Fulvestrant

Fulvestrant adalah obat antiestrogenik yang digunakan untuk mengobati kanker payudara metastasis reseptor hormon (HR)-positif pada wanita pascamenopause dengan perkembangan penyakit serta kanker payudara lanjut HR-positif, HER2-negatif dalam kombinasi dengan abemasiklib atau palbosiklib pada wanita dengan perkembangan penyakit setelah terapi endokrin. Obat ini diberikan melalui suntikan ke otot.

Fulvestrant adalah pendegradasi reseptor estrogen selektif (SERD) dan merupakan yang pertama di kelasnya yang disetujui. Obat ini bekerja dengan mengikat reseptor estrogen dan membuatnya tidak stabil, sehingga menyebabkan proses degradasi protein normal sel menghancurkannya.

Fulvestrant disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2002.
Sejarah
Fulvestrant adalah degradasi reseptor estrogen selektif pertama yang disetujui. Obat ini disetujui di Amerika Serikat pada tahun 2002 dan di Uni Eropa pada tahun 2004.

Kegunaan medis
Kanker Payudara
Fulvestrant digunakan untuk pengobatan kanker payudara metastasis positif reseptor hormon atau penyakit lokal lanjut yang tidak dapat direseksi pada wanita pascamenopause; obat ini diberikan melalui suntikan. Sebuah tinjauan Cochrane tahun 2017 menemukan bahwa obat ini sama aman dan efektifnya dengan terapi endokrin lini pertama atau lini kedua.

Obat ini juga digunakan untuk mengobati kanker payudara stadium lanjut atau metastasis ER-positif dan HER2-negatif dalam kombinasi dengan abemasiklib atau palbosiklib pada wanita dengan progresi penyakit setelah terapi endokrin lini pertama.

Karena obat ini memiliki struktur kimia yang mirip dengan estrogen, obat ini dapat berinteraksi dengan imunoasai untuk konsentrasi estradiol darah dan menunjukkan hasil peningkatan yang salah. Hal ini dapat menyebabkan penghentian pengobatan secara tidak tepat.

Pubertas dini
Fulvestrant telah digunakan dalam pengobatan pubertas prekoks perifer pada anak perempuan dengan sindrom McCune–Albright.

Kontraindikasi
Fulvestrant tidak boleh digunakan pada wanita dengan gagal ginjal atau yang sedang hamil.

Efek samping
Efek samping yang sangat umum (terjadi pada lebih dari 10% orang) meliputi mual, reaksi di tempat suntikan, kelemahan, dan peningkatan transaminase. Efek samping yang umum (antara 1% dan 10%) meliputi infeksi saluran kemih, reaksi hipersensitivitas, kehilangan nafsu makan, sakit kepala, gumpalan darah di pembuluh darah vena, hot flash, muntah, diare, peningkatan bilirubin, ruam, dan nyeri punggung. Dalam uji klinis besar, insidensi tromboemboli vena (VTE) dengan fulvestrant adalah 0,9%.

Farmakologi
Farmakodinamik
Fulvestrant adalah antiestrogen yang bertindak sebagai antagonis reseptor estrogen (ER) dan juga sebagai pendegradasi reseptor estrogen selektif (SERD). Fulvestrant bekerja dengan mengikat reseptor estrogen dan membuatnya lebih hidrofobik, yang membuat reseptor tersebut tidak stabil dan salah melipat, yang pada gilirannya menyebabkan proses normal di dalam sel untuk mendegradasinya.

Selain aktivitas antiestrogeniknya, fulvestrant merupakan agonis reseptor estrogen berpasangan protein G (GPER), meskipun dengan afinitas yang relatif rendah (10–100 nM, relatif terhadap 3–6 nM untuk estradiol).

Farmakokinetik
Fulvestrant setelah injeksi intramuskular diserap secara perlahan dan kadar maksimal (Cmax) tercapai setelah rata-rata 5 hari dengan rentang 2 hingga 19 hari. Waktu paruh eliminasi fulvestrant dengan injeksi intramuskular adalah 40 hingga 50 hari. Waktu paruh ini 40 kali lebih lama daripada waktu paruh fulvestrant dengan injeksi intravena, yang menunjukkan bahwa waktu paruhnya yang panjang dengan injeksi intramuskular disebabkan oleh absorpsi yang lambat dari tempat injeksi. Kadar fulvestrant dengan 500 mg/bulan melalui injeksi intramuskular (dan dosis muatan tambahan 500 mg tunggal pada hari ke-15 terapi) pada wanita pascamenopause dengan kanker payudara lanjut adalah 25,1 ng/mL (25.100 pg/mL) pada puncak; 28 ng/mL (28.000 pg/mL) pada palung dengan dosis tunggal; 28 ng/mL (28.000 pg/mL) pada puncak; dan 12,2 ng/mL (12.200 pg/mL) pada palung setelah beberapa dosis pada kondisi stabil.

Fulvestrant tidak melewati sawar darah otak pada hewan dan mungkin juga tidak pada manusia. Dengan demikian, tidak ada efek fulvestrant pada fungsi otak yang telah diamati dalam penelitian klinis atau praklinis. Fulvestrant sangat terikat (99%) dengan protein plasma. Fulvestrant terikat dengan lipoprotein densitas sangat rendah, lipoprotein densitas rendah, dan lipoprotein densitas tinggi, tetapi tidak dengan globulin pengikat hormon seks.

Fulvestrant tampaknya dimetabolisme melalui jalur yang sama dengan steroid endogen; CYP3A4 mungkin terlibat, tetapi jalur non-sitokrom P450 tampaknya lebih penting. Fulvestrant tidak menghambat enzim sitokrom P450 apa pun. Eliminasinya hampir seluruhnya melalui feses.

Fulvestrant dapat membentuk agregat koloid pada rentang konsentrasi tertentu, dan ini dapat membatasi aktivitasnya serta menghasilkan kurva konsentrasi-respons berbentuk lonceng.

Kimia
Fulvestrant, juga dikenal sebagai 7α-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estradiol, adalah steroid estrana sintetis dan turunan estradiol. Gugus alkil-sulfinil ditambahkan ke ligan reseptor estrogen endogen.

Obat ini ditemukan melalui perancangan obat rasional, tetapi dipilih untuk pengembangan lebih lanjut melalui skrining fenotipik.

Masyarakat dan budaya
Perpanjangan Paten
Paten asli untuk Faslodex berakhir pada Oktober 2004. Obat-obatan yang tunduk pada tinjauan regulasi pra-pemasaran memenuhi syarat untuk perpanjangan paten, dan karena alasan ini AstraZeneca mendapatkan perpanjangan paten hingga Desember 2011.Patent Term Extensions  The United States Patent and Trademark Office.Determination of Regulatory Review Period for Purposes of Patent Extension; FASLODEX  A Notice by the Food and Drug Administration on 17 April 2003 AstraZeneca telah mengajukan paten-paten selanjutnya. Versi generik Faslodex telah disetujui oleh FDA. Namun, ini tidak berarti bahwa produk tersebut akan tersedia secara komersial, mungkin karena paten obat dan/atau eksklusivitas obat.Generic Faslodex Availability , Drugs.COM Paten selanjutnya untuk Faslodex berakhir pada Januari 2021.Pink Ribbon Blues: How Breast Cancer Culture Undermines Women's Health  By Gayle A. Sulik, Oxford University Press (Oct. 2010) Atossa Genetics memiliki paten untuk pemberian fulvestrant ke dalam payudara melalui mikrokateter yang ditemukan oleh Susan Love.

Penelitian
Fulvestrant telah diteliti untuk kanker endometrium, tetapi hasilnya tidak menjanjikan, dan pada tahun 2016 pengembangan untuk penggunaan ini dihentikan.

Karena fulvestrant tidak dapat diberikan secara oral, upaya telah dilakukan untuk mengembangkan obat SERD yang dapat diminum, termasuk brilanestrant dan elasestrant. Keberhasilan klinis fulvestrant juga mendorong upaya untuk menemukan dan mengembangkan kelas obat paralel dari degradasi reseptor androgen selektif (SARDs).

ZB716, atau asam fulvestrant-3-boronat, adalah bakal obat oral dari fulvestrant yang sedang dikembangkan.Ahmad, I., Mathew, S., & Rahman, S. (2020). Recent progress in selective estrogen receptor downregulators (SERDs) for the treatment of breast cancer. RSC Medicinal Chemistry, 11(4), 438–454. https://doi.org/10.1039/C9MD00570F
Bentuk yang tersedia
Fulvestrant tersedia dalam larutan minyak jarak yang juga mengandung alkohol, benzil alkohol, dan benzil benzoat. Fulvestrant tersedia dalam konsentrasi 250 mg/5 mL.

 Referensi 

Kategori:Antiestrogen
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh AstraZeneca
Kategori:Estrana
Kategori:Agonis GPR30
Kategori:Obat antineoplastik hormonal
Kategori:Organofluorida
Kategori:Obat selektif perifer
Kategori:Pendegradasi reseptor estrogen selektif