Krizotinib

Krizotinib adalah obat antikanker yang digunakan untuk pengobatan karsinoma paru non-sel kecil (NSCLC). Krizotinib menghambat tirosina kinase reseptor faktor pertumbuhan c-Met/Hepatosit (HGFR), yang terlibat dalam onkogenesis sejumlah bentuk histologis neoplasma maligna lainnya. Ia juga bertindak sebagai penghambat ALK (kinase limfoma anaplastik) dan ROS1 (c-ros oncogene 1).

Kegunaan dalam medis
Krizotinib diindikasikan untuk pengobatan kanker paru non-sel kecil (NSCLC) metastatik atau limfoma sel besar anaplastik sistemik (ALCL) yang kambuh atau refrakter, yang positif ALK.

Obat ini juga diindikasikan untuk pengobatan tumor miofibroblastik (IMT) positif kinase limfoma anaplastik inflamasi (ALK) yang tidak dapat direseksi, berulang, atau refrakter. 

Mekanisme kerja

Krizotinib memiliki struktur aminopiridina, dan berfungsi sebagai penghambat protein kinase melalui pengikatan kompetitif dalam kantong pengikat ATP dari target kinase. Sekitar 4% pasien dengan karsinoma paru non-sel kecil mengalami penataan ulang kromosom yang menghasilkan gen fusi antara EML4 ('protein terkait mikrotubulus echinodermata seperti 4') dan ALK ('Kinase limfoma anaplastik'), yang menghasilkan aktivitas kinase konstitutif yang berkontribusi terhadap karsinogenesis dan tampaknya mendorong fenotipe ganas. Aktivitas kinase dari protein fusi dihambat oleh krizotinib. Pasien dengan fusi gen ini biasanya adalah non-perokok muda yang tidak memiliki mutasi pada gen reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) atau pada gen K-Ras. Jumlah kasus baru NSLC fusi ALK adalah sekitar 9.000 per tahun di AS dan sekitar 45.000 di seluruh dunia.

Mutasi ALK dianggap penting dalam mendorong fenotipe ganas pada sekitar 15% kasus neuroblastoma, suatu bentuk kanker sistem saraf tepi langka yang terjadi hampir secara eksklusif pada anak-anak yang sangat muda.

Krizotinib dianggap memberikan efeknya melalui modulasi pertumbuhan, migrasi, dan invasi sel ganas. Penelitian lain menunjukkan bahwa krizotinib mungkin juga bekerja melalui penghambatan angiogenesis pada tumor ganas.

Masyarakat dan budaya
Status hukum
Pada bulan Agustus 2011, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui krizotinib untuk mengobati kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut (lokal lanjut atau metastasis) tertentu yang mengekspresikan gen kinase limfoma anaplastik (ALK) yang abnormal. Persetujuan tersebut memerlukan uji molekuler pendamping untuk fusi EML4-ALK. Pada bulan Maret 2016, FDA menyetujui krizotinib pada kanker paru non-sel kecil positif ROS1.

Pada bulan Oktober 2012, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyetujui penggunaan krizotinib untuk mengobati kanker paru-paru non-sel kecil yang mengekspresikan gen ALK yang abnormal.

Penelitian
Kanker paru-paru
Krizotinib menyebabkan tumor menyusut atau stabil pada 90% dari 82 pasien pembawa gen fusi ALK. Tumor menyusut sedikitnya 30% pada 57% orang yang diobati.
 NB Fig 1. Sebagian besar menderita adenokarsinoma, dan tidak pernah merokok atau mantan perokok. Mereka telah menjalani pengobatan dengan rata-rata tiga obat lain sebelum menerima krizotinib, dan hanya 10% yang diharapkan merespons terapi standar. Mereka diberi 250 mg krizotinib dua kali sehari selama rata-rata enam bulan. Sekitar 50% dari pasien ini mengalami sedikitnya satu efek samping seperti mual, muntah, atau diare. Beberapa respons terhadap krizotinib bertahan hingga 15 bulan.

Uji coba Fase III, PROFILE 1007, membandingkan krizotinib dengan kemoterapi lini kedua standar (pemetreksed atau dosetaksel) dalam pengobatan NSCLC ALK-positif. Selain itu, uji coba fase 2, PROFILE 1005, mempelajari pasien yang memenuhi kriteria serupa yang telah menerima lebih dari satu lini kemoterapi sebelumnya.

Pada bulan Februari 2016, studi fase III J-ALEX yang membandingkan alektinib dengan NSCLC metastatik ALK-positif krizotinib dihentikan lebih awal karena analisis sementara menunjukkan bahwa kelangsungan hidup bebas progresi lebih lama dengan alektinib. Hasil ini dikonfirmasi dalam analisis tahun 2017.

Limfoma
Pada orang yang terkena limfoma sel besar anaplastik ALK+ kambuh atau refrakter, krizotinib menghasilkan tingkat respons objektif berkisar antara 65% hingga 90% dan tingkat kelangsungan hidup bebas progresi 3 tahun sebesar 60–75%. Tidak ada kekambuhan limfoma yang pernah diamati setelah 100 hari pertama pengobatan. Pengobatan harus dilanjutkan tanpa batas waktu saat ini.

Kanker lainnya
Krizotinib juga sedang diuji dalam uji klinis neuroblastoma diseminata stadium lanjut.

Referensi

 Pranala luar 








Kategori:Turunan klorobenzena
Kategori:Penghambat CYP3A4
Kategori:Turunan fluorobenzena
Kategori:2-Aminopiridina
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Pfizer
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Merck KGaA
Kategori:Pirazola
Kategori:Senyawa 4-piperidinil
Kategori:Penghambat reseptor tirosin kinase
Kategori:Eter