Antagonis dopamin

Antagonis dopamin, juga dikenal sebagai antidopaminergik dan antagonis reseptor dopamin (DRA), adalah jenis obat yang memblokir reseptor dopamin melalui antagonisme reseptor. Sebagian besar antipsikotik adalah antagonis dopamin, dan karenanya telah digunakan dalam mengobati skizofrenia, gangguan bipolar, dan psikosis stimulan. Beberapa antagonis dopamin lainnya adalah antiemetik yang digunakan dalam pengobatan mual dan muntah.

Farmakologi reseptor

Semua reseptor dopamin adalah reseptor yang terhubung dengan protein G, dan dibagi menjadi dua kelas berdasarkan protein G tempat reseptor tersebut terhubung. Kelas reseptor dopamin seperti D1 terhubung dengan Gαs/olf dan merangsang produksi adenilat siklase, sedangkan kelas seperti D2 terhubung dengan Gαi/o dan dengan demikian menghambat produksi adenilat siklase.

Reseptor seperti D1: D1 dan D5
Reseptor seperti D1 – D1 dan D5 selalu ditemukan di pascasinaps. Gen yang mengkode reseptor ini tidak memiliki intron, jadi tidak ada varian sambatan.

Reseptor D1
Reseptor D1 ditemukan terutama pada neuron di nukleus akumbens serta substansia nigra, striatum, amigdala, korteks frontal, bulbus olfaktorius, dan retina
Reseptor ini juga ditemukan (dalam kadar yang lebih rendah) di hipotalamus, talamus, serebelum, dan hipokampus
Secara perifer reseptor ini ditemukan di arteri ginjal, arteri mesenterika, dan arteri limpa yang aktivasinya menyebabkan vasodilatasi. Selain itu, reseptor D1 ditemukan di ginjal

Reseptor D5
Kadar reseptor D5 yang rendah ditemukan di hipotalamus, korteks prefrontal, dan korteks cingulata; serta area memori seperti hipokampus, girus dentata, dan korteks entorinal.
Selain itu, reseptor D5 telah ditemukan di ginjal

Reseptor mirip D2: D2, D3, dan D4
Reseptor mirip D2 tidak seperti kelas mirip D1, reseptor ini ditemukan sebelum dan sesudah sinapsis. Gen yang mengkode reseptor ini memiliki intron, yang menghasilkan banyak varian yang disambung secara bergantian.

Reseptor D2
Reseptor D2 ditemukan di striatum, substantia nigra, area tegmental ventral, hipotalamus, korteks, septum, amigdala, hipokampus, dan tuberkulum olfaktorius.
Reseptor ini juga telah ditemukan di retina dan kelenjar pituitari.
Di bagian perifer, reseptor ini telah ditemukan di arteri renalis, mesenterika, dan limpa; serta di korteks dan medula adrenal dan di dalam ginjal.

Reseptor D3
Reseptor D3 banyak diekspresikan pada neuron di pulau Calleja dan cangkang nukleus akumbens dan sedikit diekspresikan di area seperti substantia nigra pars kompakta, hipokampus, area septum, dan area tegmental ventral.
Penelitian tambahan menemukan reseptor ini di bagian perifer ginjal

Reseptor D4
Reseptor D4 ditemukan di amigdala, hipokampus, hipotalamus, globus palidus, substantia nigra pars retikula, talamus, retina, dan ginjal

Implikasi pada penyakit
Sistem dopaminergik telah terlibat dalam berbagai gangguan. Penyakit Parkinson disebabkan oleh hilangnya neuron dopaminergik di striatum. Lebih jauh lagi, antipsikotik yang paling efektif memblokir reseptor D2, yang menunjukkan peran dopamin dalam skizofrenia. Studi tambahan berhipotesis bahwa disregulasi dopamin terlibat dalam penyakit Huntington, ADHD, sindrom Tourette, depresi mayor, depresi manik, kecanduan, hipertensi, dan disfungsi ginjal. Antagonis reseptor dopamin digunakan untuk beberapa penyakit seperti skizofrenia, gangguan bipolar, mual, dan muntah.

Melatonin menekan aktivitas dopamin sebagai bagian dari fungsi ritme sirkadian normal, meskipun ketidakseimbangan patologis telah terlibat dalam penyakit Parkinson

Efek samping
Gejala-gejala tersebut dapat mencakup satu atau beberapa hal berikut dan berlangsung tanpa batas waktu bahkan setelah penghentian antagonis dopamin, terutama setelah penggunaan jangka panjang atau dosis tinggi:

Penyakit kardiovaskular
Gejala ekstrapiramidal (EPS) yang terkait dengan antipsikotik tipikal:
Tahap awal – terjadi pada awal pengobatan atau setelah peningkatan dosis, pasien pulih ketika dosis diturunkan
Distonia akut – spasmofili otot dan postur abnormal yang berkelanjutan, dan timbul dalam beberapa hari; dapat diobati dengan antikolinergik
Faktor risiko meliputi usia, jenis kelamin, dan riwayat keluarga
Akatisia - mondar-mandir dan gelisah dan timbul dalam beberapa bulan pertama; dapat diobati dengan penyekat beta dan benzodiazepin
Parkinsonisme akibat efek pada jalur nigrostriatal - meliputi tremor, bradikinesia, dan kekakuan otot
faktor risiko meliputi usia dan jenis kelamin
Tahap akhir – terjadi setelah pengobatan yang lama (berbulan-tahunan), gejala tetap ada bahkan setelah dosis diturunkan
Diskinesia tardif - meliputi gerakan wajah yang tidak disengaja dan berulang
faktor risiko meliputi usia, ras, dan jenis kelamin
Dihipotesiskan bahwa efek ini disebabkan oleh blokade kronis reseptor D2
Hiperprolaktinemia akibat blokade reseptor D2 di hipofisis anterior yang menyebabkan peningkatan pelepasan prolaktin.
Peningkatan nafsu makan termasuk peningkatan keinginan dan makan berlebihan yang menyebabkan penambahan berat badan
Peningkatan risiko penolakan insulin
Disfungsi seksual
Metabolisme perubahan dengan peningkatan risiko obesitas dan diabetes melitus tipe 2
Sedasi
Sindrom Neuroleptik Maligna, yakni keadaan darurat medis yang disebabkan oleh penurunan aktivitas dopaminergik, yang mengakibatkan blokade reseptor D2 sentral.

Contoh
Antipsikotik generasi pertama (tipikal)
Antipsikotik generasi pertama digunakan untuk mengobati skizofrenia dan sering disertai dengan efek samping ekstrapiramidal. Antipsikotik ini menghambat neurotransmisi dopaminergik di otak dengan memblokir sekitar 72% reseptor dopamin D2. Antipsikotik ini juga dapat memblokir aktivitas noradrenergik, kolinergik, dan histaminergik.

Benperidol mengikat D2 dan beberapa reseptor serotonin. Antipsikotik ini diserap dengan sangat mudah dan memiliki efek lintas pertama yang tinggi.
Klorpromazin mengikat D3 dengan afinitas tertinggi, tetapi juga mengikat D1, D2, D4, dan D5
Klopentiksol
Droperidol digunakan sebagai antipsikotik dan antiemetik.
Haloperidol mengikat D2, D3, dan D4 dengan afinitas tertinggi, tetapi juga mengikat D1 dan D5. Haloperidol juga berisiko memperpanjang QTc.
Flufenazin mengikat D2 dan D3 dengan afinitas tertinggi tetapi juga D1 dan D5
Flupentiksol mengikat D1, D2, D3, dan D5; serta juga digunakan sebagai antidepresan.
Fluspirilen
Penfluridol
Perazin
Perfenazin
Pimozida mengikat D2 dan D3 dengan afinitas tinggi, juga mengikat reseptor D4
Spiperon mengikat D2, D3, dan D4 dengan afinitas tinggi; juga dapat mengikat D1
Sulpirida mengikat D2 dan D3 dan juga digunakan sebagai antidepresan.
Tioridazin mengikat D2, D3 dan D4 dengan afinitas tinggi; juga dapat mengikat D1 dan D5 pada konsentrasi yang lebih tinggi Tioridazin memiliki risiko tertinggi terkait perpanjangan QTc di antara neuroleptik.

Antipsikotik generasi kedua (atipikal)
Obat-obatan ini tidak hanya antagonis dopamin pada reseptor yang ditentukan, tetapi juga bekerja pada reseptor serotonin 5HT2A.. Obat-obatan ini memiliki lebih sedikit efek samping ekstrapiramidal dan lebih kecil kemungkinannya memengaruhi kadar prolaktin jika dibandingkan dengan antipsikotik tipikal.
Amisulprida mengikat D2 dan D3 dan digunakan sebagai antipsikotik, antidepresan, dan juga mengobati gangguan bipolar. Obat ini mengobati gejala positif dan negatif dari skizofrenia.
Asenapin mengikat D2, D3, dan D4; digunakan untuk mengobati gangguan bipolar dan skizofrenia. Efek sampingnya meliputi penambahan berat badan, tetapi risiko hipotensi ortostatik dan hiperprolaktinemia lebih rendah.
Aripiprazol mengikat D2 sebagai agonis parsial, tetapi menghambat D3. Selain itu aripiprazol mengobati skizofrenia, gangguan bipolar (mania), depresi, dan gangguan tic
Klozapin mengikat D1 dan D4 dengan afinitas tertinggi tetapi masih mengikat D2 dan D3. Klozapin unik karena hanya diresepkan ketika pengobatan dengan setidaknya dua antipsikotik lain telah gagal karena efek sampingnya yang sangat keras. Obat ini juga memerlukan hitung sel darah putih mingguan untuk memantau potensi neutropenia.
Loksapin mengikat D2, D3 dan D4 dengan afinitas tinggi; juga dapat mengikat D1. Loksapin sering digunakan untuk mengobati pasien yang gelisah dan kasar dengan gangguan neuropsikiatri seperti gangguan bipolar dan skizofrenia.
Nemonaprid mengikat D3, D4 dan D5.
Olanzapin mengikat semua reseptor dan digunakan untuk mengobati gejala positif dan negatif skizofrenia serta gangguan bipolar dan depresi. Obat ini dikaitkan dengan penambahan berat badan yang signifikan.
Kuetiapin mengikat D1, D2 dan D3; serta dapat mengikat D4 pada konsentrasi tinggi. Obat ini digunakan untuk mengobati gejala positif skizofrenia, gangguan bipolar, dan depresi. Dari antipsikotik generasi kedua, kuetiapin dapat menghasilkan lebih sedikit efek samping parkinson.
Paliperidon mengikat D2, D3 dan D4 dengan afinitas tinggi; juga dapat mengikat D1 dan D5.
Remoksiprida mengikat reseptor D2 dengan afinitas yang relatif rendah.
Risperidon mengikat reseptor D2, D3 dan D4. Risperidon tidak hanya mengobati gejala positif dan negatif skizofrenia tetapi juga mengobati gangguan bipolar. 
Tiaprida menghambat D2 dan D3 dan digunakan sebagai antipsikotik. Obat ini juga sering digunakan untuk mengobati diskinesia, agitasi psikomotor, tic, korea Huntington, dan ketergantungan alkohol.
Ziprasidon menghambat reseptor D2 dan digunakan untuk mengobati skizofrenia, depresi, dan gangguan bipolar. Ada kontroversi mengenai apakah Ziprasidon mengobati gejala negatif dan obat ini memiliki efek samping gastrointestinal yang terdokumentasi dengan baik. Ziprasidon juga dapat menyebabkan perpanjangan QTc.

Antagonis dopamin yang digunakan untuk mengobati mual dan muntah
Domperidon adalah antagonis reseptor dopamin D2 selektif perifer yang digunakan sebagai antiemetik, agen gastroprokinetik, dan galaktagog.
Bromoprida mengikat reseptor D2 enterik dan juga mengobati gastroparesis.
Metoklopramid juga mengobati gastroparesis

Antagonis dopamin yang hanya digunakan dalam penelitian
Etikloprida mengikat D2 dan D3 dengan afinitas tinggi tetapi juga mengikat D4
Nafadotrida mengikat D2 dan D3
Rakloprida mengikat D2 dan D3 dan dapat diberi label radioaktif, dan digunakan dalam pencitraan PET untuk mengidentifikasi perkembangan penyakit pada Penyakit Huntington

Antagonis dopamin lainnya
Mesdopetam sedang dikembangkan untuk mengatasi diskinesia dan psikosis yang disebabkan oleh levodopa pada orang dengan penyakit Parkinson

Referensi

Pranala luar


Kategori:Antagonis dopamin