Pramipeksol

Pramipeksol adalah obat yang digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson dan sindrom kaki gelisah. Pada penyakit Parkinson, obat ini dapat digunakan sendiri atau dikombinasikan dengan levodopa. Obat ini diminum. Pramipeksol adalah agonis dopamin dari kelas non-ergolin.

Pramipeksol disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1997 dan pertama kali diproduksi oleh Pharmacia dan Upjohn. Obat ini tersedia sebagai obat generik.
Kegunaan medis
Pramipeksol digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson dan sindrom kaki gelisah. Keamanan pada kehamilan dan menyusui tidak diketahui.

Sebuah metaanalisis tahun 2008 menemukan bahwa pramipeksol lebih efektif daripada ropinirol dalam pengobatan sindrom kaki gelisah.

Pramipeksol kadang-kadang diresepkan di luar label untuk depresi. Efektivitasnya sebagai antidepresan mungkin merupakan hasil dari aktivitas agonis parsial yang kuat dan pendudukan preferensial reseptor dopamin D3 pada dosis rendah (lihat tabel di bawah); selain itu, obat ini telah terbukti mendesensitisasi autoreseptor penghambat D2 tetapi tidak reseptor D2 postsinaptik, yang menyebabkan peningkatan kadar dopamin dan serotonin di korteks prefrontal. Pemberian pramipeksol secara kronis juga dapat mengakibatkan desensitisasi autoreseptor D3, yang menyebabkan penurunan fungsi transporter dopamin. Uji coba menunjukkan hasil yang beragam untuk depresi.

Pramipeksol juga telah digunakan sebagai pengobatan untuk gangguan perilaku tidur REM, tetapi belum memiliki izin penggunaan untuk gangguan ini. Studi observasional menunjukkan bahwa obat ini dapat mengurangi frekuensi dan intensitas gejala gangguan perilaku tidur REM, tetapi uji acak terkendali belum dilakukan, sehingga bukti perannya dalam gangguan ini lemah.

Efek samping
Efek samping umumnya meliputi:
Sakit kepala
Edema perifer
Hiperalgesia (peningkatan sensitivitas terhadap nyeri secara abnormal)
Mual dan muntah
Sedasi dan mengantuk
Nafsu makan dan berat badan menurun
Hipotensi ortostatik (terasa pusing, prasinkop, dan mungkin pingsan, terutama saat berdiri)
Insomnia
Halusinasi (melihat, mendengar, mencium, mengecap, atau merasakan sesuatu yang tidak ada), amnesia, dan kebingungan
Kedutan, gerakan memutar, atau gerakan tubuh tidak wajar lainnya
Kelelahan atau kelemahan yang tidak wajar
Pramipeksol (dan obat agonis dopamin terkait yang lebih menyukai D3 seperti ropinirol) dapat menyebabkan "gangguan spektrum impulsif-kompulsif" seperti gangguan judi kompulsif, punding, hiperseksualitas, dan makan berlebihan, bahkan pada orang tanpa riwayat perilaku ini sebelumnya. Ada juga efek samping yang merugikan yang dilaporkan terkait dengan gangguan kontrol impuls yang diakibatkan oleh penggunaan pramipeksol atau agonis dopamin lain yang tidak sesuai label dalam mengobati depresi klinis. Insiden dan tingkat keparahan gangguan kontrol impuls bagi mereka yang mengonsumsi obat ini untuk depresi belum sepenuhnya dipahami karena obat ini belum disetujui untuk pengobatan depresi, dan studi besar pertama tentang kemanjurannya dalam mengobati depresi anhedonik dilakukan pada tahun 2022. Ada laporan anekdotal tentang perubahan kepribadian yang tiba-tiba dan parah terkait dengan impulsivitas dan hilangnya pengendalian diri pada sebagian kecil pasien terlepas dari kondisi yang diobati, meskipun insiden efek samping ini belum sepenuhnya diketahui.
Augmentasi: Terutama bila digunakan untuk mengobati sindrom kaki gelisah, pengobatan pramipeksol jangka panjang dapat menunjukkan augmentasi obat, yaitu "perburukan gejala (sindrom kaki gelisah) secara iatrogenik setelah pengobatan dengan agen dopaminergik" dan dapat mencakup timbulnya gejala lebih awal pada siang hari atau peningkatan gejala secara umum.

Farmakologi
Profil aktivitas pramipeksol di berbagai lokasi telah dikarakterisasi sebagai berikut:
+ Aktivitas pramipeksol pada berbagai situs Situa Afinitas (Ki, nM) Efikasi (Emax, %) Aksi D2S 3,3 99 (130% arestin beta) Superagonis D2L 3,9 99 (70% arestin beta) Agonis penuh D3 0,5 98 (70% arestin beta) Agonis penuh D4 3,9 91 (42% arestin beta) Agonis penuh Catatan: Pramipeksol juga memiliki afinitas yang lebih rendah (500–10.000 nM) untuk reseptor 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, dan α2-adrenergik. Ia memiliki afinitas yang dapat diabaikan (>10.000 nM) untuk reseptor D1, D5, 5-HT2, α1-adrenergik, β-adrenergik, H1, dan mACh. Semua situs diuji menggunakan relawan. Pramipeksol adalah superagonis pada reseptor D2S presinaptik, S mengacu pada urutan asam amino yang lebih pendek yang tidak peka seiring waktu tidak seperti reseptor D2L postsinaptik.
Meskipun pramipeksol digunakan secara klinis (lihat di bawah), profil pengikatan reseptor D3-prefering-nya telah menjadikannya senyawa alat yang populer untuk penelitian praklinis. Misalnya, pramipeksol telah digunakan (dalam kombinasi dengan antagonis D2- dan atau D3-prefering) untuk menemukan peran fungsi reseptor D3 dalam model hewan pengerat dan tugas untuk gangguan neuropsikiatri. Perlu dicatat, selain memiliki efek pada reseptor dopamin D3, pramipeksol juga tampaknya dapat memengaruhi fungsi mitokondria melalui mekanisme yang masih kurang dipahami. Pendekatan farmakologis untuk memisahkan efek dopaminergik dari non-dopaminergik (misalnya mitokondria) pramipeksol adalah dengan mempelajari efek R-stereoisomer pramipeksol (yang memiliki afinitas jauh lebih rendah terhadap reseptor dopamin jika dibandingkan dengan S-isomer) berdampingan dengan efek S-isomer. Sifat ini dapat dikarakterisasi menggunakan ekuivalen aktivitas dopaminergik (ukuran relatif yang membandingkan dosis stereoisomer yang berbeda dalam mg).
class=skin-invert-image|thumb|420x420px|Konsentrasi Plasma 0,25 mg PO setelah dosis tunggal.
Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif yang memengaruhi substansia nigra, komponen ganglia basal. Substansia nigra memiliki neuron dopaminergik dalam jumlah tinggi, yaitu sel saraf yang melepaskan neurotransmiter yang dikenal sebagai dopamin. Ketika dopamin dilepaskan, ia dapat mengaktifkan reseptor dopamin di striatum, yang merupakan komponen lain dari ganglia basal. Ketika neuron substansia nigra memburuk pada penyakit Parkinson, striatum tidak lagi menerima sinyal dopamin dengan benar. Akibatnya, ganglia basal tidak dapat lagi mengatur gerakan tubuh secara efektif dan fungsi motorik menjadi terganggu. Dengan bertindak sebagai agonis untuk reseptor dopamin D2, D3, dan D4, pramipeksol dapat secara langsung merangsang reseptor dopamin yang tidak berfungsi dengan baik di striatum, sehingga memulihkan sinyal dopamin yang dibutuhkan untuk berfungsinya ganglia basal dengan baik.

Pramipeksol dapat meningkatkan hormon pertumbuhan secara tidak langsung melalui penghambatannya terhadap somatostatin. Pramipeksol juga telah terbukti protektif terhadap neurotoksisitas metamfetamin yang berhubungan dengan dopaminergik.
Pramipeksol lepas segera menunjukkan Tmax sekitar 2 jam dan 3 jam jika dikonsumsi bersama makanan tinggi lemak. Pramipeksol lepas lambat menunjukkan Tmax sekitar 6 jam dan 8 jam jika dikonsumsi bersama makanan. AUC Pramipeksol tetap tidak berubah terlepas dari keberadaan makanan. Kondisi tunak dicapai dalam 3 hari dan 5 hari untuk formulasi IR dan ER. Pramipeksol dieliminasi melalui transporter kation organik ginjal sebagai obat yang tidak berubah dan tidak menunjukkan tanda-tanda metabolisme apa pun. Pramipeksol telah terbukti menghambat CYP2D6 dengan Ki 30μM yang secara signifikan lebih tinggi daripada dosis maksimum yang disetujui yaitu 4,5 mg/hari sehingga interaksi obat yang dimediasi enzim tidak relevan secara klinis. Pramipeksol tersedia dalam dosis 0,125 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; dan 1,5 mg (lepas cepat). Untuk sediaan lepas lambat tersedia dalam dosis 0,375 mg; 0,75 mg; 1,5 mg; 2,25 mg; 3 mg; 3,75 mg; dan 4,5 mg. Lepas cepat dimaksudkan untuk diberikan tiga kali sehari untuk Parkinson dan sekali dua jam sebelum tidur untuk sindrom kaki gelisah. Lepas lambat tidak disetujui untuk sindrom kaki gelisah. Obat ini tidak dimetabolisme, dengan >90% dosis diekskresikan tanpa perubahan melalui SCL22A2/OCT2. Oleh karena itu, penghambat sistem pengangkut kation organik ginjal (misalnya simetidin) akan meningkatkan luas area di bawah kurva  sebesar 50% dan meningkatkan t1/2 sebesar 40%.

Sintesis
4-Asetamidosikloheksanon (1) direaksikan dengan bromin, menghasilkan 2-bromo-4-asetamidosikloheksanon (2). Kemudian, nomor 2 bereaksi dengan tiourea, menghasilkan senyawa 3. Melalui reaksi dengan HBr, amida diubah menjadi amina primer (senyawa 4), yang kemudian bereaksi dengan dietil mesoksalat dan tetrahidroborana, menghasilkan pramipeksol (5).

Masyarakat dan budaya
Nama merek
Nama mereknya antara lain Mirapex, Mirapex ER, Mirapexin, Sifrol, Pexola, Pipexus, Glepark, Oprymea, Astepen, Calmolan, Erimexol, Ezaprev, Frodix, Galipeks, Labrixile, Mariprax, Medopexol, Mepimer, Minergi, Miparkan, Miraper,  Miviren, Nulipar, Pacto, Panarak, Parim, Parixol, Parkipex, Parkyn, Parmital, Parpex, Pexa XR, Peximyr, Pexopar, Pisa, Portiv, Pradose, Pramigen, Pramipexin, Pramirol, Pramithon, Pranow, Prapex, Quera LP, Rampiex, Ramixole, Rapexole, Ritmorest, Axalanz, Biopsol,  Derinik, Elderpat, Intaxel, Mirapapkin, Mirapezol, Movial, Muvend, Nervius, Neurosomat, Newmirex, Noxopran, Nulipar, Oxpola, Parmital, Periamid, Pralexan, Pramexol, Pramifer, Pramifrol, Pramiola, Pramip, Pramittrem, Primizol, Ramipex, Rapexole, Simipex, Simpral, Stabil, Treminel,  Trimexol, X-Gemetar.

Penelitian
Penanganan gejala penyakit Parkinson lebih lanjut
Selain gejala motorik, penyakit Parkinson juga berhubungan dengan nyeri kronis, yang dimediasi melalui tiga mekanisme berbeda: nosiseptif, neuropati perifer, dan nosiplastif. Pada model hewan, pramipeksol terbukti dapat meringankan alodinia dan hiperalgesia yang disebabkan oleh aktivasi sel glia (astrosit, mikroglia) yang berlebihan di sumsum tulang belakang, yang merupakan efek penyebab nyeri nosiseptif terkait penyakit Parkinson. Pramipeksol tampaknya memberikan efek ini melalui efek antiinflamasinya dengan menghambat pelepasan beberapa sitokin proinflamasi (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, dan IL-18). dan NF-κB.

Cedera iskemia dan reperfusi serebral
Pramipeksol yang dikombinasikan dengan levodopa terbukti meringankan dampak neurologis, memperbaiki morfologi neuron, dan kelangsungan hidup neuron setelah cedera reperfusi darah terkait iskemia serebral melalui penghambatan ferroptosis (melalui jalur Nrf2/GPX4/SLC7A11) atau melalui stabilisasi potensial membran mitokondria.

Cedera otak traumatis
Setelah cedera otak traumatis, neuron dapat mengalami nekroptosis melalui pembentukan nekrosom dan jalur RIPK1. Pramipeksol terbukti bertindak sebagai agen neuroprotektif dengan menginduksi hipotermia.

Psikiatri
Pramipeksol telah dievaluasi untuk pengobatan disfungsi seksual yang dialami oleh beberapa pengguna antidepresan penghambat penyerapan kembali serotonin selektif. Obat ini telah menunjukkan efek pada studi percontohan dalam studi bukti konsep terkontrol plasebo pada gangguan bipolar. Obat ini juga sedang diteliti untuk pengobatan depresi klinis, termasuk subtipe neuroinflamasi melalui jalur inflamasom NLRP3.

Indikasi lain
Pramipeksol sedang dalam uji klinis untuk pengobatan fibromialgia, tremor esensial, tremor ortostatik primer (sindrom kaki gemetar), gangguan rangsangan genital persisten.

Turunan
Turunannya meliputi CJ-998, CJ-1037, CJ-1638, CJ-1639, D-264, D-440, dan D-512.

Catatan penjelasan

 Referensi 

Kategori:Afrodisiak
Kategori:Agonis dopamin
Kategori:Tiazola
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Pfizer
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Boehringer Ingelheim
Kategori:Amina sekunder
Kategori:Amina
Kategori:Senyawa propil
Kategori:Antidepresan percobaan