Trastuzumab

Trastuzumab adalah antibodi monoklonal yang digunakan untuk mengobati kanker payudara dan kanker lambung. Obat ini secara khusus digunakan untuk kanker yang positif reseptor HER2. Obat ini dapat digunakan sendiri atau bersama dengan obat kemoterapi lainnya. Trastuzumab diberikan melalui suntikan lambat ke dalam vena dan suntikan tepat di bawah kulit.

Efek samping yang umum termasuk demam, infeksi, batuk, sakit kepala, sulit tidur, dan ruam. Efek samping berat lainnya termasuk gagal jantung, reaksi alergi, dan penyakit paru-paru. Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi. Trastuzumab bekerja dengan mengikat reseptor HER2 dan memperlambat replikasi sel.

Trastuzumab disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan September 1998, dan di Uni Eropa pada bulan Agustus 2000.  Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.
Sejarah
Obat ini pertama kali ditemukan oleh para ilmuwan termasuk Axel Ullrich dan H. Michael Shepard di Genentech, Inc. di South San Francisco, CA. Penemuan sebelumnya tentang neuonkogen oleh laboratorium Robert Weinberg dan antibodi monoklonal yang mengenali reseptor onkogenik oleh laboratorium Mark Greene juga berkontribusi pada pembentukan terapi target HER2. Dr. Dennis Slamon kemudian mengerjakan pengembangan trastuzumab. Sebuah buku tentang karya Dr. Slamon dibuat menjadi film televisi berjudul Living Proof, yang ditayangkan perdana pada tahun 2008. Genentech mengembangkan trastuzumab bersama dengan UCLA, memulai uji klinis pertama dengan 15 wanita pada tahun 1992. Pada tahun 1996, uji klinis telah meluas hingga lebih dari 900 wanita, tetapi karena tekanan dari para pengacara berdasarkan keberhasilan awal, Genentech bekerja sama dengan FDA untuk memulai sistem lotere yang memungkinkan 100 wanita setiap kuartal mengakses obat tersebut di luar uji klinis. Herceptin dipercepat oleh FDA dan memperoleh persetujuan pada bulan September 1998.

Biocon Ltd dan mitranya Mylan memperoleh persetujuan regulasi untuk menjual biosimilar pada tahun 2014, tetapi Roche menentang legalitas persetujuan tersebut; litigasi tersebut berakhir pada tahun 2016, serta Biocon dan Mylan masing-masing memperkenalkan biosimilar merek mereka sendiri.

Kegunaan medis
Sulit untuk memastikan secara akurat dampak sebenarnya dari trastuzumab terhadap kelangsungan hidup, karena dalam tiga dari tujuh uji coba, lebih dari separuh pasien dalam kelompok kontrol diizinkan untuk berpindah dan menerima trastuzumab setelah kanker mereka mulai berkembang. Dengan demikian, analisis ini kemungkinan meremehkan manfaat kelangsungan hidup sebenarnya yang terkait dengan pengobatan trastuzumab pada populasi ini.

Pada kanker payudara HER2-positif stadium awal, regimen yang mengandung trastuzumab meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan (Rasio bahaya (HR) = 0,66) dan kelangsungan hidup bebas penyakit (HR = 0,60). Peningkatan risiko gagal jantung (RR = 5,11) dan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (RR risiko relatif = 1,83) juga terlihat dalam uji coba ini. Dua uji coba yang melibatkan pengobatan jangka pendek dengan trastuzumab tidak berbeda dalam efikasi dari uji coba yang lebih lama, tetapi menghasilkan lebih sedikit toksisitas jantung.

Studi asli trastuzumab menunjukkan bahwa obat ini meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada kanker payudara HER2-positif stadium akhir (metastatik) dari 20,3 menjadi 25,1 bulan. Pada kanker payudara HER2-positif stadium awal, obat ini mengurangi risiko kanker kembali setelah pembedahan. Pengurangan absolut risiko kanker kembali dalam tiga tahun adalah 9,5%; dan pengurangan absolut risiko kematian dalam 3 tahun berkurang sebesar 3%. Namun, obat ini meningkatkan risiko masalah jantung serius dengan risiko absolut sebesar 2,1%; meskipun masalah tersebut dapat teratasi jika pengobatan dihentikan.

Trastuzumab telah memberikan "dampak besar dalam pengobatan kanker payudara metastasis HER2-positif." Kombinasi trastuzumab dengan kemoterapi telah terbukti meningkatkan kelangsungan hidup dan tingkat respons, dibandingkan dengan trastuzumab saja.

Status erbB2 suatu tumor dapat ditentukan, yang dapat digunakan untuk memprediksi efikasi pengobatan dengan trastuzumab. Jika dipastikan bahwa suatu tumor mengekspresikan onkogen erbB2 secara berlebihan dan pasien tidak memiliki penyakit jantung yang signifikan sebelumnya, maka pasien tersebut memenuhi syarat untuk pengobatan dengan trastuzumab. Mengejutkan bahwa meskipun trastuzumab memiliki afinitas yang tinggi terhadap HER2 dan dosis tinggi dapat diberikan (karena toksisitasnya yang rendah), 70% pasien HER2+ tidak merespons pengobatan. Bahkan, resistensi terhadap pengobatan berkembang pesat, pada hampir semua pasien. Mekanisme resistensi melibatkan kegagalan untuk menurunkan regulasi p27Kip1 serta menekan translokasi p27 ke nukleus pada kanker payudara, yang memungkinkan cdk2 untuk menginduksi proliferasi sel.

Pada bulan Mei 2021, FDA menyetujui pembrolizumab dalam kombinasi dengan trastuzumab, kemoterapi yang mengandung fluoropirimidina dan platinum untuk pengobatan lini pertama pada orang dengan adenokarsinoma lambung atau sambungan gastroesofagus (GEJ) HER2 positif stadium lanjut yang tidak dapat direseksi atau metastasis. 

Durasi pengobatan
Durasi optimal pengobatan trastuzumab tambahan setelah operasi untuk kanker payudara stadium awal tidak diketahui. Pengobatan satu tahun secara umum diterima berdasarkan bukti uji klinis yang menunjukkan keunggulan pengobatan satu tahun dibandingkan tanpa pengobatan. Namun, uji coba skala kecil di Finlandia juga menunjukkan perbaikan serupa dengan pengobatan sembilan minggu dibandingkan tanpa terapi. Karena kurangnya perbandingan langsung dalam uji klinis, tidak diketahui apakah durasi pengobatan yang lebih pendek mungkin sama efektifnya (dengan efek samping yang lebih sedikit) daripada praktik pengobatan yang diterima selama satu tahun. Perdebatan tentang durasi pengobatan telah menjadi isu yang relevan bagi banyak pembuat kebijakan kesehatan masyarakat karena pemberian trastuzumab selama satu tahun sangat mahal. Akibatnya, beberapa negara dengan sistem kesehatan masyarakat yang didanai pembayar pajak seperti Selandia Baru memilih untuk mendanai terapi adjuvan terbatas. Namun, kemudian Selandia Baru telah merevisi kebijakannya dan sekarang mendanai pengobatan trastuzumab hingga 12 bulan.

Efek samping
Beberapa efek samping umum trastuzumab adalah gejala seperti flu (seperti demam, menggigil, dan nyeri ringan), mual, dan diare.

Salah satu komplikasi trastuzumab yang lebih serius adalah efeknya pada jantung, meskipun jarang terjadi. Dalam 2–7% kasus, trastuzumab dikaitkan dengan disfungsi jantung, termasuk gagal jantung kongestif. Akibatnya, skrining jantung rutin dengan pemindaian MUGA atau ekokardiografi umumnya dilakukan selama periode pengobatan trastuzumab. Penurunan fraksi ejeksi tampaknya reversibel.

Trastuzumab menurunkan regulasi neuregulin-1 (NRG-1), yang penting untuk aktivasi jalur kelangsungan hidup sel dalam kardiomiosit dan pemeliharaan fungsi jantung. NRG-1 mengaktifkan jalur MAPK dan jalur PI3K/AKT serta kinase adhesi fokal (FAK). Semua ini penting bagi fungsi dan struktur kardiomiosit. Oleh karena itu, trastuzumab dapat menyebabkan disfungsi jantung.

Trastuzumab juga dapat membahayakan perkembangan janin.

Mekanisme kerja
Gen HER2 (juga dikenal sebagai gen HER2/neu dan ErbB2) diperkuat pada 20–30% kanker payudara stadium awal. Trastuzumab adalah antibodi monoklonal yang menargetkan HER2, menginduksi respons yang dimediasi imun yang menyebabkan internalisasi dan daur ulang HER2. Ini juga dapat meningkatkan penghambat siklus sel seperti p21Waf1 dan p27Kip1.

Jalur HER2 mendorong pertumbuhan dan pembelahan sel ketika berfungsi normal; namun, ketika diekspresikan secara berlebihan, pertumbuhan sel meningkat melampaui batas normalnya. Pada beberapa jenis kanker, jalur ini dimanfaatkan untuk mendorong pertumbuhan dan proliferasi sel yang cepat dan dengan demikian pembentukan tumor. Jalur EGF mencakup reseptor HER1 (EGFR), HER2, HER3, dan HER4; Pengikatan ligan (misalnya EGF, dll.) ke reseptor HER diperlukan untuk mengaktifkan jalur tersebut. Jalur ini menginisiasi jalur MAP kinase serta jalur PI3 kinase/AKT, yang kemudian mengaktifkan jalur NF-κB. Pada sel kanker, protein HER2 dapat diekspresikan hingga 100 kali lebih banyak daripada pada sel normal (2 juta vs 20.000 per sel).

Reseptor HER adalah protein yang tertanam di membran sel dan mengomunikasikan sinyal molekuler dari luar sel (molekul yang disebut EGF) ke dalam sel, dan mengaktifkan serta menonaktifkan gen. Protein HER (reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia) mengikat faktor pertumbuhan epidermal manusia dan merangsang proliferasi sel. Pada beberapa kanker, terutama beberapa jenis kanker payudara, HER2 diekspresikan secara berlebihan dan menyebabkan sel kanker bereproduksi secara tidak terkendali.

HER2 terlokalisasi di permukaan sel, dan membawa sinyal dari luar sel ke dalam. Senyawa pensinyalan yang disebut mitogen (khususnya EGF dalam kasus ini) tiba di membran sel, dan mengikat domain ekstraseluler dari keluarga reseptor HER. Protein yang terikat tersebut kemudian terhubung (dimerisasi), mengaktifkan reseptor. HER2 mengirimkan sinyal dari domain intraselulernya, mengaktifkan beberapa jalur biokimia yang berbeda. Ini termasuk jalur PI3K/Akt dan jalur MAPK. Sinyal pada jalur ini mendorong proliferasi sel dan pertumbuhan pembuluh darah untuk memberi nutrisi pada tumor (angiogenesis). ERBB2 adalah mitra dimerisasi yang disukai untuk anggota keluarga lainnya dan pensinyalan heterodimer ERBB2 lebih kuat dan beraksi lebih lama dibandingkan dengan heterodimer di antara anggota ERBB lainnya. Telah dilaporkan bahwa Trastuzumab menginduksi pembentukan daerah penentu komplementaritas (CDR) yang mengarah pada redistribusi permukaan ERBB2 dan EGFR dalam CDR, dan bahwa fosforilasi MAPK yang bergantung pada ERBB2 dan ekspresi EGFR/ERBB1 keduanya diperlukan untuk pembentukan CDR. Pembentukan CDR membutuhkan aktivasi protein pengatur polimerisasi aktin N-WASP, yang dimediasi oleh ERK1/2, dan protein depolimerisasi aktin kofilin, yang dimediasi oleh EGFR/ERBB1. Lebih lanjut, peristiwa terakhir ini dapat dihambat oleh pengatur motilitas sel negatif p140Cap, karena ditemukan bahwa ekspresi berlebih p140Cap menyebabkan penonaktifan kofilin dan penghambatan pembentukan CDR.

Pembelahan sel normal (mitosis) memiliki titik pemeriksaan yang menjaga pembelahan sel tetap terkendali. Beberapa protein yang mengendalikan siklus ini disebut cdk2 (CDK). Ekspresi berlebihan HER2 melewati titik pemeriksaan ini, menyebabkan sel berproliferasi secara tidak terkendali.

Trastuzumab mengikat domain IV dari segmen ekstraseluler reseptor HER2/neu. Antibodi monoklonal yang mengikat wilayah ini telah terbukti membalikkan fenotipe sel tumor yang mengekspresikan HER2/neu. Sel yang diobati dengan trastuzumab mengalami penangkapan selama fase G1 dari siklus sel sehingga terjadi pengurangan proliferasi. Telah disarankan bahwa trastuzumab tidak mengubah ekspresi HER-2, tetapi menurunkan aktivasi AKT. Selain itu, trastuzumab menekan angiogenesis baik melalui induksi faktor antiangiogenik maupun represi faktor proangiogenik.  Diperkirakan bahwa kontribusi terhadap pertumbuhan tak terkendali yang diamati pada kanker dapat disebabkan oleh pembelahan proteolitik HER2/neu yang mengakibatkan pelepasan domain ekstraseluler. Salah satu protein paling relevan yang diaktifkan oleh trastuzumab adalah penekan tumor p27Kip1, yang juga dikenal sebagai CDKN1B. Trastuzumab telah terbukti menghambat pembelahan ektodomain HER2/neu pada sel kanker payudara.

Eksperimen pada hewan laboratorium menunjukkan bahwa antibodi termasuk trastuzumab, ketika terikat pada suatu sel, menginduksi sel imun untuk membunuh sel tersebut, dan bahwa sitotoksisitas yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi tersebut merupakan mekanisme aksi penting lainnya.

Prediksi respons
Trastuzumab menghambat efek ekspresi berlebihan HER2. Jika kanker payudara tidak mengekspresikan HER2 secara berlebihan, trastuzumab tidak akan memberikan efek yang menguntungkan dan dapat membahayakan. Dokter menggunakan tes laboratorium untuk mengetahui apakah HER2 diekspresikan secara berlebihan. Di laboratorium klinik rutin, metode yang paling umum digunakan untuk ini adalah imunohistokimia (IHC) dan hibridisasi in situ perak, kromogenik, atau fluoresen (SISH/CISH/FISH). Amplifikasi HER2 dapat dideteksi dengan kariotipe virtual dari tumor yang tertanam dalam parafin yang difiksasi formalin. Kariotipe virtual memiliki keuntungan tambahan dalam menilai perubahan jumlah salinan di seluruh genom, selain mendeteksi amplifikasi HER-2 (tetapi bukan ekspresi berlebihan). Sejumlah metodologi berbasis PCR juga telah dijelaskan dalam literatur. Jumlah salinan HER2 juga dapat diperkirakan dari data mikroarai.

Terdapat dua kit komersial yang disetujui FDA untuk IHC HER2; Dako HercepTest dan Ventana Pathway.

Hibridisasi in situ fluoresen (FISH) dipandang sebagai teknik "standar emas" dalam mengidentifikasi pasien yang akan mendapatkan manfaat dari trastuzumab, tetapi teknik ini mahal dan memerlukan mikroskop fluoresensi serta sistem penangkap gambar. Biaya utama yang dikeluarkan untuk CISH adalah pembelian kit yang disetujui FDA; dan karena bukan teknik fluoresen, teknik ini tidak memerlukan mikroskopi khusus, dan slide dapat disimpan secara permanen. Studi perbandingan CISH dan FISH menunjukkan bahwa kedua teknik ini menunjukkan korelasi yang sangat baik. Tidak adanya probe kromosom 17 yang terpisah pada bagian yang sama merupakan masalah dalam penerimaan CISH. Pada Juni 2011, Roche telah memperoleh persetujuan FDA untuk koktail INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe yang dikembangkan oleh Ventana Medical Systems. Koktail DDISH (Dual-chromagen/Dual-hapten In-situ hybridization) menggunakan probe hibridisasi HER2 dan Kromosom 17 untuk visualisasi kromagen pada bagian jaringan yang sama. Deteksi dapat dicapai dengan menggunakan kombinasi ultraView SISH (silver in-situ hybridization) dan ultraView Red ISH untuk deposisi presipitasi kromagen yang berbeda di lokasi probe berlabel DNP atau DIG. 

Resistensi
Salah satu tantangan dalam pengobatan pasien kanker payudara dengan trastuzumab adalah pemahaman kita terhadap resistensi trastuzumab. Dalam dekade terakhir, beberapa uji telah dilakukan untuk memahami mekanisme resistensi trastuzumab dengan/tanpa obat suplemen. Baru-baru ini, semua informasi ini telah dikumpulkan dan dikompilasi dalam bentuk basis data HerceptinR.

Masyarakat dan budaya
Ekonomi
Trastuzumab berharga sekitar US$70.000 untuk satu rangkaian pengobatan lengkap.

Australia telah menegosiasikan harga yang lebih rendah, yaitu A$50.000 per rangkaian pengobatan.

Sejak Oktober 2006, trastuzumab telah tersedia bagi perempuan dan laki-laki Australia dengan kanker payudara stadium awal melalui Skema Manfaat Farmasi. Diperkirakan biaya yang dikeluarkan negara untuk pasokan obat ini selama 4-5 tahun mencapai lebih dari A$470 juta.Australian Government, Dept of Health and Ageing "Listing of Herceptin on PBS", 1 October 2006. 

Roche telah sepakat dengan Emcure di India untuk menyediakan versi obat kanker ini yang terjangkau bagi pasar India.

Roche telah mengubah nama merek obatnya dan kembali memperkenalkan versi terjangkaunya di pasar India.[kapan?] Obat barunya yang bernama Herclon akan berharga sekitar RS75.000 INR (US$870) di pasar India.

Pada 16 September 2014, Genentech memberi tahu rumah sakit di Amerika Serikat bahwa mulai Oktober trastuzumab hanya dapat dibeli melalui distributor obat khusus pilihan mereka, bukan melalui grosir umum. Dengan terpaksa membeli melalui apotek khusus, rumah sakit kehilangan potongan harga dari grosir besar dan kemampuan untuk menegosiasikan diskon biaya-dikurangi dengan grosir mereka.

Biosimilar
Pada tahun 2014, sekitar 20 perusahaan, terutama dari pasar negara berkembang, mengembangkan versi biosimilar trastuzumab setelah paten Roche/Genentech berakhir pada tahun 2014 di Eropa, dan pada tahun 2019 di Amerika Serikat.

Pada bulan Januari 2015, BIOCAD mengumumkan biosimilar trastuzumab pertama yang disetujui oleh Kementerian Kesehatan Federasi Rusia. Iran juga menyetujui versi antibodi monoklonalnya sendiri pada bulan Januari 2016 dengan nama AryoTrust, dan mengumumkan kesiapannya untuk mengekspor obat tersebut ke negara-negara lain di Timur Tengah dan Asia Tengah ketika sanksi perdagangan dicabut.

Pada tahun 2016, biosimilar investigasional MYL-1401O menunjukkan efikasi dan keamanan yang sebanding dengan trastuzumab bermerek Herceptin. Trastuzumab-dkst (Ogivri, Mylan GmbH) disetujui di Amerika Serikat pada bulan Desember 2017, untuk "mengobati orang dengan kanker payudara atau adenokarsinoma lambung atau persimpangan gastroesofagus yang tumornya mengekspresikan gen HER-2 secara berlebihan."  Ogivri mendapatkan izin untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Desember 2018.

Pada bulan November 2017, Komisi Eropa mengesahkan Ontruzant, sebuah biosimilar dari Samsung Bioepis Co., Ltd, untuk pengobatan kanker payudara stadium awal, kanker payudara metastasis, dan kanker lambung metastasis. Ontruzant adalah biosimilar trastuzumab pertama yang menerima persetujuan regulasi di Uni Eropa.

Herzuma telah mendapatkan izin untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Februari 2018. Herzuma telah disetujui di Amerika Serikat pada Desember 2018.  Persetujuan ini didasarkan pada perbandingan karakterisasi produk struktural dan fungsional yang ekstensif, data hewan, farmakokinetik manusia, imunogenisitas klinis, dan data klinis lainnya yang menunjukkan bahwa Herzuma merupakan biosimilar dengan Herceptin AS. Herzuma telah disetujui sebagai biosimilar, bukan sebagai produk yang dapat dipertukarkan.

Kanjinti telah mendapatkan izin untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Mei 2018.

Trazimera telah mendapatkan izin untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Juli 2018.

Ogivri disetujui untuk penggunaan medis di Kanada pada Mei 2019.

Trazimera disetujui untuk penggunaan medis di Kanada pada Agustus 2019.

Herzuma disetujui untuk penggunaan medis di Kanada pada September 2019.

Kanjinti disetujui untuk penggunaan medis di Kanada pada Februari 2020.

Zercepac mendapatkan izin edar untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Juli 2020.

Trastucip dan Tuzucip disetujui untuk penggunaan medis di Australia pada Juli 2022.

Pada September 2023, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Herwenda, yang ditujukan untuk pengobatan kanker payudara dan lambung HER2-positif. Pemohon untuk produk obat ini adalah Sandoz GmbH. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged. Herwenda telah mendapatkan izin edar untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada November 2023. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

Trastuzumab-strf (Hercessi) telah disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada April 2024.

Pada Juli 2024, CHMP memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Tuznue, yang ditujukan untuk pengobatan kanker payudara dan lambung. Pemohon untuk produk obat ini adalah Prestige Biopharma Belgium BVBA. Tuznue adalah produk obat biosimilar. Tuznue telah mendapatkan izin edar untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada September 2024. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

Adheroza telah disetujui untuk penggunaan medis di Kanada pada Agustus 2024. 

Pada bulan April 2025, CHMP memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Dazublys, yang ditujukan untuk pengobatan kanker payudara dan lambung. Pemohon untuk produk obat ini adalah CuraTeQ Biologics s.r.o. Dazublys adalah produk obat biosimilar yang sangat mirip dengan produk referensi Herceptin (trastuzumab), yang telah mendapatkan izin edar di Uni Eropa pada bulan Agustus 2000. Dazublys telah mendapatkan izin edar untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Juni 2025. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

Konjugat terkait
Trastuzumab juga merupakan komponen dari beberapa konjugat obat antibodi, seperti trastuzumab emtansin, dan trastuzumab derukstekan.

Referensi

 Bacaan lebih lanjut 




 Pranala luar 


Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Genentech
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Hoffmann-La Roche
Kategori:Imunologi
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Merck & Co.
Kategori:Antibodi monoklonal untuk tumor
Kategori:Obat khusus
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia