Toremifen

Toremifen adalah obat yang digunakan dalam pengobatan kanker payudara stadium lanjut pada wanita pascamenopause. Obat ini digunakan dengan cara diminum.

Efek samping toremifen meliputi rasa panas, berkeringat, mual, muntah, pusing, keputihan, dan perdarahan vagina. Obat ini juga dapat menyebabkan pembekuan darah, detak jantung tidak teratur, katarak, gangguan penglihatan, peningkatan enzim hati, hiperplasia endometrium, dan kanker endometrium. Kadar kalsium darah yang tinggi dapat terjadi pada wanita dengan metastasis tulang.

Obat ini merupakan modulator reseptor estrogen selektif (SERM) dan karenanya merupakan agonis-antagonis reseptor campuran dari reseptor estrogen (ER), target biologis estrogen seperti estradiol. Obat ini memiliki efek estrogenik pada tulang, hati, dan rahim serta efek antiestrogenik pada payudara. Obat ini merupakan turunan trifeniletilena dan sangat mirip dengan tamoksifen.

Toremifen diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1997. Obat ini merupakan antiestrogen pertama yang diperkenalkan sejak tamoksifen pada tahun 1978. Obat ini tersedia sebagai obat generik.

Sejarah
Toremifen diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1997. Obat ini adalah antiestrogen pertama yang diperkenalkan di negara ini sejak tamoksifen pada tahun 1978.

Kegunaan medis
Toremifen disetujui untuk pengobatan kanker payudara metastasis pada wanita pascamenopause dengan tumor reseptor estrogen positif atau tumor dengan status tidak diketahui. Ini adalah satu-satunya penggunaan yang disetujui di Amerika Serikat. Toremifen menunjukkan efektivitas yang setara dengan tamoksifen untuk indikasi ini. Toremifen terbukti efektif dalam pengobatan nyeri payudara dan mungkin merupakan obat yang lebih efektif daripada tamoksifen untuk indikasi ini. Toremifen juga memiliki efek yang lebih unggul pada kepadatan mineral tulang dan profil lipid, termasuk kadar kolesterol dan trigliserida, dibandingkan dengan tamoksifen. Toremifen dilaporkan secara signifikan memperbaiki gejala ginekomastia pada pria.

Bentuk yang tersedia
Toremifen tersedia dalam bentuk tablet oral 60 mg.

Efek samping
Efek samping toremifen serupa dengan tamoksifen. Efek samping yang paling umum adalah hot flash. Efek samping lainnya termasuk berkeringat, mual, muntah, pusing, keputihan, dan perdarahan vagina. Pada wanita dengan metastasis tulang, hiperkalsemia dapat terjadi. Toremifen memiliki risiko kecil terjadinya kejadian tromboemboli. Katarak, gangguan penglihatan, dan peningkatan enzim hati telah dilaporkan. Obat ini memperpanjang interval QT dan karenanya memiliki risiko disritmia yang berpotensi fatal. Risiko disritmia dapat dikurangi dengan menghindari penggunaan pada pasien dengan hipokalemia, hipomagnesemia, perpanjangan QT yang sudah ada sebelumnya, dan pada mereka yang mengonsumsi obat pemanjang QT lainnya. Karena toremifen memiliki aksi estrogenik di rahim, hal itu dapat meningkatkan risiko hiperplasia endometrium dan kanker endometrium.

Toremifen tampaknya lebih aman daripada tamoksifen. Toremifen memiliki risiko lebih rendah terhadap tromboemboli vena (VTE) (misalnya, emboli paru), strok, dan katarak. Risiko VTE yang lebih rendah mungkin terkait dengan fakta bahwa tamoksifen menurunkan kadar anti-trombin III secara signifikan lebih besar daripada toremifen 60 atau 200 mg/hari.

Interaksi
Toremifene adalah substrat CYP3A4, enzim sitokrom P450, dan karenanya obat yang menginduksi atau menghambat enzim ini masing-masing dapat menurunkan atau meningkatkan kadar toremifen dalam tubuh.

Farmakologi
Farmakodinamik
Toremifen adalah modulator reseptor estrogen selektif (SERM). Artinya, obat ini merupakan agonis–antagonis campuran selektif dari reseptor estrogen (ER), dengan aksi estrogenik pada beberapa jaringan dan aksi antiestrogenik pada jaringan lain. Obat ini memiliki efek estrogenik pada tulang, efek estrogenik parsial pada rahim dan hati, serta efek antiestrogenik pada payudara.

Afinitas toremifen untuk ER mirip dengan tamoksife. Dalam penelitian menggunakan ER tikus, toremifen memiliki sekitar 1,4% dan tamoksifen memiliki sekitar 1,6% dari afinitas estradiol untuk ER. Afinitas (Ki) toremifen pada ER manusia telah dilaporkan sebesar 20,3 ± 0,1 nM untuk ERα dan 15,4 ± 3,1 nM untuk ERβ.  Dalam studi ER tikus lainnya, toremifen memiliki 3–9% afinitas estradiol untuk ER; sementara metabolitnya N-desmetiltoremifen dan 4-hidroksitoremifen, memiliki 3–5% dan 64–158% afinitas estradiol untuk ER, masing-masing. Afinitas metabolit lain, 4-hidroksi-N-desmetiltoremifen, tidak dinilai. 4-Hidroksitoremifen menunjukkan potensi antiestrogenik sekitar 100 kali lipat lebih tinggi daripada toremifen in vitro dalam satu studi, tetapi tidak dalam studi lain. 4-Hidroksi-N-desmetiltoremifen juga ditemukan sangat antiestrogenik in vitro.  Metabolit toremifen, khususnya 4-hidroksitoremifen, dapat memberikan kontribusi penting terhadap aktivitas klinis obat tersebut. Di sisi lain, beberapa otoritas menganggap toremifen bukan sebagai bakal obat.

Toremifen sangat mirip dengan tamoksifen dan memiliki sebagian besar sifat yang sama. Ada beberapa indikasi bahwa toremifen mungkin lebih aman daripada tamoksifen karena obat ini bukan hepatokarsinogen pada hewan dan mungkin memiliki potensi genotoksisitas yang lebih rendah. Namun, studi klinis tidak menemukan perbedaan signifikan antara toremifen dan tamoksifen, termasuk dalam hal efektivitas, tolerabilitas, dan keamanan; dan karenanya penggunaan klinis toremifen agak terbatas.  Toremifen diperkirakan memiliki sekitar sepertiga potensi tamoksifen; yaitu, 60 mg toremifen kira-kira setara dengan 20 mg tamoksifen dalam pengobatan kanker payudara.

Toremifen telah ditemukan memiliki efek antigonadotropik pada wanita pascamenopause, efek progonadotropik pada pria, meningkatkan kadar globulin pengikat hormon seks, dan menurunkan kadar faktor pertumbuhan mirip insulin 1 sekitar 20% pada wanita dan pria pascamenopause.

Selain aktivitasnya sebagai SERM, 4-hidroksitoremifen merupakan antagonis reseptor terkait estrogen γ (ERRγ).

Farmakokinetik
Absorpsi
Bioavailabilitas toremifen belum ditentukan secara tepat, tetapi diketahui baik dan diperkirakan sekitar 100%. Kadar toremifen pada kondisi stabil dengan dosis 60 mg/hari adalah 800 hingga 879 ng/mL. Kadar N-desmetiltoremifen pada kondisi stabil dengan toremifen adalah 3.058 ng/mL pada 60 mg/hari, 5.942 ng/mL pada 200 mg/hari, dan 11.913 ng/mL pada 400 mg/hari. Kadar 4-hidroksitoremifen pada kondisi stabil dengan toremifen adalah 438 ng/mL pada 200 mg/hari, dan 889 ng/mL pada 400 mg/hari. Konsentrasi toremifen meningkat secara linear pada rentang dosis 10 hingga 680 mg.

Distribusi
Toremifen 99,7% terikat pada protein plasma, dengan 92% terikat secara spesifik pada albumin, sekitar 6% pada fraksi globulin β1, dan sekitar 2% pada fraksi antara albumin dan globulin α1. Volume distribusi toremifen yang tampak berkisar antara 457 hingga 958 L.

Metabolisme
Toremifen dimetabolisme di hati terutama oleh CYP3A4 dan kemudian mengalami hidroksilasi sekunder. Metabolit toremifen meliputi N-desmetiltoremifen, 4-hidroksitoremifen, dan 4-hidroksi-N-desmetiltoremifen, dan lain-lain. Ospemifen (deaminohidroksitoremifen) juga merupakan metabolit utama toremifen.

Eliminasi
Waktu paruh biologis toremifen adalah 3 hingga 7 hari pada individu yang sehat. Pada orang dengan gangguan fungsi hati, waktu paruhnya adalah 11 hari.  Waktu paruh eliminasi metabolit toremifen adalah 5 hingga 21 hari untuk N-desmetiltoremifen, 5 hari untuk 4-hidroksitoremifen, dan 4 hari untuk ospemifen. Waktu paruh eliminasi toremifen dan metabolitnya yang panjang diduga disebabkan oleh resirkulasi enterohepatik dan pengikatan protein plasma yang tinggi. Toremifen dieliminasi 70% dalam feses sebagai metabolit.

Kimia
Toremifen, juga dikenal sebagai 4-klorotamoksifen, merupakan turunan dari trifeniletilena dan analog dekat dari tamoksifen. Ia juga berkerabat dekat dengan afimoksifen (4-hidroksitamoksifen) dan ospemifen (deaminohidroksitoremifen).

Masyarakat dan budaya
Nama generik
Toremifen adalah nama generiknya dan juga nama INN serta BAN, sementara toremifen sitrat adalah nama USAN dan JAN, serta torémifène adalah nama DCF.

Merek
Toremifen dipasarkan hampir secara eksklusif dengan nama merek Fareston.

Ketersediaan
Toremifen dipasarkan secara luas di seluruh dunia dan tersedia di Amerika Serikat, Britania Raya, Irlandia, banyak negara Eropa lainnya, Afrika Selatan, Australia, Selandia Baru, dan tempat lain di seluruh dunia.

Penelitian
Toremifen juga dievaluasi untuk pencegahan kanker prostat dan memiliki nama merek sementara Acapodene.

Pada tahun 2007, perusahaan farmasi GTx, Inc. melakukan dua uji klinis fase 3 yang berbeda; Pertama, uji klinis Fase pivotal untuk pengobatan efek samping serius dari terapi deprivasi androgen (ADT) (terutama patah tulang belakang dan hot flash, profil lipid, dan ginekomastia) untuk kanker prostat stadium lanjut, dan kedua uji klinis Fase III pivotal untuk pencegahan kanker prostat pada pria berisiko tinggi dengan neoplasia intraepitel prostat tingkat tinggi, atau PIN. Hasil uji coba ini diharapkan pada kuartal pertama tahun 2008

NDA untuk aplikasi pertama (pengurangan efek samping ADT pada kanker prostat) diajukan pada Februari 2009, dan pada Oktober 2009 FDA mengatakan bahwa mereka memerlukan lebih banyak data klinis, misalnya uji coba fase III lainnya.

Akhirnya, pengembangan dihentikan dan toremifene tidak pernah dipasarkan untuk komplikasi yang terkait dengan ADT, atau pengobatan atau pencegahan kanker prostat.

Toremifen mungkin berguna dalam pencegahan ginekomastia yang disebabkan oleh bikalutamida.

Hasil Uji Coba Fase III
Uji coba klinis toremifen acak, terkontrol plasebo, double-blind, selama 3 tahun dilakukan dengan menggunakan sampel 1.260 pria.  Subjek memiliki usia rata-rata 64 tahun dan didiagnosis dengan neoplasia intraepitelial prostat tingkat tinggi (HGPIN), yang dianggap premaligna, meskipun Thompson dan Leach merasa PIN tingkat rendah juga dapat dianggap premaligna.Thompson Jr, I. M., and Leach, R.,  Prostate cancer and prostatic intraepithelial neoplasia: true, true, and unrelated? J Clin Oncol, 2013;31:515-6. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2012.46.6151= Retrieved 31 July 2019

Sponsor, GTx, yang merancang dan mengelola penelitian ini, menemukan 34,7% dari kelompok plasebo dan 32,3% dari kelompok toremifen mengalami kejadian kanker. Tidak ditemukan perbedaan dalam skor Gleason dari kedua kelompok.Taneja, S. S., Morton, R., Barnette, G., Sieber, P., Hancock, M. L., and Steiner, M.,  Prostate cancer diagnosis among men with isolated high-grade intraepithelial neoplasia enrolled onto a 3-year prospective phase III clinical trial of oral toremifene J Clin Oncol, 2013;31:523-9. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2012.41.7634=  Retrieved 31 July 2019

Penelitian murine sebelumnya menggunakan mencit transgenic adenocarcinoma of mouse prostate (TRAMP) menunjukkan toremifen mencegah tumor teraba pada 60% hewan. Penelitian ini menggunakan toremifen sebagai profilaksis dini, yang membedakannya dari penelitian manusia fase III.Raghow, S., Hooshdaran, M. Z., Katiyar, S., and Steiner, M. S., Toremifene prevents prostate cancer in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model. Cancer Research 2002;62:1370-6. http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/5/1370= Retrieved 31 July 2019

Referensi

Bacaan lebih lanjut










Pranala luar
 Toremifene - AdisInsight

Kategori:Senyawa dimetilamino
Kategori:Hepatotoksin
Kategori:Obat antineoplastik hormonal
Kategori:Organoklorida
Kategori:Eter fenol
Kategori:Bakal obat
Kategori:Progonadotropin
Kategori:Modulator reseptor estrogen selektif
Kategori:Trifeniletilena