Hidroksikarbamida

Hidroksikarbamida, juga dikenal sebagai hidroksiurea, adalah obat antimetabolit yang digunakan pada penyakit sel sabit, trombositemia esensial, leukemia mielogenus kronis, polisitemia vera, dan kanker serviks. Pada penyakit sel sabit, obat ini meningkatkan hemoglobin janin dan menurunkan jumlah serangan. Obat ini diminum.

Efek samping yang umum termasuk penekanan sumsum tulang, demam, kehilangan nafsu makan, masalah kejiwaan, sesak napas, dan sakit kepala. Ada juga kekhawatiran bahwa obat ini meningkatkan risiko kanker di kemudian hari. Penggunaan selama kehamilan biasanya berbahaya bagi janin. Hidroksikarbamida termasuk dalam keluarga obat antineoplastik. Obat ini diyakini bekerja dengan menghalangi pembuatan DNA.

Hidroksikarbamida disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1967. Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Hidroksikarbamida tersedia sebagai obat generik.

Kegunaan medis
Hidroksikarbamida digunakan untuk indikasi berikut:
Penyakit mieloproliferatif (terutama trombositemia esensial dan polisitemia vera). Obat ini terbukti lebih unggul daripada anagrelida dalam mengendalikan ET.
Penyakit sel sabit (meningkatkan produksi hemoglobin janin yang kemudian mengganggu polimerisasi hemoglobin serta mengurangi jumlah sel darah putih yang berkontribusi terhadap kondisi peradangan umum pada pasien sel sabit.)
Pengobatan lini kedua untuk psoriasis (memperlambat pembelahan sel kulit yang cepat)
Mastositosis sistemik dengan neoplasma hematologi terkait (SM-AHN) (Kegunaan pengobatan SM-AHN dengan hidroksikarbamida berasal dari aktivitas mielosupresifnya, namun tidak menunjukkan aktivitas anti-sel mast yang selektif)
Leukemia mielogenus kronis (sebagian besar digantikan oleh imatinib, tetapi masih digunakan karena efektivitas biayanya)

Efek samping
Efek samping yang dilaporkan adalah: reaksi neurologis (misalnya sakit kepala, pusing, kantuk, disorientasi, halusinasi, dan kejang), mual, muntah, diare, sembelit, mukositis, anoreksia, radang mulut, toksisitas sumsum tulang (toksisitas yang membatasi dosis; mungkin memerlukan waktu 7–21 hari untuk pulih setelah obat dihentikan), anemia megaloblastik, trombositopenia, perdarahan, ulserasi dan perforasi saluran cerna, imunosupresi, leukopenia, alopesia (kebotakan), ruam kulit (misalnya ruam makulopapular), eritema, gatal, lepuh atau iritasi pada kulit dan selaput membran mukosa, edema paru, enzim hati abnormal, kreatinina dan nitrogen urea darah.

Karena efek negatifnya pada sumsum tulang, pemantauan rutin hitung darah lengkap sangat penting, serta respons dini terhadap kemungkinan infeksi. Selain itu fungsi ginjal, asam urat dan elektrolit, serta enzim hati biasanya diperiksa. Selain itu, karena hal ini, penggunaannya pada orang dengan leukopenia, trombositopenia atau anemia berat merupakan kontraindikasi.

Hidroksikarbamida telah digunakan terutama untuk pengobatan penyakit mieloproliferatif, yang memiliki risiko inheren untuk berubah menjadi leukemia mieloid akut. Kekhawatiran lama bahwa hidroksikarbamida sendiri berisiko leukemia telah ada, tetapi studi besar menunjukkan bahwa risiko tersebut tidak ada atau sangat kecil. Meskipun demikian, hal ini menjadi hambatan bagi penggunaannya yang lebih luas pada pasien dengan anemia sel sabit.

Mekanisme kerja
Hidroksikarbamida menurunkan produksi deoksiribonukleotida melalui penghambatan enzim reduktase ribonukleotida dengan membersihkan radikal bebas tirosil karena terlibat dalam reduksi nukleosida difosfat (NDP). Selain itu, hidroksikarbamida menyebabkan produksi spesies oksigen reaktif dalam sel, yang menyebabkan pembongkaran enzim DNA polimerase replikatif dan menghentikan replikasi DNA.

Dalam pengobatan penyakit sel sabit, hidroksikarbamida meningkatkan konsentrasi hemoglobin janin.  Mekanisme kerja yang tepat belum jelas, tetapi tampaknya hidroksikarbamida meningkatkan kadar oksida nitrat, menyebabkan aktivasi guanilil siklase terlarut dengan peningkatan siklik GMP, dan aktivasi ekspresi gen globin gama dan sintesis rantai gama berikutnya yang diperlukan untuk produksi hemoglobin janin (HbF) (yang tidak mempolimerisasi dan merusak sel darah merah seperti HbS yang bermutasi, yang bertanggung jawab atas penyakit sel sabit). Sel darah merah dewasa yang mengandung lebih dari 1% HbF disebut sel F. Sel-sel ini adalah keturunan dari kumpulan kecil prekursor eritroid berkomitmen yang belum matang (BFU-e) yang mempertahankan kemampuan untuk menghasilkan HbF. Hidroksiurea juga menekan produksi granulosit di sumsum tulang yang memiliki efek imunosupresif ringan terutama di lokasi vaskular tempat sel sabit telah menyumbat aliran darah.

Ketersediaan di alam
Hidroksiurea telah dilaporkan sebagai endogen dalam plasma darah manusia pada konsentrasi sekitar 30 hingga 200 ng/ml.

Kimia

Hidroksiurea telah disiapkan dengan berbagai cara sejak sintesis awalnya pada tahun 1869. Sintesis asli oleh Dresler dan Stein didasarkan pada reaksi hidroksilamina hidroklorida dan kalium sianat. Hidroksiurea tidak diketahui selama lebih dari lima puluh tahun hingga dipelajari sebagai bagian dari penyelidikan toksisitas metabolit protein. Karena sifat kimianya, hidroksiurea dieksplorasi sebagai agen anti-sickling dalam pengobatan kondisi hematologi.

Salah satu mekanisme umum untuk mensintesis hidroksiurea adalah melalui reaksi kalsium sianat dengan hidroksilamina nitrat dalam etanol absolut dan melalui reaksi garam sianat dan hidroksilamina hidroklorida dalam larutan berair. Hidroksiurea juga telah dibuat dengan mengubah resin penukar anion amonium kuarterner dari bentuk klorida menjadi bentuk sianat dengan natrium sianat dan mereaksikan resin dalam bentuk sianat tersebut dengan hidroksilamina hidroklorida. Metode sintesis hidroksiurea ini telah dipatenkan oleh Hussain dkk. (2015).

Farmakologi
Hidroksiurea adalah antimetabolit urea (hidroksikarbamat) tersubstitusi monohidroksil. Mirip dengan obat anti-kanker antimetabolit lainnya, obat ini bekerja dengan mengganggu proses replikasi DNA pembelahan sel kanker di dalam tubuh. Hidroksiurea secara selektif menghambat reduktase ribonukleosida difosfat, suatu enzim yang diperlukan untuk mengubah ribonukleosida difosfat menjadi deoksiribonukleosida difosfat, sehingga mencegah sel meninggalkan fase G1/S dari siklus sel. Agen ini juga menunjukkan aktivitas radiosensitisasi dengan mempertahankan sel dalam fase G1 yang sensitif terhadap radiasi dan mengganggu perbaikan DNA.

Penelitian biokimia telah mengeksplorasi perannya sebagai penghambat replikasi DNA yang menyebabkan deplesi deoksiribonukleotida dan mengakibatkan putusnya untai ganda DNA di dekat cabang replikasi (lihat perbaikan DNA). Perbaikan DNA yang rusak akibat bahan kimia atau radiasi juga dihambat oleh hidroksiurea, sehingga menawarkan potensi sinergi antara hidroksiurea dan radiasi atau agen alkilasi.

Hidroksiurea memiliki banyak aplikasi farmakologis di bawah sistem klasifikasi Medical Subject Headings:
Agen antineoplastik – Zat yang menghambat atau mencegah proliferasi neoplasma.
Agen anti-sickling – Agen yang digunakan untuk mencegah atau membalikkan peristiwa patologis yang menyebabkan sickling eritrosit dalam kondisi sel sabit.
Penghambat sintesis asam nukleat – Senyawa yang menghambat produksi DNA atau RNA oleh sel.
Penghambat enzim – Senyawa atau agen yang berikatan dengan enzim sedemikian rupa sehingga mencegah kombinasi substrat-enzim normal dan reaksi katalitik.
Penghambat sitokrom P450 CYP2D6 – Agen yang menghambat salah satu enzim terpenting yang terlibat dalam metabolisme ksenobiotik dalam tubuh, CYP2D6, anggota sistem oksidase campuran sitokrom P450.

Referensi

Kategori:Antimetabolit antineoplastik
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Bristol Myers Squibb
Kategori:Karsinogen IARC Golongan 3
Kategori:Penyakit sel sabit
Kategori:Urea
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia
Kategori:Beberapa Chembox