Penghambat oksidase monoamina

Penghambat oksidase monoamina (Bahasa Inggris: Monoamine oxidase inhibitors, disingkat MAOIs atau MAOI) adalah golongan obat yang menghambat aktivitas satu atau kedua enzim oksidase monoamina: oksidase monoamina A (MAO-A) dan oksidase monoamina B (MAO-B). Obat ini paling dikenal sebagai antidepresan yang efektif, terutama untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan dan depresi atipikal. Obat ini juga digunakan untuk mengobati gangguan panik, gangguan kecemasan sosial, penyakit Parkinson, dan beberapa gangguan lainnya.

Penghambat oksidase monoamina A reversibel (RIMAs) adalah subkelas MAOI yang secara selektif dan reversibel menghambat enzim MAO-A. RIMA digunakan secara klinis dalam pengobatan gangguan depresi mayor dan distimia. Karena sifat reversibilitasnya, obat ini lebih aman dalam overdosis obat tunggal daripada MAOIs ireversibel yang lebih lama, dan lebih lemah dalam meningkatkan monoamina yang penting dalam gangguan depresi.

Sejarah
Pengetahuan tentang MAOI dimulai dengan penemuan tak terduga bahwa iproniazid merupakan penghambat MAO (MAOI) yang potensial. Awalnya ditujukan untuk pengobatan tuberkulosis. Pada tahun 1952, khasiat antidepresan iproniazid ditemukan ketika para peneliti mengamati bahwa pasien depresi yang diberi iproniazid mengalami perbaikan depresi. Penelitian in vitro berikutnya menghasilkan penemuan bahwa obat ini menghambat MAO dan akhirnya menghasilkan teori monoamina untuk depresi. MAOI mulai digunakan secara luas sebagai antidepresan pada awal tahun 1950-an. Penemuan 2 isoenzim MAO telah menghasilkan pengembangan MAOI selektif yang mungkin memiliki profil efek samping yang lebih baik.

MAOI yang lebih lama sebagian besar berkembang antara tahun 1957 dan 1970. Popularitas awal penghambat MAO non-selektif ireversibel 'klasik' mulai menurun karena interaksi seriusnya dengan obat simpatomimetik dan makanan yang mengandung tiramin yang dapat menyebabkan keadaan darurat hipertensi yang berbahaya. Akibatnya, penggunaan MAOI lama ini oleh praktisi medis menurun. Ketika para ilmuwan menemukan bahwa ada dua enzim MAO yang berbeda (MAO-A dan MAO-B), mereka mengembangkan senyawa selektif untuk MAO-B (misalnya selegilin yang digunakan untuk penyakit Parkinson), untuk mengurangi efek samping dan interaksi serius. Perbaikan lebih lanjut terjadi dengan pengembangan senyawa (moklobemid dan toloksaton) yang tidak hanya selektif tetapi juga menyebabkan penghambatan MAO-A reversibel dan pengurangan interaksi makanan dan obat. Moklobemid adalah penghambat MAO-A reversibel pertama yang memasuki praktik klinis yang luas.

Bentuk patch transdermal dari selegilin MAOI, yang disebut "Emsam", telah disetujui untuk digunakan dalam pengobatan depresi oleh FDA di Amerika Serikat pada tanggal 28 Februari 2006.

Kegunaan dalam medis

MAOI terbukti efektif dalam pengobatan gangguan panik dengan agorafobia, gangguan kecemasan sosial, depresi atipikal atau campuran gangguan kecemasan dan depresi, bulimia nervosa, dan gangguan stres pascatrauma, serta gangguan kepribadian ambang, dan gangguan obsesif kompulsif (OCD). MAOI tampaknya sangat efektif dalam penanganan gangguan bipolar menurut analisis retrospektif dari tahun 2009. Ada laporan tentang kemanjuran MAOI dalam OCD, trikotilomania, gangguan dismorfik tubuh, dan gangguan kepribadian menghindar, tetapi laporan ini berasal dari laporan kasus yang tidak terkontrol.

MAOI juga dapat digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson dengan menargetkan MAO-B secara khusus (sehingga memengaruhi neuron dopaminergik), serta memberikan alternatif untuk profilaksis migrain. Penghambatan MAO-A dan MAO-B digunakan dalam pengobatan gangguan depresi mayor dan kegelisahan.

MAOI tampaknya secara khusus diindikasikan untuk pasien rawat jalan dengan distimia yang dipersulit oleh gangguan panik atau disforia histeroid.http://www.psycom.net/hysteroid.html 

MAOI yang lebih baru seperti selegilin (biasanya digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson) dan MAOI reversibel moklobemid memberikan alternatif yang lebih aman dan sekarang terkadang digunakan sebagai terapi lini pertama.

Pargilin adalah MAOI non-selektif yang sebelumnya digunakan sebagai agen antihipertensi untuk mengobati hipertensi (tekanan darah tinggi).

Efek samping
Orang yang mengonsumsi MAOI umumnya perlu mengubah pola makan mereka untuk membatasi atau menghindari makanan dan minuman yang mengandung tiramin. Jika tiramin dikonsumsi dalam jumlah besar, mereka dapat mengalami krisis hipertensi, yang dapat berakibat fatal. Contoh makanan dan minuman dengan kadar tiramin yang berpotensi tinggi termasuk keju, Chianti, dan ikan acar.Mosher, Clayton James, and Scott Akins. Drugs and Drug Policy : The Control of Consciousness Alteration. Thousand Oaks, Calif.: Sage, 2007. Konsentrasi tiramin yang berlebihan dalam plasma darah dapat menyebabkan krisis hipertensi dengan meningkatkan pelepasan norepinefrin (NE), yang menyebabkan pembuluh darah menyempit dengan mengaktifkan reseptor adrenergik alfa-1. Biasanya MAO-A akan menghancurkan NE yang berlebih;namun ketika MAO-A dihambat kadar NE menjadi terlalu tinggi, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah yang berbahaya.

RIMA digantikan dari MAO-A dengan adanya tiramin, daripada menghambat pemecahannya di hati seperti yang dilakukan MAOI umum. Selain itu, MAO-B tetap bebas dan terus memetabolisme tiramin di lambung, meskipun hal ini kurang signifikan dibandingkan dengan tindakan di hati. Dengan demikian, RIMA tidak mungkin menimbulkan krisis hipertensi yang dimediasi tiramin; lebih jauh lagi, modifikasi pola makan biasanya tidak diperlukan saat mengonsumsi penghambat MAO-A reversibel (misalnya, moklobemid) atau penghambat MAO-B selektif dosis rendah (misalnya, selegilin 6 mg/24 jam transdermal patch).

Interaksi
Risiko paling signifikan yang terkait dengan penggunaan MAOI adalah potensi interaksi obat dengan obat bebas, resep, atau yang diperoleh secara ilegal, dan beberapa suplemen makanan (misalnya St. John's wort atau triptofan). Sangat penting bagi dokter untuk mengawasi kombinasi tersebut guna menghindari reaksi yang merugikan. Karena alasan ini, banyak pengguna membawa kartu MAOI, yang memberi tahu petugas medis darurat obat apa yang harus dihindari (misalnya dosis adrenalin (epinefrin) harus dikurangi hingga 75%, dan durasinya diperpanjang).

Suplemen triptofan dapat dikonsumsi dengan MAOI, tetapi dapat menyebabkan sindrom serotonin sementara.

MAOI tidak boleh dikombinasikan dengan zat psikoaktif lainnya (antidepresan, obat pereda nyeri, stimulan; termasuk obat yang diresepkan, obat bebas, dan yang diperoleh secara ilegal, dll.) kecuali di bawah perawatan ahli. Kombinasi tertentu dapat menyebabkan reaksi yang mematikan; Contoh umum termasuk SSRI, antidepresan trisiklik, MDMA, meperidin,Pharmacology from H.P. Rang, M.M. Dale, J.M. Ritter, P.K. Moore, year 2003, chapter 38 tramadol, dan dekstrometorfan, sedangkan kombinasi dengan LSD, psilosibin, atau DMT tampaknya relatif aman. Obat-obatan yang memengaruhi pelepasan atau penyerapan kembali epinefrin, norepinefrin, serotonin, atau dopamin biasanya perlu diberikan pada dosis yang lebih rendah karena efek yang dihasilkan diperkuat dan diperpanjang. MAOI juga berinteraksi dengan produk yang mengandung tembakau (misalnya rokok) dan dapat memperkuat efek senyawa tertentu dalam tembakau. Hal ini dapat tercermin dalam kesulitan berhenti merokok, karena tembakau mengandung senyawa MAOI yang terjadi secara alami selain nikotin.

Meskipun lebih aman daripada MAOI umum, RIMA masih memiliki interaksi obat yang signifikan dan berpotensi serius dengan banyak obat umum; khususnya, obat ini dapat menyebabkan sindrom serotonin atau krisis hipertensi jika dikombinasikan dengan hampir semua antidepresan atau stimulan, obat migrain umum, herbal tertentu, atau sebagian besar obat pilek (termasuk dekongestan, antihistamin, dan antitusif).

Agonis alfa-2 okular seperti brimonidin dan apraklonidin adalah obat glaukoma yang mengurangi tekanan intraokular dengan mengurangi produksi cairan akuos. Agonis alfa-2 ini tidak boleh diberikan dengan MAOI oral karena risiko krisis hipertensi.Kanski's Clinical Ophthalmology, 8th Edition (2016). Brad Bowling.  978-0-7020-5573-7 p. 332

Penarikan
Antidepresan termasuk MAOI memiliki beberapa efek yang menimbulkan ketergantungan, yang paling menonjol adalah sindrom penghentian, yang mungkin parah terutama jika MAOI dihentikan secara tiba-tiba atau terlalu cepat. Namun, potensi MAOI atau antidepresan yang menimbulkan ketergantungan secara umum tidak sepenting benzodiazepin. Gejala penghentian dapat dikelola dengan pengurangan dosis secara bertahap selama beberapa hari, minggu, atau terkadang bulan untuk meminimalkan atau mencegah gejala putus obat.

MAOI, seperti kebanyakan obat antidepresan, mungkin tidak mengubah perjalanan gangguan secara signifikan dan permanen, sehingga ada kemungkinan bahwa penghentian dapat mengembalikan pasien ke keadaan sebelum pengobatan. Pertimbangan ini mempersulit pemberian resep antara MAOI dan SSRI, karena perlu untuk membersihkan sistem sepenuhnya dari satu obat sebelum memulai obat lain. Satu organisasi dokter merekomendasikan dosis untuk dikurangi secara bertahap selama minimal empat minggu, diikuti dengan periode pencucian selama dua minggu. Hasilnya adalah pasien depresi harus menanggung depresinya tanpa bantuan kimia selama masa bebas obat. Ini mungkin lebih baik daripada mengambil risiko efek interaksi antara kedua obat tersebut.

Mekanisme kerja

MAOI bekerja dengan menghambat aktivitas monoamina oksidase, sehingga mencegah kerusakan neurotransmiter monoamina dan dengan demikian meningkatkan ketersediaannya. Ada dua isoform monoamina oksidase, MAO-A dan MAO-B. MAO-A lebih suka mendeaminasi serotonin, melatonin, epinefrin, dan norepinefrin. MAO-B lebih suka mendeaminasi fenetilamina dan beberapa amina jejak lainnya; sebaliknya MAO-A lebih suka mendeaminasi amina jejak lainnya seperti tiramin, sedangkan dopamin sama-sama dideaminasi oleh kedua jenis tersebut.

Reversibilitas
MAOI awal terikat secara kovalen pada enzim monoamina oksidase, sehingga menghambatnya secara ireversibel; enzim yang terikat tidak dapat berfungsi dan dengan demikian aktivitas enzim diblokir hingga sel membuat enzim baru. Enzim-enzim tersebut berganti kira-kira setiap dua minggu. Beberapa MAOI yang lebih baru, salah satunya adalah moklobemid, bersifat reversibel, artinya mereka dapat terlepas dari enzim untuk memfasilitasi katabolisme substrat yang biasa. Tingkat penghambatan dengan cara ini diatur oleh konsentrasi substrat dan MAOI.

Harmalin yang ditemukan di Peganum harmala, Banisteriopsis caapi, dan Passiflora incarnata adalah penghambat monoamine oksidase A (RIMA) yang reversibel.

Selektivitas
Selain reversibilitas, MAOI berbeda dengan selektivitasnya terhadap subtipe enzim MAO. Beberapa MAOI menghambat MAO-A dan MAO-B secara setara, MAOI lain telah dikembangkan untuk menargetkan salah satunya daripada yang lain.

Penghambatan MAO-A mengurangi pemecahan terutama serotonin, norepinefrin, dan dopamin; Penghambatan selektif MAO-A memungkinkan tiramin dimetabolisme melalui MAO-B. Agen yang bekerja pada serotonin, jika dikonsumsi dengan agen peningkat serotonin lainnya, dapat mengakibatkan interaksi yang berpotensi fatal yang disebut sindrom serotonin; jika dikonsumsi dengan penghambat ireversibel dan tidak selektif (seperti MAOI lama) krisis hipertensi dapat terjadi karena interaksi makanan tiramin. Tiramin dipecah oleh MAO-A dan MAO-B, oleh karena itu menghambat tindakan ini dapat mengakibatkan penumpukannya yang berlebihan, jadi diet harus dipantau untuk asupan tiramin.

Penghambatan MAO-B mengurangi pemecahan terutama dopamin dan fenetilamina, jadi tidak ada pembatasan diet terkait. MAO-B juga akan memetabolisme tiramin, karena satu-satunya perbedaan antara dopamin, fenetilamina, dan tiramin adalah dua gugus fenilhidroksil pada karbon 3 dan 4. 4-OH tidak akan menjadi penghalang sterik terhadap MAO-B pada tiramin. Selegilin selektif untuk MAO-B pada dosis rendah, tetapi non-selektif pada dosis tinggi.

Daftar obat
Yang dipasarkan
 Penghambat MAO-A/MAO-B nonselektif
Hidrazin (antidepresant)
Isokarboksazid 
Hidrakarbazin
Fenelzin 
 Non-hidrazin
 Tranilsipromin 
 Penghambat MAO-A selektif
 Bifemelan (tersedia di Jepang)
 Metilena biru 
 Moklobemida 
 Pirlindol (tersedia di Rusia)
 Penghambat MAO-B selektif
 Rasagilin 
 Selegilin 
 Safinamida

Linezolid adalah obat antibiotik dengan aktivitas penghambat MAO yang lemah dan reversibel.

Antibiotik furazolidon juga memiliki aktivitas penghambat MAO

Metilena biru (metiltioninium klorida), penawar yang diindikasikan untuk metemoglobinemia yang diinduksi obat pada Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia, di antara banyak penggunaan off-label lainnya, adalah penghambat MAO yang sangat kuat dan reversibel.

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) telah menyetujui MAOI berikut untuk mengobati depresi:

 Isokarboksazid 
 Fenelzin 
 Selegilin 
 Tranilsipromin

MAOI yang telah ditarik dari pasaran
 Penghambat MAO-A/MAO-B nonselektif
Hidrazin
Benmoksin
 Iproklozid 
 Iproniazid 
 Mebanazin
 Nialamid 
Oktamoksin 
Feniprazin 
Fenoksipropazin 
Pivalilbenzhidrazin 
Safrazin (dihentikan di seluruh dunia kecuali Jepang)
 Non-hidrazin
 Karoksazon 
Penghambat MAO-A selektif
Minaprin
 Toloksaton

 Daftar RIMA 

Obat-obatan yang dipasarkan

 Moklobemid 

Obat-obatan yang lain

 Brofaromin 
 Karoksazon 
 Eprobemid
 Metilena biru
 Metralindol 
 Minaprin 
 Pirlindol 

RIMA yang terdapat pada tumbuhan

Hanya MAOI fitokimia reversibel yang telah dikarakterisasi.
 Harmalin
 Harmin
 Rosiridin (in vitro)

Senyawa yang sedang diteliti

 Amiflamin (FLA-336)
 Befloksaton (MD-370,503)
 Simoksaton (MD-780,515)
 Esupron
 Serkloremin (CGP-4718-A)
 Tetrindol
 CX157 

Referensi

Kategori:Antidepresan
Kategori:Penghambat oksidase monoamina