Ranolazin

Ranolazin adalah obat yang digunakan untuk mengobati nyeri dada akibat jantung. Biasanya obat ini digunakan bersama dengan obat lain jika obat tersebut tidak mencukupi. Manfaat terapeutik tampak lebih kecil pada wanita daripada pria. Obat ini digunakan dengan cara diminum.

Efek samping yang umum termasuk sembelit, sakit kepala, mual, dan pusing. Efek samping yang serius mungkin termasuk perpanjangan QT. Ranolazin dikontraindikasikan (tidak direkomendasikan) pada mereka yang menderita sirosis hati. Cara kerjanya tidak jelas tetapi mungkin melibatkan adenosina trifosfat.
Sejarah
Syntex Inc. awalnya mulai mengembangkan ranolazin pada tahun 1985, dan 61 studi telah diselesaikan sejak saat itu hingga tahun 1994. Setelah itu studi Fase 2 dilakukan, tetapi ditemukan bahwa formulasi tersebut tidak menghasilkan konsentrasi obat dalam plasma yang memadai. Karena hal inilah formulasi ranolazin dengan pelepasan berkelanjutan (SR) diciptakan.

Roche mengakuisisi Syntex pada tahun 1994. Pada tahun 1996, CV Therapeutics melisensikan hak Amerika Utara dan Eropa untuk ranolazin dari Syntex, anak perusahaan Roche, yang telah menemukan obat tersebut dan telah mengembangkannya melalui uji coba Fase II pada angina pektoris.CV Therapeutics press release.  1 April 1996 CV Therapeutics Licenses Late-Stage Anti-Anginal Drug from Syntex (U.S.A.), an Affiliate of Roche Holding Ltd.  Pada tahun 2006, CV Therapeutics mengakuisisi hak ranolazin yang tersisa di seluruh dunia dari Roche.CV Therapeutics, 22 June 2006 CV Therapeutics Acquires Rights to Ranolazine in Asia Pada tahun 2008, CV Therapeutics secara eksklusif melisensikan hak untuk ranolazin di Eropa dan beberapa negara lain kepada Menarini.Thepharmaletter.com 22 September 2008 Italy's Menarini to pay up to $385 million for rights to CV Thera's Ranexa Pada tahun 2009, Gilead mengakuisisi CV Therapeutics.Reuters, via the New York Times. 12 March 2009. Gilead, a White Knight, to Buy CV Therapeutics Pada tahun 2013, Gilead memperluas kemitraannya dengan Menarini hingga mencakup negara-negara tambahan, termasuk di Asia.Menarini press release. 18 June 2013 Memarii Group announces agreement with Gilead Sciences to commercialize Ranexa® (ranolazine) in 50 new countries 

Kegunaan medis
Ranolazin digunakan untuk mengobati angina pektoris kronis. Obat ini dapat digunakan bersamaan dengan penyekat beta, nitrat, penghalang saluran kalsium, antiplatelet, terapi penurun lipid, penghambat enzim pengubah angiotensin, dan antagonis reseptor angiotensin II. Obat ini juga efektif untuk mencegah fibrilasi atrium, dan telah dipelajari sebagai monoterapi serta dalam kombinasi dengan obat lain yang digunakan untuk mengobati detak jantung tidak teratur.

Kontraindikasi
Beberapa kontraindikasi untuk ranolazin terkait dengan metabolismenya dan dijelaskan dalam Interaksi Obat. Selain itu, dalam uji klinis ranolazin sedikit meningkatkan interval QT pada beberapa pasien dan label FDA berisi peringatan bagi dokter untuk berhati-hati terhadap efek ini pada pasien mereka. Efek obat pada interval QT meningkat dalam kondisi disfungsi hati; sehingga obat ini dikontraindikasikan pada orang dengan penyakit hati ringan hingga berat.

Efek samping
Efek samping yang paling umum adalah pusing (11,5%) dan sembelit (10,9%). Efek samping lainnya termasuk sakit kepala dan mual.

Interaksi
Ranolazin dimetabolisme terutama oleh enzim CYP3A. Obat ini juga menghambat enzim metabolisme lainnya, yakni sitokrom CYP2D6. Oleh karena itu, dosis ranolazin dan obat-obatan yang berinteraksi dengan enzim tersebut perlu disesuaikan jika digunakan oleh pasien yang sama.

Ranolazin tidak boleh digunakan dengan obat-obatan seperti ketokonazol, klaritromisin, dan nelfinavir yang secara kuat menghambat CYP3A; atau dengan obat-obatan yang mengaktifkan CYP3A seperti rifampin dan fenobarbital.

Untuk obat-obatan yang merupakan penghambat CYP3A sedang seperti diltiazem, verapamil, dan eritromisin, dosis ranolazin harus dikurangi.

Obat-obatan yang dimetabolisme oleh CYP2D6, seperti antidepresan trisiklik, mungkin perlu diberikan dalam dosis yang dikurangi jika diberikan bersama ranolazin.

Mekanisme kerja
Ranolazin menghambat arus masuk natrium (INa) yang persisten atau lambat di otot jantung di berbagai saluran natrium yang bergantung pada tegangan. Penghambatan arus tersebut menyebabkan penurunan kadar kalsium intraseluler. Hal ini pada gilirannya menyebabkan berkurangnya ketegangan di dinding jantung, yang menyebabkan berkurangnya kebutuhan oksigen untuk otot. Efek perpanjangan QT ranolazin pada elektrokardiogram permukaan adalah hasil dari penghambatan IKr, yang memperpanjang potensial aksi ventrikel. Ranolazin juga menunjukkan efeknya pada arus penyearah tertunda (saluran kalium hERG/IKr), ia dengan mudah merangsang miogenesis, ia mengurangi peradangan/kondisi oksidatif pro-oksidan, dan mengaktifkan jalur pensinyalan kalsium.

Ranolazin memperpanjang durasi potensial aksi, dengan perpanjangan interval QT yang sesuai pada elektrokardiografi, menghalangi arus INa, dan mencegah kelebihan kalsium yang disebabkan oleh arus INa yang hiperaktif, sehingga menstabilkan membran dan mengurangi rangsangan.

Masyarakat dan budaya
Status hukum
Ranolazin disetujui oleh FDA pada bulan Januari 2006, untuk pengobatan pasien dengan angina pektoris kronis sebagai pengobatan lini kedua di samping obat-obatan lain. Pada tahun 2007, label diperbarui untuk menjadikan ranolazin sebagai pengobatan lini pertama, sendiri, atau dengan obat-obatan lain. Pada bulan April 2008, ranolazin disetujui oleh EMEA Eropa untuk digunakan pada angina pektoris.EMEA Ranolazine page at the EMEA 

Aspek komersial
Ranolazin diproduksi dan dijual sebagai Ranexa oleh Gilead. Menurut laporan laba rugi tahunan Gilead, penjualan gabungan untuk Ranexa dan produk Gilead lainnya, yakni AmBisom, adalah $621 juta untuk kuartal keempat tahun 2016.

Ranolazin mungkin merupakan pilihan terapi untuk meningkatkan dua strategi utama yang saat ini digunakan untuk mengobati melanoma metastasis. Penelitian menunjukkan bahwa transfer neurotransmiter dari satu jenis sel kulit, melanosit ke sel kulit lain, keratinosit mengubah aktivitas listrik dan mendorong inisiasi melanoma dalam model praklinis Eureka Alert: Electrical signals between skin cells may influence melanoma initiation

 Referensi 

Kategori:Antiangina
Kategori:Karboksamida
Kategori:Penghambat CYP3A4
Kategori:Penghalang KCNH2
Kategori:Senyawa 2-metoksifenil
Kategori:Piperazina
Kategori:Alkohol sekunder
Kategori:Penghalang saluran natrium