Doksilamin

Doksilamin merupakan obat antihistamin yang digunakan dalam pengobatan insomnia dan alergi. Obat ini juga digunakan untuk mengobati emesis gravidarum pada wanita hamil dalam kombinasi dengan piridoksin (suatu bentuk vitamin B6). Doksilamin tersedia tanpa resep, dan digunakan dalam antitusif malam hari, serta obat pereda nyeri yang mengandung parasetamol dan kodein untuk membantu tidur, yang diminum melalui mulut.

Efek samping doksilamin antara lain pusing, mengantuk, mabuk tidur, dan mulut kering. Doksilamin adalah antihistamin—khususnya agonis kebalikan dari reseptor histamin H1—dan pada tingkat lebih rendah merupakan antikolinergik—khususnya antagonis reseptor asetilkolin muskarinik M1 hingga M5. Obat ini adalah antihistamin generasi pertama dan melintasi sawar darah otak menuju otak, sehingga menghasilkan efek sedatif dan hipnotis yang dimediasi secara terpusat.

Doksilamin pertama kali dijelaskan pada tahun 1948 atau 1949. Beberapa antihistamin generasi pertama (termasuk doksilamin) adalah obat tidur yang paling banyak digunakan di dunia. Doksilamin juga merupakan antikolinergik yang manjur, yang berarti juga bekerja sebagai obat mengigau pada dosis yang jauh lebih tinggi dari yang dianjurkan. Efeknya yang menenangkan dan mengigau telah menyebabkan beberapa kasus penggunaan rekreasional.

Sejarah
Doksilamin adalah antihistamin generasi pertama dan ditemukan oleh Nathan Sperber dan rekannya, dan pertama kali dilaporkan pada tahun 1948 atau 1949. Ini telah menjadi komponen antihistamin NyQuil sejak tahun 1966.

Bendectin, obat kombinasi doksilamin, piridoksin (suatu bemtuk vitamin b6), dan disiklomin (agen antispasmodik antikolinergik), dipasarkan untuk pengobatan emesis gravidarum pada tahun 1956. Produk ini diformulasi ulang pada tahun 1976 untuk menghilangkan disiklomin. Produk yang diformulasi ulang secara sukarela dihentikan oleh produsen di Amerika Serikat pada tahun 1983 karena kekhawatiran tentang dugaan hubungannya dengan cacat anggota tubuh bawaan. Namun kekhawatiran ini belum didukung oleh penelitian. Pada tahun 2013, kombonasi doksilamin/piridoksin diperkenalkan kembali di Amerika Serikat dengan nama merek Diclegis. Kombinasi tersebut tidak dikeluarkan dari pasar di Kanada, yang telah dipasarkan sejak 1979.

Kegunaan dalam Medis
Doksilamin adalah antihistamin yang digunakan untuk mengobati bersin, hidung berair, mata berair, urtikaria, ruam kulit, gatal-gatal, dan gejala pilek atau alergi lainnya. Obat ini juga digunakan sebagai pengobatan jangka pendek untuk insomnia.

Insomnia 
Antihistamin penenang generasi pertama seperti difenhidramin, doksepin, doksilamin, dan pirilamin adalah obat yang paling banyak digunakan di dunia untuk mencegah dan mengobati insomnia. Pada tahun 2004, doksilamin dan difenhidramin, keduanya merupakan obat bebas dan obat yang paling sering digunakan untuk mengobati insomnia jangka pendek. Pada tahun 2008 dan 2017, antihistamin yang dijual bebas tidak direkomendasikan oleh American Academy of Sleep Medicine untuk pengobatan insomnia kronis "karena relatif kurangnya data kemanjuran dan keamanan". Tidak ada versi pedoman mereka yang secara eksplisit memasukkan atau menyebutkan doksilamin, meskipun difenhidramin telah dibahas. Tinjauan sistematis tahun 2015 terhadap alat bantu tidur yang dijual bebas termasuk doksilamin menemukan sedikit bukti yang menginformasikan penggunaan doksilamin untuk pengobatan insomnia.

Tinjauan sistematis utama dan metaanalisis jaringan obat-obatan untuk pengobatan insomnia yang diterbitkan pada tahun 2022 menemukan bahwa doksilamin memiliki ukuran efek (perbedaan rata-rata standar (SMD)) terhadap plasebo untuk pengobatan insomnia pada 4 minggu sebesar 0,47 (95% CL 0,06 hingga 0,89). Kejelasan bukti dinilai moderat. Tidak ada data yang tersedia untuk doksilamin dalam hal pengobatan jangka panjang (3 bulan). Sebagai perbandingan, obat penenang lain yang dinilai yakni doksepin dan trimipramin (keduanya merupakan antidepresan trisiklik) memiliki ukuran efek (SMD) pada 4 minggu sebesar 0,30 (95% CI –0,05 hingga 0,64) (bukti kepastian yang sangat rendah) dan 0,55 (95 % CI –0,11 hingga 1,21) (bukti kepastian yang sangat rendah).

Dosis doksilamin yang telah digunakan untuk tidur berkisar antara 5 hingga 50 mg, dengan 25 mg sebagai dosis tipikal.

Emesis Gravidarum
Doksilamin digunakan dalam obat kombinasi piridoksin/doksilamin untuk mengobati emesis gravidarum (mual dan muntah saat hamil). Doksilamin adalah satu-satunya obat yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat untuk pengobatan emesis gravidarum.

Bentuk Sediaan yang Tersedia 
Doksilamin digunakan secara medis sebagai doksilamin suksinat, garam suksinat dari doksilamin, dan tersedia sebagai obat tunggal (nama merek Decapryn, Doxy-Sleep-Aid, Unisom) dan dalam kombinasi dengan piridoksin (suatu bentuk vitamin B6) (nama merek Bendectin, Bonjesta, Diclegis). Doksilamin tersedia sendiri dalam bentuk tablet oral pelepasan segera yang mengandung 25 mg doksilamin suksinat. Tablet oral yang mengandung 12,5 mg doksilamin suksinat serta kapsul oral yang mengandung 25 mg doksilamin suksinat juga sebelumnya tersedia tetapi dihentikan. Kombinasi doksilamin dengan piridoksin tersedia dalam bentuk tablet oral pelepasan diperpanjang dan tertunda yang mengandung 10 hingga 20 mg doksilamin suksinat dan 10 hingga 20 mg piridoksin hidroklorida. Doksilamin sendiri tersedia tanpa resep, sedangkan doksilamin yang dikombinasikan dengan piridoksin adalah obat yang hanya bisa dibeli dengan resep dokter. Doksilamin juga tersedia dalam produk obat antitusif malam hari yang dijual bebas seperti NyQuil Cold & Flu (mengandung parasetamol; doksilamin suksinat 6,25 hingga 12,5 mg; dan dekstrometorfan hidrobromida), yang berfungsi sebagai komponen sedatif.

Kategori Kehamilan
Kategori kehamilan doksilamin bagi janin adalah "A" (tidak ada bukti risiko).

Efek Samping
Efek samping doksilamin antara lain pusing, mengantuk, dan mulut kering. Doksilamin adalah antikolinergik yang kuat dan memiliki profil efek samping yang umum terjadi pada obat-obatan tersebut termasuk penglihatan kabur, mulut kering, sembelit, inkoordinasi otot, retensi urin, kebingungan mental, dan delirium.

Karena waktu paruh eliminasi yang relatif lama (10-12 jam), doksilamin dikaitkan dengan efek keesokan harinya termasuk sedasi, mengantuk, mabuk tidur, mulut kering, dan kelelahan saat digunakan sebagai obat tidur. Hal ini dapat digambarkan sebagai "efek pengar". Waktu paruh eliminasi difenhidramin yang lebih pendek (4-8 jam) dibandingkan dengan doksilamin mungkin memberikan keuntungan dibandingkan doksilamin sebagai obat tidur dalam hal ini.

Antihistamin seperti doksilamin pada awalnya bersifat menenangkan, namun toleransi terjadi pada penggunaan berulang dan dapat menyebabkan insomnia kembali setelah penghentian.

Laporan kasus sesekali koma dan rabdomiolisis telah dilaporkan dengan doksilamin. Hal ini berbeda dengan difenhidramin.

Studi tentang karsinogenisitas doksilamin pada tikus & tikus besar telah membuahkan hasil positif untuk kanker tiroid dan hati, terutama pada tikus.Doxylamine succinate (CAS 562-10-7) . berkeley.edu. Sifat karsinogenisitas obat pada manusia belum diteliti dengan baik, dan Badan Penelitian Kanker Internasional mencantumkan obat tersebut sebagai "tidak dapat diklasifikasikan berdasarkan sifat karsinogenisitasnya terhadap manusia".DOXYLAMINE SUCCINATE. International Agency for Research on Cancer (IARC) – Summaries & Evaluations.

Penggunaan obat antikolinergik secara terus-menerus dan/atau kumulatif, termasuk antihistamin generasi pertama, dikaitkan dengan risiko penurunan kognitif dan demensia yang lebih tinggi pada orang lanjut usia.

Overdosis
Doksilamin umumnya aman untuk diberikan kepada orang dewasa yang sehat. Dosis doksilamin hingga 1.600 mg/hari selama 6 bulan telah diberikan kepada orang dewasa penderita skizofrenia, dengan sedikit toksisitas yang ditemui.  Median dosis letal (LD50) diperkirakan 50–500 mg/kg pada manusia. Gejala overdosis mungkin termasuk mulut kering, pupil melebar, insomnia, teror malam, euforia, halusinasi, sawan, rabdomiolisis, dan kematian. Kematian telah dilaporkan karena overdosis doksilamin. Gejala ini ditandai dengan koma, kejang tonik-klonik (atau grand mal), dan henti jantung paru. Anak-anak tampaknya berisiko tinggi mengalami henti jantung paru. Dosis toksik untuk anak-anak lebih dari 1,8 mg/kg telah dilaporkan. Seorang anak berusia 3 tahun meninggal 18 jam setelah mengonsumsi 1.000 mg doksilamin suksinat. Jarang terjadi, overdosis menyebabkan rabdomiolisis dan gagal ginjal akut.

Farmakologi
Farmakodinamik
+ Doksilamin Situs  Ki (nM)  Tubuh  Referensi   >10,000  Manusia     >10,000  Manusia     >10,000  Manusia   5-HT2A  >10,000  Manusia   5-HT2C  >10,000  Manusia   α1B  >10,000  Manusia   α2A  >10,000  Manusia   α2B  >10,000  Manusia   α2C  >10,000  Manusia   H1  42  Manusia   H2       H3  >10,000  Manusia   H4       M1  490  Manusia   M2  2,100  Manusia   M3  650  Manusia   M4  380  Manusia   M5  180  Manusia  Nilainya adalah Ki (nM), kecuali dinyatakan lain. Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut berikatan dengan situs tersebut.

Doksilamin bertindak terutama sebagai antagonis reseptor atau agonis kebalikan dari reseptor histamin H1. Tindakan ini bertanggung jawab atas sifat antihistamin dan obat sedatifnya. Pada tingkat lebih rendah, doksilamin bertindak sebagai antagonis reseptor asetilkolin muskarinik, suatu tindakan yang bertanggung jawab atas efek antikolinergik dan (pada dosis tinggi) delirian.

Farmakokinetik
Bioavailabilitas doksilamin adalah 24,7% untuk pemberian oral dan 70,8% untuk pemberian intranasal. Tmax doksilamin adalah 1,5 hingga 2,5 jam. Waktu paruh eliminasinya adalah 10 hingga 12 jam (kisaran 7 hingga 15 jam). Doksilamin dimetabolisme di hati terutama oleh enzim sitokrom P450 CYP2D6, CYP1A2, dan CYP2C9. Metabolit utamanya adalah N-desmetildoksilamina, N,N-didesmetildoksilamina, dan doksilamin N-oksida. Doksilamin dihilangkan 60% melalui urin dan 40% melalui feses.


Kimia
Doksilamin adalah anggota antihistamin kelas etanolamina yang juga terdiri dari bromodifenhidramin, karbinoksamin, klemastin, dimenhidrinat, difenhidramin, orfenadrin, dan feniltoloksamin.

Dalam Budaya Masyarakat
Formulasi 
Doksilamin terutama digunakan sebagai garam asam suksinat, yakni doksilamin suksinat.

Obat ini adalah bahan penenang pada obat NyQuil (umumnya dikombinasikan dengan dekstrometorfan dan parasetamol).
Di negara-negara Persemakmuran Bangsa-Bangsa seperti Australia, Kanada, Afrika Selatan, dan Britania Raya, doksilamin tersedia dalam kombinasi parasetamol & kodein dengan merek Dolased, Propain Plus, Syndol, atau Mersyndol, sebagai pengobatan untuk Bahasa Indonesia
sakit kepala tipe ketegangan dan jenis nyeri lainnya. 
Doksilamin suksinat digunakan secara umum sebagai obat tidur yang dijual bebas dengan merek Somnil (Afrika Selatan), Dozile, Donormyl, Lidène (Prancis, Federasi Rusia), Dormidina (Spanyol, Portugal), Restavit, Unisom-2, Sominar (Thailand), Sleep Aid (generik, Australia) dan Dorminox (Polandia). 
Di Amerika Serikat: 
Doksilamin suksinat adalah bahan aktif dalam banyak obat tidur yang dijual bebas dengan berbagai nama. 
Doksilamin suksinat dan piridoksin adalah bahan dari Diclegis, disetujui oleh FDA pada bulan April 2013 menjadi satu-satunya obat yang disetujui untuk emesis gravidarum dengan peringkat keamanan kelas A untuk kehamilan (tidak ada bukti risiko). 
Di kanada: 
Doksilamin suksinat dan piridoksin merupakan kandungan Diclectin yang digunakan untuk mencegah emesis gravidarum. 
Obat ini juga tersedia dalam kombinasi dengan vitamin B6 dan asam folat dengan merek Evanorm (dipasarkan oleh Ion Healthcare). 
Di India 
Sediaan doksilamin biasanya tersedia dalam kombinasi dengan piridoksin yang mungkin juga mengandung asam folat. Oleh karena itu, penggunaan doksilamin dibatasi untuk wanita hamil.

Referensi

Kategori:Antiemetik
Kategori:Antihistamin
Kategori:Antikolinergik
Kategori:Hipnotik
Kategori:Antagonis reseptor H1
Kategori:Antagonis muskarinik
Kategori:Senyawa 2-piridil
Kategori:Senyawa dimetilamino
Kategori:Sedatif