Ketotifen

Ketotifen adalah obat antihistamin dan penstabil sel mast yang digunakan untuk mengobati kondisi alergi seperti konjungtivitis, asma, dan biduran (urtikaria). Ketotifen tersedia dalam bentuk oftalmik (tetes mata atau lensa kontak yang mengeluarkan obat) dan oral (tablet atau sirup): bentuk oftalmik meredakan gatal dan iritasi mata yang terkait dengan alergi musiman, sedangkan bentuk oral membantu mencegah kondisi sistemik seperti serangan asma dan reaksi alergi. Selain mengobati alergi, ketotifen telah menunjukkan kemanjuran dalam mengelola penyakit sel mast sistemik seperti mastositosis dan sindrom aktivasi sel mast (MCAS), yang melibatkan akumulasi atau aktivasi sel mast yang tidak normal di seluruh tubuh. Ketotifen juga digunakan untuk kondisi jenis alergi lainnya seperti dermatitis atopik dan alergi makanan.

Ketotifen bekerja dengan cara memblokir reseptor histamin H1 yang terdapat pada berbagai sel dalam tubuh seperti otot polos, endotelium, dan sel saraf. Pemblokiran ini mencegah pengikatan histamin ke reseptor ini dan dengan demikian mengurangi gejala reaksi yang dimediasi histamin seperti gatal, bersin, mengi, dan pembengkakan. Ketotifen juga mencegah pelepasan histamin dan zat inflamasi lainnya dari sel imun (sel mast); tindakan ini membantu mengurangi gejala kondisi (termasuk kondisi alergi) dengan memblokir aktivasi sel-sel ini. Selain aktivitas antihistaminiknya, ketotifen juga berfungsi sebagai antagonis reseptor leukotriena, yang memblokir bahan kimia penyebab peradangan yang dikenal sebagai leukotriena; ia juga bertindak sebagai penghambat fosfodiesterase yang mengatur pelebaran pembuluh darah.

Ketotifen dapat menimbulkan efek samping termasuk rasa kantuk, penambahan berat badan, mulut kering, mudah tersinggung, peningkatan mimisan jika diminum secara oral, dan sensasi terbakar atau perih sementara pada mata jika digunakan dalam bentuk oftalmik. Ketotifen memiliki kontraindikasi bagi individu dengan kondisi medis tertentu seperti porfiria akut atau epilepsi. Kontroversi seputar ketotifen mencakup klasifikasinya sebagai antihistamin generasi pertama atau generasi kedua karena berbagai kriteria klasifikasi.

Sejarah
Ketotifen dipatenkan pada tahun 1970 dan mulai digunakan dalam bidang medis pada tahun 1976. Ketotifen dikembangkan dan dipatenkan oleh Sandoz Pharmaceuticals (bagian dari Novartis), sebuah perusahaan farmasi Swiss.

Ketotifen disetujui untuk penggunaan medis di Kanada pada bulan Desember 1990. Ketotifen disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan Juli 1999. Lensa kontak TA dengan ketotifen disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2022.

Kegunaan medis
Ketotifen, obat antihistamin dan penstabil sel mast, paling sering dijual sebagai garam dengan asam fumarat, ketotifen fumarat, dan tersedia dalam dua bentuk:

dalam bentuk oftalmik (tetes mata atau lensa kontak yang mengeluarkan obat), digunakan untuk mengobati konjungtivitis alergi;
dalam bentuk oral (tablet atau sirup), digunakan untuk mencegah serangan asma atau anafilaksis, serta berbagai gangguan sel mast, tipe alergi.

Larutan oftalmik ketotifen (tetes mata) meredakan dan mencegah gatal dan/atau iritasi mata yang terkait dengan sebagian besar alergi musiman. Obat ini mulai bekerja dalam beberapa menit setelah pemberian tetes.  Ketotifen dalam bentuk tetes mata belum diteliti pada anak di bawah usia tiga tahun, sedangkan lensa kontak yang mengeluarkan obat belum diteliti pada anak di bawah usia sebelas tahun.

Lensa kontak yang mengeluarkan obat, yang melepaskan obat ketotifen, digunakan untuk membantu mencegah mata gatal yang disebabkan oleh alergi. Lensa ini juga dapat mengoreksi masalah penglihatan, yaitu rabun jauh dan rabun dekat. Lensa ini ditujukan untuk orang yang tidak memiliki mata merah, dapat mengenakan lensa kontak dengan nyaman, dan memiliki astigmatisme kurang dari 1 derajat.

Ketotifen oral digunakan untuk mengobati asma, rinitis alergi, konjungtivitis alergi, dermatitis atopik, urtikaria kronis, urtikaria akibat dingin, urtikaria kolinergik, urtikaria akibat olahraga, penyakit sel mast sistemik seperti mastositosis dan sindrom aktivasi sel mast (MCAS), serta anafilaksis alergi dan nonalergi. Ketotifen juga telah menunjukkan kemanjuran dalam mengelola angioedema dan alergi makanan.

Sebagai obat antihistamin, ketotifen bekerja dengan memblokir reseptor histamin H1, yang ditemukan pada berbagai sel dalam tubuh, seperti otot polos, endotelium, dan sel saraf. Pemblokiran ini mencegah pengikatan histamin ke reseptor ini dan dengan demikian mengurangi gejala reaksi yang dimediasi histamin seperti gatal, bersin, mengi, dan pembengkakan.

Sebagai penstabil sel mast untuk mengobati MCAS, ketotifen oral mencegah pelepasan histamin dan zat inflamasi lainnya dari sel mast, yang merupakan sel imun yang bereaksi terhadap alergen. Oleh karena itu, ketotifen, dengan memblokir saluran kalsium yang penting untuk aktivasi sel mast, membantu mengurangi gejala kondisi alergi. Kondisi alergi ini termasuk asma, rhinitis alergi, dan konjungtivitis yang disebabkan oleh aktivasi sel mast. Saluran kalsium adalah protein dalam membran sel mast yang memungkinkan ion kalsium memasuki sel, memicu pelepasan histamin dan zat inflamasi lainnya. Ketika saluran ini terbuka, kalsium membanjiri sel, menyebabkannya mengalami degranulasi. Dengan memblokir saluran ini, ketotifen mencegah proses ini, sehingga mengurangi reaksi alergi. Di Kanada, Eropa, dan Meksiko, ketotifen oral umumnya diresepkan untuk indikasi ini (asma, rhinitis alergi, dan konjungtivitis yang disebabkan oleh aktivasi sel mast). Pada pasien dengan MCAS, ketotifen mengurangi episode kemerahan, gejala gastrointestinal (seperti nyeri perut, diare), gejala pernapasan (seperti mengi), dan manifestasi sistemik lainnya. Namun, rencana pengobatan untuk MCAS biasanya melibatkan kombinasi obat yang menargetkan berbagai aspek aktivasi sel mast bersama dengan modifikasi gaya hidup untuk meminimalkan pemicu.

Efek antihistamin dan stabilisasi sel mast maksimum dari ketotifen oral dicapai pada pemberian jangka panjang, dan periode setidaknya 6-12 minggu diperlukan untuk memulai efek terapeutik maksimum. Efek samping sedasi berkurang seiring waktu selama pemberian jangka panjang tersebut, tetapi sifat antihistamin dan stabilisasi sel mast tetap ada bahkan jika diberikan selama 12 bulan atau lebih.

Ketotifen oral tersedia di apotek peracikan di Amerika Serikat dengan persyaratan resep, namun penggunaan ketotifen oral hanya disetujui oleh FDA untuk orang dewasa dan anak-anak yang lebih tua dengan asma atau kondisi alergi. Namun, obat tetes mata ketotifen disetujui di AS untuk orang yang berusia minimal tiga tahun. Di Uni Eropa, formulasi oral ketotifen (sirup, tablet, dan kapsul) disetujui oleh Badan Pengawas Obat Eropa untuk penggunaan orang dewasa. Di Britania Raya, ketotifen tersedia dalam bentuk tablet dan eliksir (cairan).

Ketotifen oral dapat digunakan sebagai obat kontrol jangka panjang untuk asma dan mengi pada anak-anak, dan telah terbukti meningkatkan kontrol asma dengan mengurangi kebutuhan akan bronkodilator, mengurangi gejala, mencegah eksaserbasi, dan mengurangi penggunaan steroid oral penyelamat. Ketotifen juga terbukti efektif bila digunakan sendiri atau dikombinasikan dengan obat lain. Ketotifen oral merupakan alternatif terapi inhalasi untuk asma pada anak-anak, terutama untuk anak-anak yang lebih muda yang mungkin mengalami kesulitan menggunakan inhaler.

Waktu paruh eliminasi rata-rata ketotifen oral adalah 12 jam.  Selain aktivitas anti-histaminnya, ia juga merupakan antagonis leukotrien fungsional (obat yang menghalangi aksi leukotrien, yang merupakan zat kimia yang menyebabkan peradangan dan penyempitan saluran udara pada beberapa kondisi alergi dan pernapasan) dan penghambat fosfodiesterase (obat yang menghalangi enzim yang mengatur kadar cAMP dan cGMP, yang merupakan molekul yang mengendalikan pelebaran pembuluh darah dan relaksasi otot polos dalam tubuh).
Kontraindikasi
Dalam bentuk tetes mata, obat ini dikontraindikasikan bagi individu yang memiliki hipersensitivitas terhadap ketotifen atau bahan lain dalam formulasinya, sedangkan lensa kontak elusi obat dikontraindikasikan bagi mereka yang mengalami iritasi akibat penggunaan lensa kontak. Tetes mata ini tidak direkomendasikan untuk digunakan pada anak di bawah usia tiga tahun, sedangkan lensa kontak elusi obat tidak direkomendasikan untuk anak di bawah usia sebelas tahun.

Untuk ketotifen oral, kontraindikasinya adalah hipersensitivitas terhadap salah satu komponen produk. Perhatian harus diberikan pada kondisi berikut:
porfiria akut (sekelompok gangguan langka yang terjadi ketika tubuh tidak dapat memproduksi cukup zat yang disebut heme, yang dibutuhkan sel darah merah untuk membawa oksigen. Hal ini menyebabkan penumpukan zat kimia yang disebut "porfirin", yang dapat merusak saraf dan kulit). Tidak seperti antihistamin lainnya, ketotifen tampaknya relatif aman pada porfiria akut. Namun, kehati-hatian harus diberikan.
epilepsi (gangguan yang menyebabkan sawan berulang), ketotifen dapat meningkatkan risiko sawan.
obstruksi piloroduodenal (kondisi di mana aliran makanan dari lambung ke usus halus terhambat oleh sesuatu seperti otot, tukak, tumor, atau batu empedu),
kerentanan terhadap sudut tertutup  Glaukoma (kondisi di mana iris (bagian mata yang berwarna) menonjol dan menghalangi drainase cairan dari mata, menyebabkan tekanan tinggi dan kerusakan pada saraf optik, yang menghubungkan mata ke otak),
retensi urin (ketidakmampuan untuk buang air kecil).

Penggunaan tetes mata ketotifen selama kehamilan dan menyusui dianggap aman, karena absorpsi melalui mata terbatas. Obat ini kecil kemungkinannya menyebabkan efek samping pada bayi yang disusui setelah penggunaan oleh ibu. Untuk meminimalkan jumlah obat yang ditransfer ke ASI saat menggunakan tetes mata, Institut Kesehatan Anak dan Pembangunan Manusia Nasional AS menyarankan untuk memberikan tekanan pada saluran air mata di dekat sudut mata setidaknya selama satu menit dan membersihkan kelebihan larutan dengan tisu. Keamanan ketotifen saat dikonsumsi melalui rute oral (tablet atau sirup) selama kehamilan dan menyusui masih belum diketahui; Oleh karena itu, tidak disarankan untuk menggunakan ketotifen secara oral selama periode ini sampai data keamanan yang memadai tersedia.

Efek samping
Efek samping umum penggunaan oftalmik adalah mata merah dan bengkak. Efek samping yang lebih jarang terjadi adalah keluarnya cairan dari mata, rasa tidak nyaman pada mata, nyeri mata, biduran, peningkatan rasa gatal pada mata, dan ruam. Penggunaan ketotifen pada mata juga dapat menyebabkan rasa terbakar, perih, atau gatal pada mata, penglihatan kabur, atau peningkatan sensitivitas terhadap cahaya.

Efek samping penggunaan sistemik (oral) meliputi rasa kantuk, penambahan berat badan (5,0–5,4 kilogram (11,0–11,9 lb)), mulut kering, iritabilitas, dan peningkatan mimisan. Penggunaan ketotifen sistemik juga dapat menyebabkan sakut perut, mual, muntah, sembelit, diare, sakit kepala, pusing, atau kelelahan. Dalam kasus yang jarang terjadi, penggunaan ketotifen sistemik dapat menyebabkan efek samping serius seperti anafilaksis, disfungsi hati, kelainan darah, atau sawan.  Penggunaan ketotifen secara sistemik dapat berinteraksi dengan obat lain yang menyebabkan sedasi seperti alkohol, antihistamin lain, opioid, benzodiazepin, atau antidepresan. Penggunaan ketotifen secara sistemik dapat memengaruhi hasil beberapa tes laboratorium, seperti tes kulit untuk alergi atau kadar glukosa darah.

Overdosis
Gejala overdosis ketotifen bergantung pada dosis dan dapat bervariasi dari ringan hingga berat. Timbulnya gejala dapat tertunda beberapa jam setelah konsumsi, dan durasi gejala dapat berlangsung lebih dari 24 jam.

Gejala overdosis ketotifen yang paling umum adalah sedasi yang signifikan. Gejala lain dapat meliputi kebingungan, disorientasi, agitasi, halusinasi, ataksia (gangguan gerakan otot volunter), tremor (kontraksi otot teratur yang tidak disengaja), mioklonus (kedutan otot yang tidak disengaja dan tidak teratur), nistagmus (disfungsi gerakan mata), dan bicara pelo.

Gejala lain overdosis ketotifen dapat meliputi takikardia (detak jantung atau denyut nadi cepat, berdebar, atau tidak teratur), hipotensi (tekanan darah rendah), kejang, hipereksitabilitas (terutama pada anak-anak), koma reversibel, kelelahan atau kelemahan yang tidak biasa, penglihatan kabur, pusing atau pingsan, kehilangan kesadaran.

Gejala overdosis ketotifen dapat dijelaskan sesuai dengan sistem tubuh yang terpengaruh. Efek kardiovaskular dari overdosis ketotifen dapat meliputi takikardia, hipotensi, aritmia, dan henti jantung. Efek pernapasan dapat meliputi depresi pernapasan, apnea tidur, dan edema paru. Efek gastrointestinal dapat meliputi mual, muntah, sakit perut, diare, dan pankreatitis. Efek ginjal dapat meliputi gagal ginjal akut dan retensi urin. Efek hati dapat meliputi hepatitis dan jaundis. Efek hematologi dapat meliputi anemia, leukopenia, trombositopenia, dan koagulopati. Efek neurologis overdosis ketotifen dapat meliputi kejang, hipereksitabilitas, koma, dan kematian. Risiko sawan lebih tinggi pada anak-anak, terutama mereka yang memiliki riwayat epilepsi atau kejang demam. Risiko koma dan kematian lebih tinggi pada orang dewasa, terutama mereka yang memiliki kondisi medis yang sudah ada sebelumnya atau penggunaan obat lain secara bersamaan yang menyebabkan sedasi atau menurunkan ambang sawan.

Pada anak-anak, overdosis ketotifen dapat menyebabkan ensefalopati toksik dengan konsekuensi kesehatan seumur hidup. Terdapat kasus overdosis yang dilaporkan pada anak laki-laki berusia 4 bulan yang menyebabkan retardasi pertumbuhan dan penurunan mental.

Interaksi
Dalam pemberian sistemik (oral), ketotifen berpotensi meningkatkan efek sedatif, hipnotik, antihistamin, dan alkohol. Interaksi telah diamati antara ketotifen oral dan agen hipoglikemik oral, antihistamin, dan obat-obatan dengan sifat sedatif.

Ketotifen oral dapat berinteraksi dengan amfetamin dan benzfetamin, yang dapat menurunkan aktivitas ketotifen.

Penggunaan ketotifen oral bersamaan dengan amifampridin, bupropion, donepezil, dan pitolisant tidak direkomendasikan.

Dalam kasus yang jarang terjadi, pasien yang diberikan ketotifen oral dengan agen antidiabetes oral menunjukkan penurunan jumlah trombosit yang reversibel. Oleh karena itu, dianjurkan untuk memantau jumlah trombosit pada pasien yang sedang mengonsumsi obat antidiabetes oral.

Penggunaan ketotifen secara sistemik dapat menurunkan efektivitas benzilpenisiloil polilisin sebagai agen diagnostik. Ketotifen dapat memengaruhi hasil beberapa tes laboratorium, seperti tes kulit untuk alergi atau kadar glukosa darah. Ketotifen dapat mengganggu reaksi tes kulit dengan menekan respons histamin, yang menyebabkan hasil negatif palsu.

Penggunaan ketotifen untuk mata dapat berinteraksi dengan lensa kontak, karena obat tetes mata tersebut mungkin mengandung bahan pengawet yang dapat diserap oleh lensa kontak lunak dan menyebabkan iritasi mata.

Farmakologi
Farmakodinamika
+  Target  Afinitas (Ki, nM) 5-HT1A  1.200 5-HT2A  17–39 D2  1.200 α1  2.100 α2  3.600 H1  0,040–0,63 H2  1.000–2.200 H4  21.000   204 M1  14 Catatan: Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut terikat pada situs tersebut. Protein dapat berasal dari hewan atau manusia. Referensi: 
Ketotifen adalah antihistamin selektif, yaitu agonis terbalik reseptor histamin H1, dan penstabil sel mast. Dengan mencegah degranulasi sel mast, ketotifen menghambat pelepasan mediator inflamasi seperti histamin dan leukotriena, yang terlibat dalam reaksi alergi. Tindakan ketotifen juga didasarkan pada penghambatan pelepasan serotonin.

Ketotifen juga berperan dalam pencegahan akumulasi eosinofil, yang merupakan sel darah putih yang menjadi aktif selama reaksi alergi dan infeksi; dengan demikian, ketotifen membantu mengurangi peradangan dengan cara ini.

Selain itu, ketotifen memiliki aktivitas antikolinergik dan antiserotonergik yang lemah.  Namun pada dosis yang biasanya digunakan secara klinis, aktivitas antikolinergik dan antiserotonergik ketotifen dikatakan tidak terlalu berarti.

Ketotifen adalah senyawa lipofilik yang dapat melewati sawar darah otak dan memberikan efek pada sistem saraf pusat seperti sedasi, penambahan berat badan, dan aktivitas antikonvulsan. Tingkat okupansi reseptor H1 di otak manusia oleh ketotifen ditemukan sekitar 75% dengan dosis tunggal 1 mg. Antihistamin sedatif menunjukkan okupansi 50 hingga 100%, dengan ketotifen memiliki salah satu okupansi tertinggi. Ketotifen juga memiliki efek perifer seperti penghambatan agregasi trombosit, modulasi produksi sitokin, dan peningkatan pembersihan mukosiliar.

Ketotifen bertindak sebagai penstabil sel mast dengan mencegah degranulasi dan pelepasan histamin dan mediator inflamasi lainnya seperti leukotriena, prostaglandin, dan sitokin dari sel mast. Ketotifen juga menghambat aktivasi dan migrasi eosinofil, basofil, dan neutrofil, yang terlibat dalam respons inflamasi dan kerusakan jaringan pada penyakit alergi dan pernapasan.

Ketotifen memiliki dua cara kerja, yaitu antihistamin dan penstabil sel mast, sehingga efektif dalam profilaksis dan pengobatan berbagai kondisi alergi dan pernapasan, seperti asma, rinitis alergi, konjungtivitis, dermatitis, biduran, dan anafilaksis. Ketotifen juga dapat mengurangi hiperreaktivitas bronkial dan peradangan saluran napas yang merupakan karakteristik asma kronis.

Klasifikasi
Ketotifen adalah antihistamin H1 nonkompetitif dan penstabil sel mast. Tidak ada konsensus akademis apakah ketotifen harus diklasifikasikan sebagai obat yang termasuk dalam generasi pertama atau generasi kedua obat antihistamin; klasifikasi dapat bervariasi tergantung pada kriteria yang digunakan dan konteks penelitian, dan terutama didasarkan pada struktur kimia, sifat farmakologis, dan profil efek samping obat antihistamin. Antihistamin H1 generasi pertama seperti difenhidramin mengurangi reaktivitas kulit hingga 24 jam, sedangkan ketotifen menekan reaktivitas kulit selama lebih dari lima hari, durasi khas untuk generasi kedua kelas tersebut. Ketotifen adalah senyawa trisiklik berbasis benzosikloheptena dengan struktur kimia yang mirip dengan antihistamin generasi pertama seperti azatadin, siproheptadin, klorfenamin, dan difenhidramin, dan senyawa lain dengan sifat antihistamin seperti pizotifen. Efek sedatif ketotifen juga menjadi alasan perbedaan klasifikasi. Antihistamin generasi pertama terkenal karena efek sampingnya yang menenangkan karena kemampuannya menembus sawar darah otak. Meskipun ketotifen memiliki beberapa sifat sedatif, secara umum dianggap memiliki efek sedatif yang lebih ringan dibandingkan dengan antihistamin generasi pertama tradisional, sehingga sedasi yang berkurang ini menjadi salah satu alasan mengapa ketotifen terkadang diklasifikasikan sebagai antihistamin generasi kedua.

Farmakokinetika
Ketotifen memiliki waktu paruh eliminasi sekitar 12 jam. Ketotifen dimetabolisme secara ekstensif di hati melalui oksidasi dan konjugasi, dan metabolitnya diekskresikan melalui urin dan feses. Bioavailabilitas ketotifen oral sekitar 50% karena metabolisme lintas pertama di hati. Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu sekitar 2 hingga 4 jam. Farmakokinetika ketotifen tidak dipengaruhi secara signifikan oleh usia, jenis kelamin, atau gangguan ginjal, tetapi dapat diubah oleh gangguan hati atau penggunaan obat lain secara bersamaan.

Seperti halnya antihistamin lainnya, ketotifen terutama dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 (CYP), terutama CYP3A4 di hati. Enzim CYP bertanggung jawab atas oksidasi dan demetilasi ketotifen, menghasilkan metabolit utama norketotifen dan 10-hidroksiketotifen. Norketotifen aktif secara farmakologis dan memiliki potensi yang serupa dengan ketotifen, sementara 10-hidroksiketotifen tidak aktif. Metabolit tersebut kemudian dikonjugasikan dengan asam glukuronat atau sulfat dan diekskresikan dalam urin dan feses.

Kimia
Analog dekat ketotifen adalah pizotifen, yang merupakan senyawa trisiklik (memiliki tiga cincin atom), berbasis benzosikloheptena dengan sifat antihistamin: satu-satunya perbedaan antara struktur senyawa tersebut adalah bahwa molekul ketotifen memiliki atom oksigen yang tidak dimiliki molekul pizotifen, ketotifen mengandung gugus karbonil (C=O) di cincin pusat (beranggota 7) sementara pizotifen mengandung gugus metilen (-CH2-) di posisi tersebut. Dalam ketotifen dan pizotifen, pembatasan spasial dan derajat kebebasan yang berkurang yang disebabkan oleh cincin memungkinkan pengikatan optimal pada reseptor H1 dengan memberikan komplementaritas bentuk dan memfasilitasi interaksi spesifik dengan residu asam amino di dalam situs pengikatan reseptor, yang berperan dalam kemampuan kedua obat untuk secara efektif mengikat dan memodulasi reseptor H1, sehingga memberikan efek antihistaminnya.

Masyarakat dan budaya
Nama merek
Ketotifen dijual dengan berbagai nama merek di seluruh dunia, tergantung negara dan formulasinya, dengan lebih dari 200 nama berbeda yang digunakan. Di Amerika Serikat, larutan oftalmik ketotifen fumarat dipasarkan dengan nama merek Zaditor, yang dimiliki oleh Alcon Inc., sebuah perusahaan farmasi Swiss-Amerika.

Penelitian
Anatomi
Heterogenitas (keanekaragaman) sel mast manusia secara signifikan memengaruhi efikasi ketotifen dalam mencegah pelepasan mediator (aktivasi sel mast). Dalam percobaan, ketotifen menghambat sel mast dari jaringan paru-paru dan amandel ketika distimulasi melalui mekanisme pelepasan histamin yang bergantung pada IgE. Namun, baik ketotifen maupun dinatrium kromoglikat, penstabil sel mast lainnya, tidak berhasil menghambat pelepasan mediator dari sel mast kulit, yang tidak responsif terhadap penstabil ini. Pola aktivasi sel mast tersebut menunjukkan adanya berbagai jenis sel mast di berbagai jaringan, sebuah topik penelitian yang sedang berlangsung.

Metabolisme
Arah penelitian untuk ketotifen mencakup investigasi norketotifen (NK), suatu metabolit ketotifen.  Studi in vitro menggunakan mikrosom hati manusia dan hepatosit menunjukkan bahwa NK mungkin merupakan metabolit hepatik demetilasi utama dari ketotifen. Tidak seperti ketotifen, NK tampaknya tidak menyebabkan efek sedatif yang parah, yang berpotensi memungkinkan dosis yang lebih tinggi untuk diberikan tanpa sedasi sebagai faktor pembatas. Lebih lanjut, NK mungkin memiliki penghambatan yang kuat dan bergantung dosis terhadap pelepasan sitokin pro-inflamasi TNF-α, yang menunjukkan potensi aktivitas antiinflamasi. Dengan demikian, ketotifen mungkin dapat dianggap sebagai bakal obat sedatif yang diubah menjadi NK, metabolit non-sedatif dengan sifat antiinflamasi, ketika digunakan sebagai obat antiinflamasi.  Potensi aplikasi norketotifen di masa depan diteliti oleh Emergo Therapeutics, sebuah perusahaan AS.

Kondisi
Peningkatan nafsu makan dan penambahan berat badan
Mekanisme yang mendasari mengapa ketotifen (mirip dengan obat antihistamin lain seperti astemizol, azelastin) dapat meningkatkan nafsu makan dan menyebabkan penambahan berat badan pada beberapa orang, belum sepenuhnya dipahami.

Berbagai penelitian menunjukkan hasil yang saling bertentangan mengenai jumlah penambahan berat badan yang disebabkan oleh ketotifen. Dalam sebuah penelitian (pengawasan pasca pemasaran), ditemukan bahwa sekitar 1 hingga 2 dari setiap 100 orang yang mengonsumsi obat ini mengalami penambahan berat badan, dengan orang dewasa bertambah sekitar 1 kilogram (2,2 pon) dan anak-anak di atas usia satu tahun bertambah 2,8–3,3 kilogram (6,2–7,3 pon). Namun dalam studi lain, orang dewasa mengalami kenaikan berat badan yang lebih tinggi yakni 5,0–5,4 kilogram (11,0–11,9 lb).

Ketotifen menunjukkan kemiripan kimia dengan pizotifen, suatu zat yang dikenal karena sifatnya yang merangsang nafsu makan. Salah satu mekanisme yang diusulkan untuk peningkatan nafsu makan melibatkan efek penghambatan ketotifen pada produksi TNF-α, yang merupakan sitokin yang berperan dalam mengatur metabolisme energi. TNF-α dapat bekerja langsung pada adiposit (sel lemak) untuk mengatur pelepasan leptin. Leptin adalah hormon yang diproduksi oleh jaringan adiposa dan bertindak sebagai sinyal kenyang dengan mengikat reseptor di hipotalamus, tempat ia menghambat nafsu makan. Dengan mengurangi produksi TNF-α, ketotifen dapat menyebabkan penurunan kadar leptin, sehingga mengurangi penghambatan pengendalian nafsu makan. Lebih lanjut, pengaruh ketotifen terhadap regulasi serotonin dapat terlibat dalam disinhibisi serotonin sentral. Serotonin diketahui memiliki efek penekan nafsu makan. Diduga bahwa ketotifen dapat menyebabkan penurunan kadar serotonin karena pengaruh regulasi ini. Akibatnya, penurunan fungsi serotonin dapat menyebabkan peningkatan kecenderungan asupan makanan dan peningkatan nafsu makan. Namun, mekanisme potensial ini telah dihipotesiskan berdasarkan bukti yang terbatas. Studi pada mencit menunjukkan bahwa kafein atau minyak jeruk nipis dapat mencegah penambahan berat badan yang disebabkan oleh ketotifen, tetapi hal ini belum dikonfirmasi pada subjek manusia.

Sindrom iritasi usus
Ketotifen sedang dipelajari dalam konteks kemungkinan hubungan antara kelainan sel mast usus dan sindrom iritasi usus, tetapi belum ada hasil yang pasti.

Referensi

 Pranala luar 

Kategori:Benzosikloheptatiofena
Kategori:Antagonis reseptor H1
Kategori:Penstabil mastosit
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Novartis
Kategori:Piperidina
Kategori:Antagonis reseptor serotonin
Kategori:Senyawa trisiklik
Kategori:Antikolinergik
Kategori:Antihistamin
Kategori:Perangsang nafsu makan
Kategori:Antagonis leukotriena
Kategori:Penghambat fosfodiesterase