Sikloserin

Sikloserin adalah penghambat transaminase GABA, dan antibiotik yang digunakan untuk mengobati tuberkulosis. Secara khusus, obat ini digunakan bersama dengan obat antituberkulosis lainnya untuk mengobati tuberkulosis yang resistan terhadap obat. Obat ini diberikan melalui mulut.

Efek samping yang umum termasuk reaksi alergi, sawan, mengantuk, tidak stabil, dan mati rasa. Obat ini tidak direkomendasikan untuk orang yang mengalami gagal ginjal, epilepsi, depresi, atau pecandu alkohol. Tidak jelas apakah penggunaan selama kehamilan aman untuk bayi. Sikloserin memiliki struktur yang mirip dengan asam amino D-alanina dan bekerja dengan mengganggu pembentukan dinding sel bakteri.

Sikloserin ditemukan pada tahun 1954 dari bakteri jenis Streptomyces. Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.
Sejarah
Senyawa ini pertama kali diisolasi hampir bersamaan oleh dua tim. Pekerja di Merck mengisolasi senyawa ini, yang mereka sebut "oksamisin", dari spesies Streptomyces. Tim yang sama menyiapkan molekul tersebut secara sintetis. Pekerja di Eli Lilly mengisolasi senyawa ini dari galur Streptomyces orchidaceus. Senyawa ini terbukti dapat terhidrolisis menjadi serin dan hidroksilamina.

Kegunaan medis
Tuberkulosis
Untuk pengobatan tuberkulosis, sikloserin diklasifikasikan sebagai obat lini kedua. Penggunaannya hanya dipertimbangkan jika satu atau lebih obat lini pertama tidak dapat digunakan. Oleh karena itu, sikloserin dibatasi penggunaannya hanya untuk melawan galur M. tuberculosis yang resistan terhadap banyak obat dan sangat resistan terhadap obat. Alasan lain untuk penggunaan terbatas obat ini adalah efek samping neurologis yang ditimbulkannya, karena obat ini dapat menembus ke dalam sistem saraf pusat (SSP) dan menyebabkan sakit kepala, kantuk, depresi, pusing, vertigo, kebingungan, parestesia, bicara pelo, hiperiritabilitas, psikosis, kejang, dan gemetar (tremor). Overdosis sikloserin dapat menyebabkan paresis, sawan, dan koma; sementara konsumsi alkohol dapat meningkatkan risiko sawan.

Psikiatri
Tinjauan Cochrane tahun 2015 tidak menemukan bukti manfaat pada gangguan kecemasan hingga tahun 2015. Tinjauan lain menemukan bukti awal manfaat. Bukti penggunaan pada kecanduan masih tentatif tetapi juga tidak jelas.

Mekanisme kerja
Sikloserin bekerja sebagai antibiotik dengan menghambat biosintesis dinding sel pada bakteri. Sebagai analog siklik D-alanina, sikloserin bekerja melawan dua enzim penting yang berperan dalam tahap sitosol sintesis peptidoglikan: alanina rasemase (Alr) dan D-alanina: D-alanina ligase (Ddl). Enzim pertama adalah enzim yang bergantung pada piridoksal 5'-fosfat yang mengubah L-alanina menjadi bentuk D-alanina. Enzim kedua terlibat dalam menggabungkan dua residu D-alanina ini bersama-sama dengan mengkatalisis pembentukan ikatan dipeptida D-alanina-D-alanina yang bergantung ATP antara molekul D-alanina yang dihasilkan. Jika kedua enzim ini dihambat, maka residu D-alanina tidak dapat terbentuk dan molekul D-alanina yang terbentuk sebelumnya tidak dapat digabungkan. Hal ini secara efektif mengarah pada penghambatan sintesis peptidoglikan.

Penggunaan psikiatrik disarankan berdasarkan agonisme reseptor NMDA parsial, yang meningkatkan plastisitas saraf pada hewan laboratorium. Tingkat kegunaan klinis, seperti yang disebutkan sebelumnya, tidak jelas dan masih dieksplorasi hingga tahun 2016.

Properti kimia
Dalam kondisi yang agak asam, sikloserin terhidrolisis menghasilkan hidroksilamina dan D-serina. 

Sikloserina stabil dalam kondisi basa, dengan stabilitas terbesar pada pH 11,5.

Sintesis
Pendekatan awal untuk mensintesis senyawa ini pertama kali dipublikasikan pada tahun 1955, ketika kelompok Stammer menghasilkan sintesis rasemat dari -β-aminoksialanina etil ester. Pada tahun 1957, Platter dkk. berhasil mensintesis -enantiomer murni dengan mensiklisasi asam α-amino-β-klorohidroksamat yang sesuai. Sintesis kimia senyawa ini mengalami revolusi pada tahun 2010-an, ketika beberapa pendekatan dimulai dengan D-serin yang murah (bentuk cermin dari L-serin normal) dipublikasikan oleh berbagai kelompok.

Biosintesis senyawa ini didefinisikan oleh gugus sepuluh gen. -serin dan -arginin diubah menjadi O-ureido--serin, dibalik menjadi O-ureido--serin, kemudian diubah menjadi senyawa akhir melalui siklisasi. Pada tahun 2013, Uda dkk. berhasil menggunakan versi rekombinan dari tiga enzim dalam klaster untuk menghasilkan senyawa tersebut.

Paten tahun 1963 menjelaskan produksi industri obat tersebut melalui fermentasi bakteri.

Ekonomi
Di AS, harga sikloserin meningkat dari $500 untuk 30 pil menjadi $10.800 pada tahun 2015 setelah Chao Center for Industrial Pharmacy and Contract Manufacturing mengubah kepemilikannya menjadi Rodelis Therapeutics pada bulan Agustus 2015.

Kenaikan harga dibatalkan setelah pemilik sebelumnya, Purdue University Research Foundation, yang memegang "pengawasan operasi manufaktur" turun tangan dan Rodelis mengembalikan obat tersebut ke sebuah LSM di Universitas Purdue. Yayasan tersebut sekarang akan mengenakan biaya $1.050 untuk 30 kapsul, dua kali lipat dari yang sebelumnya dikenakan". Eli Lilly and Company dikritik karena tidak memastikan bahwa inisiatif filantropi tersebut terus berlanjut. Namun karena undang-undang antimonopoli AS, tidak ada perusahaan yang dapat mengendalikan harga suatu produk setelah produk tersebut dilisensikan ulang.

Pada tahun 2015, biaya di Amerika Serikat dinaikkan menjadi US$3.150 per bulan dan kemudian diturunkan menjadi US$1.050 per bulan.

Penelitian
Ulasan pada tahun 2016-17 menemukan bahwa sikloserin menghasilkan peningkatan kecil dalam terapi perilaku kognitif untuk kecemasan, gangguan obsesif kompulsif, dan gangguan stres pascatrauma, dan memiliki potensi untuk digunakan sebagai terapi pada penyakit psikiatri.

Bacaan lebih lanjut
A. W. Frahm, H. H. J. Hager, F. v. Bruchhausen, M. Albinus, H. Hager: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis: Folgeband 4: Stoffe A–K., Birkhäuser, 1999, 
 Referensi 

Kategori:Antituberkulosis
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia
Kategori:Isoksazolidinona
Kategori:Agonis reseptor NMDA
Kategori:Penghambat transaminase GABA
Kategori:Aldol