Leflunomida

Leflunomida adalah obat antirematik pemodifikasi penyakit (DMARD) imunosupresif, yang digunakan pada rheumatoid arthritis sedang hingga berat dan artritis psoriatis. Obat ini merupakan penghambat sintesis pirimidin yang bekerja dengan menghambat dihidroorotat dehidrogenase.

Kegunaan dalam medis
Artritis reumatoid dan artritis psoriatis merupakan satu-satunya indikasi yang telah menerima persetujuan regulasi. Arava dikembangkan oleh Sanofi Aventis dan disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada tahun 1998. Studi klinis mengenai penyakit-penyakit berikut telah dilakukan: Telah ada laporan mengenai potensi penggunaan kembali leflunomida untuk pengobatan tumor padat dengan kehilangan penekan tumor (PTEN). Pada tumor PTEN negatif, leflunomida menyebabkan kematian sintetis yang mungkin disebabkan oleh peningkatan permintaan pirimidin pada sel-sel yang tumbuh lebih cepat ini.
Nefropati virus Polioma BK
Penyakit Kimura
Lupus eritematosus sistemik
Sindrom Felty
Arteritis Takayasu
Granulomatosis Wegener
Ankilosing spodilitis
Penyakit Crohn
Sarkoidosis
Uveitis
Penyakit Still
Kanker prostat
Pemfigoid
Pencegahan penolakan transplantasi organ

Kontraindikasi
Kehamilan, wanita usia subur (kecuali menggunakan alat kontrasepsi)
Penyakit hati, hepatitis B/C seropositif
Infeksi serius yang aktif
Hipersensitivitas

Efek samping
Efek samping yang membatasi dosis adalah kerusakan hati, penyakit paru-paru, dan imunosupresi. Efek samping yang paling umum (terjadi pada >1% pengonsumsi) adalah (dalam urutan frekuensi yang menurun): diare, infeksi saluran pernapasan, rambut rontok, tekanan darah tinggi, ruam, mual, bronkitis, sakit kepala, sakit perut, tes fungsi hati yang tidak normal, sakit punggung, dispepsia, infeksi saluran kemih, pusing, infeksi, gangguan sendi, gatal, penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, batuk, gastroenteritis, faringitis, stomatitis, tenosinovitis, muntah, kelemahan, reaksi alergi, nyeri dada, kulit kering, eksem, parestesia, pneumonia, rhinitis, sinovitis, kolelitiasis, dan dispnea. Sedangkan efek samping yang jarang terjadi (terjadi pada 0,1–1% pengonsumsi) meliputi: sembelit, seriawan, stomatitis, gangguan pengecapan, trombositopenia, dan urtikaria. Dalam kasus yang jarang terjadi (pada 0,1% pengonsumsi), obat ini dapat menyebabkan: anafilaksis, angioedema, anemia, agranulositosis, eosinofilia, leukopenia, pansitopenia, vaskulitis, nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, lupus eritematosus kutan, infeksi berat, penyakit paru interstisial, sirosis, dan gagal hati.

Interaksi
Perawatan imunomodulatori lainnya harus dihindari karena potensi efek imunosupresan aditif, atau dalam kasus imunostimulan seperti echinacea atau astragalus, efek terapeutik berkurang. Demikian pula vaksin hidup (seperti vaksin haemophilus influenzae tipe b dan vaksin demam kuning) harus dihindari karena potensi infeksi parah akibat sifat imunosupresif dari perawatan tersebut.

Penggunaan metotreksat secara bersamaan dapat menyebabkan kerusakan hati atau hepatotoksisitas yang parah atau bahkan fatal. Tujuh puluh lima persen dari semua kasus kerusakan hati parah yang dilaporkan hingga awal tahun 2001 terlihat pada terapi obat gabungan leflunomida plus metotreksat. Namun, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kombinasi metotreksat dan leflunomida pada pasien dengan artritis reumatoid memberikan hasil yang lebih baik daripada salah satu obat saja.

Farmakologi
Mekanisme kerja
Leflunomida adalah obat imunomodulator yang mencapai efeknya dengan menghambat enzim mitokondria dihidroorotat dehidrogenase (DHODH), yang memainkan peran penting dalam sintesis de novo uridina monofosfat (rUMP), yang diperlukan untuk sintesis DNA dan RNA. Oleh karena itu, leflunomida menghambat reproduksi sel yang membelah dengan cepat, terutama limfosit.

Penghambatan DHODH manusia oleh teriflunomida, metabolit aktif leflunomide, terjadi pada kadar (sekitar 600 nM) yang dicapai selama pengobatan artritis reumatoid (RA). Teriflunomida juga menghambat beberapa tirosina kinase. Teriflunomida mencegah perluasan limfosit yang aktif dan autoimun dengan mengganggu perkembangan siklus selnya sementara sel nonlimfoid mampu menggunakan jalur lain untuk membuat ribonukleotidanya, dengan menggunakan jalur pirimidin penyelamatan, yang membuatnya kurang bergantung pada sintesis de novo. Teriflunomida juga memiliki efek antivirus terhadap banyak virus termasuk CMV, HSV1 dan virus BK, yang dicapai dengan menghambat replikasi virus dengan mengganggu tegumentasi nukleokapsid dan dengan demikian perakitan virion.

Farmakokinetik
Ia memiliki bioavailabilitas oral sebesar 80%, pengikatan protein >99%, tempat metabolisme mukosa GI dan hati, volume distribusi (Vd) sebesar 0,13 L/kg, waktu paruh eliminasi 14–18 hari dan rute ekskresi feses (48%) dan urin (43%).

Metabolisme leflunomida
Teriflunomida adalah metabolit aktif utama leflunomida in vivo. Setelah pemberian leflunomida, 70% obat yang diberikan berubah menjadi teriflunomida. Satu-satunya perbedaan antara molekul-molekul tersebut adalah pembukaan cincin isoksazola. Setelah pemberian leflunomida secara oral in vivo, cincin isoksazol leflunomida terbuka dan teriflunomida terbentuk.
"Terlepas dari zat yang diberikan (leflunomida atau teriflunomida), molekulnya sama (teriflunomida); molekul yang memberikan tindakan farmakologis, imunologis, atau metabolik dengan tujuan memulihkan, mengoreksi atau memodifikasi fungsi fisiologis, dan tidak menghadirkan entitas kimia baru kepada pasien dalam penggunaan klinis." Oleh karena itu, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) awalnya tidak menganggap teriflunomida sebagai zat aktif baru.

Referensi

 Bacaan lebih lanjut 



Kategori:Anilida
Kategori:Imunosupresan
Kategori:Isoksazola
Kategori:Senyawa trifluorometil
Kategori:Bakal obat
Kategori:Sanofi
Kategori:Antireumatik