Penghambat penyerapan kembali serotonin selektif

Penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (Bahasa Inggris: Selective serotonin reuptake inhibitors, disingkat SSRIs atau SSRI) adalah kelas obat-obatan yang biasanya digunakan sebagai antidepresan dalam pengobatan gangguan depresi mayor, gangguan kecemasan, dan kondisi psikologis lainnya.

SSRIs meningkatkan kadar neurotransmiter serotonin ekstraseluler dengan membatasi penyerapan kembalinya ke dalam sel presinaptik. SSRIs memiliki tingkat selektivitas yang bervariasi untuk transporter monoamina lainnya, dengan SSRI murni memiliki afinitas yang kuat untuk pengangkut serotonin dan hanya afinitas yang lemah untuk pengangkut norepinefrin dan dopamin.

SSRIs adalah golongan antidepresan yang paling banyak diresepkan di banyak negara. Kemanjuran SSRIs dalam kasus depresi ringan atau sedang masih diperdebatkan dan mungkin tidak lebih besar daripada efek sampingnya, terutama pada populasi remaja.
Sejarah
Zimelidin diperkenalkan pada tahun 1982 dan merupakan SSRI pertama yang dijual. Meskipun efektif, peningkatan signifikan secara statistik dalam kasus sindrom Guillain–Barré di antara pasien yang diobati menyebabkan penghentian penggunaan obat ini pada tahun 1983. Fluoksetin, yang diperkenalkan pada tahun 1987, secara umum dianggap sebagai SSRI pertama yang dipasarkan.

Kegunaan dalam medis
Indikasi utama SSRI adalah gangguan depresi mayor; namun, obat ini sering diresepkan untuk gangguan kecemasan, seperti gangguan kecemasan sosial, gangguan kecemasan menyeluruh, gangguan panik, gangguan obsesif-kompulsif (OCD), gangguan makan, sakit kronis, dan dalam beberapa kasus untuk gangguan stres pascatrauma (PTSD). Obat ini juga sering digunakan untuk mengobati gangguan depersonalisasi, meskipun dengan hasil yang bervariasi.
Depresi
Antidepresan direkomendasikan oleh National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Britania Raya sebagai pengobatan lini pertama untuk depresi berat dan untuk pengobatan depresi ringan hingga sedang yang berlanjut setelah tindakan konservatif seperti terapi kognitif. Mereka merekomendasikan untuk tidak menggunakan antidepresan secara rutin oleh mereka yang memiliki masalah kesehatan kronis dan depresi ringan.

Ada kontroversi mengenai kemanjuran SSRI dalam mengobati depresi tergantung pada tingkat keparahan dan durasinya.

Dua meta-analisis yang diterbitkan pada tahun 2008 (Kirsch) dan 2010 (Fournier) menemukan bahwa pada depresi ringan dan sedang, efek SSRI kecil atau tidak ada sama sekali dibandingkan dengan plasebo, sedangkan pada depresi yang sangat parah, efek SSRI berada di antara "relatif kecil" dan "substansial". Meta-analisis tahun 2008 menggabungkan 35 uji klinis yang diserahkan ke Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) sebelum melisensikan empat antidepresan baru (termasuk SSRI paroksetin dan fluoksetin, antidepresan non-SSRI nefazodon, dan penghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin (SNRI) venlafaksin). Para penulis mengaitkan hubungan antara tingkat keparahan dan kemanjuran dengan pengurangan efek plasebo pada pasien yang mengalami depresi berat, bukan peningkatan efek obat. Beberapa peneliti mempertanyakan dasar statistik dari penelitian ini yang menunjukkan bahwa penelitian ini meremehkan ukuran efek antidepresan.
Meta-analisis fluoksetin dan venlafaksin tahun 2012 menyimpulkan bahwa efek pengobatan yang signifikan secara statistik dan klinis diamati untuk setiap obat relatif terhadap plasebo terlepas dari tingkat keparahan depresi awal; namun, beberapa penulis mengungkapkan hubungan substansial dengan industri farmasi. 
Tinjauan sistematis tahun 2017 menyatakan bahwa "SSRI versus plasebo tampaknya memiliki efek signifikan secara statistik pada gejala depresi, tetapi signifikansi klinis dari efek ini tampaknya dipertanyakan dan semua uji klinis berisiko tinggi bias. Lebih jauh, SSRI versus plasebo secara signifikan meningkatkan risiko efek samping yang serius dan tidak serius. Hasil kami menunjukkan bahwa efek berbahaya SSRI versus plasebo untuk gangguan depresi mayor tampaknya lebih besar daripada efek menguntungkan kecil yang mungkin terjadi". Fredrik Hieronymus dkk. mengkritik tinjauan tersebut sebagai tidak akurat dan menyesatkan, tetapi mereka juga mengungkapkan banyak hubungan dengan industri farmasi dan penerimaan honor pembicara.
Pada tahun 2018, tinjauan sistematis dan meta-analisis jaringan yang membandingkan kemanjuran dan penerimaan 21 obat antidepresan menunjukkan escitalopram menjadi salah satu yang paling efektif. Mereka menunjukkan bahwa "Dalam hal efikasi, semua antidepresan lebih efektif daripada plasebo, dengan rasio peluang (OR) berkisar antara 2,13 (interval kredibel [CrI] 95% 1,89–2,41) untuk amitriptilin dan 1,37 (1,16–1,63) untuk reboksetin." Rasio peluang secara khusus dalam hal tingkat respons (≥50% pengurangan gejala yang dinilai oleh pengamat). Rasio peluang tingkat respons telah dikritik karena secara artifisial menggelembungkan ukuran manfaat antidepresan yang tampak.

Penggunaan SSRI pada anak-anak dengan depresi masih kontroversial. Tinjauan Cochrane tahun 2021 menyimpulkan bahwa untuk anak-anak dan remaja SSRI "dapat mengurangi gejala depresi dalam cara yang kecil dan tidak penting dibandingkan dengan plasebo." Namun, tinjauan tersebut juga mencatat keterbatasan metodologis yang signifikan yang membuat penarikan kesimpulan pasti tentang efikasi menjadi sulit. Fluoksetin adalah satu-satunya SSRI yang diizinkan untuk digunakan pada anak-anak dan remaja dengan depresi sedang hingga berat di Britania Raya.

Gangguan kecemasan sosial
Beberapa SSRI efektif untuk gangguan kecemasan sosial, meskipun efeknya terhadap gejala tidak selalu kuat dan penggunaannya terkadang ditolak demi terapi psikologis. Paroksetin adalah obat pertama yang disetujui untuk gangguan kecemasan sosial dan dianggap efektif untuk gangguan ini; sertralin dan fluvoksamin kemudian disetujui untuk gangguan ini juga. Escitalopram dan citalopram digunakan di luar label dengan kemanjuran yang dapat diterima, sementara fluoksetin tidak dianggap efektif untuk gangguan ini. Ukuran efek (Cohen's d) SSRI dalam hal perbaikan pada skala kecemasan sosial Liebowitz dalam uji coba obat yang dipublikasikan secara individual untuk gangguan kecemasan sosial berkisar antara –0,029 hingga 1,214.

Gangguan stres pascatrauma
Gangguan stres pascatrauma relatif sulit diobati dan umumnya pengobatannya tidak terlalu efektif; SSRI tidak terkecuali. SSRI tidak terlalu efektif untuk gangguan ini dan hanya dua SSRI yang disetujui FDA untuk kondisi ini: paroksetin dan sertralin. Paroksetin memiliki tingkat respons dan remisi yang sedikit lebih tinggi untuk PTSD daripada sertralin, tetapi keduanya tidak sepenuhnya efektif untuk banyak pasien. Fluoksetin digunakan di luar label, tetapi dengan hasil yang beragam; venlafaksin, sebuah SNRI, dianggap agak efektif, meskipun penggunaannya juga di luar label. Fluvoksamin, escitalopram, dan citalopram tidak teruji dengan baik dalam gangguan ini. Paroksetin tetap menjadi obat yang paling cocok untuk PTSD saat ini, tetapi dengan manfaat yang terbatas.

Gangguan kecemasan menyeluruh
SSRI direkomendasikan oleh National Institute for Health and Care Excellence (NICE) untuk pengobatan gangguan kecemasan umum (GAD) yang gagal merespons tindakan konservatif seperti pendidikan dan aktivitas swadaya. GAD adalah gangguan umum yang ciri utamanya adalah kekhawatiran berlebihan tentang sejumlah peristiwa yang berbeda. Gejala utamanya meliputi kecemasan berlebihan tentang berbagai peristiwa dan masalah, dan kesulitan mengendalikan pikiran yang mengkhawatirkan, yang berlangsung setidaknya selama 6 bulan.

Antidepresan memberikan pengurangan kecemasan yang rendah hingga sedang pada GAD, dan lebih unggul daripada plasebo dalam mengobati GAD. Kemanjuran berbagai antidepresan adalah mirip.

Gangguan obsesif kompulsif
Di Kanada, SSRI merupakan pengobatan lini pertama untuk gangguan obsesif kompulsif (OCD) pada orang dewasa. Di Britania Raya, SSRI hanya merupakan pengobatan lini pertama untuk gangguan fungsional sedang hingga berat dan sebagai pengobatan lini kedua untuk mereka yang mengalami gangguan ringan, meskipun pada awal tahun 2019 rekomendasi ini sedang ditinjau. Pada anak-anak, SSRI dapat dianggap sebagai terapi lini kedua untuk mereka yang mengalami gangguan sedang hingga berat, dengan pemantauan ketat untuk efek samping psikiatris. SSRI, terutama fluvoksamin, yang merupakan yang pertama disetujui FDA untuk OCD, berkhasiat dalam pengobatannya; pasien yang diobati dengan SSRI sekitar dua kali lebih mungkin untuk merespons pengobatan dibandingkan mereka yang diobati dengan plasebo. Kemanjuran telah dibuktikan baik dalam uji coba pengobatan jangka pendek selama 6 hingga 24 minggu maupun dalam uji coba penghentian selama 28 hingga 52 minggu.

Gangguan panik
Paroksetin CR lebih unggul dibandingkan plasebo pada ukuran hasil utama. Dalam uji coba terkontrol acak dan tersamar ganda selama 10 minggu, escitalopram lebih efektif dibandingkan plasebo. Fluvoksamin, SSRI lain, telah menunjukkan hasil positif. Namun, bukti efektivitas dan penerimaannya tidak jelas.

Gangguan makan
Antidepresan direkomendasikan sebagai alternatif atau langkah pertama tambahan untuk program swadaya dalam pengobatan bulimia nervosa. SSRI (terutama fluoksetin) lebih disukai daripada antidepresan lain karena dapat diterima, ditoleransi, dan pengurangan gejala yang lebih baik dalam uji coba jangka pendek. Kemanjuran jangka panjang masih belum dijelaskan dengan baik.

Rekomendasi serupa berlaku untuk gangguan makan berlebihan. SSRI memberikan pengurangan jangka pendek dalam perilaku makan berlebihan, tetapi belum dikaitkan dengan penurunan berat badan yang signifikan.

Uji klinis sebagian besar menghasilkan hasil negatif untuk penggunaan SSRI dalam pengobatan anoreksia nervosa. Pedoman pengobatan dari National Institute of Health and Clinical Excellence merekomendasikan untuk tidak menggunakan SSRI dalam gangguan ini. Pedoman dari American Psychiatric Association mencatat bahwa SSRI tidak memberikan keuntungan terkait penambahan berat badan, tetapi dapat digunakan untuk pengobatan depresi, kecemasan, atau OCD yang terjadi bersamaan.

Pemulihan pasca strok
SSRI telah digunakan secara off-label dalam pengobatan pasien strok, termasuk mereka yang memiliki atau tidak memiliki gejala depresi. Sebuah meta-analisis uji klinis terkontrol acak tahun 2021 tidak menemukan bukti yang menunjukkan penggunaan rutin SSRI dapat meningkatkan pemulihan pasca-strok.

Ejakulasi dini
SSRI efektif untuk pengobatan ejakulasi dini. Mengonsumsi SSRI secara kronis dan setiap hari lebih efektif daripada mengonsumsinya sebelum melakukan aktivitas seksual. Peningkatan kemanjuran pengobatan saat mengonsumsi SSRI setiap hari sesuai dengan pengamatan klinis bahwa efek terapeutik SSRI umumnya membutuhkan waktu beberapa minggu untuk muncul. Disfungsi seksual mulai dari penurunan libido hingga anorgasmia biasanya dianggap sebagai efek samping yang sangat mengganggu yang dapat menyebabkan ketidakpatuhan pada pasien yang menerima SSRI. Namun, bagi mereka yang mengalami ejakulasi dini, efek samping yang sama ini menjadi efek yang diinginkan.

Kegunaan lain
SSRI seperti sertralin telah ditemukan efektif dalam mengurangi kemarahan.

Efek samping
Efek samping bervariasi di antara obat-obatan golongan ini. Efek samping tersebut dapat berupa akatisia 
Disfungsi seksual
SSRI dapat menyebabkan berbagai jenis disfungsi seksual seperti anorgasmia, disfungsi ereksi, libido menurun, mati rasa pada alat kelamin, dan anhedonia seksual (orgasme tanpa kenikmatan). Masalah seksual umum terjadi pada SSRI. Fungsi seksual yang buruk merupakan salah satu alasan paling umum orang menghentikan pengobatan.

Mekanisme SSRI dapat menyebabkan efek samping seksual belum dipahami dengan baik hingga tahun 2021. Kisaran kemungkinan mekanisme meliputi (1) efek neurologis nonspesifik (misalnya, sedasi) yang secara global mengganggu perilaku termasuk fungsi seksual; (2) efek spesifik pada sistem otak yang memediasi fungsi seksual; (3) efek spesifik pada jaringan dan organ perifer seperti penis yang memediasi fungsi seksual; dan (4) efek langsung atau tidak langsung pada hormon yang memediasi fungsi seksual. Strategi penanganan meliputi: untuk disfungsi ereksi, penambahan penghambat fosfodiesterase tipe 5 seperti sildenafil; untuk penurunan libido, kemungkinan menambahkan atau mengganti ke bupropion; dan untuk disfungsi seksual secara keseluruhan, beralih ke nefazodon. Buspiron terkadang digunakan di luar label untuk mengurangi disfungsi seksual yang terkait dengan penggunaan SSRI.

Sejumlah obat non-SSRI tidak dikaitkan dengan efek samping seksual (seperti bupropion, mirtazapin, tianeptin, agomelatin, tranilsipromin, dan moklobemida).

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa SSRI dapat berdampak buruk pada kualitas air mani.

Sementara trazodon (antidepresan dengan blokade reseptor adrenergik alfa) merupakan penyebab priapisme yang terkenal, kasus priapisme juga telah dilaporkan dengan SSRI tertentu (misalnya fluoksetin, citalopram).
Disfungsi seksual pasca-SSRI
Disfungsi seksual pasca-SSRI (PSSD) merujuk pada serangkaian gejala yang dilaporkan oleh beberapa orang yang telah mengonsumsi SSRI atau obat penghambat penyerapan kembali serotonin (SRI) lainnya, di mana gejala disfungsi seksual bertahan setidaknya selama tiga bulan setelah berhenti mengonsumsi obat tersebut. Status PSSD sebagai patologi yang sah dan berbeda masih diperdebatkan; beberapa peneliti telah mengusulkan agar PSSD diakui sebagai fenomena terpisah dari efek samping SSRI yang lebih umum.

Gejala PSSD yang dilaporkan meliputi hasrat atau gairah seksual yang berkurang, disfungsi ereksi pada pria atau hilangnya pelumasan vagina pada wanita, kesulitan mencapai orgasme atau hilangnya sensasi menyenangkan yang terkait dengan orgasme, dan penurunan atau hilangnya sensitivitas pada alat kelamin atau zona erotis seksual lainnya. Gejala non-seksual tambahan juga sering dijelaskan, meliputi mati rasa emosional, anhedonia, depersonalisasi atau derealisasi, dan gangguan kognitif. Durasi gejala PSSD tampaknya bervariasi di antara pasien, dengan beberapa kasus sembuh dalam hitungan bulan dan yang lainnya dalam hitungan tahun atau dekade; satu analisis laporan pasien yang diajukan antara tahun 1992 dan 2021 di Belanda mencantumkan kasus yang dilaporkan telah berlangsung selama 23 tahun. Gejala PSSD sebagian besar sama dengan sindrom pasca-finasterid (PFS) dan disfungsi seksual pasca-retinoid/sindrom pasca-Akutan (PRSD/PAS), dua kondisi lain yang kurang dipahami yang diduga memiliki etiologi yang sama dengan PSSD meskipun dikaitkan dengan jenis pengobatan yang berbeda.

Kriteria diagnostik untuk PSSD diusulkan pada tahun 2022, tetapi hingga tahun 2023, belum ada kesepakatan mengenai standar diagnosis. PSSD dianggap sebagai fenomena yang berbeda dari sindrom penghentian antidepresan, sindrom penarikan pascaakut, dan gangguan depresi mayor, dan harus dibedakan dari disfungsi seksual yang terkait dengan depresi dan gangguan rangsangan genital persisten. Ada pilihan pengobatan yang terbatas untuk PSSD hingga tahun 2023 dan tidak ada bukti bahwa pendekatan individual mana pun efektif. Mekanisme SRI dapat menyebabkan PSSD tidak jelas; faktor neurobiologis dan kognitif dapat bekerja dalam kombinasi untuk menyebabkan masalah tersebut. Hingga tahun 2023, prevalensinya tidak diketahui. Tinjauan tahun 2020 menyatakan bahwa PSSD langka, kurang dilaporkan, dan "semakin diidentifikasi di komunitas daring". Sebuah studi tahun 2024 yang menyelidiki prevalensi mati rasa genital pascaperawatan yang terus-menerus di kalangan remaja minoritas seksual dan gender menemukan 13,2% pengguna SSRI berusia antara 15 dan 29 tahun melaporkan gejala tersebut dibandingkan dengan 0,9% yang telah menggunakan obat lain.

Laporan tentang PSSD terjadi pada hampir setiap SSRI (dapoksetin merupakan pengecualian). Pada tahun 2019, Komite Penilaian Risiko Farmakovigilans dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) merekomendasikan agar brosur kemasan SSRI dan SNRI tertentu diubah untuk menyertakan informasi mengenai kemungkinan risiko disfungsi seksual yang terus-menerus. Setelah penilaian EMA, tinjauan keamanan oleh Health Canada "tidak dapat mengonfirmasi atau mengesampingkan hubungan kausal ... yang berlangsung lama dalam kasus yang jarang terjadi", tetapi merekomendasikan agar "profesional perawatan kesehatan memberi tahu pasien tentang potensi risiko disfungsi seksual yang berlangsung lama meskipun pengobatan dihentikan". Tinjauan tahun 2023 menyatakan bahwa disfungsi seksual yang berkelanjutan setelah penghentian SSRI mungkin terjadi, tetapi penyebab dan akibatnya belum dapat dipastikan. Tinjauan tahun 2023 memperingatkan bahwa laporan disfungsi seksual tidak dapat digeneralisasikan ke praktik yang lebih luas karena laporan tersebut memiliki "risiko bias yang tinggi", tetapi setuju dengan penilaian EMA bahwa pelabelan peringatan pada SSRI diperlukan.

Pada tanggal 20 Maret 2024, gugatan hukum diajukan oleh organisasi Public Citizen, yang mewakili Dr. Antonei Csoka, terhadap Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) karena gagal menindaklanjuti petisi warga yang diajukan pada tahun 2018. Petisi tersebut berupaya agar risiko efek samping seksual yang serius terus berlanjut setelah penghentian disebutkan dalam label produk SSRI dan SNRI.

Penumpukan emosi
Antidepresan tertentu dapat menyebabkan tumpulnya emosi, ditandai dengan berkurangnya intensitas emosi positif dan negatif serta gejala apatis, ketidakpedulian, dan amotivasi. Hal ini dapat dialami sebagai hal yang menguntungkan atau merugikan tergantung pada situasinya. Efek samping ini khususnya dikaitkan dengan antidepresan serotonergik seperti SSRI dan SNRI, tetapi mungkin lebih sedikit dengan antidepresan atipikal seperti bupropion, agomelatin, dan vortioksetin. Dosis antidepresan yang lebih tinggi tampaknya lebih mungkin menghasilkan tumpulnya emosi daripada dosis yang lebih rendah. Hal ini dapat dikurangi dengan mengurangi dosis, menghentikan pengobatan, atau beralih ke antidepresan lain yang mungkin memiliki kecenderungan lebih kecil untuk menyebabkan efek samping ini.

Penglihatan
Glaukoma sudut sempit akut merupakan efek samping okular yang paling umum dan penting dari SSRI, dan sering kali salah terdiagnosis.

Jantung
SSRI tampaknya tidak memengaruhi risiko penyakit jantung koroner (PJK) pada mereka yang tidak pernah didiagnosis PJK sebelumnya. Sebuah studi kohort besar menunjukkan tidak ada peningkatan substansial dalam risiko malformasi jantung yang disebabkan oleh penggunaan SSRI selama trimester pertama kehamilan. Sejumlah studi besar terhadap orang-orang tanpa penyakit jantung yang diketahui sebelumnya telah melaporkan tidak ada perubahan elektrokardiografi yang terkait dengan penggunaan SSRI. Dosis harian maksimum citalopram dan escitalopram yang direkomendasikan dikurangi karena kekhawatiran akan perpanjangan QT.Citalopram and escitalopram: QT interval prolongationnew maximum daily dose restrictions (including in elderly patients), contraindications, and warnings . From Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Article date: December 2011 Dalam overdosis, fluoksetin telah dilaporkan menyebabkan takikardia sinus, infark miokard, ritme persimpangan, dan trigemini. Beberapa penulis telah menyarankan pemantauan elektrokardiografi pada pasien dengan penyakit kardiovaskular berat yang sudah ada sebelumnya yang mengonsumsi SSRI.

Dalam sebuah studi tahun 2023, ditemukan kemungkinan hubungan antara penggunaan SSRI dan timbulnya regurgitasi katup mitral, yang menunjukkan bahwa SSRI dapat mempercepat perkembangan regurgitasi katup mitral degeneratif (DMR), terutama pada individu yang membawa genotipe 5-HTTLPR. Penulis studi menyarankan agar genotipe dilakukan pada orang dengan DMR untuk mengevaluasi aktivitas transporter serotonin (SERT). Mereka juga mendesak praktisi untuk berhati-hati saat meresepkan SSRI kepada individu dengan riwayat keluarga DMR.

Perdarahan
SSRI secara langsung meningkatkan risiko perdarahan abnormal dengan menurunkan kadar serotonin trombosit, yang penting untuk hemostasis yang digerakkan oleh trombosit. SSRI berinteraksi dengan antikoagulan seperti warfarin, dan obat antiplatelet seperti aspirin. Ini termasuk peningkatan risiko pendarahan gastrointestinal, dan pendarahan pasca operasi. Risiko relatif pendarahan intrakranial meningkat, tetapi risiko absolutnya sangat rendah. SSRI diketahui menyebabkan disfungsi trombosit. Risiko ini lebih besar pada mereka yang juga menggunakan antikoagulan, agen antiplatelet dan OAINS (obat antiinflamasi nonsteroid), serta dengan adanya penyakit yang mendasari seperti sirosis hati atau gagal hati.

Risiko patah tulang
Bukti dari studi kohort longitudinal, cross-sectional, dan prospektif menunjukkan adanya hubungan antara penggunaan SSRI pada dosis terapeutik dan penurunan kepadatan mineral tulang, serta peningkatan risiko patah tulang, hubungan yang tampaknya terus berlanjut bahkan dengan terapi bisfosfonat adjuvan. Namun, karena hubungan antara SSRI dan patah tulang didasarkan pada data observasional dan bukan uji coba prospektif, fenomena ini tidak secara definitif bersifat kausal. Tampaknya juga ada peningkatan jatuh yang menyebabkan patah tulang dengan penggunaan SSRI, yang menunjukkan perlunya peningkatan perhatian terhadap risiko jatuh pada pasien lanjut usia yang menggunakan obat tersebut. Hilangnya kepadatan tulang tampaknya tidak terjadi pada pasien yang lebih muda yang mengonsumsi SSRI.

Bruksisme
Antidepresan SSRI dan SNRI dapat menyebabkan sindrom reversibel nyeri rahang/spasmofili rahang (meskipun tidak umum). Buspiron tampaknya berhasil dalam mengobati bruksisme pada pengatup rahang yang disebabkan oleh SSRI/SNRI.

Sindrom serotonin
Sindrom serotonin biasanya disebabkan oleh penggunaan dua atau lebih obat serotonergik, termasuk SSRI. Sindrom serotonin adalah kondisi yang dapat berkisar dari ringan (paling umum) hingga mematikan. Gejala ringan dapat berupa peningkatan denyut jantung, demam, menggigil, berkeringat, pupil melebar, mioklonus (kedutan atau sentakan intermiten), serta hiperrefleksia. Penggunaan SSRI atau SNRI secara bersamaan untuk depresi dengan triptan untuk migrain tampaknya tidak meningkatkan risiko sindrom serotonin. Mengonsumsi penghambat monoamine oksidase (MAOI) dalam kombinasi dengan SSRI dapat berakibat fatal, karena MAOI mengganggu monoamine oksidase, enzim yang diperlukan untuk memecah serotonin dan neurotransmiter lainnya. Tanpa monoamine oksidase, tubuh tidak dapat menghilangkan kelebihan neurotransmiter, yang memungkinkan mereka menumpuk hingga ke tingkat yang berbahaya. Prognosis untuk pemulihan di rumah sakit umumnya baik jika sindrom serotonin diidentifikasi dengan benar. Pengobatannya terdiri dari penghentian obat serotonergik dan memberikan perawatan suportif untuk mengelola agitasi psikomotor dan hipertermia, biasanya dengan benzodiazepin.

Risiko bunuh diri
Anak-anak dan remaja
Meta analisis uji klinis acak durasi pendek menemukan bahwa penggunaan SSRI berhubungan dengan risiko perilaku bunuh diri yang lebih tinggi pada anak-anak dan remaja. Misalnya, analisis Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) tahun 2004 terhadap uji klinis pada anak-anak dengan gangguan depresi mayor menemukan peningkatan risiko "kemungkinan ide bunuh diri dan perilaku bunuh diri" yang signifikan secara statistik sekitar 80%, dan agitasi dan permusuhan sekitar 130%. Menurut FDA, peningkatan risiko bunuh diri terjadi dalam satu hingga dua bulan pertama pengobatan. Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan (NICE) menempatkan risiko berlebih pada "tahap awal pengobatan". Asosiasi Psikiatri Eropa menempatkan risiko berlebih pada dua minggu pertama pengobatan, dan berdasarkan kombinasi epidemiologi, kohort prospektif, klaim medis, dan data uji klinis acak, menyimpulkan bahwa efek perlindungan mendominasi setelah periode awal ini. Tinjauan Cochrane tahun 2014 menemukan bahwa pada enam hingga sembilan bulan, ide bunuh diri tetap lebih tinggi pada anak-anak yang diobati dengan antidepresan dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan terapi psikologis.

Perbandingan terbaru antara agresi dan permusuhan yang terjadi selama pengobatan dengan fluoksetin dengan plasebo pada anak-anak dan remaja menemukan bahwa tidak ada perbedaan signifikan antara kelompok fluoksetin dan kelompok plasebo. Ada juga bukti bahwa tingkat resep SSRI yang lebih tinggi dikaitkan dengan tingkat bunuh diri yang lebih rendah pada anak-anak, meskipun karena buktinya bersifat korelasional, sifat sebenarnya dari hubungan tersebut tidak jelas.

Pada tahun 2004, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) di Britania Raya menilai fluoksetin sebagai satu-satunya antidepresan yang menawarkan rasio risiko-manfaat yang baik pada anak-anak penderita depresi, meskipun juga dikaitkan dengan sedikit peningkatan risiko melukai diri sendiri dan keinginan bunuh diri. Hanya dua SSRI yang diberi izin untuk digunakan pada anak-anak di Inggris, sertraline (Zoloft) dan fluvoxamine (Luvox), untuk pengobatan gangguan obsesif-kompulsif. Fluoxetine tidak diberi izin untuk penggunaan ini.

Dewasa
Tidak jelas apakah SSRI memengaruhi risiko perilaku bunuh diri pada orang dewasa.

Sebuah meta-analisis data perusahaan obat tahun 2005 tidak menemukan bukti bahwa SSRI meningkatkan risiko bunuh diri; namun, efek perlindungan atau bahaya yang penting tidak dapat dikesampingkan.
Sebuah tinjauan tahun 2005 mengamati bahwa percobaan bunuh diri meningkat pada mereka yang menggunakan SSRI dibandingkan dengan plasebo dan dibandingkan dengan intervensi terapeutik selain antidepresan trisiklik. Tidak ada perbedaan risiko percobaan bunuh diri yang terdeteksi antara SSRI versus antidepresan trisiklik.
Sebuah tinjauan tahun 2006 menunjukkan bahwa penggunaan antidepresan yang meluas di "era SSRI" baru tampaknya telah menyebabkan penurunan yang sangat signifikan dalam tingkat bunuh diri di sebagian besar negara dengan tingkat bunuh diri dasar yang secara tradisional tinggi. Penurunan ini sangat mencolok bagi wanita yang mencari lebih banyak bantuan untuk depresi, dibandingkan dengan pria. Data klinis terkini pada sampel besar di Amerika Serikat juga telah mengungkapkan efek perlindungan antidepresan terhadap bunuh diri.
Sebuah meta-analisis tahun 2006 dari uji coba terkontrol acak menunjukkan bahwa SSRI meningkatkan ide bunuh diri dibandingkan dengan plasebo. Akan tetapi, studi observasional menunjukkan bahwa SSRI tidak meningkatkan risiko bunuh diri lebih banyak daripada antidepresan yang lebih lama. Para peneliti menyatakan bahwa jika SSRI meningkatkan risiko bunuh diri pada beberapa pasien, jumlah kematian tambahan sangat kecil karena studi ekologi secara umum menemukan bahwa angka kematian bunuh diri telah menurun (atau setidaknya tidak meningkat) seiring dengan peningkatan penggunaan SSRI.
Sebuah meta-analisis tambahan oleh FDA pada tahun 2006 menemukan efek SSRI yang berkaitan dengan usia. Di antara orang dewasa yang berusia di bawah 25 tahun, hasilnya menunjukkan bahwa ada risiko yang lebih tinggi untuk perilaku bunuh diri. Untuk orang dewasa antara usia 25 dan 64 tahun, efeknya tampak netral terhadap perilaku bunuh diri tetapi mungkin protektif terhadap perilaku bunuh diri untuk orang dewasa antara usia 25 dan 64 tahun. Untuk orang dewasa yang berusia di atas 64 tahun, SSRI tampaknya mengurangi risiko perilaku bunuh diri.
Pada tahun 2016, sebuah studi mengkritik dampak dari peringatan bunuh diri yang disertakan dalam resep obat oleh FDA Black Box. Para penulis membahas bahwa tingkat bunuh diri mungkin juga meningkat sebagai akibat dari peringatan tersebut.

Risiko kematian
Sebuah metaanalisis pada tahun 2017 menemukan bahwa antidepresan termasuk SSRI dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian secara signifikan (+33%) dan komplikasi kardiovaskular baru (+14%) pada populasi umum. Sebaliknya, risikonya tidak lebih besar pada orang dengan penyakit kardiovaskular yang sudah ada.

Kehamilan dan menyusui
Penggunaan SSRI selama kehamilan telah dikaitkan dengan berbagai risiko dengan berbagai tingkat pembuktian kausalitas. Karena depresi secara independen dikaitkan dengan hasil kehamilan yang negatif, menentukan sejauh mana hubungan yang diamati antara penggunaan antidepresan dan hasil buruk tertentu mencerminkan hubungan kausalitas sulit dilakukan dalam beberapa kasus. Dalam kasus lain, atribusi hasil buruk terhadap paparan antidepresan tampak cukup jelas.

Penggunaan SSRI selama kehamilan dikaitkan dengan peningkatan risiko aborsi spontan sekitar 1,7 kali lipat. Penggunaan juga dikaitkan dengan kelahiran prematur. Menurut beberapa penelitian, penurunan berat badan anak, retardasi pertumbuhan intrauterin, sindrom adaptif neonatal, dan hipertensi paru persisten juga dicatat.

Tinjauan sistematis risiko cacat lahir mayor pada kehamilan yang terpapar antidepresan menemukan sedikit peningkatan (3% hingga 24%) dalam risiko malformasi mayor dan risiko cacat lahir kardiovaskular yang tidak berbeda dari kehamilan yang tidak terpapar.  Penelitian lain menemukan peningkatan risiko cacat lahir kardiovaskular di antara ibu depresi yang tidak menjalani pengobatan SSRI, yang menunjukkan kemungkinan bias penetapan, misalnya ibu yang khawatir mungkin akan melakukan pengujian yang lebih agresif terhadap bayi mereka. Penelitian lain tidak menemukan peningkatan cacat lahir kardiovaskular dan peningkatan risiko malformasi mayor sebesar 27% pada kehamilan yang terpapar SSRI.

FDA mengeluarkan pernyataan pada tanggal 19 Juli 2006, yang menyatakan ibu menyusui yang mengonsumsi SSRI harus mendiskusikan pengobatan dengan dokter mereka. Namun, literatur medis tentang keamanan SSRI telah menetapkan bahwa beberapa SSRI seperti Sertraline dan Paroxetine dianggap aman untuk menyusui.

Sindrom pantang pada bayi baru lahir
Beberapa penelitian telah mendokumentasikan sindrom pantang neonatal, yaitu sindrom gejala neurologis, gastrointestinal, otonom, endokrin, dan/atau pernapasan pada sebagian besar bayi yang terpapar zat adiktif intrauterin. Sindrom ini bersifat jangka pendek, tetapi data jangka panjang yang tersedia tidak memadai untuk menentukan apakah ada efek jangka panjang.
Hipertensi paru persisten
Hipertensi paru persisten (PPHN) adalah kondisi paru-paru yang serius dan mengancam jiwa, tetapi sangat langka, yang terjadi segera setelah kelahiran bayi baru lahir. Bayi baru lahir dengan PPHN memiliki tekanan tinggi di pembuluh darah paru-paru mereka dan tidak dapat memperoleh cukup oksigen ke dalam aliran darah mereka. Sekitar 1 hingga 2 bayi per 1000 bayi yang lahir di Amerika Serikat mengalami PPHN segera setelah lahir, dan mereka sering kali memerlukan perawatan medis intensif. Kondisi ini dikaitkan dengan sekitar 25% risiko defisit neurologis jangka panjang yang signifikan. Sebuah meta-analisis tahun 2014 tidak menemukan peningkatan risiko hipertensi paru persisten yang terkait dengan paparan SSRI pada awal kehamilan dan sedikit peningkatan risiko yang terkait dengan paparan pada akhir kehamilan; "diperkirakan 286 hingga 351 wanita perlu diobati dengan SSRI pada akhir kehamilan untuk menghasilkan rata-rata satu kasus tambahan hipertensi paru persisten pada bayi baru lahir". Sebuah tinjauan yang diterbitkan pada tahun 2012 mencapai kesimpulan yang sangat mirip dengan kesimpulan dari studi tahun 2014.

Efek neuropsikiatri pada keturunan
Menurut tinjauan tahun 2015, data yang tersedia menemukan bahwa "ada beberapa sinyal yang menunjukkan bahwa paparan SSRI antenatal dapat meningkatkan risiko ASD (gangguan spektrum autisme)" meskipun sebuah studi kohort besar yang diterbitkan pada tahun 2013 dan sebuah studi kohort yang menggunakan data dari register nasional Finlandia antara tahun 1996 dan 2010 dan diterbitkan pada tahun 2016 tidak menemukan hubungan yang signifikan antara penggunaan SSRI dan autisme pada keturunannya. Studi Finlandia tahun 2016 juga tidak menemukan hubungan dengan ADHD, tetapi menemukan hubungan dengan peningkatan tingkat diagnosis depresi pada masa remaja awal.

Peralihan bipolar
Pada orang dewasa dan anak-anak dengan gangguan bipolar, SSRI dapat menyebabkan peralihan bipolar dari depresi menjadi hipomania/mania. Bila dikonsumsi dengan penstabil suasana hati, risiko peralihan tidak meningkat, tetapi bila mengonsumsi SSRI sebagai monoterapi, risiko peralihan mungkin dua atau tiga kali lipat dari rata-rata. Perubahan tersebut sering kali tidak mudah dideteksi dan memerlukan pemantauan oleh keluarga dan profesional kesehatan mental. Peralihan ini mungkin terjadi bahkan tanpa episode (hipo)manik sebelumnya dan oleh karena itu mungkin tidak diperkirakan oleh psikiater.

Interaksi
Obat-obatan berikut dapat memicu sindrom serotonin pada orang yang menggunakan SSRI:

Linezolid
Penghambat monoamine oksidase (MAOI) termasuk moklobemid, fenelzin, tranilsipromin, selegilin dan metilen biru
Litium
Sibutramin
MDMA (ekstasi)
Dekstrometorfan
Tramadol
5-HTP
Petidina/meperidin
St. John's wort
Yohimbe
Antidepresan trisiklik (TCA)
Penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin (SNRI) 
Buspiron
Triptan
Mirtazapin

Obat penghilang rasa sakit dari keluarga obat OAINS dapat mengganggu dan mengurangi efisiensi SSRI dan dapat memperparah peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal yang disebabkan oleh penggunaan SSRI, yang meliputi:
Aspirin
Ibuprofen 
Naproksen
Terdapat sejumlah interaksi farmakokinetik potensial antara berbagai SSRI dan obat-obatan lainnya. Sebagian besar interaksi ini muncul dari fakta bahwa setiap SSRI memiliki kemampuan untuk menghambat enzim sitokrom P450 tertentu.

+ Penghambatan enzim sitokrom P450 oleh SSRI Nama obat CYP1A2  CYP2C9  CYP2C19  CYP2D6  CYP3A4  CYP2B6 Citalopram  +  0  0  +  0  0 Escitalopram  0  0  0  +  0  0 Fluoksetin  +  ++  +/++  +++  +  + Fluvoksamin  +++  ++  +++  +  +  + Paroksetin  +  +  +  +++  +  +++ Sertralin  +  +  +/++  +  +  +
Keterangan:
0tidak ada penghambatan
+penghambatan ringan/lemah
++penghambatan sedang
+++penghambatan kuat/potensial

Enzim CYP2D6 sepenuhnya bertanggung jawab atas metabolisme hidrokodon, kodein dan dihidrokodein menjadi metabolit aktifnya (masing-masing hidromorfon, morfin, dan dihidromorfin), yang selanjutnya mengalami fase 2 glukuronidasi. Opioid ini (dan pada tingkat yang lebih rendah oksikodon, tramadol, dan metadon) memiliki potensi interaksi dengan penghambat penyerapan kembali serotonin selektif. Penggunaan beberapa SSRI (paroksetin dan fluoksetin) secara bersamaan dengan kodein dapat menurunkan konsentrasi plasma metabolit aktif morfin, yang dapat mengakibatkan berkurangnya efikasi analgesik.

Interaksi penting lainnya dari SSRI tertentu melibatkan paroksetin, penghambat kuat CYP2D6, dan tamoksifen, agen yang umum digunakan dalam pengobatan dan pencegahan kanker payudara. Tamoksifen adalah obat awal yang dimetabolisme oleh sistem enzim sitokrom P450 hati, terutama CYP2D6, menjadi metabolit aktifnya. Penggunaan paroksetin dan tamoksifen secara bersamaan pada wanita penderita kanker payudara dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih tinggi, hingga 91 persen pada wanita yang menggunakannya dalam jangka waktu lama.

Overdosis
SSRI tampak lebih aman jika overdosis dibandingkan dengan antidepresan tradisional, seperti antidepresan trisiklik. Keamanan relatif ini didukung oleh rangkaian kasus dan studi kematian per jumlah resep. Namun, laporan kasus keracunan SSRI menunjukkan bahwa toksisitas parah dapat terjadi dan kematian telah dilaporkan setelah konsumsi tunggal dalam jumlah besar, meskipun hal ini sangat jarang terjadi jika dibandingkan dengan antidepresan trisiklik.

Karena indeks terapeutik SSRI yang luas, sebagian besar pasien akan mengalami gejala ringan atau tidak ada gejala setelah overdosis sedang. Efek parah yang paling sering dilaporkan setelah overdosis SSRI adalah sindrom serotonin; toksisitas serotonin biasanya dikaitkan dengan overdosis yang sangat tinggi atau konsumsi beberapa obat. Efek signifikan lain yang dilaporkan termasuk koma, sawan, dan toksisitas jantung.

Keracunan juga diketahui terjadi pada hewan, dan beberapa informasi toksisitas tersedia untuk perawatan hewan.

Sindrom penghentian
Penghambat penyerapan kembali serotonin tidak boleh dihentikan secara tiba-tiba setelah terapi yang diperpanjang, dan jika memungkinkan, harus dikurangi secara bertahap selama beberapa minggu untuk meminimalkan gejala terkait penghentian yang mungkin termasuk mual, sakit kepala, pusing, menggigil, nyeri tubuh, parestesia, insomnia, dan gejolak otak. Paroksetin dapat menghasilkan gejala terkait penghentian pada tingkat yang lebih besar daripada SSRI lainnya, meskipun efek yang secara kualitatif serupa telah dilaporkan untuk semua SSRI. Efek penghentian tampaknya lebih sedikit untuk fluoksetin, mungkin karena waktu paruhnya yang panjang dan efek pengurangan alami yang terkait dengan pembersihannya yang lambat dari tubuh. Salah satu strategi untuk meminimalkan gejala penghentian SSRI adalah dengan mengganti pasien ke fluoksetin dan kemudian mengurangi dan menghentikan fluoksetin.

Mekanisme kerja
Penghambatan penyerapan kembali serotonin
Di dalam otak, pesan-pesan disampaikan dari satu sel saraf ke sel saraf lain melalui sinapsis kimiawi, celah kecil di antara sel-sel. Sel presinapsis yang mengirimkan informasi melepaskan neurotransmiter termasuk serotonin ke dalam celah tersebut. Neurotransmiter kemudian dikenali oleh reseptor di permukaan sel postsinaps penerima, yang setelah stimulasi ini, pada gilirannya meneruskan sinyal tersebut. Sekitar 10% neurotransmiter hilang dalam proses ini; 90% lainnya dilepaskan dari reseptor dan diambil kembali oleh transporter monoamina ke dalam sel presinapsis pengirim, sebuah proses yang disebut "penyerapan kembali".

SSRI menghambat penyerapan kembali serotonin. Akibatnya, serotonin tetap berada di celah sinapsis lebih lama dari biasanya, dan dapat berulang kali menstimulasi reseptor sel penerima. Dalam jangka pendek, hal ini menyebabkan peningkatan pensinyalan di seluruh sinapsis di mana serotonin berfungsi sebagai neurotransmiter utama. Pada dosis kronis, peningkatan okupansi reseptor serotonin pascasinaptik memberi sinyal kepada neuron prasinaptik untuk mensintesis dan melepaskan lebih sedikit serotonin. Kadar serotonin dalam sinapsis turun, lalu naik lagi, yang akhirnya menyebabkan penurunan regulasi reseptor serotonin pascasinaptik. Efek tidak langsung lainnya mungkin termasuk peningkatan keluaran norepinefrin, peningkatan kadar AMP siklik neuronal, dan peningkatan kadar faktor pengatur seperti BDNF dan CREB.Kolb, Bryan and Wishaw Ian. An Introduction to Brain and Behavior. New York: Worth Publishers 2006, Print. Karena kurangnya teori komprehensif yang diterima secara luas tentang biologi gangguan suasana hati, tidak ada teori yang diterima secara luas tentang bagaimana perubahan ini menyebabkan efek peningkatan suasana hati dan anti-kecemasan dari SSRI.

Efeknya pada kadar serotonin darah, yang membutuhkan waktu berminggu-minggu untuk berlaku, tampaknya sebagian besar bertanggung jawab atas efek psikiatrisnya yang lambat muncul. SSRI memediasi aksinya sebagian besar dengan okupansi tinggi pada semua transporter serotonin di dalam otak dan melalui perubahan hilir yang lambat pada daerah otak besar pada konsentrasi terapeutik, sedangkan MDMA menyebabkan pelepasan serotonin berlebih dalam jangka pendek. Hal ini dapat menjelaskan tidak adanya "rasa senang" oleh antidepresan dan sebagai tambahan kemampuan SSRI yang bertolak belakang dalam mengekspresikan tindakan neuroprotektif dengan kemampuan neurotoksik MDMA.

Ligan reseptor sigma
+ SSRI pada reseptor SERT manusia dan sigma tikus Medication    σ1  σ2  σ1 / SERT Citalopram  1.16  292–404  Agonis  5,410  252–348 Escitalopram  2.5  288  Agonis     Fluoksetin  0.81  191–240  Agonis  16,100  296–365 Fluvoksamin  2.2  17–36  Agonis  8,439  7.7–16.4 Paroksetin  0.13  ≥1,893    22,870  ≥14,562 Sertralin  0.29  32–57  Antagonist  5,297  110–197 Nilainya adalah Ki (nM). Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut terikat pada situs tersebut

Selain aksinya sebagai penghambat pengambilan kembali serotonin, beberapa SSRI juga merupakan ligan reseptor sigma. Fluvoksamin adalah agonis reseptor σ1, sementara sertralin adalah antagonis reseptor σ1, dan paroksetin tidak berinteraksi secara signifikan dengan reseptor σ1. Tidak ada SSRI yang memiliki afinitas signifikan terhadap reseptor σ2. Fluvoksamin sejauh ini memiliki aktivitas terkuat dari SSRI pada reseptor σ1. Okupansi tinggi reseptor σ1 oleh dosis klinis fluvoksamin telah diamati di otak manusia dalam penelitian tomografi emisi positron (PET). Diperkirakan bahwa agonisme reseptor σ1 oleh fluvoksamin mungkin memiliki efek menguntungkan pada kognisi. Berbeda dengan fluvoksamin, relevansi reseptor σ1 dalam tindakan SSRI lainnya tidak pasti dan dipertanyakan karena afinitasnya yang sangat rendah terhadap reseptor tersebut dibandingkan dengan SERT.

Efek antiinflamasi
Peran peradangan dan sistem imun dalam depresi telah dipelajari secara ekstensif. Bukti yang mendukung hubungan ini telah ditunjukkan dalam banyak penelitian selama sepuluh tahun terakhir. Penelitian nasional dan meta-analisis dari penelitian kohort yang lebih kecil telah mengungkap korelasi antara kondisi peradangan yang sudah ada sebelumnya seperti diabetes melitus tipe 1, rheumatoid arthritis (RA), atau hepatitis, dan peningkatan risiko depresi. Data juga menunjukkan bahwa penggunaan agen pro-inflamasi dalam pengobatan penyakit seperti melanoma dapat menyebabkan depresi. Beberapa penelitian meta-analisis telah menemukan peningkatan kadar sitokin dan kemokin proinflamasi pada pasien depresi. Hubungan ini telah mendorong para ilmuwan untuk menyelidiki efek antidepresan pada sistem imun.

SSRI awalnya diciptakan dengan tujuan untuk meningkatkan kadar serotonin yang tersedia di ruang ekstraseluler. Namun, respons yang tertunda antara saat pasien pertama kali memulai pengobatan SSRI hingga saat mereka melihat efeknya telah menyebabkan para ilmuwan percaya bahwa molekul lain terlibat dalam kemanjuran obat ini. Untuk menyelidiki efek antiinflamasi yang tampak dari SSRI, Kohler dkk dan Więdłocha dkk melakukan meta-analisis yang menunjukkan bahwa setelah pengobatan antidepresan, kadar sitokin yang terkait dengan peradangan menurun. Sebuah studi kohort besar yang dilakukan oleh para peneliti di Belanda menyelidiki hubungan antara gangguan depresi, gejala, dan antidepresan dengan peradangan. Studi tersebut menunjukkan penurunan kadar interleukin-6, suatu sitokin yang memiliki efek proinflamasi, pada pasien yang mengonsumsi SSRI dibandingkan dengan pasien yang tidak mengonsumsi obat.

Pengobatan dengan SSRI telah menunjukkan penurunan produksi sitokin inflamasi seperti IL-1β, faktor nekrosis tumor-alfa, IL-6, dan interferon (IFN)-γ, yang menyebabkan penurunan tingkat inflamasi dan selanjutnya penurunan tingkat aktivasi respons imun. Sitokin inflamasi ini telah terbukti mengaktifkan mikroglia yang merupakan makrofag khusus yang berada di otak. Makrofag adalah bagian dari sel imun yang bertanggung jawab untuk pertahanan host dalam sistem imun bawaan. Makrofag dapat melepaskan sitokin dan bahan kimia lainnya untuk menyebabkan respons inflamasi. Inflamasi perifer dapat menginduksi respons inflamasi pada mikroglia dan dapat menyebabkan neuroinflamasi. SSRI menghambat produksi sitokin proinflamasi yang menyebabkan berkurangnya aktivasi mikroglia dan makrofag perifer. SSRI tidak hanya menghambat produksi sitokin proinflamasi ini, tetapi juga telah terbukti meningkatkan sitokin antiinflamasi seperti IL-10. Secara keseluruhan, hal ini mengurangi respons imun inflamasi secara keseluruhan.

Selain memengaruhi produksi sitokin, ada bukti bahwa pengobatan dengan SSRI memiliki efek pada proliferasi dan viabilitas sel sistem imun yang terlibat dalam imunitas bawaan dan adaptif. Bukti menunjukkan bahwa SSRI dapat menghambat proliferasi pada sel T, yang merupakan sel penting untuk imunitas adaptif dan dapat memicu inflamasi. SSRI juga dapat memicu apoptosis, yakni kematian sel terprogram pada sel T. Mekanisme kerja lengkap untuk efek antiinflamasi SSRI belum sepenuhnya diketahui. Namun, ada bukti bahwa berbagai jalur berperan dalam mekanisme tersebut. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah peningkatan kadar adenosina monofosfat siklik (cAMP) sebagai akibat dari gangguan aktivasi kinase protein A (PKA), protein yang bergantung pada cAMP. Jalur lain yang mungkin termasuk gangguan pada saluran ion kalsium, atau jalur pemicu kematian sel seperti jalur MAPK dan jalur pensinyalan Notch.

Efek antiinflamasi SSRI telah mendorong penelitian tentang kemanjuran SSRI dalam pengobatan penyakit autoimun seperti sklerosis multipel, rheumatoid arthritis, penyakit radang usus, dan syok septik. Penelitian ini telah dilakukan pada model hewan tetapi telah menunjukkan efek regulasi imun yang konsisten. Fluoksetin, suatu SSRI, juga telah menunjukkan kemanjuran pada model hewan graft vs penyakit inang. SSRI juga telah berhasil digunakan sebagai pereda nyeri pada pasien yang menjalani perawatan onkologi. Efektivitas ini telah dihipotesiskan setidaknya sebagian karena efek antiinflamasi SSRI.

Farmakogenetik
Banyak penelitian yang dilakukan untuk menggunakan penanda genetik guna memprediksi apakah pasien akan merespon SSRI atau memiliki efek samping yang dapat menyebabkan penghentian penggunaan SSRI, walaupun tes ini belum siap untuk digunakan secara luas di klinik.

Versus TCA
SSRI digambarkan sebagai "selektif" karena hanya memengaruhi pompa penyerapan kembali yang bertanggung jawab atas serotonin, berbeda dengan antidepresan sebelumnya yang juga memengaruhi neurotransmiter monoamina lainnya, dan sebagai hasilnya SSRI memiliki lebih sedikit efek samping.

Tampaknya tidak ada perbedaan signifikan dalam efektivitas antara SSRI dan antidepresan trisiklik, yang merupakan golongan antidepresan yang paling umum digunakan sebelum SSRI dikembangkan. Namun, SSRI memiliki keuntungan penting karena dosis toksiknya tinggi, dan oleh karena itu jauh lebih sulit digunakan sebagai sarana untuk bunuh diri. Lebih jauh, SSRI memiliki lebih sedikit dan efek samping yang lebih ringan. Antidepresan trisiklik juga memiliki risiko lebih tinggi terhadap efek samping kardiovaskular yang serius, yang tidak dimiliki SSRI.

SSRI bekerja pada jalur sinyal seperti adenosina monofosfat siklik (cAMP) pada sel saraf postsinaptik, yang menyebabkan pelepasan faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF). BDNF meningkatkan pertumbuhan dan kelangsungan hidup neuron kortikal dan sinapsis.

Farmakokinetika
SSRI bervariasi dalam sifat farmakokinetikanya.

+ Farmakokinetik komparatif SSRI SSRI   (%)   (L/kg)     (%)  Enzim metabolisme utama (tambahan)   (h)  Dosis (mg)  Level (ng/mL) Citalopram  80  12  3.76  80  CYP2C19, CYP3A4 (CYP2D6)  35  20–40  50–110 Escitalopram  80  12  3.5  56  CYP3A4, CYP2C19  27–32  10–20  15–80 Fluoksetin  60–80  20–45  4.05  95  CYP2D6, CYP2C9 (CYP2C19)  24–96  20–60  120–500 Fluvoksamin  53  25  2.89  77  CYP2D6 (CYP1A2)  12–15  50–300  60–230 Paroksetin  50–90  17  3.6  95  CYP2D6  21  20–50  30–120 Sertralin  80–95  20  5.1  98  CYP2B6 (CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6)  25–26  50–200  10–150

Anggota

Dipasarkan
400px|thumb|Penghambat transporter neurotransmiter

Antidepresan
 Citalopram 
 Escitalopram 
 Fluoksetin 
 Fluvoksamin 
 Paroksetin 
 Sertralin

 135px|Chemical structure of citalopram. Citalopram 135px|Chemical structure of escitalopram. Escitalopram 135px|Chemical structure of fluoxetine. Fluoksetin 135px|Chemical structure of fluvoxamine. Fluvoksamin 135px|Chemical structure of paroxetine. Paroksetin 135px|Chemical structure of sertraline. Sertralin

Lainnya
 Dapoksetin

 135px|Chemical structure of dapoxetine. Dapoksetin

Dihentikan

Antidepresan
 Indalpin 
 Zimelidin

 135px|Chemical structure of indalpine. Indalpin 135px|Chemical structure of zimelidine. Zimelidin

Tidak pernah dipasarkan

Antidepresan
 Alaproklat (GEA-654)
 Sentpropazin
 Seriklamin (JO-1017)
 Femoksetin (Malexil; FG-4963)
 Ifoksetin (CGP-15210)
 Omiloksetin
 Panuramin (WY-26002)
 Pirandamin (AY-23713)
 Seproksetin ((S)-norfluoksetin)

 135px|Chemical structure of alaproclate. Alaproklat 135px|Chemical structure of cericlamine. Seriklamin 135px|Chemical structure of femoxetine. Femoksetin 100px|Chemical structure of ifoxetine. Ifoksetin 135px|Chemical structure of omiloxetine. Omiloksetin 135px|Chemical structure of panuramine. Panuramin 100px|Chemical structure of pirandamine. Pirandamin 135px|Chemical structure of seproxetine. Seproksetin

Obat terkait
Meskipun dideskripsikan sebagai SNRI, duloksetin, venlafaksin, dan desvenlafaksin sebenarnya relatif selektif sebagai penghambat penyerapan kembali serotonin (SRI). Obat-obatan ini setidaknya 10 kali lebih selektif dalam menghambat penyerapan kembali serotonin daripada penyerapan kembali norepinefrin. Rasio selektivitasnya sekitar 1:30 untuk venlafaksin, 1:10 untuk duloksetin, dan 1:14 untuk desvenlafaksin. Pada dosis rendah, SNRI ini bertindak sebagian besar sebagai SSRI; hanya pada dosis yang lebih tinggi mereka juga secara menonjol menghambat penyerapan kembali norepinefrin. Milnasipran dan stereoisomernya levomilnasipran adalah satu-satunya SNRI yang dipasarkan secara luas yang menghambat serotonin dan norepinefrin pada tingkat yang sama, keduanya dengan rasio mendekati 1:1.

Vilazodon dan vortioksetin adalah SRI yang juga bertindak sebagai modulator reseptor serotonin dan dideskripsikan sebagai modulator dan stimulator serotonin (SMS). Vilazodon adalah agonis parsial reseptor 5-HT1A sementara vortioksetin adalah agonis reseptor 5-HT1A dan antagonis reseptor 5-5-HT3 dan 5-5-HT7. Litoksetin (SL 81–0385) dan lubazodon (YM-992, YM-35995) adalah obat serupa yang tidak pernah dipasarkan. Obat-obatan ini adalah SRI dan litoksetin juga merupakan antagonis reseptor 5-3 sementara lubazodon juga merupakan antagonis reseptor 5-HT2A.

Kontroversi
Sebuah studi yang meneliti publikasi hasil dari antidepresan yang dievaluasi FDA menyimpulkan bahwa hasil yang positif lebih mungkin dipublikasikan daripada hasil negatif. Lebih jauh, sebuah investigasi terhadap 185 meta-analisis tentang antidepresan menemukan bahwa 79% dari hasil tersebut memiliki penulis yang berafiliasi dengan perusahaan farmasi dan mereka enggan melaporkan peringatan untuk antidepresan.

David Healy berpendapat bahwa tanda-tanda peringatan telah tersedia selama bertahun-tahun sebelum otoritas regulasi mulai mencantumkan peringatan pada label antidepresan bahwa tanda-tanda tersebut dapat menyebabkan pikiran untuk bunuh diri. Pada saat peringatan ini ditambahkan, yang lain berpendapat bahwa bukti bahayanya masih kurang meyakinkan dan yang lain terus berpendapat demikian setelah peringatan ditambahkan.

Dalam organisme lain
SSRI merupakan pencemaran lingkungan umum yang ditemukan di dekat pemukiman manusia.

Penggunaan pada hewan
SSRI (fluoksetin) telah disetujui untuk digunakan pada hewan dalam pengobatan kecemasan perpisahan pada anjing.

Referensi

Pranala luar
 WebMD – Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

Kategori:Penghambat pengambilan kembali serotonin selektif
Kategori:Ligan reseptor sigma
Kategori:Penanganan depresi