Darunavir

Darunavir (DRV) adalah obat antivirus yang digunakan untuk mengobati dan mencegah HIV/AIDS. Umumnya dianjurkan untuk digunakan dengan obat antivirus lain. Obat ini sering digunakan dengan ritonavir atau kobisistat dosis rendah untuk meningkatkan kadar darunavir. Obat ini dapat digunakan untuk pencegahan setelah cedera tertusuk jarum atau potensi paparan lainnya. Obat ini diminum sekali hingga dua kali sehari. 

Efek samping yang umum termasuk diare, mual, sakit perut, sakit kepala, ruam, dan muntah. Efek samping yang parah termasuk reaksi alergi, masalah hati, dan ruam kulit seperti nekrolisis epidermal toksik. Meskipun kurang diteliti pada kehamilan, tampaknya obat ini aman untuk bayi. Obat ini adalah kelas penghambat protease (PI) dan bekerja dengan memblokir HIV-1 protease. 

Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Obat ini tersedia sebagai obat generik. 

Obat ini tersedia dalam obat kombinasi dosis tetap darunavir/kobisistat, dan dalam obat kombinasi dosis tetap darunavir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamida. 

Sejarah

Darunavir disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada bulan Juni 2006 dan untuk digunakan di Uni Eropa pada bulan Februari 2007.

Pengembangan penghambat klinis generasi pertama didasarkan pada penciptaan lebih banyak interaksi protease-ligan melalui ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik. Penghambat protease HIV pertama yang disetujui oleh FDA adalah sakuinavir, yang dirancang untuk menargetkan protease HIV-1 tipe liar. Namun penghambat ini tidak lagi efektif karena adanya mutasi penyebab resistensi pada struktur protease HIV-1. Genom HIV memiliki plastisitas yang tinggi, sehingga mampu menjadi resisten terhadap beberapa protease inhibitor HIV-1. Sejak sakuinavir, FDA telah menyetujui beberapa PI, termasuk darunavir.

Kegunaan dalam Medis
Darunavir diindikasikan untuk pengobatan infeksi HIV-1 pada orang dewasa dan anak-anak berusia tiga tahun ke atas bila digunakan bersamaan dengan ritonavir, dalam kombinasi dengan obat antivirus lainnya. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged. 

Darunavir adalah pilihan pengobatan yang direkomendasikan oleh Kantor Dewan Penasihat Penelitian AIDS (DHHS) untuk orang dewasa dan remaja, terlepas dari apakah mereka pernah menerima pengobatan HIV di masa lalu. Dalam sebuah penelitian terhadap orang yang belum pernah menerima pengobatan HIV, darunavir sama efektifnya dengan lopinavir/ritonavir pada minggu ke-96 dengan dosis sekali sehari. Obat ini disetujui oleh FDA pada bulan Oktober 2008, untuk orang yang sebelumnya tidak pernah diobati karena HIV.

Efek Samping
Darunavir umumnya dapat ditoleransi dengan baik oleh masyarakat. Ruam adalah efek samping yang paling umum (7% pasien). Efek samping umum lainnya adalah diare (2,3%), sakit kepala (3,8%), sakit perut (2,3%), sembelit (2,3%), dan muntah (1,5%). Darunavir juga dapat menyebabkan reaksi alergi, dan orang yang alergi terhadap ritonavir juga dapat mengalami reaksi terhadap darunavir. 

Hiperglikemia, diabetes atau diabetes yang memburuk, Mialgia, nyeri tekan atau kelemahan, dan peningkatan pendarahan pada penderita hemofilia telah dilaporkan pada pasien yang memakai obat penghambat protease seperti darunavir. Perubahan lemak tubuh terlihat pada beberapa pasien yang memakai obat HIV, termasuk hilangnya lemak di kaki, lengan dan wajah, peningkatan lemak di perut dan organ dalam lainnya, pembesaran payudara, dan benjolan lemak di bagian belakang leher. Penyebab dan dampak kesehatan jangka panjang dari kondisi ini tidak diketahui.

Interaksi 
Darunavir dapat berinteraksi dengan obat yang biasa dipakai oleh penderita HIV/AIDS seperti obat antivirus lain, dan antasida seperti penghambat pompa proton dan antagonis reseptor H2. Hypericum perforatum dapat mengurangi efektivitas darunavir dengan meningkatkan pemecahan darunavir oleh enzim metabolik CYP3A.

Mekanisme Kerja
Darunavir adalah inhibitor protease (PR) nonpeptidik yang menempel pada situs aktif PR melalui sejumlah ikatan hidrogen. Ini dikembangkan untuk meningkatkan interaksi dengan protease HIV-1 dan agar lebih tahan terhadap mutasi protease HIV-1. Dengan Kd (konstanta disosiasi) sebesar 4,5 x 10−12 M, darunavir memiliki interaksi yang jauh lebih kuat dengan PR dan konstanta disosiasinya adalah 1/100 hingga 1/1000 penghambat protease lainnya. Interaksi yang kuat ini berasal dari peningkatan ikatan hidrogen antara darunavir dan tulang punggung situs aktif PR (Gambar 2). Struktur Darunavir memungkinkannya menciptakan lebih banyak ikatan hidrogen dengan situs aktif PR dibandingkan kebanyakan PI yang telah dikembangkan dan disetujui oleh FDA. Selain itu, tulang punggung protease HIV-1 mempertahankan konformasi spasialnya dengan adanya mutasi. Karena darunavir berinteraksi dengan bagian protease yang stabil ini, interaksi PR-PI cenderung tidak terganggu oleh mutasi. 


Situs katalitik 
Aktivitas kimia protease HIV-1 bergantung pada dua residu di situs aktif, Asp25 dan Asp25', satu dari setiap salinan homodimer. Darunavir berinteraksi dengan aspartat katalitik ini dan tulang punggung situs aktif melalui ikatan hidrogen, yang secara spesifik mengikat residu Asp25, Asp25', Asp 29, Asp 30, Asp 30', dan Gly 27 (Gambar 3). Interaksi ini mencegah replikasi virus, karena secara kompetitif menghambat polipeptida virus untuk mendapatkan akses ke situs aktif dan berikatan kuat dengan bagian enzimatik dari protein ini.

Dalam Budaya Masyarakat
Ekonomi 
Di Amerika Serikat dan Britania Raya, biaya perawatan kesehatan diperkirakan lebih rendah dengan darunavir yang dikuatkan dibandingkan dengan protease inhibitor kontrol yang dipilih peneliti pada pasien yang pernah menggunakan pengobatan.

Referensi

Kategori:Penemuan Belgia
Kategori:Karbamat
Kategori:Hepatotoksin
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Johnson & Johnson
Kategori:Janssen Pharmaceutica
Kategori:Penghambat protease HIV
Kategori:Sulfonamida
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia
Category:Senyawa isobutil
Kategori:Senyawa 4-aminofenil