Alilestrenol

Alilestrenol adalah obat progestin yang digunakan untuk mengobati keguguran berulang dan terancam serta untuk mencegah kelahiran prematur pada wanita hamil. Namun, kecuali dalam kasus defisiensi progesteron yang terbukti, penggunaannya untuk tujuan tersebut tidak lagi direkomendasikan. Obat ini juga digunakan di Jepang untuk mengobati hiperplasia prostat jinak (BPH) pada pria. Obat ini digunakan sendiri dan tidak diformulasikan dalam kombinasi dengan estrogen. Obat ini digunakan dengan cara diminum.

Efek samping alilestrenol sedikit dan belum didefinisikan dengan baik, tetapi diasumsikan serupa dengan efek samping obat terkait. Alilestrenol adalah progestin (atau progestogen sintetis) dan karenanya merupakan agonis reseptor progesteron, target biologis progestogen seperti progesteron. Obat ini tidak memiliki aktivitas hormonal penting lainnya. Obat ini adalah bakal obat dari 17α-alil-19-nortestosteron (3-ketoalilestrenol) di dalam tubuh.

Alilestrenol pertama kali dideskripsikan pada tahun 1958 dan diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1961. Obat ini telah dipasarkan secara luas di seluruh dunia di masa lalu, tetapi saat ini ketersediaan dan penggunaannya relatif terbatas. Obat ini masih tersedia di beberapa negara Eropa dan di sejumlah negara Asia.

Sejarah
Alilestrenol dipatenkan pada tahun 1958 dan telah dipasarkan untuk penggunaan medis sejak tahun 1961. Obat ini dikembangkan oleh Organon Laboratories.

Kegunaan medis
Alilestrenol digunakan dalam pengobatan keguguran berulang dan terancam dan untuk mencegah kelahiran prematur. Namun, kecuali dalam kasus defisiensi progesteron yang terbukti, penggunaannya untuk indikasi tersebut tidak lagi direkomendasikan. Alilestrenol adalah salah satu dari segelintir progestogen yang umum digunakan untuk tujuan tersebut, yang lainnya termasuk progesteron, hidroksiprogesteron kaproat, dan didrogesteron. Obat ini juga telah dipelajari dalam pengobatan gangguan ginekologi seperti amenorea, menstruasi tidak teratur, dan sindrom prahaid. Tidak seperti progestin lainnya, alilestrenol belum digunakan dalam kontrasepsi hormonal atau terapi hormon menopause. Dalam satu penelitian, ditemukan bahwa kombinasi dengan estradiol valerat tidak memadai untuk transformasi endometrium pada wanita. Di sisi lain, alilestrenol ditemukan efektif dalam pengobatan hot flashes pada wanita pascamenopause.

Alilestrenol umumnya digunakan di Jepang dalam dosis tinggi, biasanya 50 mg/hari tetapi sebanyak 100 mg/hari, untuk mengobati BPH pada pria. Obat-obatan terkait yang juga telah digunakan untuk mengobati BPH, khususnya di Jepang, meliputi klormadinon asetat, gestonoron kaproat, dan oksendolon. Alilestrenol juga telah dipelajari dalam pengobatan kanker prostat di Jepang. Obat ini juga telah dipelajari sebagai penghambat pubertas dalam pengobatan pubertas dini.

Bentuk yang tersedia
Alilestrenol tersedia dalam bentuk tablet oral 5 mg. Biasanya digunakan dalam dosis 5 hingga 40 mg/hari. Di Jepang, tablet oral alilestrenol 25 mg dipasarkan untuk pengobatan BPH.

Efek samping
Efek samping alilestrenol sedikit dan belum didefinisikan dengan baik, tetapi diasumsikan serupa dengan efek samping obat terkait (misalnya, progestin lain). Bila digunakan dalam dosis tinggi untuk pengobatan BPH pada pria, alilestrenol dapat menyebabkan gejala hipogonadisme dan disfungsi seksual. Obat indeloksazin mungkin dapat mengatasi disfungsi seksual yang berhubungan dengan alilestrenol. Alilestrenol tidak memiliki efek samping androgenik atau efek samping hormonal lainnya.

Kontraindikasi
Alilestrenol tidak boleh dikonsumsi oleh orang yang alergi terhadap ibuprofen atau naproksen, atau yang memiliki intoleransi salisilat atau intoleransi obat yang lebih umum terhadap OAINS, dan kehati-hatian harus dilakukan pada mereka yang menderita asma atau bronkospasme yang dipicu oleh OAINS. Karena efeknya pada lapisan lambung, produsen menyarankan orang dengan tukak lambung, diabetes melitus ringan, atau gastritis untuk mencari nasihat medis sebelum menggunakan alilestrenol.

Farmakologi
Farmakodinamik

Aktivitas progestogenik dan di luar target
Alilestrenol adalah progestogen, atau agonis reseptor progesteron (PR). Obat ini tidak memiliki gugus keto pada posisi C3 (bagian dari struktur 3-keto-4-ena yang penting) yang umum dalam progestogen dan dianggap penting untuk aktivitas, dan terkait dengan ini, dianggap sebagai bakal obat dari 17α-alil-19-nortestosteron (3-ketoalilestrenol). Alilestrenol adalah progestogen yang jauh kurang kuat daripada banyak turunan 19-nortestosteron lainnya. Dosis alilestrenol yang efektif untuk menghambat ovulasi atau kontrasepsi pada wanita telah dipelajari, meskipun terbatas. Pada alilestrenol 20 mg/hari, ovulasi terjadi pada 50% dari 6 siklus, dan pada 25 mg/hari, ovulasi terjadi pada 0% dari 3 siklus. Total dosis transformasi endometrium alilestrenol pada wanita sepanjang siklus adalah 150 hingga 250 mg. Tidak seperti hampir semua turunan 19-nortestosteron lainnya, alilestrenol dilaporkan sebagai progestogen murni dan karenanya tidak memiliki aktivitas androgenik, estrogenik, dan glukokortikoid. Dengan demikian, tampaknya memiliki sifat yang lebih mirip dengan progesteron alami.

Profil pengikatan dan aktivitas alilestrenol dan metabolit aktif utamanya pada reseptor hormon steroid dan protein terkait telah dipelajari. Alilestrenol memiliki kurang dari 0,2% afinitas ORG-2058 dan kurang dari 2% afinitas progesteron untuk PR. Demikian pula, ia memiliki kurang dari 0,2% afinitas testosteron untuk reseptor androgen (AR), kurang dari 0,2% afinitas estradiol untuk reseptor estrogen (ER), kurang dari 0,2% afinitas deksametason untuk reseptor glukokortikoid (GR), dan 0,9% afinitas testosteron untuk globulin pengikat hormon seks (SHBG).  Sebaliknya, metabolitnya yakni 17α-alil-19-nortestosterone mempunyai 24% afinitas ORG-2058 dan 186% afinitas progesteron untuk PR, 4,5% afinitas testosteron untuk AR, 9,8% afinitas deksametason untuk GR, dan 2,8% afinitas testosteron untuk SHBG, sementara itu juga mempunyai kurang dari 0,2% afinitas estradiol untuk ER. Afinitas 17α-alil-19-nortestosteron untuk AR lebih rendah daripada noretisteron dan medroksiprogesteron asetat dan afinitasnya untuk SHBG jauh lebih rendah daripada noretisteron.  Temuan ini dapat membantu menjelaskan tidak adanya efek teratogenik alilestrenol pada genitalia eksternal janin tikus betina dan jantan.

 Afinitas relatif (%) alilestrenol dan metabolit Senyawa               Alilestrenol  0  0  0  0  ?  1  ?   186  5  0  10  ?  3  ? Catatan: Nilai adalah persentase (%). Ligand referensi (100%) adalah P4 untuk PR, T untuk AR, E2 untuk ER, DEXA untuk GR, aldosteron untuk MR, T untuk SHBG, dan kortisol untuk CBG.. 'Sumber: 

Efek antigonadotropik
Sama seperti progestogen lainnya, alilestrenol memiliki efek antigonadotropik yang kuat. Obat ini mampu menurunkan konsentrasi hormon pelutein, testosteron, dan dihidrotestosteron yang beredar pada pria secara signifikan. Pada dosis 50 mg/hari, alilestrenol ditemukan dapat menekan kadar testosteron yang beredar hingga 78% pada pria dengan BPH. Ini adalah dosis maksimum yang diketahui dapat ditekan oleh progestogen untuk kadar testosteron pada pria. Sesuai dengan itu, penurunan kadar testosteron dan hormon luteinisasi dengan alilestrenol pada pria telah ditemukan dalam sebuah penelitian setara dengan klormadinon asetat dan oksendolon. Namun, penelitian lain menemukan penurunan kadar testosteron yang jauh lebih rendah dengan alilestrenol 50 mg/hari relatif terhadap klormadinon asetat 50 mg/hari masing-masing sekitar 49–52% versus 76–85%. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa alilestrenol menghasilkan efek menguntungkannya pada BPH melalui efek antigonadotropiknya dan penekanan kadar androgen dan penghambatan pertumbuhan kelenjar prostat, mirip dengan progestin lainnya. Beberapa penelitian telah menemukan bahwa alilestrenol kurang efektif untuk BPH daripada klormadinon asetat tetapi juga menghasilkan lebih sedikit efek samping dan disfungsi seksual. Terapi alilestrenol untuk BPH dikaitkan dengan penurunan signifikan kadar prostat spesifik antigen, yang dapat menutupi deteksi kanker prostat.

Aktivitas lain
Alilestrenol bukanlah penghambat 5α-reduktase yang signifikan. Dalam satu penelitian, obat ini menunjukkan potensi yang sekitar 80.000 kali lebih rendah untuk menghambat 5α-reduktase secara in vitro daripada penghambat 5α-reduktase epristerida yang sudah mapan (IC50 = 11,3 nM untuk epristerida dan 890 μM untuk alilestrenol). Dalam penelitian lain, terdapat 70% penghambatan 5α-reduktase oleh alilestrenol pada konsentrasi 60 μM. Perbedaan ini mungkin disebabkan oleh kondisi eksperimen yang berbeda, tetapi masih jauh lebih rendah daripada epristerida.

Farmakokinetik
Setelah pemberian oral, kadar puncak alilestrenol terjadi setelah 2 hingga 4 jam. Obat ini menunjukkan ikatan protein plasma yang cukup besar. Obat ini memiliki afinitas yang relatif rendah terhadap SHBG, jauh lebih rendah daripada noretisteron. Alilestrenol dimetabolisme di hati, melalui reduksi, hidroksilasi, dan konjugasi. Obat ini diketahui sebagai substrat CYP3A4. Obat ini diduga sebagai bakal obat dari 17α-alil-19-nortestosteron (3-ketoalilestrenol), yang merupakan metabolit aktif alilestrenol yang diketahui. Waktu paruh biologis alilestrenol telah dilaporkan "beberapa jam" atau, mungkin dalam bentuk aktifnya, dilaporkan sekitar 10 jam.  Dalam darah, alilestrenol yang tidak berubah menyumbang 15 hingga 40% radioaktivitas, metabolit tak terkonjugasi menyumbang 4 hingga 10% radioaktivitas, dan sisa radioaktivitas berhubungan dengan metabolit terkonjugasi. Alilestrenol dieliminasi terutama dalam urin, 44% dalam 24 jam dan 67% dalam 4 hari. Ia diekskresikan hampir seluruhnya sebagai konjugat, dengan 75% di antaranya merupakan konjugat sulfat dan 24% merupakan konjugat glukuronida.

Kimia
Alilestrenol, juga dikenal sebagai 3-deketo-17α-alil-19-nortestosteron atau sebagai 17α-alilestr-4-en-17β-ol, adalah steroid estrana sintetis dan turunan dari testosteron. Ini adalah anggota subkelompok estrana dari keluarga progestin 19-nortestosteron, tetapi tidak seperti kebanyakan progestin 19-nortestosteron lainnya, bukan turunan dari noretisteron (17α-etinil-19-nortestosteron). Hal ini karena ia memiliki gugus alil pada posisi C17α daripada gugus etunil biasa. Dengan demikian, bersama dengan altrenogest (17α-alil-19-nor-δ9,11-testosteron), alilestrenol merupakan turunan dari 17α-aliltestosteron dan bukan dari 17α-etiniltestosteron.

Alilestrenol juga unik di antara sebagian besar progestin 19-nortestosteron karena tidak memiliki keton pada posisi C3. Ia mempunyai sifat yang sama dengan linestrenol (17α-etinilestr-4-en-17β-ol), desogestrel (11-metilena-17α-etinil-18-metilestr-4-en-17β-ol), dan steroid anabolik-androgenik (AAS) etilestrenol (17α-etilestr-4-en-17β-ol).  Alilestrenol adalah turunan alil C17α dan deketo C3 dari nandrolon AAS (19-nortestosteron), serta analog alil C17α dan deketo C3 dari normetandron AAS (17α-metil-19-nortestosteron) dan noretandrolon (17α-metil-19-nortestosteron).

Sintesis
Sintesis kimia alilestrenol telah dipublikasikan.

Masyarakat dan budaya
Nama generik
Alilestrenol adalah nama generik obat ini serta nama INN, BANT, dan JAN, sementara allylestrénol adalah Nama DCF; dan allilestrenolo adalah Nama DCIT. Nama BAN awalnya adalah allyloestrenol, tetapi akhirnya diubah. Obat ini juga dikenal dengan nama kode pengembangannya, SC-6393.

Nama merek
Alilestrenol telah dipasarkan dengan berbagai nama dagang termasuk Alese, Alilestrenol, Allynol, Allytry, Alynol, Anin, Arandal, Astanol, Cobarenol, Crestanon, Elmolan, Fetugard, Foegard, Fulterm, Gestanin, Gestanol, Gestanon, Gestanyn, Gestin, Geston, Gestormone, Gestrenol, Gravida, Gravidin, Gravinol,  Gravion, Gravynon, Gynerol, Gynonys, Iugr, Lestron, Loestrol, Maintane, Meieston, Moresafe, Nidagest, Nobor, Orageston, Pelias, Perselin, Preabor, Pregnolin, Pregtenol, Pregular, Prelab, Premaston, Prenolin, Prestrenol, Profar, Progeston, Protanon, Shegest, dan Turinal.

Ketersediaan
Alilestrenol telah dipasarkan secara luas di seluruh dunia, termasuk di Eropa; Asia Selatan, Timur, dan Tenggara; Afrika; Oseania; dan Amerika Latin. Namun, meskipun telah dipasarkan secara luas di masa lalu, ketersediaan alilestrenol relatif terbatas saat ini. Tampaknya masih tersedia di Bangladesh, Republik Ceko, Mesir, Hong Kong, India, Jepang, Lithuania, Malaysia, Filipina, Rusia, Singapura, dan Taiwan. Sebelumnya, alilestrenol juga tersedia di Australia, Austria, Belgia, Brasil, Jerman, Yunani, Hongaria, Italia, Luksemburg, Meksiko, Polandia, Afrika Selatan, Spanyol, Swedia, Swiss, Turki, Ukraina, Britania Raya, dan Yugoslavia (sekarang Serbia dan Montenegro). Namun, tampaknya telah dihentikan di negara-negara ini. Obat ini tampaknya tidak dipasarkan di Amerika Serikat atau Kanada.

 Referensi 

Kategori:Alkohol tersier
Kategori:Senyawa alil
Kategori:Antigonadotropin
Kategori:Estrana
Kategori:Obat antineoplastik hormonal
Kategori:Obat obstetri
Kategori:Bakal obat
Kategori:Progestogen