Dapagliflozin

Dapagliflozin adalah obat yang digunakan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2. Obat ini juga digunakan untuk mengobati orang dewasa dengan gagal jantung dan gagal ginjal kronis.  Obat ini secara reversibel menghambat kotransporter natrium/glukosa 2 di tubulus kontortus proksimal ginjal untuk mengurangi reabsorpsi glukosa dan meningkatkan ekskresi glukosa urin.

Efek samping yang umum termasuk hipoglikemia (gula darah rendah), infeksi saluran kemih, infeksi genital, dan deplesi volume (berkurangnya jumlah air dalam tubuh). Ketoasidosis diabetik adalah efek samping yang umum terjadi pada orang dengan diabetes melitus tipe 1. Efek samping yang serius tetapi jarang terjadi termasuk gangren Fournier.

Obat ini dikembangkan oleh Bristol Myers Squibb dalam kemitraan dengan AstraZeneca. Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Dapagliflozin tersedia sebagai obat generik.

Sejarah
Pada tahun 2012, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan opini positif terhadap obat ini. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

Dapagliflozin terbukti efektif dalam beberapa studi pada partisipan dengan diabetes tipe 2. Ukuran utama efektivitasnya adalah kadar hemoglobin terglikasi (HbA1c), yang menunjukkan seberapa baik glukosa darah terkontrol.

Dalam dua studi yang melibatkan 840 partisipan dengan diabetes tipe 2, dapagliflozin ketika digunakan sendiri menurunkan kadar HbA1c sebesar 0,66% lebih banyak daripada plasebo (pengobatan tiruan) setelah 24 minggu. Dalam empat studi lain yang melibatkan 2.370 partisipan, penambahan dapagliflozin ke obat diabetes lainnya menurunkan kadar HbA1c sebesar 0,54–0,68% lebih banyak daripada penambahan plasebo setelah 24 minggu.

Dalam sebuah studi yang melibatkan 814 partisipan dengan diabetes tipe 2, dapagliflozin yang digunakan dalam kombinasi dengan metformin setidaknya sama efektifnya dengan sulfonilurea (jenis obat diabetes lain) yang digunakan bersama metformin. Kedua kombinasi tersebut menurunkan kadar HbA1c sebesar 0,52% setelah 52 minggu.

Sebuah studi jangka panjang, yang melibatkan lebih dari 17.000 partisipan dengan diabetes tipe 2, mengamati efek dapagliflozin pada penyakit kardiovaskular (jantung dan sirkulasi). Studi tersebut menunjukkan bahwa efek dapagliflozin sejalan dengan efek obat diabetes lain yang juga bekerja dengan memblokir SGLT2.

Dalam dua studi yang melibatkan 1.648 partisipan dengan diabetes melitus tipe 1 yang gula darahnya tidak terkontrol dengan baik hanya dengan insulin, penambahan dapagliflozin 5 mg menurunkan kadar HbA1c setelah 24 jam sebesar 0,37% dan 0,42% lebih banyak daripada penambahan plasebo.

Dapagliflozin telah mendapatkan izin edar untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada November 2012. Obat ini dijual di sejumlah negara Eropa.

Dapagliflozin telah disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada Januari 2014.

Pada tahun 2020, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memperluas indikasi dapagliflozin untuk mencakup pengobatan pada orang dewasa dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang guna mengurangi risiko kematian kardiovaskular dan rawat inap akibat gagal jantung. Obat ini merupakan yang pertama dalam kelas obat khusus ini, penghambat kotransporter natrium-glukosa 2, yang disetujui untuk mengobati orang dewasa dengan gagal jantung fungsional kelas II-IV dengan fraksi ejeksi yang berkurang menurut New York Heart Association.

Hasil uji klinis DAPA-HF dan DECLARE-TIMI 58 menunjukkan efikasi dapagliflozin dibandingkan dengan plasebo dalam meningkatkan angka harapan hidup pada orang dewasa dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang sebesar 17%. Keduanya menunjukkan penurunan jumlah rawat inap akibat memburuknya gagal jantung, kematian kardiovaskular, dan mortalitas akibat semua penyebab.

Keamanan dan efektivitas dapagliflozin dievaluasi dalam studi acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo yang melibatkan 4.744 partisipan. Rata-rata usia partisipan adalah 66 tahun dan lebih banyak partisipan laki-laki (77%) daripada perempuan. Untuk menentukan efektivitas obat, para peneliti memeriksa kejadian kematian kardiovaskular, rawat inap karena gagal jantung, dan kunjungan darurat gagal jantung. Partisipan secara acak ditugaskan untuk menerima dosis dapagliflozin 10 mg sekali sehari atau plasebo (pengobatan tidak aktif). Setelah sekitar 18 bulan, orang yang menerima dapagliflozin mengalami lebih sedikit kematian kardiovaskular, rawat inap karena gagal jantung, dan kunjungan darurat gagal jantung dibandingkan mereka yang menerima plasebo.

Pada bulan Juli 2020, FDA memberikan AstraZeneca Penunjukan Jalur Cepat di AS untuk pengembangan dapagliflozin guna mengurangi risiko rawat inap akibat gagal jantung atau kematian kardiovaskular pada orang dewasa setelah serangan jantung.

Pada bulan Agustus 2020, hasil rinci dari uji coba Fase III DAPA-CKD dilaporkan menunjukkan bahwa dapagliflozin, di samping perawatan standar, mengurangi ukuran komposit perburukan fungsi ginjal atau risiko kematian kardiovaskular atau ginjal sebesar 39% dibandingkan dengan plasebo (p<0,0001) pada pasien dengan gagal ginjal kronis stadium 2–4 dan peningkatan ekskresi albumin urin. Hasilnya konsisten pada pasien dengan dan tanpa diabetes melitus tipe 2.

Pada bulan April 2021, FDA memperluas indikasi dapagliflozin untuk mencakup pengurangan risiko penurunan fungsi ginjal, gagal ginjal, kematian kardiovaskular, dan rawat inap akibat gagal jantung pada orang dewasa dengan gagal ginjal kronis yang berisiko mengalami progresi penyakit. Efikasi dapagliflozin untuk meningkatkan luaran ginjal dan mengurangi kematian kardiovaskular pada orang dengan gagal ginjal kronis dievaluasi dalam studi multisenter, tersamar ganda, yang melibatkan 4.304 partisipan.

Pada bulan Februari 2023, Uni Eropa mengesahkan penggunaan dapagliflozin secara luas untuk mencakup pasien gagal jantung di seluruh spektrum fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF), termasuk mereka yang mengalami penurunan ringan dan fraksi ejeksi yang terjaga.

Kegunaan medis
Dapagliflozin digunakan bersama dengan diet, olahraga, dan biasanya dengan obat penurun glukosa lainnya, untuk meningkatkan kontrol glikemik pada orang dewasa dengan diabetes tipe 2. Dapagliflozin, selain penghambat SGLT2 lainnya, terbukti mengurangi tingkat penurunan fungsi ginjal dan gagal ginjal pada orang dewasa non-diabetes dan diabetes tipe 2 ketika ditambahkan ke regimen pengobatan yang ada.

Pedoman termasuk European Society of Cardiology for Heart Failure dan American Heart Association menganggap penghambat SGLT2 seperti dapagliflozin sebagai terapi standar untuk orang dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang dengan LVEF < 40%. Hal ini didukung oleh 2 uji coba terkontrol acak besar  dan tinjauan sistematis dan metaanalisis tahun 2023.

Ada bukti dari berbagai penelitian bahwa penambahan dapagliflozin dan obat lain dari kelas penghambat SGLT2 ke terapi gagal jantung standar dapat mengurangi risiko memburuknya gagal jantung, rawat inap karena gagal jantung, dan kematian kardiovaskular, terlepas dari ada atau tidaknya diabetes. Manfaat ini sebagian besar telah dipelajari pada pasien dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang (LVEF <40%) tetapi ada penelitian baru yang menunjukkan manfaat pada pasien dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang sedikit berkurang atau terjaga (LVEF >40%) dan mungkin juga ada beberapa manfaat untuk penggunaannya pada gagal jantung akut sebagai bagian dari diuresis. Penghambat SGLT-2 mengurangi risiko rawat inap karena gagal jantung pada orang dengan atau tanpa penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Beberapa metaanalisis dan studi kohort menunjukkan bahwa dapagliflozin mungkin memberikan keuntungan dibandingkan penghambat SGLT2 lainnya seperti empagliflozin dalam rawat inap gagal jantung tertentu, tetapi hasilnya dapat bervariasi, dan studi perbandingan lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan superioritas yang konsisten.

Di Uni Eropa, dapagliflozin diindikasikan pada orang dewasa: Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
untuk pengobatan diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dengan baik sebagai tambahan terhadap diet dan olahraga:
sebagai monoterapi ketika metformin dianggap tidak tepat karena intoleransi;
sebagai tambahan pada produk obat lain untuk pengobatan diabetes tipe 2;
untuk pengobatan gagal jantung kronis simtomatik;
untuk pengobatan gagal ginjal kronis

Pada bulan November 2021, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyatakan bahwa dapagliflozin tidak boleh lagi digunakan untuk mengobati diabetes melitus tipe 1.

Efek pada penyakit ginjal kronis nondiabetes
Pada tahun 2021, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) dan Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memperluas indikasi dapagliflozin untuk mencakup pengobatan orang yang memiliki gagal ginjal kronis tetapi tidak menderita diabetes melitus.  

Uji klinis telah menunjukkan efek berikut dari pengobatan tersebut:
Uji klinis DIAMOND (2017–2019) menunjukkan bahwa dalam periode pengobatan enam minggu tidak ada perbaikan kelebihan protein dalam urin (proteinuria), penurunan signifikan laju filtrasi ginjal (dapat pulih dalam waktu 6 minggu setelah penghentian dapagliflozin), dan penurunan berat badan rata-rata yang signifikan sebesar 1,5 kg.
Uji coba DAPA-CKD (2017–2020) menunjukkan dalam periode pengobatan rata-rata 2,4 tahun pada peserta yang telah menjalani terapi penghambat enzim pengubah angiotensin atau antagonis reseptor angiotensin II (ARB) bahwa kejadian penurunan berkelanjutan sebesar 50% dalam laju filtrasi ginjal, gagal ginjal, atau kematian terjadi secara statistik sekitar delapan bulan kemudian pada kelompok pengobatan dibandingkan pada kelompok plasebo. Namun dalam 12–16 bulan pertama pengobatan, laju filtrasi ginjal lebih buruk pada kelompok pengobatan dibandingkan pada kelompok plasebo, dan menjadi sedikit kurang negatif pada kelompok pengobatan dibandingkan pada kelompok plasebo hanya setelahnya.

Efek samping
Karena dapagliflozin menyebabkan glikosuria berat (terkadang hingga sekitar 70 gram per hari), obat ini dapat menyebabkan penurunan berat badan yang cepat dan kelelahan. Glukosa bertindak sebagai diuretik osmotik (efek ini merupakan penyebab poliuria pada diabetes), yang dapat menyebabkan dehidrasi. Peningkatan jumlah glukosa dalam urin juga dapat memperburuk infeksi yang sudah terkait dengan diabetes, terutama infeksi saluran kemih dan kandidiasis. Jarang terjadi, penggunaan obat penghambat SGLT-2, termasuk dapagliflozin, dikaitkan dengan fasciitis nekrotikan perineum, yang juga disebut gangren Fournier. 

Dapagliflozin juga dikaitkan dengan reaksi hipotensi. Terdapat kekhawatiran bahwa obat ini dapat meningkatkan risiko ketoasidosis diabetik.  Dapagliflozin dan penghambat SGLT2 lainnya meningkatkan risiko ketoasidosis diabetik pada pasien diabetes tipe 2. Namun, uji coba DEPICT-1 dan DEPICT-2 menunjukkan bahwa dapagliflozin menyebabkan kejadian ketoasidosis diabetik tambahan pada pasien diabetes tipe I yang menerima dapagliflozin. Gejala ketoasidosis meliputi mual, muntah, sakit perut, kelelahan, dan kesulitan bernapas.

Dapagliflozin dapat menyebabkan dehidrasi, infeksi saluran kemih yang serius, dan infeksi jamur genital. Lansia dan orang dengan disfungsi ginjal, tekanan darah rendah, atau yang sedang mengonsumsi obat diuretik harus menjalani pemeriksaan status volume dan fungsi ginjal. Individu dengan tanda dan gejala asidosis metabolik atau ketoasidosis juga harus diperiksa. Dapagliflozin dapat menyebabkan gula darah rendah jika dikombinasikan dengan insulin.

Untuk mengurangi risiko terjadinya ketoasidosis setelah pembedahan, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui perubahan informasi peresepan penghambat SGLT-2 untuk merekomendasikan penghentian sementara penggunaan penghambat SGLT-2 sebelum operasi yang dijadwalkan. Kanagliflozin, dapagliflozin, dan empagliflozin masing-masing harus dihentikan setidaknya tiga hari sebelum pembedahan, dan ertugliflozin harus dihentikan setidaknya empat hari sebelum pembedahan yang dijadwalkan. 

Efek penurun glukosa dapagliflozin mulai berkurang pada orang dengan gagal ginjal kronis dengan penurunan fungsi ginjal (eGFR <45mL/menit), dan mungkin tidak seefektif untuk kontrol glikemik. Namun, penelitian telah menunjukkan efek renoprotektif dalam mengurangi penurunan fungsi ginjal, dapagliflozin masih dapat digunakan untuk mengurangi penurunan fungsi ginjal terlepas dari status diabetes. Oleh karena itu, meskipun dapagliflozin dapat digunakan pada orang dengan diabetes dan gagal ginjal kronis untuk mencegah penurunan fungsi ginjal, intervensi lebih lanjut mungkin diperlukan untuk kontrol glikemik.

Kimia
Sintesis pertama dapagliflozin diungkapkan dalam paten yang diajukan oleh Bristol Myers Squibb pada tahun 2002.
class=skin-invert-image|upright=2.5|thumb|center|Sintesis dapagliflozin
Dua fragmen utama yang mengandung karbon digabungkan melalui reaksi aril litium dengan glukonolakton yang dilindungi trimetilsilil. Gugus trimetilsilil kemudian dihilangkan melalui perlakuan dengan asam metanasulfonat dalam metanol. Hal ini menghasilkan zat antara dengan gugus metoksi yang tidak diinginkan pada pusat anomerik, yang dihilangkan melalui reaksi dengan trietilsilana dengan adanya boron trifluorida eterat. Rute ini, serta rute lain yang dikembangkan untuk pembuatan obat ini, telah ditinjau.

Mekanisme kerja
Dapagliflozin menghambat subtipe 2 protein transpor natrium-glukosa (SGLT2), yang bertanggung jawab atas setidaknya 90% reabsorpsi glukosa di ginjal. Penghambatan mekanisme transporter ini menyebabkan glukosa darah dikeluarkan melalui urin. Dalam kombinasi dengan metformin, dapagliflozin dengan dosis pengobatan standar 10 mg per hari menurunkan HbA1c sebesar 0,54-0,84% (5,9-9,3 mmol/mol) dibandingkan dengan monoterapi metformin pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dengan baik dan fungsi ginjal normal.

Efek protektifnya pada gagal jantung terutama disebabkan oleh efek hemodinamik, di mana penghambat SGLT2 secara poten mengurangi volume intravaskular melalui diuresis osmotik dan natriuresis. Hal ini kemudian dapat menyebabkan penurunan preload dan afterload, sehingga mengurangi beban kerja jantung dan meningkatkan fungsi ventrikel kiri.

Selektivitas
IC50 untuk SGLT2 kurang dari seperseribu IC50 untuk SGLT1 (1,1 versus 1390 nmol/L), sehingga obat ini tidak mengganggu penyerapan glukosa di usus.

Nama
Dapagliflozin adalah Nama Generik Internasional (INN), dan nama adopsi Amerika Serikat (USAN).

Produk kombinasi dosis tetap, dapagliflozin/metformin lepas lambat, dijual dengan merek dagang Xigduo XR.

Pada bulan Juli 2016, kombinasi dosis tetap saksagliptin dan dapagliflozin telah mendapatkan izin edar untuk penggunaan medis di Uni Eropa dan dijual dengan merek dagang Qtern. Obat kombinasi ini telah disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan Februari 2017, dan juga dijual dengan merek dagang Qtern.

Pada bulan Mei 2019, kombinasi dosis tetap dapagliflozin, saksagliptin, dan metformin hidroklorida dalam bentuk tablet lepas lambat telah disetujui di Amerika Serikat untuk meningkatkan kontrol glikemik pada orang dewasa dengan diabetes melitus tipe 2 bila digunakan bersamaan dengan diet dan olahraga. FDA memberikan persetujuan Qternmet XR kepada AstraZeneca. Obat kombinasi ini telah diizinkan penggunaannya di Uni Eropa pada bulan November 2019, dan dijual dengan merek dagang Qtrilmet.

Masyarakat dan budaya
Status hukum
Versi generik dapagliflozin telah disetujui oleh FDA AS pada Februari 2022, tetapi tidak dapat dijual hingga Oktober 2025. Versi generiknya telah disetujui di Kanada pada Mei 2023.

Pada Januari 2023, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dari EMA memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian otorisasi pemasaran untuk versi generik Forxiga, yang telah diotorisasi di UE sejak November 2012. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged. Dapagliflozin Viatris telah diotorisasi untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Maret 2023. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

Penelitian
Tinjauan sistematis menyimpulkan bahwa dapagliflozin mengurangi rawat inap akibat gagal jantung, kematian kardiovaskular, dan mortalitas akibat semua penyebab pada orang dengan HFrEF (gagal jantung kongestif) dan diabetes melitus.

 Referensi 

Kategori:Obat yang dikembangkan oleh AstraZeneca
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Bristol Myers Squibb
Kategori:Turunan klorobenzena
Kategori:Glukosida
Kategori:Eter fenol
Kategori:Penghambat transpor natrium-glukosa 2
Kategori:Senyawa etoksi
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia