Rasagilin

Rasagilin adalah obat yang digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson. Obat ini digunakan sebagai monoterapi untuk mengobati gejala pada penyakit Parkinson tahap awal atau sebagai terapi tambahan pada kasus yang lebih lanjut. Obat ini digunakan dengan cara diminum.

Efek samping rasagilin antara lain insomnia dan hipotensi ortostatik. Rasagilin bekerja sebagai penghambat enzim oksidase monoamina (MAO) dan karenanya merupakan penghambat oksidase monoamina (MAOI). Lebih khusus lagi, obat ini merupakan penghambat selektif oksidase monoamina B (MAO-B). Obat ini diperkirakan bekerja dengan meningkatkan kadar neurotransmiter monoamina dopamin di otak. Rasagilin menunjukkan perbedaan farmakologis dari obat terkait selegilin, termasuk tidak memiliki metabolit seperti amfetamin, aktivitas pelepasan monoamina, atau tindakan peningkatan aktivitas monoaminergik yang dapat mengakibatkan perbedaan klinis antara obat-obatan tersebut.

Rasagilin disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada tahun 2005 dan di Amerika Serikat pada tahun 2006. versi obat generiknya juga tersedia.

Rasagilin belum diuji pada wanita hamil.

Sejarah
AGN-1135, bentuk rasemik obat, ditemukan oleh Aspro Nicholas pada awal 1970-an. Moussa B. H. YouDim mengidentifikasinya sebagai obat potensial untuk penyakit Parkinson, dan bekerja dengan kolaborator di Technion-Institut Teknologi Israel dan perusahaan obat Teva Pharmaceutical Industries mengidentifikasi Isomer R sebagai bentuk aktif obat tersebut. Teva membawanya ke pasar dalam kemitraan dengan Lundbeck di Uni Eropa, Eisai di Amerika Serikat, dan di tempat lain.

Sebelum penemuan Rasagilin, analog yang terkait erat yang disebut SU-11739 (AGN-1133; J-508; N-Metil-N-Propargil-1-Aminoindan) dipatenkan pada tahun 1965. Pada awalnya, N-metil diperlukan agar agen dianggap sebagai analog pargilin cincin dengan sekitar 20 kali potensi. Namun, senyawa N-metil adalah MAOI non-selektif. Selain itu, SU-11739 telah dilaporkan memiliki tindakan pelepasan katekolamina yang kuat.

Campuran rasemat rasagilin ditemukan dan dipatenkan oleh Aspro Nicholas pada tahun 1970 -an sebagai kandidat obat untuk pengobatan hipertensi. 5453446 was the patent at issue in 

Moussa B. H. YouDim terlibat dalam mengembangkan selegilin sebagai obat untuk Parkinson, bekerja sama dengan Peter Reiderer. Dia menyebut senyawa AGN 1135. Pada tahun 1996 YouDim, bekerja sama dengan para ilmuwan dari Technion dan Institut Kesehatan Nasional Amerika Serikat, dan menggunakan senyawa yang dikembangkan dengan Teva Pharmaceuticals, menerbitkan sebuah makalah di mana penulis menulis bahwa mereka terinspirasi oleh sifat rasemik dari Deprenil dan aktivitas yang lebih besar dari salah satu stereoisomernya, L-Deprenil, yang menjadi selegilin, untuk mengeksplorasi kualitas isomer senyawa ASPRO, dan mereka menemukan bahwa r-isomer memiliki hampir semua aktivitas; Ini adalah senyawa yang menjadi rasagilin. Mereka menyebut garam mesilat dari r-isomer TVP-1012 dan garam hidroklorida, TVP-101.

TEVA dan Technion mengajukan aplikasi paten untuk senyawa murni racemically ini, metode untuk membuatnya, dan metode untuk menggunakannya untuk mengobati penyakit Parkinson dan gangguan lainnya, dan Technion akhirnya menetapkan haknya untuk TEVA.

Teva memulai pengembangan obat Rasagilin, dan pada tahun 1999 berada dalam uji coba Fase III, dan mengadakan kemitraan dengan Lundbeck, di mana Lundbeck sepakat untuk berbagi biaya dan memperoleh hak bersama untuk memasarkan obat di Uni Eropa. Pada tahun 2003, Teva bermitra dengan Eisai, memberi Eisai hak untuk bersama-sama memasarkan obat untuk Parkinson di AS, dan untuk bersama-sama mengembangkan dan memasarkan obat untuk Alzheimer dan penyakit neurologis lainnya.

Rasagilin disetujui oleh Badan Pengawas Obat Eropa untuk Parkinson pada tahun 2005 dan di Amerika Serikat pada tahun 2006.

Setelah persetujuannya, Rasagilin digambarkan oleh beberapa penulis sebagai me-too-drug yang tidak menawarkan apa pun dalam hal efektivitas dan tolerabilitas dibandingkan dengan selegilin. Namun, yang lain berpendapat bahwa Rasagilin menunjukkan perbedaan yang signifikan dari dan perbaikan atas selegilin, seperti kurangnya metabolit amfetamin dan efek agen pelepas monoamina yang terkait, yang dapat meningkatkan tolerabilitas dan keamanan. Sebaliknya, yang lain menyatakan bahwa rasagilin mungkin kurang manjur daripada selegilin karena kurangnya aktivitas penambah aktivitas katekolaminergik.

kegunaan dalam medis
Penyakit Parkinson
Rasagilin digunakan untuk mengobati gejala penyakit Parkinson baik sendirian maupun dalam kombinasi dengan obat lain. Obat ini telah menunjukkan kemanjuran di penyakit Parkinson awal, dan tampaknya sangat berguna dalam menangani gejala non-motorik seperti kelelahan.

TEVA melakukan uji klinis yang berusaha membuktikan bahwa Rasagilin tidak hanya mengobati gejala, tetapi merupakan obat pemodifikasi penyakit-bahwa itu sebenarnya mencegah kematian neuron dopaminergik yang menjadi ciri penyakit Parkinson dan memperlambat perkembangan penyakit. Mereka melakukan dua uji klinis, yang disebut Tempo dan Adagio, untuk mencoba membuktikan ini. Komite Penasihat Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menolak klaim mereka pada tahun 2011, dengan mengatakan bahwa hasil uji klinis tidak membuktikan bahwa rasagilin adalah neuroprotektif. Alasan utamanya adalah bahwa dalam salah satu uji coba, dosis yang lebih rendah efektif untuk memperlambat perkembangan, tetapi dosis yang lebih tinggi tidak, dan ini tidak masuk akal mengingat farmakologi respons dosis standar.

Penghambat MAO-B seperti Rasagilin dapat meningkatkan gejala non-motorik tertentu pada penyakit Parkinson yang mungkin termasuk depresi, gangguan tidur, dan nyeri (terutama terkait dengan fluktuasi motorik), tetapi tidak mungkin termasuk disfungsi kognitif atau penciuman. Efek penghambat MAO-B seperti rasagilin pada kelelahan, disfungsi otonom, apatis, dan gangguan kontrol impuls pada orang dengan penyakit Parkinson masih belum diketahui. Rasagilin telah dilaporkan secara signifikan meningkatkan kualitas hidup pada orang dengan penyakit Parkinson, tetapi ukuran efeknya sepele dan mungkin tidak bermakna secara klinis. Ini menunjukkan ukuran efek besar relatif terhadap plasebo untuk depresi pada orang dengan penyakit Parkinson. Dalam penelitian lain, Rasagilin tampaknya mengurangi kelelahan pada orang dengan penyakit Parkinson. Namun, ukuran efeknya untuk efek ini dalam percobaan besar digambarkan sepele.

Bentuk sediaan yang tersedia
Rasagilin tersedia dalam bentuk tablet oral 0,5 dan 1 mg.

Efek samping
Label FDA berisi peringatan bahwa rasagilin dapat menyebabkan hipertensi atau hipotensi berat, dapat membuat mengantuk, dapat memperburuk kontrol motorik pada beberapa orang, dapat menyebabkan halusinasi dan perilaku seperti psikotik, dapat menyebabkan gangguan kontrol impuls, dapat meningkatkan risiko melanoma, dan setelah penghentian dapat menyebabkan demam tinggi atau konfusi.

Efek samping saat obat diminum sendiri meliputi penyakit mirip influenza, nyeri sendi, depresi, mulas, sakit kepala, pusing, dan insomnia. Jika diminum dengan levodopa, efek sampingnya meliputi peningkatan masalah gerakan, cedera yang tidak disengaja, penurunan tekanan darah secara tiba-tiba, nyeri sendi dan pembengkakan, mulut kering, ruam, mimpi yang tidak normal, dan masalah pencernaan termasuk muntah, kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan, mulas, mual, dan sembelit. Jika diminum dengan obat Parkinson selain levodopa, efek sampingnya meliputi edema perifer, terjatuh, nyeri sendi, batuk, dan insomnia.

Dalam metaanalisis tahun 2013, tidak ada efek samping rasagilin yang paling sering dilaporkan terjadi secara signifikan lebih sering daripada dengan plasebo. Disimpulkan bahwa rasagilin dapat ditoleransi dengan baik.

Rasagilin diketahui dapat menyebabkan hipotensi ortostatik sebagai efek samping. Tingkat hipotensi ortostatik dalam beberapa uji klinis berbeda adalah 1,2 hingga 5 kali lebih tinggi daripada plasebo; berkisar antara 3,1 hingga 44% dengan rasagilin dan 0,6 hingga 33% dengan plasebo. Hipotensi ortostatik cenderung memburuk dalam 2 bulan pertama pengobatan dan kemudian cenderung menurun seiring berjalannya waktu. Rasagilin juga dapat menyebabkan hipotensi saat berbaring dan tidak berhubungan dengan berdiri. Dalam uji klinis, tingkat hipotensi adalah 3,2% dengan rasagilin dibandingkan dengan 1,3% dengan plasebo.

Jarang sekali, rasagilin dilaporkan menyebabkan gangguan pengendalian impuls,Galvez-Jimenez, N. (2008, July). Rasagiline-and selegiline-induced hypersexuality and other impulse control disorders (ICB) in Parkinson's disease (PD): Report of 3 cases. In MOVEMENT DISORDERS (Vol. 23, No. 9, pp. 1347-1347). COMMERCE PLACE, 350 MAIN ST, MALDEN 02148, MA USA: WILEY-BLACKWELL.Senol, M., & Kendirli, M. (2018, October). Rasagiline as Adjunctive Therapy Induced Impulse Control Disorders in Parkinson's Disease. In MOVEMENT DISORDERS (Vol. 33, pp. S832-S832). 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY. gangguan obsesif kompulsif, hiperseksualitas, Efek samping langka lainnya yang terkait dengan rasagilin termasuk pleurototonus (sindrom Pisa), livedo retikularis, ruptur tendon, dan hipoglikemia.

Sindrom serotonin jarang dilaporkan dengan rasagilin baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI) seperti escitalopram, paroksetin, dan sertralin; serta MAOI lainnya seperti linezolid.

Sindrom putus obat yang terkait dengan rasagilin telah dilaporkan.

Overdosis
Rasagilin telah dipelajari pada dosis tunggal hingga 20 mg dan pada dosis berulang hingga 10 mg/hari dan ditoleransi dengan baik pada dosis ini. Namun, dalam studi dosis-eskalasi dengan terapi levodopa bersamaan, dosis 10 mg/hari rasagilin dikaitkan dengan efek samping kardiovaskular termasuk hipertensi dan hipotensi ortostatik pada beberapa orang. Gejala overdosis rasagilin mungkin mirip dengan kasus MAOI non-selektif. Onset gejala dapat ditunda 12 jam dan mungkin tidak memuncak selama 24 jam. Berbagai gejala yang berbeda dapat terjadi dan sistem saraf pusat dan sistem kardiovaskular terlibat secara jelas. Kematian dapat terjadi dan dirawat di rumah sakit segera diperlukan. Sindrom serotonin telah terjadi dengan overdosis rasagilin dan suhu tubuh harus dipantau secara ketat. Tidak ada antidot spesifik untuk overdosis dan pengobatan mendukung dan berdasarkan gejala.

Interaksi
Sindrom serotonin dan krisis hipertensi
Rasagilin dikontraindikasikan dengan agen serotonergik yang diketahui seperti penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI), Penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin (SNRI), antidepresan trisiklik (TCA), antidepresan tetrasiklik (TeCA), triazolopiridin atau antagonis serotonin dan penghambat penyerapan kenbali (SARI) seperti trazodon, dan penghambat oksidase monoamina (MAOI) lainnya serta meperidin (petidina), tramadol, metadon, propoksifen, dekstrometorfan, Hypericum perforatum, dan siklobenzaprin karena potensi risiko sindrom serotonin. Namun, risikonya tampaknya rendah, berdasarkan penelitian besar terhadap 1.504 orang yang mencari sindrom serotonin pada orang dengan penyakit Parkinson yang diobati dengan rasagilin plus antidepresan, rasagilin tanpa antidepresan, atau antidepresan plus obat Parkinson selain rasagilin atau selegilin, dan tidak ada kasus yang teridentifikasi.

Ada risiko psikosis atau perilaku aneh jika rasagilin digunakan dengan dekstrometorfan.

Ada risiko penghambatan MAO non-selektif dan krisis hipertensi jika rasagilin digunakan dengan MAOI lainnya.

Rasagilin mungkin memiliki risiko krisis hipertensi dalam kombinasi dengan agen simpatomimetik seperti amfetamin, efedrin, epinefrin, isometepten, dan pseudoefedrin. Namun, berdasarkan pengalaman klinis yang luas dengan penghambat MAO-B selektif terkait selegilin, penggunaan simpatomimetik yang dijual bebas seperti pseudoefedrin sesekali tampaknya menimbulkan risiko krisis hipertensi yang minimal. Dalam kasus apa pun, kombinasi simpatomimetik dengan penghambat MAO-B seperti rasagilin dan selegilin harus dilakukan dengan hati-hati.

Interaksi sitokrom P450
Rasagilin dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 CYP1A2. Siprofloksasin, penghambat CYP1A2 yang diketahui sedang hingga kuat, telah ditemukan meningkatkan kadar area di bawah kurva rasagilin sebesar 83% tanpa perubahan dalam waktu paruh eliminasinya. Dengan demikian, penghambat CYP1A2 yang kuat, misalnya siprofloksasin, simetidin, dan fluvoksamin, berpotensi meningkatkan paparan rasagilin. Dosis rasagilin dapat dikurangi setengahnya menjadi 0,5 mg/hari pada orang yang mengonsumsi penghambat CYP1A2 yang kuat. Sebaliknya, penginduksi CYP1A2 yang kuat, seperti omeprazol dan pengisapan tembakau, dapat mengurangi paparan rasagilin. Kombinasi rasagilin dengan substrat CYP1A2 seperti teofilin telah ditemukan tidak mengubah farmakokinetika kedua obat tersebut.

Rasagiline tidak menghambat enzim sitokrom P450 termasuk CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, atau CYP4A. Akibatnya, obat ini tidak mungkin berinteraksi dengan obat lain yang dimetabolisme oleh enzim ini.

Farmakologi
Farmakodinamik
Penghambat oksidase monoamina
Penyakit Parkinson ditandai dengan kematian sel yang memproduksi dopamin, suatu neurotransmitter. Enzim yang disebut monoamina oksidase (MAO) memecah neurotransmitter. MAO memiliki dua bentuk, MAO-A dan MAO-B. MAO-B terlibat dalam metabolisme dopamin. Rasagilin mencegah pemecahan dopamin dengan mengikat MAO-B secara ireversibel. Oleh karena itu, dopamin lebih tersedia, sehingga agak mengimbangi berkurangnya jumlah yang diproduksi di otak penderita penyakit Parkinson.

Rasagilin bertindak sebagai penghambat ireversibel yang selektif dan kuat dari enzim monoamina oksidase (MAO), yaitu monoamina oksidase B (MAO-B) dan monoamina oksidase A (MAO-A). Ia selektif untuk menghambat MAO-B daripada MAO-A, tetapi juga dapat menghambat MAO-A pada dosis atau konsentrasi tinggi. MAO-B terlibat dalam metabolisme neurotransmiter monoamina dopamin dalam tubuh dan otak. Dengan menghambat MAO-B, rasagilin dianggap meningkatkan kadar dopamin. Dalam kasus penyakit Parkinson, peningkatan kadar dopamin di striatum dianggap bertanggung jawab atas efektivitas terapeutik rasagilin dalam mengobati kondisi tersebut.

Rasagilin menghambat aktivitas MAO-B trombosit dengan dosis tunggal sebesar 35% satu jam setelah 1 mg, 55% setelah 2 mg, 79% setelah 5 mg, dan 99% setelah 10 mg pada orang muda yang sehat. Dengan semua tingkat dosis, penghambatan maksimum dipertahankan setidaknya selama 48 jam setelah dosis. Dengan dosis berulang, rasagilin mencapai lebih dari 99% penghambatan MAO-B trombosit setelah 6 hari 2 mg/hari, 3 hari 5 mg/hari, dan 2 hari 10 mg/hari. Demikian pula pemberian berulang 0,5; 1; dan 2 mg/hari rasagilin mengakibatkan penghambatan MAO-B lengkap. Penghambatan MAO-B yang relevan secara klinis diperkirakan memerlukan penghambatan 80% dan lebih. Setelah dosis terakhir, kadar MAO-B trombosit tetap terhambat secara signifikan selama 7 hari dan kembali ke garis dasar setelah 2 minggu. Pada orang dengan penyakit Parkinson, rasagilin dengan dosis 1 mg/hari mencapai penghambatan MAO-B trombosit yang hampir lengkap setelah 3 hari pemberian dosis. Jadwal dosis rasagilin yang direkomendasikan pada penyakit Parkinson (1 mg/hari) telah digambarkan sebagai sesuatu yang agak dipertanyakan dan berpotensi berlebihan dari sudut pandang farmakologis.

Waktu paruh untuk pemulihan MAO-B otak setelah penghentian penghambat MAO-B (khususnya selegilin) telah ditemukan sekitar 40 hari. Demikian pula, pemulihan MAO-B otak setelah penghentian rasagilin berlangsung secara bertahap dan terjadi selama 6 minggu. Efektivitas klinis rasagilin pada penyakit Parkinson telah ditemukan bertahan selama fase washout 6 minggu dengan penghentian pengobatan.

Rasagilin sekitar 30 hingga 100 kali lebih kuat dalam menghambat MAO-B daripada MAO-A secara in vitro dan sekitar 17 hingga 65 kali lebih kuat dalam menghambat MAO-B daripada MAO-A secara in vivo pada hewan pengerat. Rasagilin tidak secara signifikan memperkuat efek pressor dari tantangan tiramin pada manusia, menunjukkan bahwa itu selektif untuk penghambatan MAO-B dan tidak secara bermakna menghambat MAO-A. Diharapkan bahwa pada dosis yang cukup tinggi rasagilin pada akhirnya akan menjadi non-selektif dan juga menghambat MAO-A pada manusia. Namun, tidak diketahui ambang dosis apa yang diperlukan agar hal ini terjadi.

Rasagiline adalah enantiomer R(+) dari AGN-1135, campuran rasemat rasagilin (TVP-1012) dan enantiomer S(–) (TVP-1022). Hampir semua aktivitas penghambatan MAO dari AGN-1135 terletak pada rasagilin enantiomer R(+), dengan enantiomer ini memiliki potensi penghambatan MAO-B 1.000 kali lebih besar daripada enantiomer S(–). Selain itu, enantiomer S(–) kurang selektif untuk MAO-B daripada MAO-A. Akibatnya, rasagilin enantiomer R(+) yang dimurnikan adalah bentuk senyawa yang dikembangkan untuk pengembangan klinis.

Selegilin adalah penghambat MAO-B selektif pertama. Selegilin dan rasagilin memiliki selektivitas yang sama untuk menghambat MAO-B dibandingkan MAO-A. Namun, rasagilin 5 hingga 10 kali lebih kuat daripada selegilin dalam menghambat MAO-B, yang menyebabkan rasagilin digunakan pada dosis yang lebih rendah secara klinis daripada selegilin (masing-masing 1 mg/hari versus 5–10 mg/hari). Selain itu, selegilin dimetabolisme menjadi levometamfetamin dan levoamfetamin. Metabolit ini menginduksi pelepasan norepinefrin dan dopamin, memiliki efek simpatomimetik dan psikostimulan, dan dapat berkontribusi terhadap efek dan efek samping selegilin. Berbeda dengan selegilin, rasagilin tidak berubah menjadi metabolit dengan efek seperti amfetamin. Metabolit amfetamin dari selegilin dapat berkontribusi terhadap perbedaan klinis yang signifikan antara selegilin dan rasagilin.

Rasagilin dimetabolisme menjadi (R)-1-aminoindan yang tidak memiliki efek seperti amfetamin dan menunjukkan sifat neuroprotektif dalam sel dan model hewan.

Penghambat MAO-B selektif termasuk rasagilin dan selegilin telah ditemukan dapat meningkatkan kadar dopamin di striatum pada tikus secara in vivo. Telah diteorikan bahwa hal ini mungkin disebabkan oleh penghambatan kuat metabolisme β-feniletilamin, yang merupakan substrat MAO-B endogen yang memiliki peningkat aktivitas monoaminergik dan tindakan agen pelepas norepinefrin–dopamin. β-feniletilamin telah dideskripsikan sebagai "amfetamin endogen" dan kadarnya di otak meningkat secara dramatis (10 hingga 30 kali lipat) oleh penghambat MAO-B seperti selegilin. Peningkatan β-feniletilamin mungkin terlibat dalam efek penghambat MAO-B dalam pengobatan penyakit Parkinson.

Pada tahun 2021, ditemukan bahwa MAO-A bertanggung jawab sepenuhnya atau hampir sepenuhnya atas katabolisme dopamin striatum di otak hewan pengerat dan bahwa MAO-B tidak terlibat secara signifikan. Sebaliknya, MAO-B tampaknya memediasi sintesis asam aminobutirat gamma (GABA) tonik dari putresina di striatum, jalur metabolisme minor dan alternatif dari sintesis GABA, dan GABA yang disintesis ini pada gilirannya menghambat neuron dopaminergik di area otak ini. MAO-B secara khusus memediasi biotransformasi putresina menjadi γ-aminobutiraldehida (GABAL atau GABA aldehida) dan N-asetilputresin menjadi N-asetil-γ-aminobutiraldehida (N-asetil-GABAL atau N-asetil-GABA aldehida), produk metabolik yang kemudian dapat diubah menjadi GABA melalui aldehida dehidrogenase (ALDH) (dan enzim deasetilase yang tidak diketahui dalam kasus N-asetil-GABAL). Temuan ini mungkin memerlukan pemikiran ulang tentang tindakan farmakologis penghambat MAO-B seperti selegilin dan rasagilin dalam pengobatan penyakit Parkinson.

Aksi lainnya
Rasagilin bersifat selektif untuk menghambat MAO melalui interaksi dengan protein lain, termasuk reseptor α-adrenergik, reseptor β-adrenergik, reseptor asetilkolin muskarinik, dan target biologis lainnya.

Metabolit utama rasagilin, (R)-1-aminoindan, tidak memiliki penghambatan MAO atau hanya menunjukkan penghambatan lemah terhadap MAO-B. Ia juga tidak memiliki aktivitas seperti amfetamin. Namun, 1-aminoindan tidak kekurangan aktivitas farmakologis. Seperti rasagilin, 1-aminoindan menunjukkan aktivitas neuroprotektif dalam beberapa model eksperimental. Selain itu, 1-aminoindan telah ditemukan untuk meningkatkan neurotransmisi dopaminergik striatum dan meningkatkan fungsi motorik terlepas dari penghambatan MAO dalam model hewan penyakit Parkinson.

2-Aminoindan, isomer posisional yang sangat erat kaitannya dengan 1-aminoindan, diketahui menghambat penyerapan kembali dan menginduksi pelepasan dopamin dan norepinefrin dan menghasilkan efek seperti psikostimulan pada hewan pengerat, meskipun dengan potensi yang lebih rendah daripada amfetamin, tetapi rasagilin tidak dimetabolisme menjadi senyawa ini. 1-Aminoindan ditemukan menghambat penyerapan kembali norepinefrin 28 kali lipat kurang kuat daripada 2-aminoindan dan menghambat penyerapan kembali dopamin 300 kali lipat kurang kuat daripada 2-aminoindan, dengan nilai konsentrasi penghambatan setengah maksimal (IC50) untuk penghambatan penyerapan kembali dopamin dalam satu penelitian sebesar 0,4 μM untuk amfetamin; 3,3 μM untuk 2-aminoindan; dan 1 mM untuk 1-aminoindan. Berbeda dengan 2-aminoindan, yang meningkatkan aktivitas lokomotor pada hewan pengerat (+49%), 1-aminoindan menekan aktivitas lokomotor (–69%). Di sisi lain, 1-aminoindan ditemukan dapat meningkatkan efek psikostimulan amfetamin pada hewan pengerat.

Sementara selegilin adalah penambah aktivitas katekolaminergik, yang dapat dimediasi oleh agonisme TAAR1, rasagilin tidak memiliki tindakan ini. Sebaliknya, rasagilin sebenarnya menghambat efek selegilin sebagai penambah aktivitas katekolaminergik, yang dapat dimediasi oleh antagonisme TAAR1.

Rasagilin dilaporkan secara langsung mengikat dan menghambat gliseraldehida 3-fosfat dehidrogenase (GAPDH). Hal ini mungkin memainkan peran modulasi dalam efektivitas klinisnya untuk penyakit Parkinson. Selegilin juga mengikat dan menghambat GAPDH.

Rasagilin ditemukan mengikat secara reversibel ke α-sinuklein, protein utama yang terlibat dalam patofisiologi penyakit Parkinson, dan tindakan ini mungkin bersifat neuroprotektif.

Farmakokinetik
Absorpsi
Rasagilin diabsorbsi dengan cepat dari saluran pencernaan dengan pemberian oral dan memiliki bioavailabilitas absolut sekitar 36%. Kadar puncak dan area di bawah kurva rasagilin bersifat linier dan proporsional terhadap dosis pada rentang dosis 0,5 hingga 10 mg. Waktu untuk mencapai kadar puncak rasagilin adalah 0,5 hingga 0,7 jam dan kadar puncak pada kondisi stabil rata-rata 8,5 ng/mL.

Pada kondisi stabil, waktu untuk mencapai kadar puncak metabolit utama rasagilin (R)-1-aminoindan adalah 2,1 jam; kadar puncaknya adalah 2,6 ng/mL; dan kadar area di bawah kurvanya adalah 10,1 ng/jam/mL.

Mengonsumsi rasagilin dengan makanan (sebagai makanan berlemak tinggi) meningkatkan kadar puncak sekitar 60% dan kadar area di bawah kurva sekitar 20%, sedangkan waktu untuk mencapai kadar puncak tidak berubah. Karena paparan rasagilin tidak dimodifikasi secara substansial, rasagilin dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.

Distribusi
Volume distribusi rata-rata rasagilin adalah 87 L atau 182 hingga 243 L tergantung pada sumbernya. Rasagilin mudah melewati sawar darah otak dan memasuki sistem saraf pusat.

Ikatan protein plasma rasagilin adalah 60 hingga 70% atau 88 hingga 94% tergantung pada sumbernya. Dalam kasus kisaran yang terakhir, 61 hingga 63% ikatannya adalah pada albumin.

Metabolisme
Rasagiline dimetabolisme secara ekstensif di hati. Obat ini dimetabolisme terutama oleh N-dealkilasi hepatik melalui enzim sitokrom P450 CYP1A2 yang membentuk metabolit utama (R)-1-aminoindan. Obat ini juga dimetabolisme oleh hidroksilasi melalui enzim sitokrom P450 untuk membentuk 3-hidroksi-N-propargil-1-aminoindan (3-OH-PAI) dan 3-hidroksi-1-aminoindan (3-OH-AI). Rasagilin dan metabolitnya juga mengalami konjugasi melalui glukuronidasi.

Penggunaan rasagilin harus dipantau secara hati-hati pada orang yang mengonsumsi obat lain yang menghambat atau menginduksi CYP1A2. Varian dalam CYP1A2 telah ditemukan mengubah paparan rasagilin dalam beberapa penelitian tetapi tidak pada penelitian lainnya. Merokok, penghambat CYP1A2 yang diketahui, tidak mengubah paparan rasagilin. Transporter obat mungkin lebih penting dalam memengaruhi farmakokinetika rasagilin daripada enzim yang memetabolisme.

Paparan rasagilin meningkat pada orang dengan gangguan hati. Pada mereka dengan gangguan hati ringan, kadar puncak rasagilin meningkat sebesar 38% dan kadar area di bawah kurva sebesar 80%; sedangkan pada orang dengan gangguan hati sedang, kadar puncak meningkat sebesar 83% dan kadar area di bawah kurva sebesar 568%. Akibatnya, dosis rasagilin harus dikurangi setengahnya menjadi 0,5 mg/hari pada orang dengan gangguan hati ringan dan rasagilin dianggap sebagai kontraindikasi pada orang dengan gangguan hati sedang hingga berat.

Eliminasi
Rasagilin dieliminasi terutama dalam urin (62%) dan dalam jumlah yang jauh lebih sedikit dalam feses (7%). Rasagilin diekskresikan tidak berubah dalam urin dengan jumlah kurang dari 1%. Oleh karena itu, hampir seluruhnya dimetabolisme sebelum diekskresikan.

Waktu paruh eliminasi rasagilin adalah 1,34 jam. Pada kondisi stabil, waktu paruhnya adalah 3 jam. Karena rasagilin bertindak sebagai penghambat MAO-B yang ireversibel, tindakan dan durasi efeknya tidak bergantung pada waktu paruhnya atau konsentrasi yang berkelanjutan dalam tubuh.

Klirens oral rasagilin adalah 94,3 L/jam dan mirip dengan aliran darah hati normal (90 L/jam). Ini menunjukkan bahwa mekanisme non-hepatik tidak terlibat secara signifikan dalam eliminasi rasagilin.

Gangguan ginjal sedang tidak mengubah paparan rasagilin, sedangkan (R)-1-aminoindan meningkat 1,5 kali lipat. Karena (R)-1-aminoindan bukan penghambat MAO, gangguan ginjal ringan hingga sedang tidak memerlukan penyesuaian dosis rasagilin. Tidak ada data yang tersedia dalam kasus gangguan ginjal berat atau stadium akhir.

Kimia
Rasagilin, juga dikenal sebagai (R)-N-propargil-1-aminoindan dan dengan nama kode pengembangan sebelumnya TVP-1012, adalah benzilamin siklik sekunder propargilamina. Ini adalah enantiomer R(+) dari senyawa campuran rasemat kiral AGN-1135 (N-propargil-1-aminoindan), sedangkan enantiomer S(–) adalah TVP-1022 ((S)-N-propargil-1-aminoindan). Rasagilin adalah penghambat MAO-B yang kuat dan selektif, sedangkan TVP-1022 adalah penghambat MAO yang sangat lemah dan kurang selektif.

Baik garam hidroklorida maupun mesilat dari rasagilin dipelajari dan ditemukan memiliki profil farmakologis, farmakokinetika, dan toksikologi yang serupa. Namun, garam mesilat dari rasagilin akhirnya dipilih untuk digunakan sebagai obat farmasi karena stabilitas kimianya yang baik.

Moitas propargil sangat penting dalam farmakodinamika rasagilin. Ia berikatan secara kovalen dan ireversibel dengan bagian flavin adenina dinukleotida (FAD) dari enzim MAO. Selektivitas rasagilin untuk MAO-B dibandingkan MAO-A bergantung pada pemeliharaan jarak tidak lebih dari dua atom karbon antara cincin aromatik dan gugus N-propargil. Gugus propargil dari rasagilin juga penting untuk tindakan neuroprotektif dan antiapoptosisnya, yang tidak bergantung pada penghambatan MAO-nya.

Rasagilin secara struktural terkait erat dengan selegilin (R(–)-N-propargilmetamfetamina). Akan tetapi, berbeda dengan selegilin, rasagilin bukanlah amfetamin tersubstitusi dan merupakan turunan 1-aminoindan. Struktur kimia amfetamin dan aminoindan sangat mirip. Akan tetapi, sedangkan selegilin dimetabolisme menjadi levometamfetamin dan levoamfetamin dan dapat menghasilkan efek seperti amfetamin, rasagilin tidak melakukannya. Sebaliknya, ia dimetabolisme menjadi (R)-1-aminoindan (TVP-136) dan tidak memiliki tindakan seperti itu.

SU-11739 (AGN-1133; N-metil-N-propargil-1-aminoindan), analog rasagilin yang termetilasi N, juga merupakan MAOI yang lebih menyukai MAO-B. Namun, obat ini kurang selektif dalam menghambat MAO-B dibandingkan MAO-A dibandingkan rasagilin. Penghambat MAO-B selektif lain yang terkait secara struktural, ladostigil (N-propargil-(3R)-aminoindan-5-il-N-propilkarbamat; TV-3326), dikembangkan dari modifikasi struktural rasagilin dan juga bertindak sebagai penghambat asetilkolinesterase karena gugus karbamatnya.

Rasagilin dan metabolitnya (R)-1-aminoindan secara struktural terkait dengan 2-aminoindan dan turunannya seperti 5,6-metilenadioksi-2-aminoindan (MDAI), 5,6-metilenadioksi-N-metil-2-aminoindan (MDMAI), dan 5-iodo-2-aminoindan (5-IAI).

Dalam budaya masyarakat
Nama
"Rasagilin" adalah nama generik dari obat ini, Nama Generik Internasional, dan juga Nama Adopsi Amerika Serikat (USAN). Obat ini juga dikenal dengan nama kode perkembangannya TVP-1012.

Bentuk generik
Versi generik berbiaya lebih rendah dari rasagilin juga tersedia.

Penelitian
Penyakit neurodegeneratif
Rasagilin telah dikembangkan untuk pengobatan penyakit Alzheimer, namun pengembangannya dihentikan.

Rasagilin diuji kemanjurannya pada orang dengan atrofi sistem multipel dalam uji coba modifikasi penyakit acak, terkontrol plasebo, dan tersamar ganda; namun gagal.

Rasagilin dilaporkan dapat memperbaiki gejala pada orang dengan gaya berjalan beku.

Rasagilin telah dipelajari dalam pengobatan sklerosis lateral amiotrofik (ALS atau penyakit Lou Gehrig).

Gangguan kejiwaan
Rasagilin telah dideskripsikan sebagai antidepresan potensial yang sedang berkembang. Penghambat MAO-B telah ditemukan dapat mengurangi gejala depresi pada orang dengan penyakit Parkinson dengan ukuran efek yang kecil. Namun, rasagilin tampaknya belum diteliti dalam pengobatan depresi pada orang tanpa penyakit Parkinson dan belum dikembangkan atau disetujui untuk pengobatan depresi. Dalam sebuah percobaan pada hewan, selegilin efektif dalam model aktivitas seperti antidepresan, sedangkan rasagilin tidak efektif. Efek antidepresan selegilin pada hewan tampaknya tidak bergantung pada penghambatan oksidase monoamina dan mungkin terkait dengan aktivitas penambah aktivitas katekolaminergik (CAE), yang tidak dimiliki rasagilin.

Rasagilin belum diteliti dalam pengobatan kecanduan psikostimulan hingga tahun 2015.

Kondisi lain
Rasagilin dilaporkan dapat memperbaiki sindrom kaki gelisah (RLS).

Catatan

Referensi

Kategori:Antidepresan
Kategori:Obat parkinson
Kategori:Obat dengan cara kerja yang belum diketahui
Kategori:Obat enantiomerik murni
Kategori:Penghambat oksidase monoamina
Kategori:Senyawa propargil
Kategori:Pelindung syaraf
Kategori:1-aminoindana