Itrakonazol

Itrakonazol (terkadang disingkat ITZ) adalah obat antijamur yang digunakan untuk mengobati sejumlah infeksi jamur termasuk aspergilosis, blastomikosis, koksidioidomikosis, histoplasmosis, dan parakoksidioidomikosis. Obat ini dapat diberikan secara oral atau infus.

Efek samping yang umum termasuk mual, diare, mulas, ruam, dan sakit kepala. Efek samping yang parah mungkin termasuk masalah hati, gagal jantung, sindrom Stevens-Johnson dan reaksi alergi termasuk anafilaksis. Tidak jelas apakah penggunaan selama kehamilan atau menyusui aman. Obat ini termasuk dalam kelompok obat triazol. Obat ini menghentikan pertumbuhan jamur dengan memengaruhi membran sel atau memengaruhi metabolisme mereka.

Itrakonazol dipatenkan pada tahun 1978 dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1992. Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.

Penelitian terbaru menunjukkan itrakonazol juga dapat digunakan dalam pengobatan kanker dengan menghambat "jalur landak susu" dengan cara yang mirip dengan sonidegib.

Sejarah
Itrakonazol disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1992. Obat ini ditetapkan sebagai orphan drug oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) dan Badan Pengawas Obat Eropa (EMA).
 Kegunaan dalam Medis 
Itrakonazol memiliki spektrum aktivitas yang lebih luas dibandingkan flukonazol (tetapi tidak seluas vorikonazol atau posakonazol). Secara khusus, obat ini aktif melawan jamur Aspergillus, sedangkan flukonazol tidak. Ia juga dilisensikan untuk digunakan dalam blastomikosis, sporotrikosis, histoplasmosis, dan onikomikosis. Itrakonazol lebih dari 99% terikat pada protein dan hampir tidak memiliki penetrasi ke dalam cairan serebrospinal. Oleh karena itu, obat ini tidak boleh digunakan untuk mengobati meningitis atau infeksi sistem saraf pusat lainnya. Menurut Johns Hopkins Abx Guide, penyakit ini memiliki "penetrasi CSF yang dapat diabaikan, tetapi pengobatan telah berhasil untuk meningitis criptococcus dan coccidioidal".

Obat ini juga diresepkan untuk infeksi sistemik seperti aspergilosis, kandidiasis, dan kriptokokosis, dimana obat antijamur lain tidak sesuai atau tidak efektif.

Itrakonazol telah dieksplorasi sebagai agen antikanker untuk pasien dengan karsinoma sel basal, kanker paru-paru non-sel kecil, dan kanker prostat. Misalnya, dalam penelitian fase II yang melibatkan pria dengan kanker prostat stadium lanjut, itrakonazol dosis tinggi (600 mg/hari) dikaitkan dengan respons PSA yang signifikan dan keterlambatan perkembangan tumor. Itrakonazol juga menunjukkan aktivitas dalam uji coba fase II pada pria penderita kanker paru-paru non-sel kecil bila dikombinasikan dengan agen kemoterapi, yakni pemetrexed. Sebuah tinjauan baru-baru ini juga menyoroti penggunaannya secara topikal dan oral bersamaan dengan agen kemoterapi lain untuk karsinoma sel basal stadium lanjut dan metastatik yang tidak dapat diobati dengan pembedahan.

Formulir yang tersedia 
Itrakonazol diproduksi dalam bentuk kapsul biru berukuran 22 mm dengan pelet biru kecil berukuran 1,5 mm di dalamnya. Setiap kapsul mengandung 100 mg dan biasanya diminum dua kali sehari dengan interval dua belas jam. Itrakonazol merek Sporanox telah dikembangkan dan dipasarkan oleh Janssen Pharmaceuticals, anak perusahaan Johnson & Johnson. Struktur tiga lapis kapsul biru ini rumit karena itrakonazol tidak larut dan sensitif terhadap pH. Prosedur yang rumit tidak hanya membutuhkan mesin khusus untuk membuatnya, tetapi juga metode yang digunakan memiliki masalah dalam pembuatannya. Selain itu, ukuran pilnya cukup besar, sehingga menyulitkan banyak pasien untuk menelannya. Bagian dari proses pembuatan Sporanox ditemukan melalui Paten Korea Laid-open No. 10-2001-2590. Pelet biru kecil yang terkandung dalam kapsul diproduksi di Beerse, Belgia.

Larutan oral diserap lebih baik. Siklodekstrin yang terkandung dalam larutan oral dapat menyebabkan diare osmotik, dan jika hal ini menjadi masalah, maka separuh dosis dapat diberikan dalam bentuk larutan oral dan separuh lagi dalam bentuk kapsul untuk mengurangi jumlah siklodekstrin yang diberikan. Itrakonazol kapsul "Sporanox" harus selalu dikonsumsi bersama makanan, karena hal ini meningkatkan penyerapan, tetapi produsen "Lozanoc" menyatakan bahwa kapsul dapat dikonsumsi "tanpa memperhatikan makanan". Larutan oral itrakonazol harus diminum satu jam sebelum makan, atau dua jam setelah makan (dan juga jika kombinasi kapsul dan larutan oral digunakan). Itrakonazol dapat dikonsumsi dengan jus jeruk atau kola, karena penyerapannya juga ditingkatkan dengan asam. Penyerapan itrakonazol terganggu bila dikonsumsi dengan antasida, antagonis H2, atau penghambat pompa proton.

Efek Samping
Itrakonazol adalah obat yang relatif dapat ditoleransi dengan baik (walaupun tidak dapat ditoleransi dengan baik seperti flukonazol atau vorikonazol) dan kisaran efek samping yang ditimbulkannya mirip dengan antijamur azola lainnya:

peningkatan kadar alanin aminotransferase ditemukan pada 4% orang yang memakai itrakonazol 
"risiko kecil namun nyata" terjadinya gagal jantung kongestif 
gagal hati, terkadang berakibat fatal

Siklodekstrin yang digunakan untuk membuat sediaan sirop itrakonazol dapat menyebabkan diare. Efek samping yang mungkin mengindikasikan masalah yang lebih besar meliputi:

mual 
muntah 
mulas
kelelahan 
Anoreksia 
kulit kuning (penyakit kuning) 
mata kuning 
gatal 
urin berwarna gelap 
feses pucat 
sakit kepala

Interaksi
Obat-obatan berikut tidak boleh dikonsumsi bersamaan dengan itrakonazol karena dapat menyebabkan interaksi: 
amiodaron
kisaprida 
dofetilida 
nisoldipin 
alkohol 
pimozida 
kuinidin 
lurasidon 
lovastatin atau simvastatin
midazolam atau triazolam 
obat-obat ergot seperti dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, dan metilergometrin

Farmakologi
Farmakodinamik 
Mekanisme kerja itrakonazol sama dengan antijamur azola lainnya yakni menghambat sintesis ergosterol yang dimediasi jamur, melalui penghambatan lanosterol 14α-demetilase. Karena kemampuannya menghambat sitokrom P450 3A4 CC-3, kehati-hatian harus digunakan ketika mempertimbangkan interaksi dengan obat lain.

Itrakonazol secara farmakologi berbeda dari agen antijamur azola lainnya karena merupakan satu-satunya inhibitor di kelas ini yang telah terbukti menghambat "jalur sinyal landak susu" dan angiogenesis. Aktivitas berbeda ini tidak berhubungan dengan penghambatan sitokrom P450 lanosterol 14 alfa-demetilase dan target molekuler pasti yang bertanggung jawab masih belum teridentifikasi. Secara fungsional, aktivitas antiangiogenik itrakonazol telah terbukti terkait dengan penghambatan glikosilasi, fosforilasi VEGFR2, penyelundupan, dan jalur biosintesis kolesterol. Bukti menunjukkan bahwa faktor penentu struktural penghambatan "sinyal landak susu" oleh itrakonazol sangat berbeda dengan faktor yang terkait dengan aktivitas antiangiogenik.

Farmakokinetik 
Itrakonazol, seperti siklosporin, kuinidin, dan klaritromisin, dapat menghambat P-glikoprotein, menyebabkan interaksi obat dengan mengurangi eliminasi dan meningkatkan penyerapan obat kation organik. Pada sediaan itrakonazol konvensional, kadar serum dapat sangat bervariasi antar pasien, sering kali mengakibatkan konsentrasi serum lebih rendah dari indeks terapeutik. Oleh karena itu, secara konvensional disarankan agar pasien mengonsumsi itrakonazol setelah makan berlemak, bukan sebelum makan.

Produk (Lozanoc) yang dilisensikan melalui prosedur desentralisasi Uni Eropa telah meningkatkan bioavailabilitas, menurunkan sensitivitas terhadap konsumsi makanan secara bersamaan, dan karenanya menurunkan variabilitas kadar serum.

Kimia

Molekul itrakonazol memiliki tiga karbon kiral. Dua pusat kiral pada cincin dioksolana terikat satu sama lain, dan substituen cincin triazolometilen dan ariloksimetilen dioksolana selalu saling cis. Formulasi klinisnya adalah campuran 1:1:1:1 dari empat stereoisomer (dua pasangan enansiomer).


Referensi 

 Pranala luar 


Kategori:Penghambat CYP2B6
Kategori:Obat piatu
Kategori:Antijamur triazola
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia
Kategori:Penghambat CYP3A4
Kategori:Laktam
Kategori:Kloroarena
Kategori:Dioksolana
Kategori:Piperazina
Kategori:Senyawa butil sekunder
Kategori:Penghambat CYP51A1
Kategori:Eter feniletanolamina
Kategori:Janssen Pharmaceutica
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Johnson & Johnson