Noretisteron

Noretisteron, juga dikenal sebagai noretindron dan dijual dengan banyak merek, adalah obat progestin yang digunakan dalam pil kontrasepsi oral gabungan, terapi hormon menopause, dan untuk pengobatan gangguan ginekologi. Obat ini tersedia dalam formulasi dosis rendah dan dosis tinggi, baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan estrogen. Obat ini digunakan melalui mulut, atau sebagai noretisteron enantat dengan suntikan ke otot.

Efek samping noretisteron termasuk ketidakteraturan menstruasi, sakit kepala, mual, nyeri payudara, perubahan suasana hati, jerawat, dan hirsutisme.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/018405s023lbl.pdf   Noretisteron adalah progestin, atau progestogen sintetik, dan karenanya merupakan agonis reseptor progesteron, yakni target biologis progestogen seperti progesteron. Ia memiliki aktivitas androgenik dan estrogenik yang lemah, sebagian besar pada dosis tinggi, dan tidak ada aktivitas hormonal penting lainnya.

Noretisteron ditemukan pada tahun 1951 dan merupakan salah satu progestin pertama yang dikembangkan. Obat ini pertama kali diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1957 dan diperkenalkan dalam kombinasi dengan estrogen untuk digunakan sebagai pil KB pada tahun 1963. Kadang-kadang disebut sebagai progestin "generasi pertama". Bersama dengan desogestrel, obat ini adalah satu-satunya progestin yang tersedia secara luas sebagai "pil mini" khusus progestogen untuk pengendalian kelahiran. Noretisteron dipasarkan secara luas di seluruh dunia. Obat ini tersedia sebagai obat generik. Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.

Sejarah
Noretisteron disintesis pertama kali oleh ahli kimia Luis Miramontes, Carl Djerassi, dan George Rosenkranz di Syntex di Mexico City pada tahun 1951. Obat ini berasal dari etisteron, dan ditemukan memiliki potensi 20 kali lipat lebih besar sebagai progestogen jika dibandingkan. Noretisteron adalah progestogen oral pertama yang sangat aktif yang disintesis, dan didahului (sebagai progestogen) oleh progesteron (1934), etisteron (1938), 19-norprogesteron (1944), dan 17α-metilprogesteron (1949) serta oleh nandrolon (1950), sedangkan noretinodrel (1952) dan noretandrolon (1953) mengikuti sintesis noretisteron. Obat ini diperkenalkan sebagai Norlutin di Amerika Serikat pada tahun 1957. Noretisteron kemudian digabungkan dengan mestranol dan dipasarkan sebagai Ortho-Novum di Amerika Serikat pada tahun 1963. Obat ini adalah progestin kedua, setelah noretinodrel pada tahun 1960, yang digunakan dalam kontrasepsi oral. Pada tahun 1964, sediaan kontrasepsi tambahan yang mengandung noretisteron yang dikombinasikan dengan mestranol atau etinilestradiol, seperti Norlestrin dan Norinyl, dipasarkan di Amerika Serikat.

Kegunaan dalam Medis
Noretisteron digunakan sebagai kontrasepsi hormonal yang dikombinasikan dengan estrogen – biasanya etinilestradiol (EE) – dalam pil kontrasepsi oral gabungan dan hanya pada pil progestogen saja.

Penggunaan medis lain dari noretisteron adalah untuk meringankan nyeri terkait endometriosis. Faktanya, 50% pasien yang menerima perawatan medis atau bedah untuk nyeri panggul terkait endometriosis telah mendapatkan manfaat dari terapi progestin. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa noretisteron menginduksi proliferasi endometrium selama fase sekretori, yang terbukti mengurangi keluhan nyeri endometrium. Cara lain di mana noretisteron dapat bertindak untuk mengurangi nyeri endometrium adalah melalui penghambatan ovulasi. Rasa sakit dan ketidaknyamanan akibat endometriosis semakin parah selama ovulasi.

Kontraindikasi
Noretisteron dosis tinggi (10 mg/hari) telah dikaitkan dengan penyakit veno-oklusif hati, dan karena efek buruk ini, noretisteron tidak boleh diberikan kepada pasien yang menjalani transplantasi sumsum tulang alogenik, karena hal ini dikaitkan dengan kelangsungan hidup satu tahun pasca transplantasi yang jauh lebih rendah.

Efek Samping
Pada dosis kontrasepsi dan penggantian hormon (0,35 hingga 1 mg/hari), noretisteron pada dasarnya hanya memiliki efek samping progestogenik. Dalam sebagian besar studi klinis noretisteron untuk kontrasepsi atau terapi hormon menopause, obat tersebut telah dikombinasikan dengan estrogen, dan karena alasan ini, sulit untuk menentukan efek samping mana yang disebabkan oleh noretisteron dan efek samping mana yang disebabkan oleh estrogen dalam penelitian tersebut. Namun, NETE, suatu bakal obat noretisteron yang diberikan secara intramuskular yang digunakan sebagai kontrasepsi jangka panjang, digunakan tanpa estrogen, dan karenanya dapat digunakan sebagai pengganti noretisteron dalam hal memahami efek dan tolerabilitasnya. Dalam studi klinis, efek samping yang paling umum dari NETE adalah gangguan menstruasi, termasuk perdarahan berkepanjangan atau bercak dan amenorea.  Efek samping lainnya termasuk perut kembung dan nyeri payudara secara berkala, yang keduanya diduga disebabkan oleh retensi air dan dapat diatasi dengan diuretik.  Tidak ada hubungan dengan penambahan berat badan, dan tekanan darah, penggumpalan darah, dan toleransi glukosa semuanya tetap normal.  Namun, terjadi penurunan kolesterol HDL telah diamati.

Pada dosis tinggi (5 hingga 60 mg/hari), misalnya yang digunakan dalam pengobatan kelainan ginekologi, noretisteron dapat menyebabkan hipogonadisme karena efek antigonadotropiknya dan dapat menimbulkan efek samping estrogenik dan androgenik lemah.

NETA dosis tinggi (10 mg/hari) telah dikaitkan dengan tes fungsi hati yang abnormal, termasuk peningkatan enzim hati yang signifikan. Enzim hati ini termasuk laktat dehidrogenase dan glutamat piruvat transaminase. Meskipun obat-obatan tersebut digambarkan tidak memiliki relevansi klinis, peningkatan enzim hati yang terkait dengan NETA mungkin menghalangi pengembangan lebih lanjut untuk kontrasepsi hormonal pria.

Androgenik 
Karena aktivitas androgeniknya yang lemah, noretisteron dapat menghasilkan efek samping androgenik seperti jerawat, hirsutisme, dan perubahan suara yang tidak terlalu parah pada beberapa wanita dengan dosis tinggi (misalnya, 10 hingga 40 mg/hari). Namun, hal ini tidak terjadi pada pil kontrasepsi oral gabungan yang mengandung noretisteron dan EE. Formulasi tersebut mengandung noretisteron dosis rendah (0,35 hingga 1 mg/hari) yang dikombinasikan dengan estrogen dan sebenarnya berhubungan dengan perbaikan gejala jerawat. Sesuai dengan hal tersebut, obat-obatan tersebut sebenarnya disetujui oleh FDA untuk pengobatan jerawat pada wanita di Amerika Serikat. Perbaikan gejala jerawat diyakini disebabkan oleh peningkatan 2 hingga 3 kali lipat kadar globulin pengikat hormon seks (SHBG) dan penurunan kadar testosteron bebas yang disebabkan oleh EE, yang mengakibatkan penurunan sinyal androgenik secara keseluruhan di dalam tubuh.

Kelenjar minyak sangat sensitif terhadap androgen dan ukuran serta aktivitasnya merupakan penanda potensial efek androgenik. Noretisteron atau NETA dosis tinggi 20 mg/hari terbukti merangsang kelenjar minyak secara signifikan, sedangkan dosis rendah masing-masing 5 mg/hari dan 2,5 mg/hari noretisteron dan NETA tidak merangsang produksi sebum secara signifikan dan akibatnya dianggap karena tidak memiliki androgenisitas yang signifikan. Sebaliknya, dosis noretisteron 0,5 hingga 3 mg/hari terbukti menurunkan kadar SHBG secara ketergantungan dosis (dan karenanya menekan produksi SHBG hati), yang merupakan penanda androgenisitas lain yang sangat sensitif.

Sebuah studi klinis besar tentang noretisteron dosis tinggi hingga sangat tinggi (10 hingga 40 mg/hari) yang diberikan dalam jangka waktu lama (4 hingga 35 minggu) untuk mencegah keguguran pada wanita hamil menemukan bahwa 5,5% wanita mengalami efek androgenik ringan. Efek seperti perubahan suara ringan (suara serak), jerawat, dan hirsutisme dan 18,3% bayi perempuan yang lahir dari ibu menunjukkan (dalam banyak kasus hanya sedikit) virilisasi alat kelamin. Gejala androgenik ibu paling sering terjadi pada wanita yang menerima dosis noretisteron 30 mg/hari atau lebih untuk jangka waktu 15 minggu atau lebih. Pada bayi perempuan yang mengalami virilisasi alat kelamin, manifestasi tunggal pada 86,7% kasus bervariasi tetapi hampir selalu berupa sedikit pembesaran klitoris. Pada sisa 13,3% kasus yang terkena, terjadi pembesaran klitoris yang nyata dan fusi parsial lipatan labioskrotal. Dosis yang digunakan dalam kasus ini adalah 20 hingga 40 mg/hari.

Dalam sebuah surat kepada editor tentang topik virilisasi yang disebabkan oleh NETA dosis tinggi pada wanita, seorang dokter menyatakan bahwa mereka tidak mengamati "sedikit pun bukti virilisasi" dan bahwa "tentu saja tidak ada hirsutisme atau perubahan suara apa pun" di 55 wanita dengan kanker payudara stadium lanjut yang telah mereka obati dengan noretisteron 30 hingga 60 mg/hari hingga enam bulan.

Noretisteron dosis tinggi telah digunakan untuk menekan menstruasi pada wanita dengan disabilitas intelektual parah yang tidak mampu menangani menstruasi mereka sendiri. Sebuah penelitian terhadap 118 wanita nulipara yang diobati dengan noretisteron 5 mg/hari untuk jangka waktu 2 hingga 30 bulan menemukan bahwa obat tersebut efektif dalam menyebabkan amenorea pada 86% wanita, dengan perdarahan hebat terjadi pada 14% sisanya. Efek samping termasuk penambahan berat badan, hirsutisme, jerawat, sakit kepala, mual, dan muntah semuanya tampaknya tidak meningkat insidennya dan tidak ada "efek samping yang mengganggu" yang tercatat pada wanita mana pun. Penelitian lain mengenai noretisteron 5 mg/hari pada 132 wanita juga tidak menyebutkan efek samping androgenik. Temuan ini menunjukkan sedikit atau tidak ada risiko efek samping androgenik dengan noretisteron dengan dosis 5 mg/hari. Sebuah penelitian terhadap 194 wanita yang diobati dengan NETA 5 hingga 15 mg/hari dengan durasi rata-rata 13 bulan terapi untuk menekan gejala endometriosis tidak menemukan efek samping pada 55,2% pasien; penambahan berat badan pada 16,1%; jerawat pada 9,9%; dan suasana hati labilitas pada 8,9%; hot flash pada 8,3%; dan suara yang semakin dalam pada dua wanita (1,0%).

Estrogenik 
Noretisteron bersifat estrogenik lemah (melalui konversi menjadi metabolitnya EE), dan karena alasan ini, pada dosis tinggi ditemukan berhubungan dengan tingginya tingkat efek samping estrogenik seperti pembesaran payudara pada wanita dan ginekomastia pada pria, tetapi juga dengan perbaikan gejala menopause pada wanita pascamenopause. Telah dikemukakan bahwa dosis NETA yang sangat tinggi (misalnya, 40 mg/hari, yang kadang-kadang digunakan dalam praktik klinis untuk berbagai indikasi) NETA (dan selanjutnya noretisteron) dapat menyebabkan peningkatan risiko tromboemboli vena (VTE) serupa dengan EE dosis tinggi (di atas 50 μg/hari), dan bahkan dosis NETA 10 hingga 20 mg, yang sesuai dengan dosis EE sekitar 20 hingga 30 μg/hari, mungkin pada wanita tertentu dikaitkan dengan peningkatan risiko. Sebuah penelitian juga menemukan bahwa etinilestradiol dan noretisteron memiliki pengaruh yang lebih besar terhadap faktor koagulasi ketika dosis noretisteron adalah 3 atau 4 mg dibandingkan ketika 1 mg. Hal ini mungkin disebabkan oleh tambahan etinilestradiol yang dihasilkan oleh noretisteron dengan dosis lebih tinggi.

Overdosis
Belum ada laporan mengenai efek samping serius akibat overdosis noretisteron, bahkan pada anak kecil. Oleh karena itu, overdosis biasanya tidak memerlukan pengobatan.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016954s106lbl.pdf   Noretisteron dosis tinggi sebanyak 60 mg/hari telah dipelajari untuk jangka waktu pengobatan yang lebih lama tanpa dijelaskan efek samping yang serius.

Interaksi
5α-Reduktase memainkan peran penting dalam metabolisme noretisteron, dan inhibitor 5α-reduktase seperti finasterid dan dutasterid dapat menghambat metabolismenya. Noretisteron sebagian dimetabolisme melalui hidroksilasi oleh CYP3A4, dan inhibitor enzim serta penginduksi CYP3A4 dapat mengubah secara signifikan tingkat noretisteron yang beredar. Misalnya, penginduksi CYP3A4 rifampisin dan bosentan terbukti menurunkan paparan noretisteron masing-masing sebesar 42% dan 23%, dan penginduksi CYP3A4 karbamazepin dan Hypericum perforatum juga terbukti mempercepat pembersihan noretisteron.

Farmakologi
Farmakodinamik 
Noretisteron adalah progestogen yang kuat dan merupakan androgen dan estrogen yang lemah. Artinya, ia merupakan agonis kuat pada reseptor progesteron (PR) dan agonis lemah pada reseptor androgen (AR) dan reseptor estrogen (ER). Noretisteron sendiri memiliki afinitas yang tidak signifikan terhadap ER; aktivitas estrogeniknya berasal dari metabolit aktif yang terbentuk dalam jumlah sangat kecil, etinilestradiol (EE), yang merupakan estrogen yang sangat kuat. Noretisteron dan metabolitnya memiliki afinitas yang dapat diabaikan terhadap reseptor glukokortikoid (GR) dan reseptor mineralokortikoid (MR) dan karenanya tidak memiliki aktivitas glukokortikoid, antiglukokortikoid, mineralokortikoid, atau antimineralokortikoid.

Aktivitas progestogenik 
Noretisteron adalah progestogen kuat dan berikatan dengan PR dengan sekitar 150% afinitas progesteron. Sebaliknya, senyawa induknya yakni testosteron, nandrolon (19-nortestosteron), dan etisteron (17α-etiniltestosteron), memiliki 2%, 22%, dan 44% afinitas pengikatan relatif progesteron terhadap PR. Tidak seperti noretisteron, metabolit aktif utamanya yakni 5α-dihidronoretisteron (5α-DHNET), yang dibentuk melalui transformasi melalui 5α-reduktase, diketahui memiliki aktivitas progestogenik dan antiprogestogenik yang nyata, meskipun afinitasnya terhadap PR sangat berkurang dibandingkan dengan noretisteron, yaitu hanya 25% dari progesteron. Norethisterone menghasilkan perubahan serupa pada endometrium dan vagina, seperti transformasi endometrium, dan juga bersifat antigonadotropik, penghambat ovulasi, dan termogenik pada wanita dibandingkan dengan progesteron, yang sesuai dengan aktivitas progestogeniknya.

Aktivitas androgenik 
Norethisterone memiliki sekitar 15% afinitas steroid anabolik-androgenik (AAS) metribolon (R-1881) untuk AR, dan karenanya, bersifat androgenik lemah. Berbeda dengan noretisteron, 5α-DHNET, metabolit utama noretisteron, menunjukkan afinitas yang lebih tinggi terhadap AR, dengan sekitar 27% afinitas terhadap metribolon. Namun, meskipun 5α-DHNET memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap AR dibandingkan noretisteron, ia telah berkurang secara signifikan dan bahkan hampir menghilangkan potensi androgenik dibandingkan dengan noretisteron dalam bioassay hewan pengerat. Temuan serupa diamati untuk etisteron (17α-etiniltestosteron) dan metabolitnya yang tereduksi 5α, sedangkan reduksi 5α meningkatkan afinitas AR dan potensi androgenik testosteron dan nandrolon (19-nortestosteron) dalam bioassay hewan pengerat. Dengan demikian, nampaknya gugus etinil noretisteron pada posisi C17α bertanggung jawab atas hilangnya androgenisitasnya pada reduksi 5α.

Noretisteron (0,5 hingga 3 mg/hari) terbukti menurunkan kadar SHBG dalam sirkulasi secara ketergantungan dosis, yang merupakan sifat umum androgen dan disebabkan oleh penekanan produksi SHBG hati yang dimediasi oleh AR. Obat ini juga mempunyai aktivitas estrogenik, dan estrogen diketahui meningkatkan produksi SHBG di hati dan kadar sirkulasi, sehingga aktivitas androgenik noretisteron mengalahkan aktivitas estrogeniknya dalam hal ini.

Noretisteron terikat sebagian besar (36%) pada SHBG yang beredar. Meskipun memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap SHBG dibandingkan androgen dan estrogen endogen, noretisteron dapat menggantikan testosteron dari SHBG dan dengan demikian meningkatkan kadar testosteron bebas, dan tindakan ini mungkin berkontribusi terhadap efek androgeniknya yang lemah.

Aktivitas estrogenik 

Noretisteron berikatan dengan ER, ERα dan ERβ; dengan 0,07% dan 0,01% afinitas pengikatan relatif estradiol. Karena afinitas relatifnya yang sangat rendah, ligan ini pada dasarnya tidak aktif sebagai ligan ER pada konsentrasi klinis. Namun, noretisteron telah ditemukan menjadi substrat untuk aromatase dan diubah di hati dalam jumlah kecil (0,35%) menjadi estrogen etinilestradiol (EE) yang sangat kuat, dan karena alasan ini, tidak seperti kebanyakan progestin lainnya, noretisteron mempunyai aktivitas estrogenik. Namun, dengan dosis khas noretisteron yang digunakan dalam pil KB (0,5 hingga 1 mg), kadar EE yang dihasilkan rendah, dan dikatakan bahwa EE tersebut mungkin tidak memiliki relevansi klinis. Sebaliknya, dosis noretisteron 5 dan 10 mg, yang digunakan dalam pengobatan gangguan ginekologi, dikonversi pada tingkat 0,7% dan 1,0% dan menghasilkan kadar EE yang sesuai dengan yang dihasilkan oleh dosis EE 30 dan 60 μg, masing-masing. Tingkat EE yang dibentuk oleh 0,5 dan 1 mg noretisteron telah diperkirakan berdasarkan dosis yang lebih tinggi sesuai dengan dosis EE 2 dan 10 μg. Pada dosis tinggi, noretisteron dapat meningkatkan risiko tromboemboli vena akibat metabolisme menjadi etinilestradiol.

Aktivitas neurosteroid 
Seperti progesteron dan testosteron, noretisteron dimetabolisme menjadi metabolit 3,5-tetrahidro. Apakah metabolit noretisteron ini berinteraksi dengan reseptor GABAA serupa dengan metabolit 3,5-tetrahidro dari progesteron dan testosteron seperti allopregnanolon dan 3α-androstanediol, merupakan topik yang tampaknya belum pernah diteliti dan oleh karena itu memerlukan klarifikasi.

Penghambatan steroidogenesis 
Noretisteron adalah substrat dan dikenal sebagai inhibitor enzim 5α-reduktase, dengan penghambatan 4,4% dan 20,1% masing-masing pada 0,1 dan 1 μM. Namun, konsentrasi terapeutik noretisteron berada dalam kisaran nanomolar rendah, sehingga tindakan ini mungkin tidak relevan secara klinis pada dosis tertentu.

Noretisteron dan metabolit aktif utamanya 5α-DHNET telah ditemukan bertindak sebagai penghambat aromatase ireversibel (Ki = 1.7 μM & 9.0 μM, masing-masing). Namun, seperti halnya 5α-reduktase, konsentrasi yang dibutuhkan mungkin terlalu tinggi untuk relevan secara klinis pada dosis tertentu. 5α-DHNET secara khusus telah dinilai dan terbukti selektif dalam menghambat aromatase, dan tidak mempengaruhi enzim pemutus rantai cabang kolesterol (P450scc); 17α-hidroksilase/17,20-lyase; 21-hidroksilase; atau 11β-hidroksilase. Karena tidak bersifat aromatisasi (dan karenanya tidak dapat diubah menjadi metabolit estrogenik), tidak seperti noretisteron, 5α-DHNET telah diusulkan sebagai agen terapi potensial dalam pengobatan kanker payudara ER-positif.

Aktivitas lain 
Noretisteron adalah penghambat CYP2C9 dan CYP3A4 yang sangat lemah (masing-masing IC50 = 46 μM dan 51 μM), tetapi tindakan ini memerlukan konsentrasi noretisteron yang sangat tinggi yang jauh di atas tingkat sirkulasi terapeutik (yang berada dalam kisaran nanomolar) dan karenanya mungkin tidak relevan secara klinis.

Noretisteron dan beberapa metabolit tereduksi 5α-nya diketahui menghasilkan efek vasodilatasi pada hewan yang tidak bergantung pada reseptor steroid seks dan karenanya tampaknya memiliki mekanisme non-genomik.

Noretisteron merangsang proliferasi sel kanker payudara MCF-7 secara in vitro, suatu tindakan yang tidak bergantung pada PR klasik dan sebaliknya dimediasi melalui komponen membran reseptor progesteron-1 (PGRMC1). Progestin tertentu lainnya bertindak serupa dalam pengujian ini, sedangkan progesteron bertindak netral. Tidak jelas apakah temuan ini dapat menjelaskan perbedaan risiko kanker payudara yang diamati dengan progesteron dan progestin dalam uji klinis.

Efek antigonadotropik 
Karena aktivitas progestogeniknya, noretisteron menekan sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad (sumbu HPG) dan karenanya memiliki efek antigonadotropik. Aktivitas estrogenik noretisteron pada dosis tinggi juga diharapkan berkontribusi terhadap efek antigonadotropiknya. Karena efek antigonadotropiknya, noretisteron menekan produksi hormon seks gonad, menghambat ovulasi pada wanita, dan menekan spermatogenesis pada pria.

Dosis noretisteron oral dan NETA oral yang menghambat ovulasi adalah sekitar 0,5 mg/hari pada wanita. Namun ada beberapa data yang bertentangan, yang menunjukkan bahwa dosis yang lebih tinggi mungkin diperlukan untuk menghambat ovulasi sepenuhnya. Suntikan NETE 200 mg intramuskular telah terbukti mencegah ovulasi dan menekan kadar estradiol, progesteron, hormon pelutein (LH), dan hormon perangsang folikel (FSH) pada wanita.

Studi awal tentang noretisteron oral pada pria yang menggunakan dosis 20 hingga 50 mg/hari mengamati penekanan ekskresi 17-ketosteroid, peningkatan ekskresi estrogen (karena konversi menjadi etinilestradiol); penekanan spermatogenesis, libido, dan fungsi ereksi; dan kejadian ginekomastia. Dosis noretisteron oral 25 mg/hari selama 3 minggu pada pria telah dilaporkan menekan kadar testosteron sekitar 70%, hingga 100 hingga 200 ng/dL dalam waktu 4 atau 5 hari, serta menekan jumlah sperma dan tidak berpengaruh pada libido atau fungsi ereksi dalam jangka waktu singkat. Pada pria muda yang sehat, NETA saja dengan dosis 5 hingga 10 mg/hari secara oral selama 2 minggu menekan kadar testosteron dari ~527 ng/dL hingga ~231 ng/dL (–56%).


Suntikan NETE intramuskular 200 mg tunggal atau dalam kombinasi dengan 2 mg estradiol valerat telah terbukti menghasilkan penurunan kadar gonadotropin dan testosteron yang cepat, kuat, dan berkelanjutan hingga satu bulan pada pria. Suntikan NETE 200 mg intramuskular setiap 3 minggu sekali juga terbukti menekan spermatogenesis pada pria. Demikian pula, suntikan intramuskular tunggal 50 mg NETE yang dikombinasikan dengan 5 mg estradiol valerat terbukti sangat menekan kadar testosteron pada pria. Kadar testosteron menurun dari ~503 ng/dL pada awal menjadi ~30 ng/dL pada titik terendah (–94%) yang terjadi pada hari ke 7 pasca injeksi.

Farmakokinetik
Farmakokinetik noretisteron telah ditinjau.

Penyerapan 
Bioavailabilitas oral noretisteron adalah antara 47 dan 73%, dengan rata-rata bioavailabilitas oral 64%. Mikronisasi telah ditemukan secara signifikan meningkatkan bioavailabilitas oral noretisteron dengan meningkatkan penyerapan usus dan mengurangi metabolisme usus. Dosis tunggal noretisteron oral 2 mg telah ditemukan menghasilkan tingkat puncak sirkulasi obat sebesar 12 ng/mL (40 nmol/L), sedangkan dosis oral tunggal noretisteron 1 mg dalam kombinasi dengan 2 mg estradiol menghasilkan puncaknya. kadar noretisteron 8,5 ng/mL (29 nmol/L) satu jam pasca pemberian.

Distribusi 
Pengikatan protein plasma noretisteron adalah 97%. Ia terikat 61% terikat pada albumin dan 36% terikat pada SHBG.

Metabolisme

Noretisteron memiliki waktu paruh biologis 5,2 hingga 12,8 jam; dengan waktu paruh eliminasi rata-rata 8,0 jam. Metabolisme noretisteron sangat mirip dengan testosteron (dan nandrolon) dan terutama melalui reduksi ikatan ganda Δ4 menjadi 5α- dan 5β-dihidronoretisteron, yang diikuti dengan reduksi gugus fungsi keton C3 menjadi empat isomer 3,5-tetrahidronoretistero. Biotransformasi ini dikatalisis oleh 5α- dan 5β-reduktase serta 3α- dan 3β-hidroksisteroid dehidrogenase baik di hati maupun di jaringan ekstrahepatik seperti kelenjar pituitari, rahim, kelenjar prostat, vagina, dan payudara. Dengan pengecualian 3α,5α- dan 3β,5α-tetrahidronoretisteron, yang memiliki afinitas signifikan terhadap ER dan bersifat estrogenik sampai tingkat tertentu, metabolit 3,5-tetrahidro dari noretisteron tidak aktif dalam hal afinitas terhadap reseptor steroid seks (khususnya PR, AR, dan ER). Sejumlah kecil noretisteron juga diubah oleh aromatase menjadi etinilestradiol. Noretisteron juga dimetabolisme di hati melalui hidroksilasi, terutama oleh CYP3A4. Beberapa konjugasi (termasuk glukuronidasi dan sulfasi) noretisteron dan metabolitnya terjadi meskipun ada hambatan sterik oleh gugus etunil di C17α. Kelompok etinil noretisteron disimpan di sekitar 90% dari seluruh metabolitnya.

Noretisteron digunakan dalam pil KB, berlawanan dengan progesteron itu sendiri, karena tidak dimetabolisme secepat progesteron bila dikonsumsi secara oral. Ketika progesteron dikonsumsi secara oral, ia dengan cepat dimetabolisme di saluran pencernaan dan hati, dan dipecah menjadi banyak metabolit berbeda. Padahal, noretisteron tidak dimetabolisme dengan cepat sehingga memungkinkan noretisteron hadir dalam jumlah yang lebih tinggi sehingga memungkinkannya bersaing secara lebih efektif untuk tempat pengikatan reseptor progesteron.

Eliminasi 
Noretisteron dieliminasi 33 hingga 81% melalui urin dan 35 hingga 43% melalui feses.

Kimia
Noretisteron, juga dikenal sebagai 17α-etinil-19-nortestosteron atau sebagai 17α-etinilestra-4-en-17β-ol-3-ona, adalah steroid estran sintetik dan turunan testosteron. Steroid ini secara khusus merupakan turunan testosteron yang mana gugus etunil telah ditambahkan pada posisi C17α dan gugus metil pada posisi C19 telah dihilangkan; oleh karena itu, noretisteron merupakan turunan gabungan dari etisteron (17α-etiniltestosteron) dan nandrolon (19-nortestosteron). Modifikasi ini menghasilkan peningkatan aktivitas progestogenik dan bioavailabilitas oral serta penurunan aktivitas androgenik/anabolik.

Derivatif 
Noretisteron (NET) adalah senyawa induk dari sekelompok besar progestin yang mencakup sebagian besar progestin yang dikenal sebagai turunan 19-nortestosteron. Kelompok ini dibagi berdasarkan struktur kimianya menjadi estran (turunan dari noretisteron) dan gonan (18-metilgonan atau 13β-etilestran; turunan dari levonorgestrel) dan mencakup obat-obatan yang dipasarkan berikut ini:

Estran
Etnodiol diasetat (3β-hidroksi-NET 3β,17β-diasetat) 
Linestrenol (3-desoksi-NET) 
Noretisteron asetat (NET 17β-asetat) 
Noretisteron enantat (17β-enantat) 
Noretinodrel (δ5(10)-NET) 
Norgestrienon (δ9,11-NET) 
Kuingestanol asetat (NET 17β-asetat 3-siklopentil enol eter) 
Tibolon (7α-metil-δ5(10)-NET)

Gonan 
Desogestrel (3-deketo-11-metilen-18-metil-NET) 
Etonogestrel (11-metilen-18-metil-NET) 
Gestodena (18-metil-δ15-NET) 
Gestrinon (18-metil-δ9,11-NET) 
Levonorgestrel (18-metil-NET) 
Norelgestromin (18-metil-NET 3-oksim) 
Norgestimate (18-metil-NET 3-oksim 17β-asetat) 
Norgestrel (13-etil-NET)

Beberapa di antaranya bertindak sebagai bakal obat dari noretisteron, termasuk NETA, NETE, etinodiol diasetat, linestrenol, dan kuingestanol asetat. Noretinodrel mungkin juga merupakan bakal obat dari noretisteron. NETA diminum seperti halnya noretisteron, sedangkan NETE diberikan melalui suntikan ke otot.

Non-17α-etinilasi
Progestin 19-Nortestosteron (19-NT) yang secara teknis bukan turunan dari noretisteron (karena tidak memiliki gugus etunil C17α) namun masih berkerabat dekat (dengan substitusi lain pada posisi C17α dan/atau C16β) termasuk obat-obatan yang dipasarkan berikut ini :

Turunan vinil (etenil) C17, norgesteron (17α-vinil-δ5(10)-19-NT) dan norvinisteron (17α-vinil-19-NT) 
Turunan alil C17α alilestrenol (3-deketo-17α-alil-19-NT) dan altrenoges (17α-alil-δ9,11-19-NT) 
Normetandron turunan alkil C17α (17α-metil-19-NT) 
Dienoges turunan sianometil C17α (17α-sianometil-δ9-19-NT) 
Oksendolon turunan etil C16β (16β-etil-19-NT)

Banyak steroid anabolik dari keluarga 19-nortestosteron, seperti noretandrolon dan etilestrenol juga merupakan progestogen yang kuat, tetapi tidak pernah dipasarkan seperti itu.

Sintesis 
Sintesis kimia noretisteron telah dipublikasikan.

Sintesis 1 
450px|right|thumb|Sintesis noretisteron #1.Frank B. Colton,  (1952 to Searle & Co).
Estradiol 3-metil eter (1, EME) sebagian direduksi menjadi 1,5-diena (2) seperti yang juga terjadi pada langkah pertama sintesis nandrolon. Oksidasi Oppenauer kemudian mengubah gugus hidroksil C17β menjadi fungsi keton (3). Ini kemudian direaksikan dengan logam asetilida menjadi senyawa etinil C17α yang sesuai (4). Hidrolisis enol eter dalam kondisi ringan mengarah langsung ke (5), yang nampaknya adalah noretinodrel (meskipun Lednicer menyatakan bahwa itu adalah "etinodrel" dalam bukunya (yang mungkin merupakan sinonim etinodiol); etinodrel dengan klorin atom terpasang), suatu progestin yang aktif secara oral. Ini adalah komponen progestogen dari pil KB pertama yang ditawarkan untuk dijual (yaitu Enovid). Perlakuan terhadap etinil enol eter dengan asam kuat menghasilkan noretisteron (6).

Dalam praktiknya, pil KB kombinasi ini dan semua kontrasepsi oral kombinasi lainnya adalah campuran 1 hingga 2% EE atau mestranol dan progestin oral. Ada spekulasi bahwa penemuan kebutuhan estrogen selain progestin untuk kemanjuran kontrasepsi disebabkan oleh adanya sejumlah kecil EME yang tidak tereduksi (1) pada batch awal 2. Hal ini bila mengalami oksidasi dan etinilasi, akan menyebabkan tentu saja mengarah ke mestranol (3). Bagaimanapun, kebutuhan akan adanya estrogen dalam campuran tersebut kini telah diketahui secara eksperimental.

Sintesis 2
450px|right|thumb|Sintesis noretisteron #2.

Noretisteron terbuat dari estr-4-ene-3,17-diona (bolandiona), yang selanjutnya disintesis melalui reduksi parsial daerah aromatik 3-O-metil eter estron dengan litium dalam amonia cair, dan secara bersamaan dari gugus keto di C17α menjadi gugus hidroksil, yang kemudian dioksidasi kembali menjadi gugus keto oleh kromium trioksida dalam asam asetat. Olefin C4-C5 terkonjugasi dan gugus karbonil pada C3 kemudian diubah menjadi dienol etil eter menggunakan etil ortoformat. Produk yang diperoleh dietinilasi oleh asetilena dengan adanya kalium ter-butoksida. Setelah hidrolisis hidroklorida dari turunan O-kalium yang terbentuk, di mana enol eter juga dihidrolisis, dan ikatan rangkap yang tersisa digeser, diperoleh noretisteron yang diinginkan.

Dalam Budaya Masyarakat
Nama Generik 
Noretisteron adalah Nama Non-Kepemilikan Internasional dari INN dan BAN, sedangkan noretindron adalah Nama yang Diadopsi USAN.

Nama-nama Merek 
Noretisteron tersedia di Bangladesh sebagai Menogia (ACI), Normens (Renata), dll. Noretisteron (NET), termasuk sebagai NETA dan NETE, telah dipasarkan dengan banyak nama merek di seluruh dunia.

Penelitian
Noretisteron, seperti NETA dan NETE, telah dipelajari untuk digunakan sebagai kontrasepsi laki-laki yang potensial dikombinasikan dengan testosteron pada pria.

Mikrosfer noretisteron yang bekerja lama untuk injeksi intramuskular telah dipelajari untuk potensi penggunaan dalam pengendalian kelahiran.

Referensi

Bacaan Lebih Lanjut














Kategori:Senyawa etunil
Kategori:Kontrasepsi hormonal
Kategori:Obat Esensial Nasional Indonesia
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia
Kategori:Metabolit obat manusia
Kategori:Penghambat 3β-HSD
Kategori:Penghambat 5α-reduktase
Kategori:Progestogen
Kategori:Syntex
Kategori:Estrana
Kategori:Enona
Kategori:Penghambat aromatase
Kategori:Androgen