BRCA1

Breast cancer type 1 susceptibility protein adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen BRCA1. BRCA1 adalah gen penekan tumor (tumor supressor) pada manusia dan bertanggung jawab untuk memperbaiki kerusakan DNA. Ortolog dari gen ini umum ditemukan pada spesies vertebrata lain selain manusia, sedangkan genom invertebrata mengkodekan gen terkait yang berkerabat jauh.

BRCA1 dan BRCA2 adalah protein yang tidak saling berhubungan, tetapi keduanya biasanya diekspresikan dalam sel payudara dan jaringan lain, di mana mereka membantu memperbaiki DNA yang rusak, atau menghancurkan sel jika DNA tidak dapat diperbaiki. Keduanya terlibat dalam perbaikan kerusakan kromosom dengan peran penting dalam perbaikan kerusakan untai ganda DNA.

Jika BRCA1 atau BRCA2 itu sendiri rusak akibat mutasi BRCA, maka DNA yang rusak tidak dapat diperbaiki dengan baik, dan hal ini meningkatkan risiko terjadinya kanker payudara. Alel dominan memiliki fungsi penekan tumor yang normal, sedangkan mutasi penetrasi tinggi pada gen-gen ini menyebabkan hilangnya fungsi penekan tumor yang berkorelasi dengan peningkatan risiko kanker payudara.

BRCA1 berasosiasi dengan protein penekan tumor lainnya, protein sensor kerusakan DNA, dan transduser sinyal untuk membentuk kompleks protein multi-subunit besar yang dikenal sebagai kompleks pengawasan genom yang terasosiasi dengan BRCA1 (BRCA1-associated genome surveillance complex, BASC). Protein BRCA1 berasosiasi dengan RNA polimerase II, dan melalui domain C-terminal, juga berinteraksi dengan kompleks histone deacetylase. Dengan demikian, protein ini berperan dalam transkripsi, dan perbaikan DNA dari kerusakan DNA untai ganda ubiquitinasi, regulasi transkripsi, serta fungsi lainnya.

 Penemuan 
Bukti pertama keberadaan gen yang mengkode enzim perbaikan DNA yang terlibat dalam risiko terjadinya kanker payudara dikemukakan oleh laboratorium Mary-Claire King di UC Berkeley pada tahun 1990. Empat tahun kemudian, setelah terjadi perlombaan internasional untuk menemukannya, gen tersebut dikloning pada tahun 1994 oleh para ilmuwan di University of Utah, National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), dan Myriad Genetics.

 Lokasi gen 
Gen BRCA1 manusia terletak pada lengan panjang (q) kromosom 17 di wilayah 2 pita 1, dari pasangan basa 41.196.312 hingga pasangan basa 41.277.500 (Build GRCh37 / HG19). Ortolog BRCA1 telah diidentifikasi pada sebagian besar vertebrata yang memiliki data genom lengkap.

 Fungsi dan mekanisme 
BRCA1 adalah bagian dari kompleks protein yang berfungsi memperbaiki kerusakan untai ganda pada DNA. Ketika DNA mengalami kerusakan, untaian pada DNA tersebut akan terputus. Terkadang hanya satu untai yang putus, terkadang kedua untai putus secara bersamaan. Agen pengikat silang DNA (DNA cross-linking agent) adalah salah satu penyebab utama dari kerusakan kromosom dan DNA. Pemutusan untai ganda (double strand breaks) terjadi sebagai intermediet setelah ikatan silang ini dihilangkan. Mutasi bialelik pada BRCA1 telah diidentifikasi bertanggung jawab atas Anemia Fanconi, Complementation Group S (FA-S), penyakit genetik yang terkait dengan hipersensitivitas terhadap agen pengikat silang DNA.
jmpl|344x344px|Jenis-jenis perbaikan DNA untai ganda (dsDNA repair)
BRCA1 adalah bagian dari kompleks protein yang memperbaiki DNA ketika kedua untaiannya rusak. Ketika hal ini terjadi, sulit bagi mekanisme perbaikan untuk "mengetahui" cara mengganti urutan DNA yang benar. Ditambah lagi, terdapat berbagai mekanisme perbaikan DNA yang dapat dicoba. Mekanisme perbaikan untai ganda yang melibatkan BRCA1 adalah perbaikan yang diarahkan oleh homologi (homology-directed repair), di mana protein perbaikan menyalin urutan yang identik dari kromatid saudara (sister chromatid) yang masih utuh.

Di dalam nukleus dari berbagai jenis sel normal, protein BRCA1 berinteraksi dengan RAD51 selama perbaikan kerusakan untai ganda DNA. Selain karena radiasi alami atau paparan yang lain, kerusakan ini dapat juga disebabkan  ketika kromosom bertukar materi genetik, seperti pada proses rekombinasi homolog (contohnya, crossing over dalam pembelah meiosis). Protein BRCA2, yang memiliki fungsi yang mirip dengan BRCA1, juga berinteraksi dengan protein RAD51. Karena berperan dalam proses perbaikan kerusakan DNA, ketiga protein ini berperan penting dalam menjaga stabilitas genom manusia.
kiri|jmpl|415x415px|Non homogous end joining (NHEJ)
BRCA1 juga terlibat dalam jenis perbaikan DNA lainnya, yang disebut perbaikan mismatch. BRCA1 berinteraksi dengan protein perbaikan mismatch DNA MSH2. Eksperesi MSH2, MSH6, PARP, dan beberapa protein lain yang terlibat dalam perbaikan untai tunggal diketahui meningkat pada tumor payudara yang memiliki defisiensi BRCA1.

BRCA1 dapat secara langsung berikatan dengan DNA, dengan afinitas yang lebih tinggi untuk struktur DNA yang bercabang (branched structure). Kemampuan untuk mengikat DNA ini berperan pada kemampuan BRCA1 dalam menghambat aktivitas nuklease kompleks MRN, juga aktivitas nuklease Mre11. Hal ini dapat menjelaskan peran BRCA1 untuk memfasilitasi perbaikan DNA dengan ketepatan yang lebih rendah melalui penggabungan ujung non-homolog (non-homologous end joining, NHEJ). BRCA1 juga berkolokalisasi dengan γ-H2AX (histon H2AX terfosforilasi pada serine-139) dalam perbaikan kerusakan untai ganda DNA, yang mengindikasikan bahwa BRCA1 juga berperan dalam merekrut faktor-faktor perbaikan DNA.

 Ekspresi BRCA1 yang rendah pada kanker payudara 
jmpl|Kanker payudara berjenis duktal karsinoma in situ
Ekspresi BRCA1 berkurang atau tidak terdeteksi pada sebagian besar kanker payudara duktal tingkat tinggi (high grade ductal breast cancers). Telah lama diketahui bahwa hilangnya aktivitas BRCA1, baik karena mutasi germ-line maupun karena penurunan regulasi ekspresi gen, menyebabkan pembentukan tumor pada jaringan-jaringan tertentu. Secara khusus, penurunan ekspresi BRCA1 berkontribusi pada perkembangan tumor payudara sporadis (tidak diwariskan, terjadi secara spontan) dan yang diwariskan. Ekspresi BRCA1 yang menurun bersifat tumorigenik, karena penurunan ekspresi ini memaikan peran penting dalam perbaikan kerusakan DNA, terutama pemutusan untai ganda, melalui jalur rekombinasi homolog yang berpotensi bebas dari kesalahan. Karena sel yang kekurangan protein BRCA1 cenderung memperbaiki kerusakan DNA dengan mekanisme alternatif yang lebih rentan terhadap kesalahan, penurunan atau penonaktifan protein ini menghasilkan mutasi dan penataan ulang kromosom (chromosomal rearrangemen) yang dapat menyebabkan progresi kanker payudara.

 Interaksi Protein 
BRCA1 telah terbukti berinteraksi dengan protein-protein berikut:
 ABL1
 AKT1
 AR
 ATR
 ATM
 ATF1
 BACH1
 BARD1
 BRCA2
 BRCC3
 BRE
 BRIP1
 C-jun
 CHEK2
 CLSPN
 COBRA1
 CREBBP
 CSNK2B
 CSTF2
 CDK2
 DHX9
 ELK4
 EP300
 ESR1
 FANCA
 FANCD2
 FHL2
 H2AFX
 JUNB
 JunD
 LMO4
 MAP3K3
 MED1
 MED17
 MED21
 MED24
 MRE11A
 MSH2
 MSH3
 MSH6
 Myc
 NBN
 NMI
 NPM1
 NCOA2
 NUFIP1
 P53
 PALB2
 POLR2A
 PPP1CA
 Rad50
 RAD51
 RBBP4

 Referensi 

Pranala luar



 PDBe-KB memberikan gambaran umum tentang semua informasi struktur yang tersedia dalam PDB untuk protein BRCA1 manusia.

Kategori: Gen penekan tumor