Reserpin

Reserpin adalah obat yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi, biasanya dikombinasikan dengan diuretik tiazida atau vasodilator. Uji klinis berskala besar telah menunjukkan bahwa pengobatan gabungan dengan reserpin ditambah diuretik tiazida mengurangi mortalitas pada penderita hipertensi. Meskipun penggunaan reserpin sebagai obat tunggal telah menurun sejak pertama kali disetujui oleh FDA pada tahun 1955, penggunaan gabungan reserpin dan diuretik tiazid atau vasodilator masih direkomendasikan pada pasien yang tidak mencapai penurunan tekanan darah yang memadai dengan pengobatan obat lini pertama saja.

Tindakan antihipertensi reserpin sebagian besar disebabkan oleh efek antinoradrenergiknya, yang merupakan hasil dari kemampuannya untuk menguras katekolamina (di antara neurotransmiter monoamina lainnya) dari ujung saraf simpatik perifer. Zat-zat ini biasanya terlibat dalam mengendalikan denyut jantung, kekuatan kontraksi jantung, dan resistensi pembuluh darah perifer.Forney, Barbara. Reserpine for Veterinary Use Wedgewood Pharmacy. 2001-2002.

Pada dosis 0,05 hingga 0,2 mg per hari, reserpin dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang paling umum adalah hidung tersumbat.

Reserpin juga telah digunakan untuk meredakan gejala psikotik. Sebuah tinjauan menemukan bahwa pada orang dengan skizofrenia, reserpin dan klorpromazin memiliki tingkat efek samping yang sama, tetapi reserpin kurang efektif dibandingkan klorpromazin untuk memperbaiki kondisi global seseorang.

Sejarah
Reserpin diisolasi pada tahun 1952 dari akar kering Rauvolfia serpentina (pule pandak),Rauwolfia Dorlands Medical Dictionary. Merck Source. 2002. yang dikenal sebagai Sarpagandha dan telah digunakan selama berabad-abad di India untuk mengobati kegilaan, serta demam dan gigitan ular. Mahatma Gandhi menggunakannya sebagai obat penenang.Pills for Mental Illness?, TIME Magazine, November 8, 1954 Reserpin pertama kali digunakan di Amerika Serikat oleh Robert Wallace Wilkins pada tahun 1950. Struktur molekulnya dijelaskan pada tahun 1953 dan konfigurasi alaminya dipublikasikan pada tahun 1955. Reserpin diperkenalkan pada tahun 1954, dua tahun setelah klorpromazin. Sintesis total pertama dilakukan oleh Robert Burns Woodward pada tahun 1958.

Reserpin berpengaruh dalam mempromosikan pemikiran hipotesis amina biogenik depresi. Deplesi neurotransmiter monoamina yang diinduksi reserpin di sinapsis diduga menyebabkan depresi dan dikutip sebagai bukti bahwa "ketidakseimbangan kimia", yaitu rendahnya kadar neurotransmiter monoamina, adalah penyebab depresi klinis pada manusia. Tinjauan tahun 2003 menunjukkan hampir tidak ada bukti bahwa reserpin benar-benar menyebabkan depresi pada pasien manusia atau model hewan. Khususnya, reserpin adalah senyawa pertama yang pernah terbukti menjadi antidepresan yang efektif dalam uji coba terkontrol plasebo acak. Tinjauan sistematis tahun 2022 menemukan bahwa penelitian tentang pengaruh reserpin pada suasana hati sangat tidak konsisten, dengan proporsi penelitian yang sama melaporkan efek depresogenik, tidak ada pengaruh pada suasana hati, dan efek antidepresan. Kualitas bukti terbatas, dan hanya sebagian kecil penelitian yang merupakan uji acak terkendali. Meskipun reserpin sendiri tidak dapat memberikan bukti yang kuat untuk hipotesis monoamina pada depresi, bukti lain mendukung gagasan bahwa peningkatan serotonin atau norepinefrin dapat secara efektif mengobati depresi, seperti yang ditunjukkan oleh SSRI, SNRI, dan antidepresan trisiklik.

Kegunaan medis
Reserpin direkomendasikan sebagai obat alternatif untuk mengobati hipertensi oleh JNC 8. Tinjauan Cochrane tahun 2016 menemukan reserpin sama efektifnya dengan obat antihipertensi lini pertama lainnya untuk menurunkan tekanan darah. Kombinasi diuretik reserpin-tiazid adalah salah satu dari sedikit pengobatan yang terbukti mengurangi mortalitas dalam uji acak terkendali Hypertension Detection and Follow-up Program, full text at OVID Veterans Administration Cooperative Study Group in Anti-hypertensive Agents, dan Systolic Hypertension in the Elderly Program. Selain itu, reserpin dimasukkan sebagai pilihan antihipertensi sekunder untuk pasien yang tidak mencapai target penurunan tekanan darah dalam studi ALLHAT.

Sebelumnya, reserpin digunakan untuk mengobati gejala diskinesia pada pasien dengan penyakit Huntington, tetapi pengobatan alternatif lebih disukai saat ini.

Dosis harian reserpin dalam pengobatan antihipertensi serendah 0,05 hingga 0,25 mg. Penggunaan reserpin sebagai obat antipsikotik hampir sepenuhnya ditinggalkan, tetapi baru-baru ini reserpin kembali digunakan sebagai pengobatan tambahan, dikombinasikan dengan antipsikotik lain, sehingga pasien yang lebih refrakter mendapatkan blokade dopamin dari antipsikotik lain, dan penipisan dopamin dari reserpin. Dosis untuk tujuan tambahan semacam ini dapat dijaga tetap rendah, sehingga menghasilkan tolerabilitas yang lebih baik. Awalnya dosis 0,5 mg hingga 40 mg setiap hari digunakan untuk mengobati penyakit psikotik.

Dosis yang melebihi 3 mg setiap hari sering kali memerlukan penggunaan obat antikolinergik untuk mengatasi aktivitas kolinergik yang berlebihan di banyak bagian tubuh serta parkinsonisme. Untuk pengobatan tambahan, dosis biasanya dijaga pada atau di bawah 0,25 mg dua kali sehari.

Efek samping
Pada dosis kurang dari 0,2 mg/hari reserpin memiliki sedikit efek samping, yang paling umum adalah hidung tersumbat.

Reserpin dapat menyebabkan hidung tersumbat, mual, muntah, penambahan berat badan, intoleransi lambung, ulserasi lambung (akibat peningkatan aktivitas kolinergik pada jaringan lambung dan gangguan kualitas mukosa), kram perut, dan diare. Obat ini menyebabkan hipotensi dan bradikardia serta dapat memperburuk asma. Hidung tersumbat dan disfungsi ereksi merupakan konsekuensi lain dari blokade alfa.AJ Giannini, HR Black. Psychiatric, Psychogenic, and Somatopsychic Disorders Handbook. Garden City, NY. Medical Examination Publishing, 1978. Pg. 233. .

Efek sistem saraf pusat pada dosis yang lebih tinggi (0,5 mg atau lebih tinggi) meliputi kantuk, pusing, mimpi buruk, parkinsonisme, kelemahan umum, dan kelelahan.

Studi dosis tinggi pada hewan pengerat menemukan reserpin menyebabkan fibroadenoma payudara, tumor ganas vesikula seminalis, dan lain-lain. Dugaan awal bahwa reserpin menyebabkan kanker payudara pada wanita (risikonya kira-kira dua kali lipat) belum dikonfirmasi. Obat ini juga dapat menyebabkan hiperprolaktinemia.

Reserpin masuk ke dalam ASI dan berbahaya bagi bayi yang disusui, oleh karena itu harus dihindari selama menyusui jika memungkinkan.kidsgrowth.org Drugs and Other Substances in Breast Milk  Retrieved on June 19, 2009

Reserpin dapat menyebabkan penurunan tekanan darah yang berlebihan pada dosis yang diperlukan untuk pengobatan kecemasan, depresi, atau psikosis.

Mekanisme kerja
Reserpin secara ireversibel memblokir transporter monoamina vesikular yang digabungkan dengan H+, VMAT1 dan VMAT2. VMAT1 sebagian besar diekspresikan dalam sel neuroendokrin. VMAT2 sebagian besar diekspresikan dalam neuron. Jadi, blokade VMAT2 neuronal oleh reserpin menghambat penyerapan dan mengurangi penyimpanan neurotransmiter monoamina norepinefrin, dopamin, serotonin, dan histamin dalam vesikel sinaptik neuron. VMAT2 biasanya mengangkut norepinefrin, serotonin, dan dopamin intraseluler bebas di terminal saraf presinaptik ke dalam vesikel presinaptik untuk pelepasan selanjutnya ke celah sinaptik ("eksositosis"). Neurotransmiter yang tidak dilindungi dimetabolisme oleh oksidase monoamina (serta oleh COMT), melekat pada membran luar mitokondria dalam sitosol terminal akson, dan akibatnya tidak pernah merangsang sel pascasinaptik. Dengan demikian, reserpin meningkatkan pembuangan neurotransmiter monoamina dari neuron, sehingga mengurangi ukuran kumpulan neurotransmiter, dan dengan demikian mengurangi amplitudo pelepasan neurotransmiter. Karena tubuh membutuhkan waktu berhari-hari hingga berminggu-minggu untuk mengisi kembali VMAT yang terkuras, efek reserpin bertahan lama.

Jalur biosintesis
Reserpin adalah salah satu dari lusinan alkaloid indola yang diisolasi dari tanaman Rauvolfia serpentina."Indole Alkaloids"  Major Types Of Chemical Compounds In Plants & Animals Part II: Phenolic Compounds, Glycosides & Alkaloids. Wayne's Word: An On-Line Textbook of Natural History. 2005. Pada tanaman Rauvolfia, triptofan adalah bahan awal dalam jalur biosintesis reserpin, dan diubah menjadi triptamin oleh enzim triptofan dekarboksilase. Triptamin digabungkan dengan sekologanin dengan adanya enzim strikosidina sintetase dan menghasilkan strikosidina. Berbagai reaksi konversi enzimatik mengarah pada sintesis reserpin dari strikosidina.Ramawat et al, 1999.

Kegunaan pada hewan
Reserpin digunakan sebagai obat penenang jangka panjang untuk menenangkan kuda yang mudah bersemangat atau sulit diatur dan telah digunakan secara ilegal untuk menenangkan kuda pertunjukan, kuda yang dijual, dan dalam situasi lain di mana kuda yang "lebih tenang" mungkin diinginkan.Forney B. Reserpine for veterinary use. Available at http://www.wedgewoodpetrx.com/learning-center/professional-monographs/reserpine-for-veterinary-use.html.

Penelitian
Model hewan untuk depresi dan amotivasi
Mirip dengan tetrabenazin, reserpin melalui penipisan neurotransmiter monoamina, menghasilkan efek seperti depresi dan kurangnya motivasi atau gejala seperti kelelahan pada hewan. Hal ini dapat berguna dalam mengevaluasi antidepresan baru dan agen seperti psikostimulan.

Efek antibakteri
Reserpin menghambat pembentukan biofilm oleh Staphylococcus aureus dan menghambat aktivitas metabolisme bakteri yang ada dalam biofilm.

Referensi

 Pranala luar 
 NLM Hazardous Substances Databank – Reserpine
 PubChem Substance Summary: Reserpine National Center for Biotechnology Information.
 The Stork Synthesis of (−)-Reserpine

Kategori:Alkaloid Rauvolfia
Kategori:Antihipertensi
Kategori:Ester benzoat
Kategori:Fetotoksin
Kategori:Senyawa heterosiklik dengan 5 cincin
Kategori:Alkaloid triptamina
Kategori:Eter indola pada cincin benzena
Kategori:Indolokuinolizina
Kategori:Alkaloid isokuinolina
Kategori:Penipis monoamina
Kategori:Toksin tumbuhan
Kategori:Penghambat transpor monoamina vesikular
Kategori:Depresogen