Pertuzumab

Pertuzumab adalah antibodi monoklonal yang digunakan dalam kombinasi dengan trastuzumab dan dosetaksel untuk pengobatan kanker payudara metastatik HER2-positif; obat ini juga digunakan dalam kombinasi yang sama sebagai neoadjuvan pada kanker payudara awal HER2-positif.

Efek samping pada lebih dari setengah orang yang mengonsumsinya meliputi diare, rambut rontok, dan hilangnya neutrofil; lebih dari 10% mengalami kehilangan sel darah merah, hipersensitivitas atau reaksi alergi, reaksi infus, nafsu makan menurun, insomnia, distorsi pada indera perasa, radang mulut atau bibir, sembelit, ruam, penyakit kuku, dan nyeri otot. Wanita yang sedang hamil atau berencana untuk hamil sebaiknya tidak mengonsumsinya, obat ini belum diteliti pada orang dengan kondisi jantung tertentu dan harus digunakan dengan hati-hati pada orang tersebut, dan obat ini tidak boleh digunakan dengan antrasiklin. Tidak diketahui apakah pertuzumab berinteraksi dengan doksorubisin.

Obat ini merupakan yang pertama di kelasnya dalam jenis obat yang disebut "penghambat dimerisasi HER". Obat ini menghambat dimerisasi HER2 dengan reseptor HER lainnya, yang mencegah reseptor tersebut memberi sinyal dengan cara yang mendorong pertumbuhan dan proliferasi sel.

Obat ini ditemukan dan dikembangkan oleh Genentech dan pertama kali disetujui pada tahun 2012.

Sejarah
Antibodi monoklonal 2C4 tampaknya pertama kali dipublikasikan pada tahun 1990 oleh para ilmuwan dari Genentech,, referenced in  pada tahun yang sama ketika F. Hoffmann-La Roche AG mengakuisisi saham mayoritas di Genentech.

Pada tahun 2003, Genentech memahami bahwa 2C4 mencegah dimerisasi HER2 dengan reseptor HER lainnya dan telah memulai uji coba Fase I, yang ditujukan untuk berbagai jenis kanker, bukan hanya kanker yang mengekspresikan HER2 secara berlebihan. Itu adalah penghambat dimerisasi HER pertama yang diketahui.

Pada tahun 2005, Genentech menyajikan hasil yang buruk dari uji coba Fase II pertuzumab sebagai agen tunggal pada kanker prostat, payudara, dan ovarium, dan mengatakan bahwa mereka bermaksud untuk terus mengembangkannya dalam kombinasi dengan obat lain untuk kanker ovarium.

Pada tahun 2007, Genentech menghentikan nama dagang Omnitarg.

Pada bulan Maret 2009, Roche mengakuisisi Genentech.

Pada tahun 2012, hasil uji coba CLEOPATRA dipublikasikan, yaitu uji coba Fase III acak terkontrol plasebo dari pertuzumab yang dikombinasikan dengan trastuzumab dan dosetaksel pada kanker payudara metastatik HER2-positif. Pertuzumab menerima persetujuan FDA AS untuk pengobatan kanker payudara metastatik HER2-positif pada akhir tahun itu. Hasil uji coba Fase II dalam pengaturan neoadjuvan, NeoSphere, dipublikasikan pada tahun 2012, cited in  dan hasil studi keamanan jantung Fase II pada populasi yang sama, Tryphaena, dipublikasikan pada tahun 2013. FDA menyetujui indikasi neoadjuvan pada tahun 2013.

Pertuzumab disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada tahun 2013.

Kegunaan medis
Pertuzumab diberikan sebagai infus intravena dalam kombinasi dengan trastuzumab dan dosetaksel sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker payudara metastatik HER2-positif. Obat ini juga digunakan dalam kombinasi yang sama sebagai neoadjuvant (diberikan untuk mengurangi ukuran tumor, sebelum operasi atau radiasi) untuk kanker payudara dini HER2-positif; hingga tahun 2016 penggunaan ini belum terbukti meningkatkan kelangsungan hidup.

Hingga tahun 2016, pertuzumab belum diteliti pada orang dengan nilai fraksi ejeksi ventrikel kiri ≤ 50% normal, riwayat gagal jantung kongestif sebelumnya, atau kondisi yang dapat mengganggu fungsi ventrikel kiri seperti hipertensi yang tidak terkontrol, serangan jantung baru-baru ini, atau aritmia jantung yang serius. Kehati-hatian harus digunakan saat menggabungkan pertuzumab dengan antrasiklin. Tidak ada juga data keamanan yang tersedia untuk penggunaan pertuzumab dalam kombinasi dengan doksorubisin.

Wanita usia subur harus menggunakan kontrasepsi saat mengonsumsi pertuzumab; obat ini dapat membahayakan janin pada wanita hamil, dan dapat disekresikan ke dalam ASI.

Efek samping
Dalam uji klinis terapi kombinasi tiga agen pada kanker payudara metastatik, efek samping yang terjadi pada lebih dari setengah orang yang meminumnya termasuk diare, rambut rontok, dan hilangnya neutrofil; lebih dari 10% orang mengalami hilangnya neutrofil dengan demam, dan hilangnya leukosit. Setelah dosetaksel diteteskan pada beberapa orang, efek samping yang paling umum adalah diare (28,1%), infeksi saluran napas atas (18,3%), ruam (18,3%), sakit kepala (17,0%), kelelahan (13,4%), pembengkakan saluran hidung dan tenggorokan (sering kali karena terkena pilek) (17,0%), kelemahan (13,4%), gatal (13,7%), nyeri sendi (11,4%), mual (12,7%), nyeri pada ekstremitas (13,4%), nyeri punggung (12,1%) dan batuk (12,1%).

Dalam uji klinis penggunaan neoadjuvant kombinasi tersebut, lebih dari 50% orang mengalami kerontokan rambut dan kehilangan neutrofil.

Dalam kedua penggunaan tersebut, lebih dari 10% orang juga mengalami: kehilangan sel darah merah, hipersensitivitas atau reaksi alergi, reaksi infus, nafsu makan menurun, insomnia, distorsi pada indera perasa, radang mulut atau bibir, sembelit, ruam, penyakit kuku, dan nyeri otot.

Farmakologi
Metabolisme pertuzumab belum diteliti secara langsung; secara umum antibodi dibersihkan terutama melalui katabolisme. Klirens pertuzumab rata-rata adalah 0,235 liter/hari dan waktu paruh rata-rata adalah 18 hari.

Mekanisme kerja
HER2 adalah reseptor ekstraseluler, suatu reseptor tirosin kinase, yang ketika diaktifkan memicu transduksi sinyal melalui beberapa jalur yang merangsang proliferasi dan pertumbuhan sel. Jika diekspresikan secara berlebihan, hal itu dapat menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkendali. Kanker payudara positif HER2 disebabkan oleh amplifikasi gen ERBB2 yang mengakibatkan ekspresi berlebihan HER2 pada sekitar 15-30% tumor kanker payudara.

Seperti banyak reseptor lainnya, HER2 biasanya menggabungkan protein lain agar dapat berfungsi (proses yang disebut dimerisasi); ia dapat berikatan dengan reseptor HER2 kedua (bertindak sebagai homodimer) dan dapat melakukan heterodimerisasi dengan reseptor lain dari keluarga HER. Dimer yang paling ampuh untuk mengaktifkan jalur pensinyalan adalah HER2/HER3.

Epitop untuk pertuzumab adalah domain HER2 tempat ia mengikat HER3, dan pertuzumab mencegah terbentuknya dimer HER2/HER3, yang menghalangi pensinyalan oleh dimer tersebut. Trastuzumab adalah antibodi monoklonal lain terhadap HER2; epitopnya adalah domain tempat HER2 mengikat protein HER2 lainnya. Kedua mAb tersebut bersama-sama mencegah HER2 berfungsi.

Kimia dan produksi
Pertuzumab adalah imunoglobulin G1 dengan wilayah variabel terhadap protein HER2 manusia, rantai berat monoklonal 2C4 manusia-mencit, disulfida terikat dengan rantai κ monoklonal 2C4 manusia-mencit.

Ia diproduksi secara rekombinan dalam sel CHO.

Masyarakat dan budaya
Ekonomi
Pada tahun 2016, di AS setiap siklus kombinasi tiga obat yang diberikan setiap tiga minggu menghabiskan biaya sekitar US$8.500, belum termasuk biaya perawatan tambahan.

Di Britania Raya, evaluasi NICE pada tahun 2015, membuat temuan awal bahwa kombinasi obat tersebut tidak efektif dari segi biaya, dan NICE menolak obat tersebut dalam pengaturan neoadjuvan pada bulan Mei 2016, terutama karena tidak diketahui apakah kombinasi obat tersebut memberikan manfaat bagi kelangsungan hidup. Keputusan ini kemudian dibatalkan enam bulan kemudian, dan pertuzumab menjadi obat kanker payudara baru pertama yang disetujui oleh NICE untuk pendanaan rutin NHS dalam hampir satu dekade setelah Roche berjanji untuk menyediakan obat tersebut kepada NHS dengan potongan harga yang tidak diungkapkan untuk pasien dalam pengaturan neoadjuvan dan untuk menanggung risiko keuangan jangka panjang.

Referensi

Bacaan lebih lanjut


Kategori:Antibodi monoklonal
Kategori:Antineoplastik
Kategori:Antibodi monoklonal untuk tumor
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Hoffmann-La Roche
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Genentech