Antibiotik polipeptida

Antibiotik polipeptida adalah golongan antibiotik yang juga memiliki efek anti-tumor, yang memiliki keragaman kimia yang mengandung rantai polipeptida non-protein. Contoh golongan ini meliputi aktinomisin, basitrasin, kolistin, dan polimiksin B. Aktinomisin-D telah digunakan dalam kemoterapi kanker. Sebagian besar antibiotik polipeptida lainnya terlalu beracun untuk pemberian sistemik, tetapi dapat diberikan secara topikal ke kulit sebagai antiseptik untuk luka dangkal dan lecet.The University of Mississippi - Antibiotics 

Aktinomisin-D diyakini menghasilkan efek sitotoksiknya dengan mengikat DNA dan menghambat sintesis RNA.Cosmegen (dactinomycin for injection) Prescribing Information.Revised: 05/2010, Lundbeck Inc. Antibiotik polipeptida lainnya diperkirakan bekerja dengan mempermeabilkan membran sel bakteri, tetapi detailnya sebagian besar tidak diketahui.

Penelitian pada hewan menunjukkan aktinomisin-D bersifat korosif terhadap kulit, mengiritasi mata dan selaput lendir saluran pernapasan, dan sangat beracun jika diberikan secara oral. Obat ini juga terbukti bersifat karsinogenik, mutagenik, embriotoksik, dan teratogenik. Efek samping dari antibiotik polipeptida lainnya meliputi kerusakan ginjal dan saraf saat diberikan melalui suntikan.

Antibiotik polipeptida diproduksi oleh semua organisme hidup; sebagian besar oleh bakteri dan umumnya berfungsi sebagai pertahanan alami tubuh, sehingga menghadirkan peluang pengobatan baru. Antibiotik ini bekerja dengan cara menembus membran sel bakteri, atau menetralkan toksisitasnya hingga menyebabkan kematian sel pada bakteri. Penggunaan klinis utamanya adalah sebagai obat topikal, tetapi uji coba laboratorium yang berhasil terbatas. Antibiotik polipeptida yang umum adalah basitrasin, yang berasal dari bakteri Bacillus subtilis. Sebagai obat terapeutik, ia memiliki efek berbahaya minimal dan toksisitas rendah, tetapi efek samping pada pasien dapat meliputi iritasi kulit ringan dan anafilaksis pada kasus yang parah.

Pengembangan antibiotik polipeptida baru digunakan sebagai terapi obat alternatif bagi pasien dengan resistensi terhadap obat yang lebih umum digunakan. Namun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mendukung keamanan penggunaan, dan respons biologis tubuh manusia terhadap antibiotik polipeptida.

Sejarah
Pada tahun 1947, polimiksin, polipeptida antibiotik pertama ditemukan, yang diproduksi oleh bakteri Paenibacillus polymyxa. Penggunaan klinis pertama polimiksin adalah pada tahun 1959, dengan senyawa polimiksin E; yang lebih dikenal sebagai kolistin. Kolistin tidak menjalani prosedur keamanan obat yang sekarang diterapkan oleh organisasi regulasi obat, seperti Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA). Sebagai hasil dari prosedur keamanan baru, selama tahun 1960-an golongan polimiksin termasuk kolistin, menjadi kurang populer karena ditemukannya sifat toksiknya. Penggunaan kolistin kembali dimulai pada akhir tahun 1980-an, melalui metode injeksi intravena (IV) atau inhalasi untuk mengelola infeksi bakteri yang tidak dapat disembuhkan dengan pilihan lain, seperti yang disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa.

Antibiotik polipeptida menargetkan membran sel bakteri, lebih khusus lagi mencegah pengangkutan prekursor peptidoglikan yang disintesis dalam sitoplasma, ke komponen yang memiliki fungsi utama dalam pertumbuhan dinding sel bakteri. Penghambatan ini menyebabkan permeabilitas selubung sel meningkat, kebocoran isi sel, dan akhirnya kematian sel. Kemampuan antibiotik polipeptida untuk menghambat pertumbuhan dinding sel bakteri dan dengan demikian replikasi bakteri, merupakan faktor utama dalam pendekatan untuk mengembangkan obat antibakteri baru.

Kegunaan dalam medis
Basitrasin
Basitrasin adalah antibiotik polipeptida yang berasal dari bakteri Bacillus subtilis dan bekerja melawan bakteri melalui penghambatan sintesis dinding sel. Obat ini bekerja dengan menghambat pembuangan fosfat dari senyawa lipid, sehingga menonaktifkan fungsinya untuk mengangkut peptidoglikan; komponen utama membran sel bakteri, ke dinding sel mikroba.

Basitrasin telah digunakan dalam praktik klinis terutama sebagai obat topikal karena toksisitasnya terlalu tinggi untuk penggunaan pada orang tua, namun bukti keberhasilan pengobatan dalam uji klinis terbatas. Ahli bedah dapat menggunakan basitrasin dalam prosedur cangkok kulit, karena kualitasnya yang tidak beracun. Kolitis pseudomembran; peradangan usus besar berhasil diobati dengan basitrasin sebagai pengobatan oral, dalam kasus dua pasien yang mengalami kekambuhan infeksi dan reaksi alergi, masing-masing, terhadap pengobatan antibiotik umum dengan vankomisin. Pada tahun 1980, penggunaan basitrasin oral berhasil mengobati empat kasus kolitis dan diare yang terkait dengan penggunaan antibiotik, yang disebabkan oleh bakteri Clostridioides difficile. Namun dua pasien kambuh, sementara dua kasus lainnya mengalami tahap awal kambuh. Satu pasien yang kambuh kemudian berhasil diobati dengan vankomisin. Basitrasin juga diujicobakan pada bullous impetigo, infeksi lepuh akut, tetapi menghasilkan hasil yang tidak efektif tanpa perbedaan signifikan dalam tingkat keberhasilan dibandingkan dengan uji coba plasebo. Pasien yang terus mengalami perkembangan lesi baru selanjutnya memerlukan terapi obat alternatif, dalam sebuah penelitian yang dilakukan oleh Ruby dan Nelson (1973). Akibatnya, penelitian lebih lanjut tentang pengobatan basitrasin pada Impetigo, dan untuk membandingkan vankomisin dan basitrasin diperlukan.

Polimiksin
Polimiksin adalah kelas antibiotik polipeptida yang bekerja pada bakteri dengan mengganggu mekanisme transportasi dinding sel. Penggunaan polimiksin untuk mengobati kasus infeksi serius yang disebabkan oleh galur Pseudomonas aeruginosa jarang dilakukan. Polimiksin digunakan ketika pasien telah mengembangkan resistensi terhadap antibiotik yang kurang toksik dan lebih umum digunakan, dalam kasus ini adalah aminoglikosida dan penisilin antipseudomonal. Polimiksin juga didistribusikan sebagai obat hirup untuk mengobati infeksi saluran pernapasan ringan akibat Pseudomonas, seperti fibrosis kistik. Lebih umum lagi, polimiksin didistribusikan sebagai obat topikal untuk pasien dengan infeksi superfisial, seperti tukak varises yang terinfeksi.

Polimiksin E, juga disebut sebagai kolistin, adalah salah satu dari sedikit antibiotik polipeptida yang dapat diserap secara sistematis melalui konsumsi oral. Polimiksin digunakan untuk mengobati pasien leukemia yang memiliki kadar sel darah putih rendah. Dengan penggunaan, efek samping non-toksik berupa gips dan azotemia dalam urin diamati pada sebagian besar pasien.

Bleomisin
Bleomisin adalah antibiotik polipeptida yang berasal dari bakteri Streptomyces verticillus. Mekanisme kerjanya melibatkan pengikatan bleomisin ke basa guanin dalam asam deoksiribonukleat (DNA) dengan oksidasi besi ferro menjadi besi ferri. Oksidasi tersebut menyumbangkan elektron yang diterima oksigen untuk membentuk spesies oksigen reaktif. Entitas oksigen reaktif menyerang basa DNA yang menyimpan informasi, dan dengan demikian menghambat sintesis DNA. Bleomisin juga bekerja dengan mengganggu sintesis dinding sel pada bakteri target, tetapi mekanisme kerja yang tepat belum ditentukan.

Aplikasi medis bleomisin adalah sebagai obat antitumor terutama pada tumor germinatif dan limfoma Hodgkin, namun penggunaannya dibatasi oleh toksisitas paru. Dalam sebuah penelitian tentang penggabungan bleomisin dan agen obat lain dalam sel kanker kandung kemih, hasil menunjukkan bleomisin menyebabkan kerusakan DNA pada semua lini sel yang diuji. Dengan demikian, bleomisin sebagai terapi kombinasi dapat menjadi pilihan untuk mengobati tumor. Tingkat keberhasilan bleomisin bersama dengan sisplatin dan etoposid pada kanker testis sekitar 90% berhasil. Bleomisin juga tidak menginduksi mielosupresi dengan penurunan aktivitas sumsum tulang, atau imunosupresi; menekan respons imun pada pasien tidak seperti obat sitotoksik alternatif. Namun, uji coba lebih lanjut diperlukan karena toksisitas paru terjadi pada sekitar 10% pasien, dengan sekitar 1% kasus kematian akibat fibrosis paru.

Resistensi
Antibiotik polipeptida dapat menunjukkan resistensi, dengan berbagai pola resistensi yang terjadi di antara spesies bakteri yang berkerabat dekat, dan dalam beberapa kasus terdapat pada galur yang berbeda dari spesies yang sama. Perkembangan resistensi merupakan hasil dari bakteri yang bermutasi sebagai respons terhadap penggunaan obat-obatan ini, misalnya resistensi melalui pemblokiran tempat kerja sehingga tidak dapat bekerja melawan fungsi bakteri. Metode terjadinya resistensi ini dapat menjelaskan ketidakmampuan antibiotik polipeptida untuk bekerja pada bakteri gram-negatif, yaitu bakteri dengan lapisan peptidoglikan tipis, di mana kasus perubahan media pertumbuhan menghasilkan perubahan pada membran luar.

Resistensi antibiotik polipeptida menghilangkan efektivitas obat, sehingga memungkinkan bakteri untuk bertahan hidup, bereplikasi, dan terus membahayakan pasien. Namun, resistensi jarang terjadi pada antibiotik polipeptida seperti basitrasin, meskipun ada kasus yang terlihat pada Staphylococcus aureus. Ini merupakan masalah pada pasien dengan infeksi umum yang sebelumnya dapat diobati dengan antibiotik. Akibatnya, infeksi sulit atau tidak dapat disembuhkan, dan dalam kasus yang serius dapat menyebabkan kecacatan parah atau kematian.

Bakteri ketika tumbuh dan bereplikasi dalam konsentrasi di bawah tingkat toksik tidak mengembangkan resistensi sekunder; di mana pasien awalnya merespons antibiotik, tetapi kemudian mengembangkan resistensi. Hal ini dapat menjadi faktor dalam kemampuan antibiotik polipeptida untuk bertahan hidup di alam, dan memungkinkan pengembangan antibiotik baru untuk mengatur resistensi obat dan kelas antibiotik lainnya.

Dengan meningkatnya kasus resistensi obat terhadap pengobatan konvensional, pengembangan obat alternatif baru seperti antibiotik polipeptida diperlukan. Kemampuan polipeptida untuk mengatasi resistensi dalam banyak kasus, berasal dari mekanisme kerjanya untuk menghambat sintesis dinding sel, dan dengan demikian mencegah perkembangbiakan sel bakteri sebelum resistensi dapat berkembang.

Efek samping
Penggunaan antibiotik polipeptida dapat mengakibatkan efek samping ringan, dan dalam kasus yang jarang terjadi menyebabkan efek samping yang parah dan mungkin kronis, terutama bila diberikan melalui suntikan intramuskular. Uji klinis dan penelitian penggunaan antibiotik polipeptida selama kehamilan terbatas, dan belum menghasilkan kesimpulan pasti tentang risiko pada janin. Namun, penggunaan basitrasin sebagai obat topikal atau mata dianggap relatif aman selama menyusui, karena tingkat penyerapan bahan kimia pada kulit yang rendah.

Basitrasin memiliki efek samping yang minimal dan toksisitas yang relatif rendah. Efek samping seperti iritasi kulit ringan, demam, dan mual terjadi pada beberapa kasus. Namun, kasus anafilaksis; reaksi alergi parah yang berpotensi menyebabkan kematian, telah dilaporkan setelah beberapa kali penggunaan basitrasin topikal pada lesi pasien. Penggunaan basitrasin sebagai larutan irigasi dan penggunaan basitrasin topikal setelah prosedur rinoplasti juga telah menghasilkan kasus anafilaksis yang jarang terjadi.

Penggunaan polimiksin dapat menyebabkan nefrotoksisitas dan neuropati perifer; kerusakan ginjal melalui penggunaan obat atau toksin sistemik, dan kerusakan saraf yang dapat menyebabkan nyeri, mati rasa, dan kelemahan. Kolistin dianggap memiliki toksisitas tinggi, terutama memiliki efek ginjal dan neurologis, termasuk tetapi tidak terbatas pada penurunan sekresi urin, peningkatan konsentrasi nitrogen urea dalam darah, dan nekrosis tubular akut. Ini adalah hasil dari pembuangan kolistin melalui ekskresi ginjal, sehingga fungsi ginjal harus dipantau. Efek neurologis lebih umum terjadi pada anak-anak, menyebabkan kelemahan, kelesuan, kebingungan, dan kelumpuhan pernapasan.

Penggunaan bleomisin menyebabkan efek samping mulai dari mual, muntah, anoreksia, demam, hingga toksisitas paru yang fatal pada 1–2% kasus yang mengakibatkan kematian. Lebih umum, reaksi kulit terjadi termasuk eritema atau kemerahan pada kulit, hiperpigmentasi dengan bercak kulit yang lebih gelap, dan adanya atau terbentuknya vesikel. Segera setelah pemberian, bleomisin juga dapat menyebabkan demam, menggigil, dan hipotensi (tekanan darah rendah). Namun, faktor pembatas utama penggunaan bleomisin adalah toksisitas paru-paru. Spesies oksigen reaktif yang dihasilkan melalui reaksi redoks yang terjadi karena mekanisme kerjanya yang melibatkan pengikatan basa guanin dalam DNA, yang mengakibatkan berkurangnya stabilitas membran. Oksidan ini dapat menyebabkan peradangan paru-paru dan merusak sel epitel alveolar, yang mengakibatkan pelepasan sitokin dan faktor pertumbuhan yang merangsang pertumbuhan miofibroblas yang cepat; sel-sel antara fibroblas dan sel otot polos, serta sekresi matriks ekstraseluler patologis tempat sel-sel bermigrasi, berkembang biak, dan berdiferensiasi, sehingga menyebabkan fibrosis.

Penelitian di masa setelahnya
Meskipun ada banyak artikel penelitian tentang antibiotik polipeptida, pemahaman tentang mekanisme kerja yang tepat dan tingkat toksisitas serta efeknya masih belum diketahui. Sebagian besar penelitian menyimpulkan bahwa antibiotik bekerja dengan melisiskan membran sel, tetapi apakah antibiotik bekerja secara independen atau bersama-sama dengan faktor lain masih belum dapat dipastikan.

Bukti untuk toksisitas rendah dan efek berbahaya terbatas, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut untuk membahas penggunaan antibiotik polipeptida yang aman. kolistin dikembangkan sebelum persyaratan prosedur keamanan obat diberlakukan oleh organisasi seperti Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA). Dengan demikian, uji klinis dan studi tentang pergerakan obat melalui tubuh dan respons biologis tubuh terhadap polipeptida antibiotik tidak ditetapkan sesuai standar yang ditetapkan saat ini.

Dosis optimal untuk Polimiksin telah dipelajari, namun menghasilkan kesimpulan pasti yang disebabkan oleh keterbatasan desain penelitian dan jumlah uji klinis yang dilakukan tidak mencukupi. Meskipun demikian, penggunaan polimiksin sebagai terapi kombinasi dengan agen terapeutik lain merupakan pilihan untuk studi lebih lanjut, dan dianggap relatif aman sebagai terapi obat alternatif untuk antibiotik.

Area penelitian tentang bleomisin meliputi pendokumentasian toksisitas yang terjadi pada sekitar 10% kasus. Toksisitas paru dipengaruhi oleh usia dan dosis, dan lebih umum terjadi pada pasien berusia di atas 70 tahun dan pada kasus dengan dosis yang lebih tinggi. Namun, usia yang ditetapkan ini tidak pasti dan toksisitas tidak dapat diprediksi; terkadang terjadi pada pasien muda dengan dosis akumulatif rendah, sehingga penelitian di masa mendatang bertujuan untuk memaksimalkan kemanjuran dan meminimalkan efek toksik. Investigasi untuk mengidentifikasi pasien dengan toksisitas paru yang disebabkan oleh bleomisin juga belum lengkap, karena sindrom umum lainnya yang diamati pada pasien kanker menghasilkan sinar-X yang secara visual serupa.

Penelitian di masa mendatang menargetkan peningkatan munculnya resistensi terhadap obat antibakteri, melalui pengembangan antibiotik polipeptida sebagai terapi obat alternatif. Pengembangan ini melibatkan perluasan keragaman antibiotik polipeptida dan pengoptimalan fungsi, sekaligus mengurangi efek toksik.

Kemampuan polipeptida antibiotik untuk mengatasi tantangan bakteri yang mengembangkan resistensi dalam banyak kasus, berasal dari penghambatan sintesis dinding sel dan dengan demikian replikasi sel bakteri. Namun, sementara ini bekerja melawan bakteri selama perkembangbiakan, mikroba umumnya ada di luar replikasi. Dengan demikian menghasilkan tantangan baru, dan menyediakan area untuk penelitian potensial di masa depan tentang mekanisme kerja antibiotik polipeptida dan cara memanipulasinya.

Referensi