Sakubitril

Sakubitril (; INN) adalah obat antihipertensi yang digunakan dalam kombinasi dengan valsartan. Obat kombinasi sakubitril/valsartan, yang dikenal selama uji coba sebagai LCZ696, adalah pengobatan untuk gagal jantung. Obat ini disetujui berdasarkan proses peninjauan prioritas FDA untuk digunakan pada gagal jantung pada 7 Juli 2015.
Mekanisme kerja
Sakubitril adalah bakal obat yang diaktifkan menjadi sakubitrilat (LBQ657) melalui de-etilasi melalui esterase. Sakubitrilat menghambat enzim neprilisin, yang bertanggung jawab atas degradasi peptida natriuretik atrium dan otak, dua peptida penurun tekanan darah yang bekerja terutama dengan mengurangi volume darah. Selain itu, neprilisin mendegradasi berbagai peptida termasuk bradikinin, mediator inflamasi.
600px|left|thumb|Aktivasi sakubitril menjadi sakubitrilat

Sintesis
Sintesis sakubritil skala besar dimulai dengan 4-bromo-1,1'-bifenil, yang diubah menjadi pereaksi Grignard yang sesuai; ini direaksikan secara langsung dengan (S)-epiklorohidrin secara regioselektif di situs epoksida yang kurang tersubstitusi.

Reaksi Mitsunobu dengan suksinimida dilakukan, diikuti oleh hidrolisis asam dari gugus pelindung suksinimida, hidrolisis alkil klorida menggunakan natrium hidroksida dan perlindungan amina bebas dengan gugus tert-butoksikarbonil (Boc). Alkohol primer dioksidasi menggunakan pemutih dengan TEMPO sebagai katalis. Aldehida ini mengalami reaksi Wittig untuk ester tak jenuh α.β, yang diubah menjadi litium karboksilat melalui hidrolisis menggunakan litium hidroksida dalam etanol berair. Hidrogenasi asimetris menggunakan katalis rutenium dan ligan bisfosfin kiral membentuk stereosentrum kedua. Karboksilat diesterifikasi melalui reaksi dengan tionil klorida untuk membentuk asil klorida, yang direaksikan dengan etanol. Kondisi asam di mana asil klorida dihasilkan mengakibatkan penghilangan gugus Boc, yang memungkinkan reaksi langsung amina dengan suksinat anhidrida dengan adanya piridina sebagai basa.

 Referensi 

Kategori:Antihipertensi
Kategori:Bifenil
Kategori:Ester karboksilat
Kategori:Ester etil
Kategori:Bakal obat
Kategori:Butiramida
Kategori:Asam karboksilat