Entakapon

Entakapon adalah obat yang umum digunakan dalam kombinasi dengan obat lain untuk pengobatan penyakit Parkinson. Entakapon bersama dengan levodopa dan karbidopa memungkinkan levodopa memiliki efek yang lebih lama di otak dan mengurangi tanda dan gejala penyakit Parkinson dalam jangka waktu yang lebih lama daripada terapi levodopa dan karbidopa saja.

Entakapon adalah penghambat enzim katekol-O-metiltransferase (COMT) yang selektif dan reversibel. Ketika dikonsumsi bersama dengan levodopa (L-DOPA) dan karbidopa, entakapon menghentikan COMT dari memecah levodopa, sehingga menyebabkan peningkatan keseluruhan levodopa yang tersisa di otak dan tubuh. Entakapon tidak masuk ke dalam otak dan karenanya tidak menghambat COMT di sana.

karbidopa/levodopa/entakapon (Stalevo), obat kombinasi yang dikembangkan oleh Orion Pharma dan dipasarkan oleh Novartis, adalah formulasi tablet tunggal yang mengandung levodopa, karbidopa, dan entakapon.
Kegunaan dalam medis
Entakapon digunakan sebagai tambahan levodopa dan karbidopa bagi penderita penyakit Parkinson untuk mengobati tanda dan gejala "menghilangnya" efek obat di akhir dosis. "Menghilangnya efek obat" ditandai dengan munculnya kembali gejala motorik dan non-motorik penyakit Parkinson yang terjadi menjelang akhir dosis levodopa dan karbidopa sebelumnya. Dalam uji klinis, entakapon belum terbukti memperlambat perkembangan atau membalikkan penyakit Parkinson.

Entakapon adalah obat yang aktif secara oral yang dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.

Kehamilan dan menyusui
Kategori kehamilannya C: risiko tidak dikesampingkan.

Meskipun ada penelitian pada hewan yang menunjukkan bahwa entakapon diekskresikan ke dalam susu tikus induk, belum ada penelitian pada ASI manusia. Ibu yang mengonsumsi entakapon saat menyusui atau selama kehamilan harus berhati-hati.

Pada anak-anak dan bayi
Keamanan dan kemanjuran entakapon belum dinilai pada bayi atau anak-anak.

Masalah hati
Ekskresi bilier merupakan rute utama ekskresi entakapon. Orang dengan disfungsi hati mungkin memerlukan kewaspadaan tambahan dan pemantauan fungsi hati yang lebih sering saat mengonsumsi entakapon.

Masalah ginjal
Tidak ada pertimbangan signifikan bagi orang dengan fungsi ginjal yang buruk saat mengonsumsi entakapon.

Kontraindikasi
Terdapat risiko tinggi terjadinya reaksi alergi pada orang yang hipersensitif terhadap entakapon.

Kondisi yang berpotensi membatasi yang perlu dipertimbangkan sebelum memulai entakapon meliputi:

Riwayat reaksi alergi terhadap entakapon
Riwayat penyakit hati atau alkoholisme
Kehamilan saat ini atau yang direncanakan
Pembedahan saat ini atau yang direncanakan

Efek samping
Efek samping berikut telah dilaporkan oleh penderita penyakit Parkinson yang diobati dengan entakapon:

Nyeri perut
Mual
Muntah
Kelelahan
Mulut kering
Sakit punggung

Masalah pergerakan
Efek samping entakapon yang paling umum adalah masalah pergerakan, yang terjadi pada 25% orang yang mengonsumsi entakapon. Obat ini dapat menyebabkan atau memperburuk diskinesia pada penderita penyakit Parkinson yang diobati bersama dengan levodopa dan karbidopa. Secara khusus, "diskinesia dosis puncak" dapat terjadi saat kadar levodopa berada pada konsentrasi puncaknya dalam plasma serum.

Diare
10% pasien yang mengonsumsi entakapon terbukti mengalami diare. Diare dapat terjadi dalam 4–12 minggu setelah penggunaan entakapon awal tetapi sembuh setelah penghentian obat. Penggunaan entakapon saat diare juga dapat dikaitkan dengan penurunan berat badan, kadar kalium rendah, dan dehidrasi. Dalam studi klinis, diare parah merupakan alasan paling umum untuk penghentian entakapon.

Perubahan warna urin
10% orang yang mengonsumsi entakapon mengalami perubahan warna urin menjadi jingga, merah, cokelat, atau hitam. Efek samping ini disebabkan oleh metabolisme dan ekskresi entakapon dalam urin dan terbukti tidak berbahaya.

Tiba-tiba mengantuk
Orang-orang melaporkan tiba-tiba mengantuk saat melakukan aktivitas sehari-hari tanpa peringatan sebelumnya akan rasa kantuk. Dalam studi terkontrol, pasien yang mengonsumsi entakapon memiliki risiko mengantuk sebesar 2% lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo.

Tekanan darah rendah
Episode hipotensi ortostatik terbukti lebih umum terjadi pada awal penggunaan entakapon karena peningkatan kadar levodopa.

Masalah perilaku
Data pasca pemasaran menunjukkan bahwa entakapon dapat mengubah atau memperburuk status mental yang menyebabkan perilaku seperti delusi, agitasi, konfusi, dan delirium.

Orang yang mengonsumsi entakapon mungkin mengalami peningkatan keinginan untuk berpartisipasi dalam perjudian, aktivitas seksual, pengeluaran uang, dan perilaku penghargaan yang merangsang lainnya.

Interaksi
Dalam penelitian, entakapon telah menunjukkan potensi interaksi yang rendah dengan obat lain. Secara teori, obat ini dapat berinteraksi dengan MAOI, antidepresan trisiklik, dan penghambat penyerapan kembali noradrenalin karena obat-obatan ini juga meningkatkan kadar katekolamina dalam tubuh, dengan obat-obatan yang dimetabolisme oleh COMT (misalnya metildopa, dobutamin, apomorfin, adrenalin, dan isoprenalin), dengan zat besi karena dapat membentuk kelat, dengan zat-zat yang mengikat situs albumin yang sama dalam plasma darah (misalnya diazepam dan ibuprofen), dan dengan obat-obatan yang dimetabolisme oleh enzim hati CYP2C9 (misalnya warfarin). Tidak ada obat yang diuji dalam penelitian yang menunjukkan interaksi yang relevan secara klinis, kecuali mungkin warfarin yang mengalami peningkatan INR sebesar 13% (CI90: 6–19%) ketika dikombinasikan dengan entakapon.

Farmakologi
Mekanisme kerja
Entakapon adalah penghambat katekol-O-metiltransferase (COMT) yang selektif dan reversibel. COMT menghilangkan katekol aktif secara biologis yang terdapat dalam katekolamin (dopamin, norepinefrin, dan epinefrin) dan metabolitnya yang terhidroksilasi. Bila diberikan bersama penghambat dekarboksilase, COMT bertindak sebagai enzim metabolisme utama untuk levodopa dan memetabolismenya menjadi 3-metoksi-4-hidroksi-L-fenilalanina (3-OMD) di otak dan di perifer.

Untuk pengobatan penyakit Parkinson, entakapon diberikan sebagai tambahan untuk levodopa dan penghambat dekarboksilase asam amino aromatik, karbidopa. Entakapon bersifat selektif secara perifer dan menghambat COMT di dalam tubuh tetapi tidak di otak. Akibatnya, entakapon menghambat metabolisme perifer levodopa, sehingga meningkatkan kadar plasma levodopa.Hal ini menyebabkan stimulasi dopaminergik yang lebih konstan untuk mengurangi tanda dan gejala yang muncul pada penyakit ini.

Farmakokinetik
Penyerapan
Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma darah tertinggi adalah sekitar satu jam. Zat ini mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif. Bioavailabilitas oral absolut (F) adalah 35%.

Distribusi
Volume distribusi (Vd) setelah injeksi intravena adalah sekitar 20 liter. 98% entakapon yang bersirkulasi terikat pada serum albumin, yang membatasi distribusinya ke dalam jaringan. Entakapon memiliki lipofilisitas rendah dan tidak melewati sawar darah otak secara signifikan. Akibatnya, obat ini merupakan obat selektif perifer dan tidak bekerja di otak.

Metabolisme dan eliminasi
Entakapon terutama dimetabolisme menjadi glukuronidanya di hati, dan 5% diubah menjadi isomer Z. Ia memiliki waktu paruh sekitar 0,3–0,7 jam; dengan hanya 0,2% yang diekskresikan tidak berubah dalam urin.

Penelitian
Sindrom kaki gelisah
Entakapon, bersama dengan levodopa/karbidopa, sedang dikembangkan untuk digunakan dalam pengobatan sindrom kaki gelisah (RLS), namun pengembangannya dihentikan.

 Referensi 

Kategori:Obat parkinson
Kategori:Karboksamida
Kategori:Katekol
Kategori:Penghambat katekol-O-metiltransferase
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Novartis
Kategori:Nitril
Kategori:Turunan nitrofenol
Kategori:Penghambat CYP2A6