Piperasilin

Piperasilin adalah antibiotik β-laktam spektrum luas dari kelas ureidopenisilin. Struktur kimia piperasilin dan ureidopenisilin lainnya menggabungkan rantai samping polar yang meningkatkan penetrasi ke dalam bakteri Gram-negatif dan mengurangi kerentanan terhadap pembelahan oleh enzim beta laktamase Gram-negatif. Sifat-sifat ini memberikan aktivitas terhadap patogen rumah sakit yang penting, Pseudomonas aeruginosa. Oleh karena itu, piperasilin terkadang disebut sebagai "anti-pseudomonal penisilin".

Ketika digunakan sendiri, piperasilin tidak memiliki aktivitas yang kuat terhadap patogen Gram-positif seperti Staphylococcus aureus, karena cincin beta-laktam dihidrolisis oleh beta-laktamase bakteri.Hauser, AR Antibiotic Basics for Clinicians, 2nd Ed., Wolters Kluwer, 2013, pg 26-27

Piperasilin dipatenkan pada tahun 1974 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1981. Piperasilin paling sering digunakan dalam kombinasi dengan penghambat beta-laktamase tazobaktam (piperasilin/tazobaktam), yang meningkatkan efektivitas piperasilin dengan menghambat banyak beta laktamase yang rentan terhadapnya. Namun, pemberian tazobaktam secara bersamaan tidak memberikan aktivitas terhadap MRSA, karena penisilin (dan sebagian besar beta laktam lainnya) tidak mengikat dengan kuat protein pengikat penisilin dari patogen ini. Organisasi Kesehatan Dunia mengklasifikasikan piperasilin sebagai obat yang sangat penting untuk pengobatan manusia.

Kegunaan dalam medis
Piperasilin digunakan hampir secara eksklusif dalam kombinasi dengan penghambat beta laktamase tazobaktam untuk pengobatan infeksi serius yang didapat di rumah sakit. Kombinasi ini merupakan salah satu terapi obat yang paling banyak digunakan di rumah sakit non-federal Amerika Serikat, yang menghabiskan biaya $388 juta meskipun merupakan obat generik berbiaya rendah.

Piperasilin-tazobaktam direkomendasikan sebagai bagian dari rejimen tiga obat untuk pengobatan pneumonia yang didapat di rumah sakit yang diduga disebabkan oleh infeksi patogen yang resistan terhadap banyak obat.Mandell LA, Wunderink R, in Harrison's Principles of Internal Medicine 18th Ed., Chapter 257, pp. 2139-2141. Obat ini juga merupakan salah satu dari beberapa obat antibakteri yang direkomendasikan untuk pengobatan infeksi yang diketahui disebabkan oleh batang Gram-negatif anaerobik.Kasper DL, Cohen-Poradosu R, in Harrison's Principles of Internal Medicine 18th Ed., Chapter 164, pp. 1331-1339.

Piperasilin-tazobaktam direkomendasikan oleh National Institute for Health and Care Excellence sebagai pengobatan empiris awal untuk orang dengan dugaan sepsis neutropenia.

Piperasilin digunakan untuk mengobati pasien yang didiagnosis dengan berbagai infeksi internal seperti infeksi perut, bakteremia, ginekologi, pernapasan, dan saluran kemih, yang sebagian besar disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa dan bakteri infeksius lainnya. Piperasilin terutama digunakan pada pasien neutropenia saat ini dan sebelumnya, dan pasien dengan infeksi saluran empedu. Kegunaan lainnya termasuk aplikasi dalam profilaksis infeksi bedah; dalam operasi bilier, satu dosis piperasilin diberikan secara intravena untuk menghambat perkembangan kolangitis akut dan mencegah infeksi luka. Kombinasi piperasilin dengan aminoglikosida umumnya digunakan untuk mengobati infeksi berat, tetapi karena ketidakcocokan dalam interaksi obat, keduanya diberikan secara terpisah.

Pneumonia
Antibiotik piperasilin-tazobaktam yang umum digunakan dengan aminoglikosida memiliki tingkat keamanan dan kemanjuran obat yang sama dengan kombinasi antibiotik lain seperti seftazidim dengan aminoglikosida tobramisin dalam pengobatan pasien dengan pneumonia yang didapat di rumah sakit. Dalam perbandingan klinis yang terutama menargetkan pasien yang awalnya tidak ditempatkan di unit perawatan intensif, piperasilin-tazobaktam ditemukan menghasilkan tingkat keberhasilan klinis dan mikrobiologis yang lebih tinggi. Sebaliknya, kemanjuran obat seftazidim dan piperasilin-tazobaktam menghasilkan tingkat respons yang sama (masing-masing 61,5% dan 63,9%) ketika tobramisin ditambahkan ke kedua kelompok. Evaluasi yang identik ditunjukkan ketika dibandingkan dengan kombinasi imipenem dan tobramisin, di mana pemberian piperasilin-tazobaktam pada pasien (terutama yang menggunakan ventilasi mekanis) hanya menghasilkan tingkat respons yang sedikit lebih tinggi.

Pemberian
Piperasilin tidak diserap secara oral, dan karenanya harus diberikan melalui suntikan intravena atau intramuskular. Telah ditunjukkan bahwa aksi bakterisida obat tidak meningkat dengan konsentrasi piperasilin yang lebih tinggi dari 4-6× MIC, yang berarti bahwa obat tersebut tidak bergantung pada konsentrasi dalam hal aksinya. Sebaliknya, piperasilin telah terbukti menawarkan aktivitas bakterisida yang lebih tinggi ketika konsentrasinya tetap di atas MIC untuk jangka waktu yang lebih lama (50% waktu di atas MIC menunjukkan aktivitas tertinggi). Aktivitas yang lebih tinggi ini yang ada dalam dosis berkelanjutan belum secara langsung dikaitkan dengan hasil klinis, tetapi bagaimanapun menunjukkan untuk menurunkan kemungkinan resistensi dan menurunkan angka kematian.

Memperpanjang waktu infus piperasilin-tazobaktam memungkinkan obat untuk mempertahankan konsentrasi yang diperlukan dalam tubuh untuk mencegah pertumbuhan bakteri, meningkatkan aktivitas bakterisida. Penelitian yang mendukung teori ini secara umum memberikan ~3,375 g piperasilin-tazobaktam setiap 8 jam selama infus 4 jam; sedangkan untuk organisme dengan konsentrasi penghambatan minimum yang lebih tinggi, yakni ~4,5 g piperasilin-tazobaktam diberikan setiap 6 jam selama infus 3 jam.

Dosis yang direkomendasikan oleh BNFC untuk bayi dengan infeksi yang didapat di rumah sakit adalah 90 mg/kg setiap 8 jam untuk bayi; maksimum 4,5 g setiap 6 jam untuk anak-anak; dan 4,5 g setiap 8 jam untuk anak-anak berusia 12 tahun ke atas. Dosis 90 mg/kg setiap 6 jam disarankan untuk bayi dan anak-anak yang didiagnosis dengan neutropenia.

Efek samping
Efek samping umum yang terkait dengan pemberian piperasilin-tazobaktam meliputi:

Gastrointestinal: konstipasi, diare, mual, muntah
Dermatologi: eritema infektiosum, nyeri, flebitis, ruam
Neurologis: sakit kepala, insomnia

Terapi piperasilin-tazobaktam dalam jangka panjang dikaitkan dengan potensi perkembangan gangguan hematologi seperti leukopenia (16,3%), neutropenia (10%), dan eosinofilia (10%) pada pasien dewasa. Kombinasi piperasilin-tazobaktam dengan antibiotik lain juga ditemukan sebagai faktor risiko utama untuk leukopenia. Selain itu, kemungkinan terkena penyakit ini meningkat pada pasien yang lebih muda dengan kondisi yang lebih sedikit, sehingga memperpanjang waktu pemulihan mereka.

Kasus efek samping lainnya meliputi disfungsi ginjal, hepatitis, hiperaktif, anemia, kelainan koagulasi, dan hipokalemia. Reaksi alergi dapat disebabkan oleh rantai samping antibiotik β-laktam seperti amoksisilin, atau antibodi yang mengelilingi inti penisilin.

Interaksi
Kombinasi piperasilin dan tazobaktam, meningkatkan aktivitas bakterisida secara keseluruhan karena amino-benzilpenisilin dan ureidopenisilin bekerja secara sinergis dengan penghambat β-laktamase. Penggunaan bersamaan atau dosis piperasilin yang tidak diatur mengakibatkan peningkatan kadar piperasilin dalam tubuh, memperpanjang penyumbatan transmisi neuromuskular yang disebabkan oleh relaksan otot non-depolarisasi, dan gangguan dalam tes glukosa urin.

Setelah dua penelitian yang dilakukan pada tahun 1986 dan 2006, piperasilin ditemukan menghambat pembuangan metotreksat di ginjal hewan. Lebih jauh lagi, dengan adanya piperasilin-tazobaktam, waktu peluruhan metotreksat menjadi tiga kali lipat dibandingkan dengan waktu paruh normal, yang menyebabkan pasien terpapar efek sitotoksik yang dihasilkan oleh agen kimia tersebut. Sementara antibiotik penisilin umumnya bekerja secara sinergis dengan aminoglikosida dengan meningkatkan penetrasinya ke dalam membran bakteri, antibiotik tersebut juga dapat bekerja secara merugikan dengan menonaktifkannya. Reformulasi ulang asam etilendiamintetraasetat dan piperasilin-tazobaktam telah menghasilkan hasil yang menunjukkan peningkatan afinitasnya dengan amikasin dan gentamisin secara in vitro, yang memungkinkan terjadinya proses infus Y-site secara simultan. Akan tetapi, tobramisin ditemukan tidak cocok sebagai kombinasi melalui infus Y-site.

Farmakologi
Piperasilin mengikat secara ireversibel ke enzim protein pengikat penisilin, menghambat biosintesis dinding sel bakteri.

Mekanisme kerja
Sebagai antibiotik β-laktam, piperasilin menghambat protein pengikat penisilin, mencegah penyebaran bakteri dan infeksi. Bertanggung jawab untuk mengkatalisis ikatan silang antara untaian peptidoglikan yang melindungi sel bakteri dari pecahnya osmotik, protein pengikat penisilin bersifat unik bagi organisme bakteri, di mana setiap bakteri yang diketahui memiliki dinding sel peptidoglikan terdiri dari subfamili homolog. Dengan berbagi stereokimia yang sama dengan substrat yang mengikat protein pengikat penisilin, piperasilin mampu mengikat residu serin yang ditemukan di situs aktif enzim melalui pembentukan kompleks kovalen, mencegah substrat lain dari pengikatan. Selain itu, hal ini menyebabkan pelepasan autolisin yang memecah dinding sel bakteri.

Beberapa enzim β-laktamase juga mengandung residu di tempat aktifnya, yang memungkinkannya menghidrolisis cincin β-laktam yang ditemukan dalam antibiotik ini. Namun, aktivitas hidrolitik ini terhambat saat piperasilin bekerja sama dengan tazobaktam. Tazobaktam mengikat enzim ini untuk membentuk kompleks asil-enzim yang stabil; mirip dengan kompleks yang terbentuk selama hidrolisis cincin β-laktam. Dengan demikian, melindungi piperasilin dari hidrolisis.

Penyertaan penghambat β-laktamase tidak selalu meningkatkan kemanjuran obat. Beberapa bakteri dapat menghasilkan jenis β-laktamase tertentu seperti AmpC, yang secara intrinsik resisten terhadap tazobaktam.

Mekanisme resistensi
Mekanisme utama resistensi terhadap piperasilin-tazobaktam adalah bakteri Gram-negatif yang memproduksi β-laktamase. Mekanisme lain yang diketahui saat ini meliputi mutasi pada situs aktif protein pengikat penisilin, perubahan aliran keluar membran, atau permeabilitas bakteri. Beberapa enzim, seperti β-laktamase spektrum luas (ESBL) telah berevolusi dari β-laktamase spektrum sempit karena mutasi genetik, yang meningkatkan kemampuannya untuk menghidrolisis penisilin spektrum yang jauh lebih luas. Karena laporan yang saling bertentangan sebelumnya tentang afinitas obat dengan bakteri penghasil ESBL, pengobatan piperasilin-tazobaktam untuk bakteri tersebut tidak direkomendasikan. Resistensi antibiotik terjadi secara sporadis, yang disebabkan oleh penggunaan piperasilin-tazobaktam secara terus-menerus dalam situasi yang mungkin terbukti tidak efektif, yang mengarah pada kasus di mana β-laktamase yang dimediasi plasmid diproduksi pada bakteri yang tidak memproduksinya secara alami.

Beberapa bakteri Gram-positif protein pengikat penisilin seperti Enterococcus faecium (PBP-5) atau Staphylococcus aureus (PBP-2a) secara intrinsik resisten terhadap antibiotik, yang terdiri dari afinitas yang relatif rendah dengan piperasilin dan oleh karena itu resistensi yang tinggi terhadap piperasilin-tazobaktam. Lebih jauh, mutasi pada protein pengikat penisilin menyebabkan fluktuasi afinitas piperasilin, sedangkan respons autolitik Streptococcus pneumoniae (PBP-2b) berkurang secara signifikan karena penurunan afinitas dengan piperasilin. Meskipun perubahan permeabilitas membran kurang umum sebagai mekanisme resistensi, penelitian yang menyelidiki Klebsiella pneumoniae telah melaporkan korelasi antara penurunan permeabilitas piperasilin dan peningkatan produksi β-laktamase SHV-1.

Farmakokinetik
Piperasilin umumnya tersedia dalam bentuk stabilnya sebagai garam kalium atau natrium yang mengkristal, yang dengan cepat kehilangan aktivitas bakterisida setelah dilarutkan karena waktu paruhnya yang pendek. Karena saluran pencernaan tidak menyerap piperasilin dan tazobaktam, obat ini dilarutkan sebelum diberikan kepada pasien melalui cara parenteral. Diekskresikan melalui mekanisme ginjal seperti filtrasi glomerulus atau tubulus sebagai komponen urin, dosis obat yang tidak terkontrol dapat menyebabkan disfungsi ginjal dan penghambatan ekskresi yang kompetitif, menunda ekskresi piperasilin-tazobaktam, dan membahayakan pasien terhadap paparan obat.


Meskipun distribusi obat tetap sama, waktu paruh eliminasi meningkat tiga hingga lima kali lipat untuk pasien yang didiagnosis dengan disfungsi ginjal. Diukur dengan klirens kreatinin (CrCl), pasien dengan klirens kurang dari 30 mL/menit memiliki kadar ekskresi piperasilin/tazobaktam yang berkurang secara signifikan, hingga 35% dari dosis awal, sementara area di bawah kurva (AUC) untuk piperasilin meningkat sekitar tiga kali lipat bagi mereka yang kadarnya kurang dari 20 mL/menit.

Ginjal merupakan jalur utama eliminasi obat untuk tazobaktam dan piperasilin dalam tubuh. Meskipun ada cara eliminasi obat non-ginjal lainnya seperti ekskresi hepatobilier, cara ini lebih jarang terjadi. Sejumlah besar (~80%) piperasilin yang ditemukan dalam urin ketika diekskresikan melalui filtrasi glomerulus dan tubulus tidak dimetabolisme. Eliminasi tazobaktam melalui ginjal dapat dikurangi secara signifikan melalui interaksi piperasilin, turun dari 63,7% menjadi 56,8% dari dosis yang diberikan selama periode 24 jam. Piperasilin dapat berdifusi secara aktif melalui penyaringan ke dalam saluran empedu selama pembersihan ginjal, ditunjukkan oleh konsentrasi piperasilin yang umumnya lebih tinggi daripada tazobaktam dalam empedu. Metabolit yang membentuk persentase yang tersisa dalam urin yang diekskresikan terdiri dari M1 (tidak aktif) dan N-desetil-piperasilin (aktif), yang terbentuk dari pembagian cincin β-laktam dari tazobaktam dan piperasilin.

Karena sifat hidrofilik piperasilin-tazobaktam, distribusi volume ~15 L yang mencakup berbagai tempat (jaringan) diperlukan, karena senyawa hidrofilik tidak dapat melewati membran plasma semudah senyawa hidrofobik. Konsentrasi yang sering berada pada kisaran 90 MIC atau lebih terletak di area tertentu termasuk kantong empedu, paru-paru, otot, dan kulit, yang membentuk 16–85% dari konsentrasi plasma. Konsentrasi piperasilin-tazobaktam khususnya lebih rendah di jaringan lemak, yang membentuk kurang dari 10% dari konsentrasi plasma.

Farmakodinamik
Dibandingkan dengan antibiotik bakterisida yang bergantung pada konsentrasi seperti aminoglikosida dan fluorokuinolon, aktivitas antibakteri antibiotik β-laktam umumnya lebih bergantung pada waktu. Tidak seperti yang pertama, ketika konsentrasi piperasilin-tazobaktam melebihi konsentrasi hambat minimum (MIC) patogen sebanyak lima kali lipat, hubungan eksponensial antara konsentrasi dan aktivitas mulai mendatar. Sebaliknya, khasiat bakterisida piperasilin-tazobaktam terbukti terdiri dari hubungan yang kuat dengan durasi waktu konsentrasi melebihi konsentrasi penghambatan minimum (T>MIC). Ketika T>MIC dalam serum setara dengan 60–70% dari frekuensi pemberian obat (interval pemberian dosis), aktivitas maksimal dicapai terhadap bakteri Gram-negatif, sedangkan untuk bakteri Gram-positif terjadi pada sekitar 40–50%.

Dalam jangka waktu 24 jam dalam satu studi klinis, T>MIC yang melampaui 60% ditemukan untuk bakteri yang rentan terhadap piperasilin termasuk Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, dan Staphylococcus aureus dalam dua rejimen dosis (4,5 g setiap 8 jam dan 3,375 g setiap 8 jam).

Bukti untuk ini diperoleh melalui Metode Monte Carlo yang diperoleh melalui program khusus (OPTAMA), di mana untuk beberapa skenario yang berbeda (misalnya infeksi yang didapat di rumah sakit, peritonitis sekunder, infeksi kulit atau jaringan lunak), kemungkinan untuk mencapai angka tersebut berada dalam kisaran 85–95% dan 90–89% masing-masing untuk dua rejimen tersebut. Selain itu, dua rejimen dosis yang serupa (3,375 g dan 4,5 g setiap 6 jam) keduanya memiliki peluang yang lebih rendah untuk mencapai ambang batas T>MIC 90% dibandingkan dengan ambang batas 50% terhadap patogen pneumonia yang didapat di rumah sakit.

Optimalisasi efisiensi obat piperasilin-tazobaktam telah dibahas dalam berbagai penelitian, membatasi fokus pada dua jenis infus; kontinyu dan intermiten. Perbandingan menggunakan dua metode pemberian dengan dosis yang sama yaitu 13,5 g per hari tidak menunjukkan perbedaan besar saat mengobati infeksi intra-abdomen yang kompleks. Lebih jauh, analisis lanjutan dari uji coba ini menyimpulkan bahwa kedua metode pemberian menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan MIC patogen yang digunakan. Hasil serupa ditemukan dalam sebuah penelitian di mana sejumlah patogen yang rentan terhadap β-laktam yang terdiri dari Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, dan Citrobacter freundii digunakan untuk menguji interval pemberian dosis ~10 g setiap 24 jam untuk infus kontinyu.

Organisme dengan nilai MIC piperasilin-tazobaktam sama dengan 32 atau kurang dari 16 μg/mL menyebabkan 50% T>MIC ketika pemberian intermiten interval panjang di bawah dua interval dosis berbeda (8,1 g dan 6,75 g setiap 12 jam) digunakan terhadap mereka. Pencapaian target farmakodinamik yang sesuai dengan patogen dengan nilai MIC 16 μg/mL ditemukan mencapai 92% ketika rezim dosis 4 jam yang lebih tradisional digunakan untuk pemberian pada interval tidak teratur. Satu studi menggunakan simulasi Monte Carlo menghasilkan hasil yang bertentangan dengan studi sebelumnya, menyimpulkan bahwa target farmakodinamik yang tidak memadai tercapai (T>MIC > 50%) untuk bakteri penghasil ESBL yang serupa, berlaku untuk infus intermiten dosis tinggi dan kontinu.

Kimia

Berasal dari “penambahan gugus heterosiklik hidrofilik ke gugus α-amino ampisilin”, strukturnya terdiri dari cincin tiazolidin yang disambungkan ke cincin β-laktam yang terkandung dalam beberapa senyawa cincin. Penambahan substituen ini meningkatkan afinitas senyawa terhadap protein pengikat penisilin PBP-3, meningkatkan aktivitas terhadap bakteri Gram-negatif, dan dengan demikian memperluas spektrum aktivitasnya. Bakteri penghasil β-laktamase yang rentan seperti Staphylococcus spp. atau Haemophilus influenzae, kombinasi tazobaktam (yang memiliki struktur serupa dengan sulbaktam, penghambat β-laktamase lainnya), dan piperasilin secara signifikan meningkatkan stabilitas obat terhadap β-laktamase.

 Referensi 

Kategori:Antibiotik penisilin
Kategori:Obat enantiomerik murni
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Wyeth
Kategori:Diketopiperazina
Kategori:Senyawa fenil
Kategori:Asam karboksilat
Kategori:Asetamida