresi, jerawat, penambahan berat badan, flatulensi, dan lain-lain. Dienogest tidak menimbulkan efek samping androgenik dan hanya memiliki sedikit efek pada parameter hemostatik metabolik dan lipid.

Pil KB yang mengandung estradiol valerat/dienogest dikaitkan dengan peningkatan risiko tromboemboli vena secara signifikan. Namun, pil KB tersebut dikaitkan dengan risiko tromboemboli vena yang jauh lebih rendah dibandingkan pil KB yang mengandung etinilestradiol dan progestin.

Overdosis
Dalam studi keamanan, dienogest telah dinilai pada wanita dengan endometriosis pada dosis tinggi sebanyak 20 mg/hari hingga 24 minggu dan tidak menghasilkan efek klinis yang relevan pada metabolisme lipid, enzim hati, sistem koagulasi, atau metabolisme tiroid.

Interaksi
Dienogest dimetabolisme terutama oleh enzim sitokrom P450 CYP3A4, dan karena alasan ini, penghambat dan penginduksi CYP3A4 dapat mengubah jumlah paparan dienogest ketika diberikan bersamaan dengannya. penghambat kuat CYP3A4 ketokonazol dan eritromisin telah ditemukan meningkatkan paparan dienogest hingga 3 kali lipat, sedangkan penginduksi kuat CYP3A4 rifampisin (rifampin) ditemukan menurunkan konsentrasi steady-state dan area di bawah kurva dienogest masing-masing sebesar 50% dan 80%.

Farmakologi
Farmakodinamik
Dienogest memiliki aktivitas progestogenik, kemungkinan beberapa aktivitas antiprogestogenik, dan memiliki aktivitas antiandrogenik. Obat ini tidak berinteraksi dengan reseptor estrogen, reseptor glukokortikoid, atau reseptor mineralokortikoid, sehingga tidak memiliki aktivitas estrogenik, glukokortikoid, atau antimineralokortikoid. Karena selektivitasnya yang relatif tinggi sebagai progestogen, dienogest mungkin memiliki keamanan dan tolerabilitas yang baik dibandingkan dengan berbagai progestin lainnya.

 Afinitas relatif (%) dienogest dan metabolit Compound               Dienogest  5  10  0  1  0  0  0 9α,10β-Dihidrodienogest  26  13  ?  ?  ?  ?  ? 3α,5α-Tetrahidrodienogest  19  16  ?  ?  ?  ?  ? Catatan: Nilai dalam persentase (%). Ligan referensi (100%) adalah promegeston untuk PR, metribolon untuk AR, estradiol untuk ER, deksametason untuk GR, aldosteron untuk MR, DHT untuk SHBG, dan kortisol untuk CBG. Sumber:

Aktivitas progestogenik
Dienogest adalah agonis reseptor progesteron (PR), sehingga merupakan progestogen. Obat ini memiliki afinitas yang relatif lemah terhadap PR secara in vitro pada jaringan rahim manusia, sekitar 10% dari progesteron. Meskipun afinitasnya rendah terhadap PR, dienogest memiliki aktivitas progestogenik yang tinggi secara in vivo. Selain itu, meskipun metabolitnya, seperti 9α,10β-dihidrodienogest dan 3α,5α-tetrahidrodienogest, memiliki afinitas yang lebih besar terhadap PR daripada dienogest itu sendiri, obat ini tidak dianggap sebagai bakal obat.

+  Progestogen  (mg/siklus)  (mg/day)  /rasio Klormadinon asetat  25  1,7  1,5 Siproteron asetat  20  1  2 Dienogest  6  1  0,6 Noretisteron  120  0,4  30 Noretisteron asetat  50  0,5  10 Norgestimate  7  0,2  3,5 Levonorgestrel  5  0,06  8,3 Desogestrel  2  0,06  3,3 Gestoden  3  0,04  7,5 Drospirenon  50  2  2,5 Nomegestrol asetat  100  5  2
Dienogest telah digambarkan sebagai progestogen "khusus", yang memiliki efikasi antigonadotropik rendah atau sedang tetapi efikasi endometrium yang kuat atau sangat kuat. Sehubungan dengan aktivitas endometriumnya, dienogest dikatakan sebagai salah satu progestogen terkuat yang tersedia. Aktivitas endometrium dienogest yang tinggi mendasari kemampuannya untuk menstabilkan siklus menstruasi ketika dikombinasikan dengan etinilestradiol atau estradiol valerat (yang memiliki efek relatif lebih rendah pada rahim dibandingkan dengan etinilestradiol) dalam pil KB, dan juga penggunaannya dalam pengobatan endometriosis. Kombinasi sebagian besar progestin lain dengan estradiol atau ester estradiol seperti estradiol valerat sebagai pil KB tidak memuaskan karena tingginya insiden perdarahan menstruasi yang tidak teratur. Ini adalah sifat yang tidak dimiliki etinilestradiol dibandingkan estradiol, karena resistensinya terhadap metabolisme di endometrium dan karenanya efek relatifnya yang lebih besar di bagian tubuh ini. Berbeda dengan progestin lain, karena efikasi endometriumnya yang tinggi, kombinasi dienogest dengan estradiol valerat dalam pil KB mampu mencegah perdarahan terobosan, dan secara unik mampu mengatasi perdarahan menstruasi berat. Tidak adanya perdarahan putus obat, atau yang dikenal sebagai "menstruasi diam", juga dapat terjadi. Dienogest memiliki potensi antiovulasi yang serupa dengan turunan 17α-hidroksiprogesteron seperti siproteron asetat, tetapi potensi endometriumnya jauh lebih kuat dan serupa dengan progestin gonana 19-nortestosteron seperti levonorgestrel.

Tidak seperti progestogen lainnya, kecuali dalam kasus efeknya yang kuat pada uterus, dienogest telah dideskripsikan tidak memiliki efek antiestrogenik, dan tidak menghambat efek menguntungkan estradiol, misalnya pada sistem metabolik dan peredaran darah.

Dienogest menunjukkan beberapa kemungkinan aktivitas antiprogestogenik dalam satu uji hayati hewan ketika diberikan sebelum tetapi tidak bersamaan dengan progesteron.

Dosis efektif minimum dienogest oral yang diperlukan untuk menghambat ovulasi adalah 1 mg/hari. Penghambatan ovulasi oleh dienogest terutama terjadi melalui aksi perifer langsung di ovarium yang menghambat folikulogenesis, berbeda dengan aksi sentral yang menghambat sekresi gonadotropin. Terapi oral dengan dienogest 2 mg/hari pada wanita premenopause siklik menurunkan kadar progesteron serum ke tingkat anovulasi, tetapi kadar [[hormon pelutein dan hormon perangsang folikel yang bersirkulasi tidak terpengaruh secara signifikan. Pada dosis ini, kadar estradiol menurun hingga mencapai kadar tahap folikular awal, yaitu sekitar 30 hingga 50 pg/mL. Kadar tersebut tidak cukup untuk reaktivasi endometriosis, tetapi cukup untuk menghindari gejala-gejala menopause seperti hot flash dan pengeroposan tulang. Hal ini berbeda dengan analog hormon pelepas gonadotropin (analog GnRH), yang menekan kadar estradiol hingga konsentrasi yang lebih rendah dan mudah memicu gejala-gejala menopause.

Dienogest tampaknya memiliki efek yang serupa pada payudara seperti noretisteron asetat, dan juga dapat meningkatkan risiko kanker payudara bila dikombinasikan dengan estrogen pada wanita pascamenopause, meskipun hal ini belum dikonfirmasi dalam studi klinis.

Efek antigonadotropik
Dienogest ditemukan dapat menekan kadar testosteron pada pria sebesar 43% pada dosis 2 mg/hari, 70% pada dosis 5 mg/hari, dan 81% pada dosis 10 mg/hari. Penekanan kadar testosteron dengan dienogest 10 mg/hari sebanding dengan siproteron asetat 10 mg/hari. Secara umum, progestogen mampu menekan kadar testosteron pada pria hingga maksimum sekitar 70 hingga 80% pada dosis yang cukup tinggi.

Aktivitas antiandrogenik
Dienogest adalah salah satu dari sedikit progestin turunan 19-nortestosteron yang tidak memiliki sifat androgenik. Faktanya, dienogest merupakan antagonis reseptor androgen (AR), sehingga memiliki aktivitas antiandrogenik. Aktivitas antiandrogenik dienogest dalam uji Hershberger sekitar 30 hingga 40% dari siproteron asetat. Dienogest mungkin dapat memperbaiki gejala yang bergantung pada androgen seperti jerawat dan hirsutisme. Metabolit dienogest seperti 9α,10β-dihidrodienogest dan 3α,5α-tetrahidrodienogest, menunjukkan afinitas yang lebih besar terhadap AR dibandingkan dienogest itu sendiri. Dienogest tidak memiliki afinitas terhadap globulin pengikat hormon seks (SHBG), sehingga tidak menggantikan testosteron atau estradiol dari protein plasma ini atau meningkatkan fraksi bebas hormon-hormon ini.

Aktivitas lain
Dienogest tidak menghambat atau menginduksi CYP3A4, tidak seperti banyak progestin terkait lainnya. Oleh karena itu, obat ini mungkin memiliki kecenderungan interaksi obat yang lebih rendah.

Dienogest secara lemah menstimulasi proliferasi sel kanker payudara MCF-7 secara in vitro, suatu aksi yang independen dari PR klasik dan dimediasi melalui komponen membran reseptor progesteron-1 (PGRMC1). Beberapa progestin lain juga aktif dalam uji ini, sedangkan progesteron bekerja secara netral. Belum jelas apakah temuan ini dapat menjelaskan perbedaan risiko kanker payudara yang diamati dengan progesteron dan progestin dalam studi klinis.

Farmakokinetik
Dienogest cepat diabsorpsi melalui pemberian oral dan memiliki bioavailabilitas tinggi, yakni sekitar 90%. Kadar puncak dienogest terjadi dalam waktu sekitar 2 jam setelah dosis oral. Farmakokinetik dienogest bersifat linear; dosis oral tunggal dienogest menghasilkan kadar maksimal 28 ng/mL dengan 1 mg, 54 ng/mL dengan 2 mg, 101 ng/mL dengan 4 mg, dan 212 ng/mL dengan 8 mg. Kadar area di bawah kurva yang sesuai masing-masing adalah 306, 577, 1153, dan 2293 ng/mL. Dienogest mencapai konsentrasi steady-state dalam waktu 6 hari setelah pemberian terus-menerus, dan tidak terakumulasi dalam tubuh. Ikatan protein plasma dienogest adalah 90%, dengan fraksi bebas yang relatif tinggi, yaitu 10%. Dienogest terikat secara eksklusif pada albumin, tanpa ikatan dengan SHBG atau globulin pengikat kortikosteroid. Kurangnya afinitas dienogest terhadap SHBG berbeda dengan kebanyakan progestin 19-nortestosteron lainnya. Volume distribusi dienogest relatif rendah, yaitu 40 L.

Dienogest dimetabolisme di hati. Lintasan metabolisme dienogest meliputi reduksi gugus Δ4-3-keto, hidroksilasi terutama melalui CYP3A4, penghilangan gugus sianometil C17α, dan konjugasi. Metabolit dienogest diekskresikan dengan cepat dan dikatakan sebagian besar tidak aktif. Waktu paruh eliminasi dienogest relatif singkat, yaitu sekitar 7,5 hingga 10,7 jam. Waktu paruh dienogest yang pendek dibandingkan dengan progestin 19-nortestosteron lainnya sebagian disebabkan oleh kurangnya ikatannya dengan SHBG dan karenanya perpanjangan dalam sirkulasi. Klirens dienogest adalah 3 L/jam. Dieliminasi terutama dalam urin, baik sebagai konjugat sulfat dan glukuronida dan sebagai steroid bebas.

Kimia
Dienogest, juga dikenal sebagai δ9-17α-sianometil-19-nortestosteron atau sebagai 17α-sianometilestra-4,9-dien-17β-ol-3-ona, adalah steroid estrana sintetis dan turunan testosteron. Ini adalah anggota subkelompok estrana dari keluarga progestin 19-nortestosteron, tetapi tidak seperti kebanyakan progestin 19-nortestosteron lainnya, bukan turunan noretisteron (17α-etinil-19-nortestosteron). Ini karena ia secara unik memiliki gugus sianometil (yaitu gugus nitril) pada posisi C17α daripada gugus etunil yang biasa. Dienogest juga unik di antara kebanyakan progestin 19-nortestosteron karena memiliki ikatan ganda antara posisi C9 dan C10. Dienogest adalah turunan sianometil C17α dari dienolon steroid anabolik-androgenik (AAS), serta analog sianometil C17α dari metildienolon (17α-metildienolon) dan etildienolon (17α-etildienolon) AAS.

Dalam hal hubungan struktur-aktivitas, gugus sianometil C17α dari dienogest bertanggung jawab atas aktivitas antiandrogeniknya yang unik, bukan aktivitas androgeniknya, relatif terhadap progestin 19-nortestosteron lainnya. Hilangnya kemampuan untuk mengaktifkan AR juga terlihat pada turunan testosteron lain dengan substitusi C17α dengan panjang yang diperpanjang seperti propiltestosteron (bandingkan dengan AAS etiltestosteron dan metiltestosteron) dan alilestrenol (bandingkan dengan AAS etilestrenol). Studi dengan steroid yang mirip dengan dienogest (misalnya dienolon) telah menemukan bahwa pengenalan ikatan ganda antara posisi C9 dan C10 dikaitkan dengan afinitas yang sama/hampir tidak berubah untuk PR dan AR. Di sisi lain, ikatan rangkap C9(10) dienogest tampaknya menghambat metabolisme melalui 5α-reduktase dan/atau 5β-reduktase, yang merupakan jalur metabolisme utama untuk progestin 19-nortestosteron lainnya seperti noretisteron, norgestrel, dan etonogestrel, dan ini dapat berfungsi untuk meningkatkan stabilitas metabolisme dan potensi dienogest.

Masyarakat dan budaya
Nama generik
Dienogest adalah nama generik obat ini dan nama INN, USAN, BAN, dan JAN, sementara diénogest adalah nama DCF. Obat ini juga dikenal dengan sinonimnya yakni dienogestril dan sianometildienolon serta sejumlah nama kode pengembangan sebelumnya termasuk BAY 86-5258, M-18575, MJR-35, SH-660, SH-T00660AA, STS-557, dan ZK-37659.

Nama merek
Dienogest dipasarkan dalam kombinasi dengan estradiol valerat sebagai pil KB terutama dengan nama merek Natazia dan Qlaira dan dalam kombinasi dengan etinilestradiol sebagai pil KB terutama dengan nama merek Valette, meskipun kombinasi ini juga dipasarkan dengan sejumlah nama merek lain. Dalam kasus pil KB dienogest dan estradiol valerat, nama merek lain ini meliputi Gianda dan Klaira. Dienogest juga dipasarkan dalam kombinasi dengan estradiol valerat untuk digunakan dalam terapi hormon menopause dengan berbagai nama merek termasuk Climodien, Climodiène, Estradiol Valeraat / Dienogest, Klimodien, lafamme, Lafleur, Mevaren, Valerix, dan Velbienne. Dienogest dipasarkan sebagai obat tunggal untuk pengobatan endometriosis terutama dengan merek dagang Visanne, tetapi juga tersedia dengan merek dagang Alondra, Dinagest, Disven, Visabelle, dan Visannette di berbagai negara.

Ketersediaan
Dienogest tersedia sendiri dan dalam kombinasi dengan etinilestradiol dan estradiol valerat di seluruh dunia, termasuk tetapi tidak terbatas pada Kanada, Eropa, Amerika Latin, dan Asia Tenggara. Obat ini tersedia secara khusus sebagai obat mandiri di Kanada, Eropa, Amerika Latin, Rusia, Australia, Afrika Selatan, Georgia (negara), Jepang, Korea Selatan, Hong Kong, dan Thailand. Obat ini tidak tersedia secara khusus sebagai sediaan obat tunggal di Amerika Serikat atau Britania Raya.

Penelitian
Dienogest telah dipelajari sebagai bentuk kontrasepsi laki-laki. Pada Juli 2018, dienogest berada dalam uji klinis fase III di Jepang untuk pengobatan adenomiois dan dismenorea. Kombinasi estradiol valerat dan dienogest sedang dalam pra-registrasi di Eropa untuk pengobatan jerawat. Dienogest juga sedang dievaluasi untuk pengobatan potensial anoreksia nervosa.

Referensi

 Bacaan lebih lanjut 































 Pranala luar 


Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Bayer
Kategori:Diena terkonjugasi
Kategori:Enona
Kategori:Estrana
Kategori:Kontrasepsi hormonal
Kategori:Nitril
Kategori:Progestogen
Kategori:Antiandrogen steroid
Kategori:Alkohol tersier