Topotekan

Topotekan adalah obat kemoterapi yang merupakan penghambat topoisomerase. Obat ini merupakan analog sintetis yang larut dalam air dari senyawa kimia alami kamptotesin. Obat ini digunakan dalam bentuk garam hidrokloridanya untuk mengobati kanker ovarium, kanker paru-paru, dan jenis kanker lainnya.

Setelah GlaxoSmithKline menerima persetujuan akhir FDA untuk topotekan pada tanggal 15 Oktober 2007, obat ini menjadi penghambat topoisomerase I pertama yang digunakan secara oral.
Kegunaan
Kanker ovarium (FDA Mei 1996).
Kanker serviks (FDA Juni 2006).
Karsinoma paru sel kecil (SCLC) (FDA Oktober 2007).
Penggunaan eksperimental
Pada tahun 2016, eksperimen sedang dilakukan untuk Neuroblastoma, glioma batang otak, sarkoma Ewing, dan sindrom Angelman. Selain itu, topotekan secara eksperimental mengobati kanker paru non-sel kecil, kanker kolorektal, kanker payudara, limfoma non-Hodgkin, kanker endometrium, dan oligodendroglioma.

Sindrom Angelman
Sindrom Angelman adalah kelainan neuro-genetik yang ditandai dengan keterlambatan perkembangan yang parah, kejang, gangguan bicara, dan gangguan fisik. Ini adalah penyakit epigenetik dan perawatan lainnya berfokus pada gejala. Hal ini disebabkan oleh penghapusan atau mutasi alel maternal untuk protein ligase ubikitin E3A. UBE3A diekspresikan di sebagian besar jaringan tubuh. Namun, di neuron hanya salinan gen maternal yang diekspresikan. UBE3A terletak pada kromosom 15, dan salinan paternal untuk gen tersebut dicetak secara genetik dan dibungkam oleh transkrip RNA antisense. Pusat kendali salinan maternal dari gen tersebut termetilasi, menekan transkripsi dalam arah antisense sementara pusat kendali salinan paternal tidak termetilasi.

Penanganan melibatkan penghapusan alel paternal yang memungkinkan alel UBE3A paternal normal untuk ditranskripsi. Dalam fungsi normal UBE3A menambahkan rantai ubikitin ke protein, untuk menargetkan protein yang tidak diperlukan atau rusak, untuk didegradasi oleh proteasom.

16 penghambat topoisomerase menghapus UBE3A paternal. Topoisomerase adalah enzim yang mengatur pelepasan DNA.(Miller) Dari 16 penghambat ini, topotekan ditemukan menginduksi peningkatan regulasi UBE3A yang paling kuat. Enzim-enzim tersebut mengikat DNA dan memotong tulang punggung fosfat, sehingga DNA dapat dilepaskan. Topotekan menghilangkan kebisuan alel UBE2A paternal dengan mengurangi transkripsi transkrip antisense. Topotekan menghambat topoisomerase I yang memulihkan kadar UBE3A ke kisaran tipe liar pada neuron cincang yang dikultur.

Mencit transgenik dengan UBE3A yang ditandai secara fluoresensi digunakan untuk menguji efektivitas penghilangan kebisuan salinan paternal. Ketika diuji pada tikus secara in vivo, topotekan memengaruhi hipokampus, striatum, dan korteks otak besar tetapi tidak memengaruhi otak kecil kecuali jika dosis yang lebih tinggi diberikan (21,6 mikrogram/jam selama lima hari). Penelitian tersebut menunjukkan bahwa penghambat topoisomerase berpotensi menghasilkan protein UBE3A yang berfungsi normal. Sebagian besar gejala akibat sindrom Angelman biasanya diobati dengan terapi wicara, terapi fisik, dan terapi okupasi. Obat antikejang sering diresepkan karena sawan merupakan gejala umum sindrom Angelman. Perawatan ini hanya ditujukan untuk mengatasi gejala.

Obat ini telah diberikan kepada pasien kanker. Obat ini ditoleransi dengan baik ketika diberikan kepada pasien anak-anak dan dewasa.

Mekanisme kerja
Topotekan adalah turunan semi-sintetik dari kamptotesin. Kamptotesin adalah produk alami yang diekstrak dari kulit pohon Camptotheca acuminata. Topoisomerase-I adalah enzim nuklir yang meredakan ketegangan torsional pada DNA dengan membuka putusnya untai tunggal. Setelah topoisomerase-I menciptakan putusnya untai tunggal, DNA dapat berputar di depan garpu replikasi yang maju. Dalam lingkungan fisiologis, topotekan berada dalam kesetimbangan dengan bentuk karboksilatnya yang tidak aktif. Bentuk lakton aktif topotekan menyela di antara basa DNA dalam kompleks pembelahan topoisomerase-I. Pengikatan topotekan dalam kompleks pembelahan mencegah topoisomerase-I dari mengaitkan kembali untai DNA yang terpotong setelah meredakan ketegangan. Oleh karena itu, penyisipan ini menjebak topoisomerase-I dalam kompleks pembelahan yang terikat pada DNA. Ketika garpu replikasi bertabrakan dengan topoisomerase-I yang terperangkap, kerusakan DNA terjadi. Untai DNA yang tidak terputus menjadi putus dan sel mamalia tidak dapat memperbaiki putusnya untai ganda ini secara efisien. Akumulasi kompleks topoisomerase-I yang terperangkap merupakan respons yang diketahui terhadap rangsangan apoptosis. Gangguan ini mencegah replikasi DNA dan akhirnya menyebabkan kematian sel. Proses ini menyebabkan putusnya untai DNA yang mengakibatkan apoptosis. Pemberian topotekan menurunkan targetnya, topoisomerase-I; oleh karena itu, dosisnya diberikan untuk memaksimalkan kemanjuran dan meminimalkan toksisitas terkait. Topotekan sering diberikan dalam kombinasi dengan paklitaksel sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker paru sel kecil stadium luas.

Efek samping
Mielosupresi; khususnya neutropenia, leukopenia, anemia, dan trombositopenia
Diare, mual, muntah, stomatitis, dan konstipasi
Peningkatan kerentanan terhadap infeksi
Astenia

Versi generik
Dua versi generik telah disetujui di Uni Eropa. Pada bulan November 2010 FDA AS menyetujui versi generik.

Referensi

Bacaan lebih lanjut



 Pranala luar 
 NCI Drug Dictionary Definition of Topotecan
 Topotecan Hydrochloride

Kategori:Laktam
Kategori:Lakton delta
Kategori:Piranoindolizinokuinolina
Kategori:Penghambat topoisomerase
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh GSK plc
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Novartis