Tubokurarin klorida

Tubokurarin klorida (juga dikenal dengan d-tubokurarin atau DTC)  adalah alkaloid benzilisokuinolina yang secara historis dikenal karena penggunaannya sebagai racun panah. Pada pertengahan tahun 1900-an, obat ini digunakan bersama dengan anestesi untuk memberikan relaksasi otot lurik selama pembedahan atau ventilasi mekanis. Alternatif yang lebih aman, seperti sisatrakurium dan rokuronium bromida, telah banyak menggantikannya sebagai tambahan untuk anestesi klinis dan sekarang jarang digunakan.
Sejarah
Tubokurarin adalah alkaloid monokuartener alami yang diperoleh dari kulit tumbuhan Menispermaceae Amerika Selatan, Chondrodendron tomentosum, tumbuhan merambat yang dikenal di dunia Eropa sejak penaklukan Spanyol di Amerika Selatan. Curare telah digunakan sebagai sumber racun panah oleh penduduk asli Amerika Selatan untuk berburu binatang, dan mereka dapat memakan daging binatang yang terkontaminasi tanpa efek samping karena tubokurarin tidak dapat dengan mudah melewati membran mukosa. Dengan demikian, tubokurarin hanya efektif jika diberikan secara parenteral, seperti yang ditunjukkan oleh Claude Bernard, yang juga menunjukkan bahwa tempat kerjanya berada di persimpangan neuromuskular. Virchow dan Munter mengonfirmasi bahwa tindakan melumpuhkan terbatas pada otot-otot sukarela.

Etimologi
Kata curare berasal dari kata dalam bahasa Karibia. Tubokurarin disebut demikian karena beberapa ekstrak tumbuhan yang disebut curare disimpan, dan kemudian dikirim ke Eropa dalam tabung bambu. Demikian pula, curare yang disimpan dalam wadah labu air disebut "labu air curare", meskipun ini biasanya bukan ekstrak dari Chondrodendron, tetapi dari spesies Strychnos, S. toxifera, yang mengandung alkaloid yang berbeda, yaitu toksiferin. Pot curare umumnya merupakan campuran ekstrak dari berbagai genus dalam famili Menispermaceae dan Strychnaceae. Klasifikasi tripartit menjadi curare "tabung", "labu air", dan "pot" awalnya tidak dapat dipertahankan, karena ketidakkonsistenan dalam penggunaan berbagai jenis wadah dan kompleksitas resep racun panah itu sendiri.The Alkaloids: Chemistry and Physiology ed. R.H.F. Manske (Dominion Rubber Research Laboratory Guelph, Ontario) Academic Press Inc., publishers New York 1955 Volume 5: Pharmacology

Kegunaan
Penggunaan dalam anestesi
Griffith dan Johnson dianggap sebagai pelopor pengenalan klinis formal tubokurarin sebagai tambahan untuk praktik anestesi pada tanggal 23 Januari 1942, di Rumah Sakit Homeopati Montreal. Dalam pengertian ini, tubokurarin adalah agen non-depolarisasi neuromuskular tambahan prototipe. Namun, yang lain sebelum Griffith dan Johnson telah mencoba penggunaan tubokurarin dalam beberapa situasi: beberapa di bawah kondisi studi yang terkendali, sementara yang lain tidak sepenuhnya terkendali dan tetap tidak dipublikasikan. Terlepas dari itu, secara keseluruhan sekitar 30.000 pasien telah diberikan tubokurarin pada tahun 1941, meskipun publikasi Griffith dan Johnson tahun 1942 yang memberikan dorongan untuk penggunaan standar agen pemblokiran neuromuskular dalam praktik anestesi klinis – sebuah revolusi yang dengan cepat bermetamorfosis menjadi praktik standar anestesi "seimbang": tiga serangkai hipnosis barbiturat, anestesi inhalasi ringan, dan relaksasi otot. Teknik seperti yang dijelaskan oleh Gray dan Halton dikenal luas sebagai "teknik Liverpool", dan menjadi teknik anestesi standar di Inggris pada tahun 1950-an dan 1960-an untuk pasien dari segala usia dan status fisik. Praktik anestesi klinis masa kini masih menggunakan prinsip utama anestesi seimbang, meskipun dengan beberapa perbedaan untuk mengakomodasi kemajuan teknologi selanjutnya serta diperkenalkannya anestesi gas yang baru dan lebih baik, agen hipnotik dan penghambat neuromuskular, serta intubasi trakea, serta teknik pemantauan yang tidak ada pada masa Gray dan Halton: oksimetri nadi, kapnografi, stimulasi saraf tepi, pemantauan tekanan darah noninvasif, dll.

Sifat kimia
Secara struktural, tubokurarin merupakan turunan benzilisokuinolin. Strukturnya, ketika pertama kali dijelaskan pada tahun 1948 dan selama bertahun-tahun, secara keliru dianggap sebagai bis-kuartener: dengan kata lain, ia dianggap sebagai alkaloid N,N-dimetilasi. Pada tahun 1970, struktur yang benar akhirnya ditetapkan, yang menunjukkan salah satu dari dua nitrogen tersebut bersifat tersier, yang sebenarnya merupakan alkaloid mono-N-metilasi.

Biosintesis
Biosintesis tubokurarin melibatkan penggabungan radikal dari dua enantiomer N-metilkoklaurin. (R) dan (S)-N-metilkoklaurin berasal dari reaksi mirip Mannich antara dopamin dan 4-hidroksifenilasetaldehida, yang difasilitasi oleh norkoklaurin sintase (NCS). Baik dopamin maupun 4-hidroksifenilasetaldehida berasal dari L-tirosina. Metilasi substituen amina dan hidroksil difasilitasi oleh S-adenosil metionina (SAM). Satu gugus metil hadir pada setiap atom nitrogen sebelum penggabungan radikal. Gugus metil tambahan ditransfer untuk membentuk tubokurarin, dengan satu gugus N,N-dimetilamino kuartener.Dewick, P. M. Medicinal Natural Products; a Biosynthetic Approach. 3rd ed.; John Wiley and Sons Ltd.: 2009.

Efek biologis
Tanpa intervensi, asetilkolina (ACh) di sistem saraf tepi mengaktifkan otot rangka. Asetilkolin diproduksi di badan neuron oleh kolina asetiltransferase dan diangkut ke akson menuju celah sinaptik. Tubokurarin klorida bertindak sebagai antagonis untuk reseptor asetilkolin nikotinik (nAChr), yang berarti ia memblokir situs reseptor dari ACh. Hal ini mungkin disebabkan oleh motif struktur amino kuartener yang ditemukan pada kedua molekul tersebut.

Farmakologi klinis
Unna dkk. melaporkan efek tubokurarin pada manusia:

Tubokurarin memiliki waktu mulai sekitar 5 menit yang relatif lambat di antara obat-obatan penghambat neuromuskular, dan memiliki durasi kerja 60 hingga 120 menit.Page 151 in:  Obat ini juga menyebabkan pelepasan histamin, yang sekarang menjadi ciri khas yang dikenal dari golongan tetrahidroisiokuinolinium dari agen penghambat neuromuskular. Pelepasan histamin dikaitkan dengan bronkospasme, hipotensi, dan sekresi saliva, sehingga berbahaya bagi penderita asma, anak-anak, dan mereka yang sedang hamil atau menyusui. Namun, kerugian utama dalam penggunaan tubokurarin adalah efek penghambatan ganglionnya yang signifikan, yang bermanifestasi sebagai hipotensi, pada banyak pasien; hal ini merupakan kontraindikasi relatif terhadap penggunaannya pada pasien dengan iskemia miokard.

Karena kekurangan tubocurare, banyak upaya penelitian dilakukan segera setelah diperkenalkan secara klinis untuk menemukan pengganti yang sesuai. Upaya tersebut menghasilkan banyak senyawa yang berasal dari hubungan struktur-aktivitas yang dikembangkan dari molekul tubocurare. Beberapa senyawa utama yang telah digunakan secara klinis diidentifikasi dalam kotak templat pelemas otot di bawah ini. Dari sekian banyak yang dicoba sebagai pengganti, hanya sedikit yang sepopuler tubokurarin: pankuronium bromida, vekuronium bromida, rokuronium bromida, atrakurium, dan sisatrakurium. Suksinilkolina adalah obat pelemas otot yang banyak digunakan yang bekerja dengan mengaktifkan, alih-alih memblokir, reseptor ACh.

Penghalang saluran kalium tetraetilamonium (TEA) telah terbukti membalikkan efek tubokurarin. Obat ini dianggap melakukannya dengan meningkatkan pelepasan ACh, yang menangkal efek antagonis tubokurarin pada reseptor ACh.

Penggunaan sebagai pengobatan gigitan laba-laba
Laba-laba dari genus Latrodectus memiliki α-latrotoksin dalam bisanya. Laba-laba yang paling terkenal dalam genus ini adalah laba-laba janda hitam. α-latrotoksin menyebabkan pelepasan neurotransmiter ke celah sinaptik, termasuk asetilkolin. Gigitan biasanya tidak berakibat fatal, tetapi menyebabkan rasa sakit yang signifikan selain kejang otot. Bisanya adalah yang paling merusak ujung saraf, tetapi pemberian d-tubokurarin klorida memblokir nAChr, mengurangi rasa sakit dan kejang otot, sementara antibisa dapat diberikan.

Toksikologi
Seseorang yang diberi tubokurarin klorida tidak akan mampu menggerakkan otot-otot sukarela, termasuk diafragma. Dosis yang cukup besar akan mengakibatkan kematian akibat kegagalan pernapasan kecuali ventilasi buatan dimulai. LD50 untuk tikus dan kelinci masing-masing adalah 0,13 mg/kg dan 0,146 mg/kg secara intravena. Zat ini melepaskan histamin dan menyebabkan hipotensi.

Referensi

Kategori:Alkaloid benzilisokuinolina
Kategori:Siklofana
Kategori:Makrosiklik
Kategori:Relaksan otot
Kategori:Penyekat neuromuskular
Kategori:Neurotoksin
Kategori:Antagonis nikotinat
Kategori:Eter norsalsolinol
Kategori:Fenol
Kategori:Senyawa amonium kuarterner
Kategori:Eter resorsinol
Kategori:Hidroklorida