Aturan lima Lipinski

Aturan lima Lipinski; juga dikenal sebagai lima aturan Lipinski, aturan lima Pfizer, atau hanya aturan lima (Bahasa Inggris: rule of five, disingkat RO5); adalah aturan praktis untuk mengevaluasi kemiripan obat atau menentukan apakah suatu senyawa kimia dengan aktivitas biologis atau farmakologis tertentu memiliki sifat kimia dan sifat fisik yang kemungkinan besar akan menjadikannya obat yang aktif secara oral pada manusia. Aturan ini dirumuskan oleh Christopher A. Lipinski pada tahun 1997, berdasarkan pengamatan bahwa sebagian besar obat yang diberikan secara oral adalah molekul yang relatif kecil dan agak lipofilik.

Aturan ini menjelaskan sifat molekuler yang penting untuk farmakokinetika obat dalam tubuh manusia termasuk absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi ("ADME"). Namun, aturan ini tidak memprediksi apakah suatu senyawa aktif secara farmakologis.

Aturan ini penting untuk diingat selama penemuan obat ketika struktur utama yang aktif secara farmakologis dioptimalkan secara bertahap untuk meningkatkan aktivitas dan selektivitas senyawa serta untuk memastikan sifat fisikokimia seperti obat dipertahankan seperti yang dijelaskan oleh aturan Lipinski. Kandidat obat yang sesuai dengan RO5 cenderung memiliki tingkat kegagalan yang lebih rendah selama uji klinis dan karenanya memiliki peluang lebih besar untuk mencapai pasar.

Beberapa penulis telah mengkritik aturan lima ini karena asumsi implisit bahwa difusi pasif adalah satu-satunya mekanisme penting untuk masuknya obat ke dalam sel, mengabaikan peran transporter. Misalnya, O'Hagan dan rekan penulis menulis sebagai berikut:"Aturan 5" yang terkenal ini sangat berpengaruh dalam hal ini, tetapi hanya sekitar 50% dari entitas kimia baru yang diberikan secara oral yang benar-benar mematuhinya.

Studi juga menunjukkan bahwa beberapa produk alami melanggar aturan kimia yang digunakan dalam filter Lipinski seperti makrolida dan peptida.

Komponen Aturan
Aturan Lipinski menyatakan bahwa secara umum obat yang aktif secara oral tidak boleh melanggar lebih dari satu kriteria berikut:
Tidak lebih dari 5 donor ikatan hidrogen (jumlah total ikatan nitrogen–hidrogen dan oksigen–hidrogen)
Tidak lebih dari 10 akseptor ikatan hidrogen (semua atom nitrogen atau oksigen)
Massa molekul relatif kurang dari 500 dalton
Koefisien partisi oktanol-air (Clog P) yang dihitung tidak melebihi 5

Perhatikan bahwa semua angka merupakan kelipatan lima, yang merupakan asal nama aturan tersebut. Seperti banyak aturan praktis lainnya, seperti aturan Baldwin untuk penutupan cincin, ada banyak pengecualian.

Varian
Dalam upaya untuk meningkatkan prediksi kemiripan obat, aturan-aturan tersebut telah menghasilkan banyak perluasan, misalnya saringan Ghose:
Koefisien partisi log P dalam rentang −0,4 hingga +5,6
Refraktivitas molar dari 40 hingga 130
Berat molekul dari 180 hingga 480
Jumlah atom dari 20 hingga 70 (termasuk donor ikatan H [misalnya OH dan NH] dan akseptor ikatan H [misalnya N dan O])

Aturan Veber lebih lanjut mempertanyakan batas berat molekul 500. Area permukaan polar dan jumlah ikatan yang dapat berputar telah ditemukan lebih baik dalam membedakan antara senyawa yang aktif secara oral dan yang tidak aktif untuk sejumlah besar senyawa. Secara khusus, senyawa yang hanya memenuhi dua kriteria yaitu:
10 ikatan yang dapat berputar atau kurang
Luas permukaan polar tidak lebih besar dari 140 Å2

diprediksi memiliki bioavailabilitas oral yang baik.

Mirip senyawa utama
Selama penemuan obat, lipofilisitas dan berat molekul sering ditingkatkan untuk meningkatkan afinitas dan selektivitas kandidat obat. Oleh karena itu, seringkali sulit untuk mempertahankan kemiripan obat (yaitu, kepatuhan RO5) selama optimasi hit & lead. Oleh karena itu, telah diusulkan bahwa anggota perpustakaan skrining tempat hit ditemukan harus bias terhadap berat molekul dan lipofilisitas yang lebih rendah sehingga ahli kimia medisinal akan lebih mudah dalam menghasilkan kandidat pengembangan obat yang dioptimalkan yang juga mirip obat. Oleh karena itu, aturan lima telah diperluas menjadi aturan tiga (RO3) untuk mendefinisikan senyawa mirip lead.

Senyawa yang memenuhi aturan tiga didefinisikan sebagai senyawa yang memiliki:
koefisien partisi oktanol-air log P tidak lebih besar dari 3
massa molekul relatif kurang dari 300 dalton
tidak lebih dari 3 donor ikatan hidrogen
tidak lebih dari 3 akseptor ikatan hidrogen
tidak lebih dari 3 ikatan yang dapat berputar

 Lihat juga 
 Sistem Klasifikasi Biofarmasetika
 Struktur kimia

 Penemuan kandidat obat berbasis fragmen
 QSAR (hubungan kuantitatif struktur-aktivitas) 

 Referensi 

 Pranala luar 
 Free online calculations of Hydrogen bond donor/acceptor, mass and logP using ChemAxon's Marvin and Calculator Plugins – requires Java
 Calculation of Druglikeness – requires Java
Kategori:Kimia medisinal
Kategori:Pengembangan obat
Kategori:Informatika kimia
Kategori:Penemuan obat