Doksepin

Doksepin adalah obat yang termasuk dalam kelas obat antidepresan trisiklik (TCA) yang digunakan untuk mengobati gangguan depresi mayor, gangguan kecemasan, biduran kronis, dan insomnia. For label updates see FDA index page for NDA 022036 Untuk biruran, obat ini merupakan alternatif yang kurang disukai daripada antihistamin. Obat ini memiliki manfaat ringan hingga sedang untuk masalah tidur. Obat ini digunakan sebagai krim untuk mengatasi rasa gatal akibat dermatitis atopik atau neurodermatitis. For label updates see FDA index page for NDA 020126

Efek samping yang umum termasuk mengantuk, mulut kering, sembelit, mual, dan penglihatan kabur. Efek samping yang serius mungkin termasuk peningkatan risiko bunuh diri pada mereka yang berusia di bawah 25 tahun, mania, dan retensi urin. Sindrom penarikan dapat terjadi jika dosisnya diturunkan dengan cepat. Penggunaan selama kehamilan dan menyusui umumnya tidak direkomendasikan. Meskipun cara kerjanya untuk mengobati depresi masih menjadi area penyelidikan aktif, itu mungkin melibatkan peningkatan kadar norepinefrin, bersama dengan pemblokiran histamin, asetilkolina, dan serotonin.

Doksepin disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1969. Obat ini tersedia sebagai obat generik.
Sejarah
Doksepin ditemukan di Jerman pada tahun 1963 dan diperkenalkan di Amerika Serikat sebagai antidepresan pada tahun 1969. Obat ini kemudian disetujui dalam dosis sangat rendah di Amerika Serikat untuk pengobatan insomnia pada tahun 2010.

Kegunaan medis
Doksepin digunakan sebagai pil untuk mengobati gangguan depresi mayor, gangguan kecemasan, dan biduran kronis, serta untuk bantuan jangka pendek mengatasi kesulitan tetap tertidur setelah tidur (salah satu bentuk insomnia). Sebagai krim, doksepin digunakan untuk pengobatan jangka pendek gatal yang disebabkan oleh dermatitis atopik atau neurodermatitis.

Insomnia
Doksepin digunakan dalam pengobatan insomnia. Pada tahun 2016, American College of Physicians menyarankan agar insomnia diobati terlebih dahulu dengan mengobati kondisi komorbid, kemudian dengan terapi perilaku kognitif dan perubahan perilaku, dan kemudian dengan obat-obatan; doksepin termasuk di antara obat-obatan yang direkomendasikan untuk membantu mempertahankan tidur jangka pendek, berdasarkan bukti yang lemah. Rekomendasi American Academy of Sleep Medicine tahun 2017 yang berfokus pada pengobatan dengan obat-obatan juga serupa. Tinjauan Badan Penelitian dan Kualitas Layanan Kesehatan tahun 2015 tentang pengobatan insomnia juga menunjukkan temuan serupa.

Tinjauan sistematis utama dan metaanalisis jaringan obat-obatan untuk pengobatan insomnia yang diterbitkan pada tahun 2022 menemukan bahwa doksepin memiliki ukuran efek (perbedaan rata-rata terstandardisasi (SMD)) terhadap plasebo untuk pengobatan insomnia pada 4 minggu sebesar 0,30 ( 95% CI –0,05 hingga 0,64). Kepastian bukti dinilai sangat rendah, dan tidak ada data yang tersedia untuk pengobatan jangka panjang (3 bulan). Sebagai perbandingan, antihistamin sedatif lain yang dinilai yakni trimipramin dan doksilamin, memiliki ukuran efek (SMD) pada 4 minggu sebesar 0,55 (95% CI –0,11 hingga 1,21; bukti kepastian sangat rendah) dan 0,47 (95% CI 0,06 hingga 0,89; bukti kepastian sedang). Benzodiazepin dan obat Z umumnya menunjukkan ukuran efek yang lebih besar (misalnya SMD 0,45 hingga 0,83) dibandingkan doksepin, sedangkan ukuran efek antagonis reseptor oreksin seperti suvoreksant lebih mirip (SMD 0,23 hingga 0,44).

Dosis doksepin yang digunakan untuk tidur biasanya berkisar antara 3 hingga 6 mg, tetapi dosis tinggi hingga 25 hingga 50 mg juga dapat digunakan.

Kegunaan lain
Sebuah tinjauan tahun 2010 menemukan bahwa doksepin topikal bermanfaat untuk mengobati rasa gatal.

Sebuah tinjauan tahun 2010 tentang pengobatan untuk urtikaria kronis menemukan bahwa doksepin telah digantikan oleh obat yang lebih baik tetapi terkadang masih bermanfaat sebagai pengobatan lini kedua.

Kontraindikasi
Kontraindikasi yang diketahui meliputi:
Hipersensitivitas terhadap doksepin, TCA lain, atau eksipien apa pun di dalam produk yang digunakan
Glaukoma
Kecenderungan mengalami retensi urin seperti pada hiperplasia prostat jinak
Penggunaan penghambat oksidase monoamina dalam 14 hari terakhir
Kehamilan dan menyusui
Penggunaannya pada wanita hamil dan menyusui tidak disarankan, meskipun bukti yang tersedia menunjukkan bahwa obat ini kecil kemungkinannya menyebabkan efek negatif pada perkembangan janin. Namun, kurangnya bukti dari studi pada manusia berarti saat ini mustahil untuk menyingkirkan risiko apa pun pada janin dan obat ini diketahui dapat melewati plasenta. Doksepin disekresikan dalam ASI dan kasus depresi pernapasan pada neonatus yang berkaitan dengan penggunaan doksepin pada ibu telah dilaporkan.

Efek samping
Profil efek samping Doksepin mungkin berbeda dari daftar di bawah ini di beberapa negara yang telah mendapatkan izin penggunaan dosis yang jauh lebih kecil (misalnya 3 mg dan 6 mg).
Sistem saraf pusat: kelelahan, pusing, kantuk, kepala terasa ringan, kebingungan, mimpi buruk, agitasi, peningkatan kecemasan, kesulitan tidur, sawan (jarang), kebingungan sementara (delirium), jarang menyebabkan hipomania dan psikosis, efek samping ekstrapiramidal (jarang), penyalahgunaan pada pasien dengan politoksikomania (jarang), telinga berdenging (tinitus).
Antikolinergik: mulut kering, sembelit, bahkan ileus (jarang), kesulitan buang air kecil, berkeringat, presipitasi glaukoma.
Antiadrenergik: Tekanan darah rendah (jika pasien bangun terlalu cepat dari posisi berbaring/duduk ke berdiri, dikenal sebagai hipotensi ortostatik), irama jantung abnormal (misalnya, takikardia sinus, bradikardia, dan blok atrioventrikular).
Alergi/toksik: ruam kulit, fotosensitivitas, kerusakan hati tipe kolestatik (jarang), hepatitis (sangat jarang), leukopenia atau trombositopenia (jarang), agranulositosis (sangat jarang), anemia hipoplastik (jarang)
Lainnya: sering terjadi peningkatan nafsu makan dan berat badan, jarang terjadi mual, jarang terjadi tekanan darah tinggi. Dapat meningkatkan atau menurunkan kadar enzim hati dalam darah pada beberapa orang.Lippincott "nursing 2007 drug handbook" LWW press. 2007

Efek samping dokaepin dosis rendah untuk insomnia dalam uji klinis jangka panjang (28 hingga 85 hari) pada orang dewasa dan lansia adalah sebagai berikut:

+ Efek samping doksepin dosis rendah untuk insomnia Efek samping  Plasebo(N=278)  Doksepin 3mg(N=157)  Doksepin 6mg(N=203) Kantuk/sedasi  4%  6%  9% Infeksi saluran napas atas atau nasofaringitis  2%  4%  2% Gastroenteritis  0%  2%  0% Mual  1%  2%  2% Hipertension  0%  3%  <1% Catatan: Meliputi reaksi yang terjadi pada tingkat ≥ 2% pada kelompok mana pun yang diobati dengan doxepin dan pada tingkat yang lebih tinggi daripada plasebo.

Overdosis
Seperti TCA lainnya, doksepin sangat toksik jika terjadi overdosis. Gejala ringan meliputi kantuk, stupor, penglihatan kabur, dan mulut kering yang berlebihan. Efek samping yang lebih serius meliputi depresi pernapasan, hipotensi, koma, kejang, aritmia jantung, dan takikardia. Retensi urin, penurunan motilitas gastrointestinal (ileus paralitik), hipertermia (atau bisa juga hipotermia), hipertensi, pupil melebar, dan refleks hiperaktif merupakan gejala lain yang mungkin terjadi akibat overdosis doksepin. Penatalaksanaan overdosis sebagian besar bersifat suportif dan simtomatik, dan dapat mencakup pemberian lavage lambung untuk mengurangi penyerapan doksepin. Tindakan suportif untuk mencegah aspirasi pernapasan juga disarankan. Agen antiaritmia dapat menjadi tindakan yang tepat untuk mengobati aritmia jantung akibat overdosis doksepin. Pemberian fisostigmin intravena yang lambat dapat membalikkan beberapa efek toksik overdosis seperti efek antikolinergik. Hemodialisis tidak direkomendasikan karena tingginya tingkat ikatan protein dengan doksepin. Pemantauan EKG direkomendasikan selama beberapa hari setelah overdosis doksepin karena potensi kelainan konduksi jantung.

Interaksi
Doksepin tidak boleh digunakan dalam 14 hari setelah menggunakan penghambat oksidase monoamina (MAOI) seperti fenelzin karena potensi krisis hipertensi atau sindrom serotonin untuk berkembang. Disarankan untuk tidak digunakan pada mereka yang mengonsumsi penghambat CYP2D6 kuat seperti fluoksetin, paroksetin, sertralin, duloksetin, bupropion, dan kuinidin karena potensi akumulasinya tanpa adanya aktivitas katalitik CYP2D6 penuh. Penginduksi enzim hati seperti karbamazepin, fenitoin, dan barbiturat tidak disarankan pada pasien yang menerima TCA seperti doksepin karena potensi metabolisme doksepin yang sangat cepat dan bermasalah untuk terjadi pada individu-individu ini. Agen simpatomimetik mungkin memiliki efek yang diperkuat oleh TCA seperti doksepin. Doksepin juga dapat memperkuat efek samping dari agen antikolinergik seperti benztropin, atropin, dan hiosin hidrobromida (skopolamin). Tolazamida bila digunakan bersama dengan doksepin telah dikaitkan dengan kasus hipoglikemia berat pada penderita diabetes melitus tipe 2. Simetidin dapat memengaruhi penyerapan doksepin. Alkohol dapat memperkuat beberapa efek depresan SSP dari doksepin. Efek agen antihipertensi mungkin dikurangi oleh doksepin. Pengobatan bersamaan dengan depresan SSP seperti benzodiazepin dapat menyebabkan depresi SSP aditif. Pengobatan bersamaan dengan hormon tiroid juga dapat meningkatkan potensi reaksi yang merugikan.

Farmakologi
Dokeepin adalah antidepresan trisiklik (TCA). Ia bertindak sebagai penghambat penyerapan kembali serotonin–norepinefrin (SNRI), dengan aktivitas antiadrenergik, antihistamin, antiserotonergik, dan antikolinergik tambahan.
Farmakodinamik
+ Doksepin Situs  Ki (nM)  Tubuh  Ref   68–95210 ()  Manusia     30–5813 ()  Manusia     >10.0004.600 ()  Manusia   5-HT1A  276  Manusia   5-HT2A  11–27  Manusia   5-HT2B  Tidak ada data  Tidak ada data  Tidak ada data 5-HT2C  2008,8  ManusiaTikus   5-HT3  Tidak ada data  Manusia   5-HT6  136  Tikus   5-HT7  Tidak ada data  Tidak ada data  Tidak ada data α1  24  Manusia     α1B  12  Manusia   α2A  1.100–1.270  Manusia   α2B  28  Manusia   α2C  96  Manusia   D2  360  Manusia   H1  0,09–1,23  Manusia   H2  174  Manusia   H3  39.800  Manusia   H4  15.100  Manusia     23–80  Manusia     M1  18–38  Manusia     M2  160–230  Manusia     M3  25–52  Manusia     M4  20–82  Manusia     M5  5,6–75  Manusia     6.500 ()  Manusia   Nilainya adalah Ki, kecuali dinyatakan lain. Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut terikat pada situs tersebut.
Doksepin adalah penghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin, atau penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin (SNRI), dan memiliki aktivitas antiadrenergik, antihistamin, antiserotonergik, dan antikolinergik tambahan. Doksepin secara spesifik merupakan antagonis reseptor histamin H1 dan H2, reseptor serotonin 5-HT2A dan 5-HT2C, reseptor α1-adrenergik, dan reseptor asetilkolin muskarinik (M1–M5). Serupa dengan antidepresan trisiklik lainnya, doksepin sering diresepkan sebagai alternatif efektif untuk obat SSRI. Doksepin juga merupakan penghambat kuat saluran natrium berpagar tegangan, dan aksi ini diduga terlibat dalam kematiannya dalam overdosis dan efektivitasnya sebagai analgesik (termasuk dalam pengobatan nyeri neuropatik dan sebagai anestesi lokal). Potensi doksepin dalam hal antagonisme reseptornya secara spesifik adalah sebagai berikut:
Sangat kuat: Reseptor histamin H1
Kuat: Reseptor α1-adrenergik, 5-HT2A, dan reseptor asetilkolina muskarinik
Sedang: Reseptor 5-HT2C dan 5-HT1A
Lemah: Reseptor α2-adrenergik dan D2

Berdasarkan nilai IC50 untuk penghambatan penyerapan kembali monoamina, doksepin relatif selektif untuk menghambat penyerapan kembali norepinefrin, dengan efek yang jauh lebih lemah pada pengangkut serotonin. Meskipun terdapat efek signifikan yang terjadi pada salah satu situs pengikatan serotonergik spesifik, yaitu subtipe reseptor serotonin 5-HT2A, terdapat pengaruh yang dapat diabaikan pada penyerapan kembali dopamin.

Metabolit utama doksepin yakni nordoksepin (desmetildoksepin), memiliki aktivitas farmakologis yang serupa, tetapi relatif terhadap doksepin, jauh lebih selektif sebagai penghambat penyerapan kembali norepinefrin. Secara umum, varian demetilasi dari TCA amina tersier seperti nordoksepin merupakan penghambat penyerapan kembali norepinefrin yang jauh lebih poten, penghambat penyerapan kembali serotonin yang kurang poten, dan kurang poten dalam aktivitas antiadrenergik, antihistamin, dan antikolinergiknya.

Dosis antidepresan doksepin didefinisikan sebagai 25 hingga 300 mg/hari, meskipun biasanya di atas 75 mg/hari. Dosis antihistamin, termasuk untuk penggunaan dermatologis dan sebagai sedatif/hipnotik untuk insomnia, dianggap 3 hingga 25 mg, meskipun dosis yang lebih tinggi antara 25 dan 50 mg dan dalam beberapa kasus bahkan hingga 150 mg telah digunakan untuk mengobati insomnia. Pada dosis rendah, di bawah 25 mg, doksepin merupakan antihistamin murni dan memiliki efek sedatif yang lebih kuat. Pada dosis antidepresan di atas 75 mg, doksepin lebih merangsang dengan efek antiadrenergik, antiserotonergik, dan antikolinergik, dan aktivitas-aktivitas ini berkontribusi terhadap efek sampingnya.

Doksepin merupakan campuran stereoisomer (E) dan (Z) dengan rasio perkiraan 85:15. Ketika doksepin dikembangkan, tidak ada upaya yang dilakukan untuk memisahkan atau menyeimbangkan campuran tersebut setelah disintesis, sehingga menghasilkan rasio asimetris. (Z)-Doksepin lebih aktif sebagai penghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin dibandingkan (E)-doksepin. Selektivitas doksepin untuk menghambat penyerapan kembali norepinefrin dibandingkan serotonin kemungkinan besar disebabkan oleh keberadaan 85% (E)-doksepin dalam campuran. Sebagian besar TCA amina tersier lainnya seperti amitriptilin dan imipramin tidak menunjukkan isomerisme E-Z atau asimetri campuran tersebut dan merupakan penghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin yang relatif lebih seimbang.

Sebagai hipnotik
+ TCA dan TeCA pada reseptor H1dan mACh Obat  H1    Rasio Amitriptilin  1,1  18  1:16 Amoksapin  25  1.000  1:40 Klomipramin  31  37  1:1,2 Desipramin  110  196  1:1,8 Dosulepin  4  38  1:9,5 Doksepin  0,24  83  1:346 Imipramin  11  91  1:8,3 Lofepramin  360  67  1:0,2 Maprotilin  2  560  1:280 Mianserin  0,40  820  1:2050 Mirtazapin  0,14  670  1:4786 Nortriptilin  10  149  1:15 Protriptilin  25  25  1:1 Trimipramin  0,27  58  1:215 Nilai-nilai adalah Ki (nM).
Doksepin adalah antihistamin yang sangat kuat, dengan ini menjadi aktivitas terkuatnya. Faktanya, doksepin dikatakan sebagai antagonis reseptor H1 yang paling kuat atau salah satu yang paling kuat yang tersedia, dengan satu studi menemukan Ki in vitro sebesar 0,17 nM. Ini adalah antagonis reseptor H1 yang paling kuat dan selektif dari TCA (meskipun antidepresan tetrasiklik (TeCA) mirtazapin sedikit lebih kuat), dan antihistamin sedatif lainnya seperti difenhidramin (Ki = 16 nM) dan doksilamin (Ki = 42 nM) yang dijual bebas, menunjukkan afinitas yang jauh lebih rendah untuk reseptor ini sebagai perbandingan. Afinitas doksepin terhadap reseptor H1 jauh lebih besar daripada afinitasnya terhadap situs lain, dan dosis yang 10 hingga 100 kali lebih tinggi diperlukan untuk mendapatkan efek antidepresan. Oleh karena itu, meskipun sering digambarkan sebagai "obat kotor" karena profil ikatannya yang sangat promiscuous, doksepin bertindak sebagai antagonis reseptor H1 yang sangat selektif pada dosis yang sangat rendah (kurang dari 10 mg; biasanya 3 hingga 6 mg). Pada dosis ini, doksepin tidak memiliki efek antikolinergik yang relevan secara klinis seperti mulut kering atau gangguan kognitif/memori, tidak seperti kebanyakan antihistamin sedatif lainnya, dan juga tidak memiliki efek pada reseptor lain seperti reseptor adrenergik dan serotonin.

Antagonisme reseptor H1 doksepin bertanggung jawab atas efek hipnotis dan efektivitasnya dalam pengobatan insomnia pada dosis rendah. Insiden efek samping doksepin dan keamanannya pada dosis ini serupa dengan plasebo dalam uji klinis; efek samping yang paling sering terjadi adalah sakit kepala dan kantuk/sedasi, keduanya dengan insiden kurang dari 5%. Efek samping lain yang terkadang dikaitkan dengan antihistamin, termasuk sedasi di siang hari, peningkatan nafsu makan, dan penambahan berat badan, tidak diamati. Bukti klinis antagonis reseptor H1 dan TCA untuk pengobatan insomnia menunjukkan efektivitas yang beragam dan kualitasnya terbatas karena kelemahan seperti ukuran sampel yang kecil dan generalisasi yang buruk. Namun doksepin merupakan pengecualian yang unik dan penting, obat ini telah dipelajari dengan baik dalam pengobatan insomnia dan menunjukkan manfaat yang konsisten dengan tolerabilitas dan keamanan yang sangat baik. Selain difenhidramin dan doksilamin, yang secara historis telah disetujui sebagai hipnotik, doksepin adalah satu-satunya antagonis reseptor H1 yang secara khusus disetujui untuk pengobatan insomnia di Amerika Serikat.

Ukuran efek doksepin dosis sangat rendah dalam pengobatan insomnia berkisar dari kecil hingga sedang, yang mencakup ukuran subjektif dan objektif dari pemeliharaan tidur, durasi tidur, dan efisiensi tidur. Sebaliknya, doksepin dosis sangat rendah menunjukkan efek yang relatif lemah pada inisiasi tidur dan tidak terpisah secara signifikan dari plasebo pada ukuran ini. Ini berbeda dengan benzodiazepin dan hipnotik nonbenzodiazepin (obat-Z), yang juga efektif dalam meningkatkan latensi onset tidur. Namun, ini juga berbeda dengan dosis doksepin yang lebih tinggi (50 hingga 300 mg/hari), yang telah ditemukan secara signifikan mengurangi latensi onset tidur. Hubungan dosis-respons positif pada ukuran tidur diamati untuk dosis doksepin antara 1 dan 6 mg dalam studi klinis, sedangkan kejadian efek samping tetap konstan di seluruh rentang dosis ini pada orang dewasa muda dan tua. Namun, kejadian efek samping tampaknya meningkat dengan durasi pengobatan yang lebih lama. Dosis doksepin serendah 1 mg/hari ditemukan dapat meningkatkan sebagian besar ukuran tidur yang dinilai secara signifikan, tetapi tidak seperti dosis 3 dan 6 mg/hari, tidak dapat meningkatkan waktu bangun saat tidur. Hal ini, bersama dengan ukuran efek yang lebih besar dengan dosis yang lebih tinggi, kemungkinan menjadi dasar persetujuan dosis doksepin 3 dan 6 mg untuk insomnia dan bukan dosis 1 mg.

Pada dosis yang sangat rendah, doksepin tidak menunjukkan efek penghentian atau sakau, atau insomnia rebound. Efektivitas berkelanjutan tanpa toleransi yang jelas ditunjukkan dalam studi klinis hingga durasi 12 minggu. Hal ini tampaknya berbeda dengan antihistamin yang dijual bebas seperti difenhidramin dan doksilamin dan semua antihistamin generasi pertama lainnya, yang dikaitkan dengan perkembangan toleransi dan ketergantungan yang cepat (pada hari ke-3 atau ke-4 dosis berkelanjutan) dan hilangnya efektivitas hipnotis. Karena alasan inilah, tidak seperti doksepin, mereka tidak direkomendasikan untuk manajemen insomnia kronis dan disarankan hanya untuk pengobatan jangka pendek (yaitu 1 minggu). Tidak sepenuhnya jelas mengapa doksepin dan antihistamin generasi pertama berbeda dalam hal ini, tetapi telah disarankan bahwa hal itu mungkin ada hubungannya dengan kurangnya selektivitas untuk reseptor H1 yang terakhir atau mungkin ada hubungannya dengan penggunaan dosis optimal. Berbeda dengan doksepin dosis sangat rendah, sebagian besar antihistamin generasi pertama juga memiliki aktivitas antikolinergik yang nyata serta efek samping terkait seperti mulut kering, sembelit, retensi urin, dan kebingungan. Hal ini khususnya berlaku pada lansia, dan antihistamin dengan efek antikolinergik bersamaan tidak direkomendasikan untuk orang dewasa di atas usia 65 tahun. Aktivitas antikolinergik khususnya dapat mengganggu efek peningkatan tidur dari blokade reseptor H1.

Antagonisme reseptor H1, 5-HT2A, 5-HT2C, dan α1-adrenergik diduga memiliki efek peningkatan tidur dan bertanggung jawab atas efek sedatif TCA, termasuk doksepin. Meskipun doksepin selektif untuk reseptor H1 pada dosis kurang dari 25 mg, blokade reseptor serotonin dan adrenergik juga dapat terlibat dalam efek hipnotis doksepin pada dosis yang lebih tinggi. Namun, berbeda dengan dosis doksepin yang sangat rendah, insomnia rebound dan sedasi di siang hari secara signifikan lebih sering terjadi dibandingkan plasebo dengan dosis sedang (25 hingga 50 mg/hari) obat tersebut. Selain itu, satu studi menemukan bahwa meskipun dosis doksepin tersebut awalnya memperbaiki ukuran tidur, sebagian besar manfaatnya hilang dengan pengobatan kronis (selama 4 minggu). Namun karena data yang terbatas, penelitian lebih lanjut tentang potensi toleransi dan efek penarikan dari dosis sedang doksepin diperlukan. Pada dosis doksepin ini, mulut kering, sebuah efek antikolinergik, umum terjadi (71%), dan efek samping lain seperti sakit kepala (25%), peningkatan nafsu makan (21%), dan pusing (21%) juga sering diamati, meskipun efek samping ini tidak lebih sering terjadi dibandingkan dengan plasebo dalam studi yang dimaksud. Bagaimanapun, jika dikombinasikan, dosis doksepin yang lebih tinggi dibandingkan dosis yang sangat rendah dikaitkan dengan peningkatan risiko efek samping serta hilangnya efektivitas hipnotis pada pengobatan kronis.

Doksepin dengan dosis 25 mg/hari selama 3 minggu terbukti menurunkan kadar kortisol sebesar 16% pada orang dewasa dengan insomnia kronis dan meningkatkan produksi melatonin sebesar 26% pada relawan sehat. Pada individu dengan disregulasi neuroendokrin berupa defisiensi melatonin nokturnal yang diduga disebabkan oleh insomnia kronis, doksepin dosis sangat rendah terbukti mengembalikan kadar melatonin ke nilai mendekati normal setelah 3 minggu pengobatan. Temuan ini menunjukkan bahwa normalisasi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal dan siklus tidur-bangun sirkadian mungkin berperan dalam efek menguntungkan doksepin terhadap tidur dan insomnia.

Penghambatan CYP2D6
Doksepin telah diidentifikasi sebagai penghambat CYP2D6 secara in vivo dalam sebuah studi terhadap pasien manusia yang diobati dengan dosis 75 hingga 250 mg/hari untuk depresi. Meskipun secara signifikan mengubah rasio metabolik sparteina dan metabolitnya, doksepin tidak mengubah fenotipe metabolisme pasien mana pun (misalnya ekstensif menjadi menengah atau buruk). Meskipun demikian, penghambatan CYP2D6 oleh doksepin dapat menjadi penting secara klinis.

Farmakokinetik
+ Farmakokinetik doksepin (25 mg) Parameter  Doksepin  Nordoksepin Tmax (jam)  Rata-rata: 2,9Kisaran: 2–4  Rata-rata: Tidak ada dataKisaran: 2–10  (ng/mL)  Rata-rata: Tidak ada dataKisaran: 8,8–45,8  Rata-rata: 9,7Kisaran: 4,8–14,5  (L/kg)  20  Tidak ada data   76%  Tidak ada data  (jam)  Rata-rata: 17Kisaran: 8–24  Rata-rata: 31Kisaran: Tidak ada data Metabolikenzim  Mayor: CYP2D6, CYP2C19Minor: CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 Lintasanmetabolisme  N-Demetilasi, N-oksidasi, hidroksilasi, glukuronidasi
Absorpsi
Doksepin diabsorpsi dengan baik dari saluran cerna, tetapi antara 55 dan 87% mengalami metabolisme lintas pertama di hati, sehingga menghasilkan bioavailabilitas oral rata-rata sekitar 29%. Setelah dosis tunggal yang sangat rendah, yaitu 6 mg, kadar plasma puncak doxepin adalah 0,854 ng/mL (3,06 nmol/L) pada 3 jam tanpa makanan dan 0,951 ng/mL (3,40 nmol/L) pada 6 jam dengan makanan. Konsentrasi plasma doksepin dengan dosis antidepresan jauh lebih tinggi, berkisar antara 50 dan 250 ng/mL (180 hingga 900 nmol/L). Kadar area di bawah kurva obat meningkat secara signifikan ketika dikonsumsi bersama makanan.

Distribusi
Doksepin terdistribusi luas di seluruh tubuh dan sekitar 80% terikat protein plasma, khususnya albumin dan glikoprotein asam α1.

Metabolisme
Doksepin dimetabolisme secara ekstensif oleh hati melalui oksidasi dan N-demetilasi. Metabolismenya sangat stereoselektif. Berdasarkan penelitian in vitro, enzim utama yang terlibat dalam metabolisme doksepin adalah enzim sitokrom P450 CYP2D6 dan CYP2C19; dengan CYP1A2, CYP2C9, dan CYP3A4 juga terlibat dalam tingkat yang lebih rendah. Metabolit aktif utama doksepin (nordoksepin) dibentuk terutama oleh CYP2C19 (kontribusi >50%), sementara CYP1A2 dan CYP2C9 terlibat dalam tingkat yang lebih rendah, dan CYP2D6 dan CYP3A4 tidak terlibat. Baik doksepin maupun nordoksepin dihidroksilasi terutama oleh CYP2D6, dan baik doksepin maupun nordoksepin juga ditransformasikan menjadi konjugat glukuronida. Waktu paruh eliminasi doksepin sekitar 15–18 jam, sedangkan nordoksepin sekitar 28–31 jam. Hingga 10% individu Kaukasia menunjukkan penurunan metabolisme doksepin yang signifikan, yang dapat mengakibatkan peningkatan konsentrasi plasma obat hingga 8 kali lipat dibandingkan normal.

Nordoksepin merupakan campuran stereoisomer (E) dan (Z) yang mirip dengan doksepin. Meskipun doksepin farmasi dipasok dalam campuran stereoisomer (E) dan (Z) dengan rasio sekitar 85:15, dan konsentrasi plasma doksepin tetap kurang lebih sama dengan rasio ini setelah pemberian obat, kadar plasma stereoisomer (E) dan (Z) nordoksepin, akibat metabolisme stereoselektif doksepin oleh enzim sitokrom P450, adalah sekitar 1:1.

Eliminasi
Doksepin diekskresikan terutama melalui urin dan sebagian besar dalam bentuk konjugat glukuronida, dengan kurang dari 3% dosis diekskresikan tanpa perubahan sebagai doksepin atau nordoksepin.

Farmakogenetik
Karena doksepin terutama dimetabolisme oleh CYP2D6, CYP2C9, dan CYP2C19, variasi genetik dalam gen yang mengkode enzim-enzim ini dapat memengaruhi metabolismenya, yang menyebabkan perubahan konsentrasi obat dalam tubuh. Peningkatan konsentrasi doksepin dapat meningkatkan risiko efek samping, termasuk efek samping antikolinergik dan sistem saraf, sementara penurunan konsentrasi dapat mengurangi efikasi obat.

Individu dapat dikategorikan ke dalam berbagai jenis pemetabolisme sitokrom P450 tergantung pada variasi genetik yang mereka bawa. Jenis-jenis pemetabolisme ini meliputi pemetabolisme buruk, menengah, ekstensif, dan ultracepat. Kebanyakan orang adalah pemetabolisme ekstensif, dan memiliki metabolisme doksepin yang "normal". Pemetabolisme buruk dan menengah memiliki metabolisme obat yang lebih rendah dibandingkan dengan pemetabolisme ekstensif; pasien dengan jenis-jenis pemetabolisme ini mungkin memiliki kemungkinan lebih besar untuk mengalami efek samping. Pemetabolisme ultracepat memecah doksepin jauh lebih cepat daripada pemetabolisme ekstensif; Pasien dengan tipe metabolisme ini mungkin memiliki risiko lebih besar mengalami kegagalan farmakologis.

Sebuah studi menilai metabolisme dosis tunggal doksepin oral 75 mg pada relawan sehat dengan polimorfisme genetik enzim CYP2D6, CYP2C9, dan CYP2C19. Pada metabolisme ekstensif, intermediet, dan buruk CYP2D6, laju klirens rata-rata (E)-doksepin masing-masing adalah 406, 247, dan 127 L/jam (perbedaan sekitar 3 kali lipat antara ekstensif dan buruk). Selain itu, bioavailabilitas (E)-doksepin sekitar 2 kali lipat lebih rendah pada metabolisme ekstensif dibandingkan dengan metabolisme CYP2D6 buruk, yang menunjukkan peran signifikan CYP2D6 dalam metabolisme lintas pertama (E)-doksepin. Pembersihan (E)-doksepin pada metabolisme lambat CYP2C9 juga berkurang secara signifikan pada 238 L/jam. CYP2C19 terlibat dalam metabolisme (Z)-doksepin, dengan tingkat pembersihan sebesar 191 L/jam pada metabolisme ekstensif CYP2C19 dan 73 L/jam pada metabolisme buruk (~perbedaan 2,5 kali lipat). Kadar area di bawah kurva (0–48 jam) nordoksepin bergantung pada genotipe CYP2D6 dengan nilai median sebesar 1,28; 1,35; dan 5,28 nM•L/jam pada metabolisme ekstensif, menengah, dan buruk CYP2D6 (~perbedaan 4 kali lipat antara ekstensif dan buruk). Secara keseluruhan, metabolisme doksepin tampaknya sangat stereoselektif, dan genotipe CYP2D6 memiliki pengaruh besar terhadap farmakokinetik (E)-doksepin. Selain itu, pasien dengan metabolisme buruk CYP2D6, serta pasien yang mengonsumsi penghambat CYP2D6 poten (yang berpotensi mengubah metabolisme ekstensif CYP2D6 menjadi metabolisme buruk), mungkin berisiko lebih tinggi mengalami efek samping doksepin karena klirens obat yang lebih lambat.

Studi lain menilai metabolisme doksepin dan nordoksepin pada pasien dengan metabolisme ultra-cepat, ekstensif, dan buruk CYP2D6 setelah dosis oral tunggal 75 mg. Mereka menemukan variasi hingga lebih dari 10 kali lipat dalam total paparan doksepin dan nordoksepin antar kelompok yang berbeda. Para peneliti menyarankan bahwa untuk mencapai paparan yang setara, berdasarkan dosis rata-rata 100%, dosis doksepin dapat disesuaikan menjadi 250% pada metabolisme ultra cepat, 150% pada metabolisme ekstensif, 50% pada metabolisme menengah, dan 30% pada metabolisme buruk.

Kimia
Doksepin adalah senyawa trisiklik, khususnya dibenzoksepin, dan memiliki tiga cincin yang menyatu dengan rantai samping yang melekat pada struktur kimianya. Ini adalah satu-satunya TCA dengan sistem cincin dibenzoksepin yang telah dipasarkan. Doksepin adalah TCA amina tersier, dengan metabolit demetilasi rantai sampingnya yakni nordoksepin, menjadi amina sekunder. TCA amina tersier lainnya termasuk amitriptilin, imipramin, klomipramin, dosulepin, dan trimipramin. Doksepin adalah campuran stereoisomer (E) dan (Z) (yang terakhir dikenal sebagai cidoksepin atau cis-doksepin) dan digunakan secara komersial dalam rasio sekitar 85:15. Nama kimia doxepin adalah (E/Z)-3-(dibenzo[b,e]oksepin-11(6H)-ilidena)-N,N-dimetilpropan-1-amina dan bentuk basa bebasnya memiliki rumus kimia C19H21NO dengan berat molekul 279,376 g/mol. Obat ini digunakan secara komersial hampir secara eksklusif sebagai garam hidroklorida; basa bebasnya jarang digunakan. Nomor Registrasi CAS untuk basa bebasnya adalah 1668-19-5 dan untuk hidrokloridanya adalah 1229-29-4.

Masyarakat dan budaya
Nama generik
Doxepin adalah nama generik obat dalam bahasa Inggris dan Jerman serta nama INN dan BAN, sementara doxepin hydrochloride adalah nama USAN, USP, BANM, dan JAN. Nama generiknya dalam bahasa Spanyol dan Italia, serta nama DCI adalah doxepina, dalam bahasa Prancis dan DCF adalah doxépine, dan dalam bahasa Latin adalah doxepinum.

Stereoisomer cis atau (Z) dari doksepin dikenal sebagai cidoxepin, dan ini adalah nama INN. Sementara cidoxepin hydrochloride adalah nama USAN.

Nama merek
Obat ini diperkenalkan dengan nama merek Quitaxon dan Aponal oleh Boehringer dan sebagai Sinequan oleh Pfizer.

Doxepin dipasarkan dengan banyak nama merek di seluruh dunia, termasuk: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxiderm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Noctaderm, Oxpin, Patoderm, Prudoxin, Qualiquan, Quitaxon, Sagalon, Silenor, Sinepin, Sinequan, Sinquan, dan Zonalon. Obat ini juga dipasarkan sebagai obat kombinasi dengan levomenthol dengan nama merek Doxure.

Persetujuan
Formulasi oral doksepin telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan depresi dan insomnia untuk menjaga tidur, dan formulasi topikalnya telah disetujui oleh FDA untuk manajemen jangka pendek untuk beberapa kondisi kulit yang gatal. Di Australia dan Britania Raya, satu-satunya indikasi berlisensi adalah untuk pengobatan depresi berat dan pruritus pada eksem.

Penelitian
Antihistamin
Cidoksepin sedang dikembangkan oleh Elorac, Inc. untuk pengobatan urtikaria (biduran) kronis. Pada tahun 2017, obat ini sedang dalam uji klinis fase II untuk indikasi ini. Obat ini juga sedang diteliti untuk pengobatan rinitis alergi, dermatitis atopik, dan dermatitis kontak, tetapi pengembangan untuk indikasi ini dihentikan.

Sakit kepala
Doksepin sedang dikembangkan oleh Winston Pharmaceuticals dalam formulasi intranasal untuk pengobatan sakit kepala. Pada bulan Agustus 2015, obat ini sedang dalam uji klinis fase II untuk indikasi ini.

Nyeri neuropatik
Pada tahun 2017, tidak ada bukti kuat bahwa dokaepin topikal bermanfaat untuk mengobati nyeri neuropatik lokal.

Referensi

 Pranala luar 


Kategori:Penghalang alfa-1
Kategori:Penghalang alfa-2
Kategori:Antihistamin
Kategori:Penghambat CYP2D6
Kategori:Antagonis D2
Kategori:Dibenzoksepin
Kategori:Senyawa dimetilamino
Kategori:Embriotoksikan
Kategori:Hipnotik
Kategori:Antagonis reseptor M1
Kategori:Antagonis reseptor M2
Kategori:Antagonis reseptor M3
Kategori:Antagonis reseptor M4
Kategori:Antagonis reseptor M5
Kategori:Sedatif
Kategori:Antagonis reseptor serotonin
Kategori:Penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin
Kategori:Penghalang saluran natrium
Kategori:Antidepresan trisiklik