Metaloproteinase matriks

Metaloproteinase matriks (MMP) juga dikenal sebagai matriksin, adalah endopeptidase mengandung seng tergantung kalsium; anggota keluarga lainnya adalah adamalisin, serralisin, dan astacin. MMP adalah keluarga besar protease dikenal sebagai superfamili metzincin.Matrix Metalloproteinases: Its implications in cardiovascular disorders

Secara kolektif, enzim ini mampu mendegradasi semua jenis protein matriks ekstraselular, tetapi juga dapat memproses sejumlah molekul bioaktif. Mereka diketahui terlibat dalam pembelahan reseptor permukaan sel, pelepasan ligan apoptosis (seperti ligan FAS), dan inaktivasi kemokin/sitokin. MMP juga dipertimbangakn memainkan peran utama dalam perilaku sel seperti proliferasi sel, migrasi (adhesi/dispersi), diferensiasi, angiogenesis, apoptosis, dan pertahanan inang.

MMP pertama kali dijelaskan pada vertebrata (1962), termasuk manusia, tetapi telah ditemukan dalam invertebrata dan tanaman. Mereka dibedakan dari endopeptidase lain dengan ketergantungan mereka pada ion logam sebagai kofaktor, kemampuan mereka untuk mendegradasi matriks ekstraselular, dan urutan DNA evolusi spesifik.

 Sejarah 
MMP dideskripsikan awalnya oleh Jerome Gross dan Charles Lapiere (1962), yang mengamati aktivitas enzimatik (degradasi kolagen heliks tiga) selama metamorfosis ekor kecebong (dengan menempatkan ekor kecebong dalam piring matriks kolagen). Oleh karena itu, enzim bernama kolagenase interstitial (MMP-1).

Kemudian, dimurnikan dari kulit manusia (1968), dan dikenal disintesis sebagai zimogen.

"Sistein switch" digambarkan pada tahun 1990.

 Struktur 
MMP memiliki struktur domain umum. Tiga domain umum adalah pro-peptida, domain katalitik, dan domain C-terminal mirip haemopexin, yang terkait dengan domain katalitik oleh daerah engsel yang fleksibel.

 Klasifikasi 
MMP dapat dibagi dengan cara yang berbeda.

 Gen 
 Gen  Nama   Lokasi   Deskripsi
   MMP1   Interstitial collagenase   sekresi    Substrat termasuk Col I, II, III, VII, VIII, X, gelatin
   MMP2   Gelatinase-A, 72 kDa gelatinase   sekresi  Substrat termasuk Gelatin, Col I, II, III, IV, Vii, X
   MMP3   Stromelysin 1   sekresi  Substrat termasuk Col II, IV, IX, X, XI, gelatin
   MMP7   Matrilysin, PUMP 1  sekresi  terkait membran melalui pengikatan pada kolesterol sulfat pada membran sel, substrat termasuk: fibronectin, laminin, Col IV, gelatin
   MMP8   Neutrophil collagenase   sekresi   Substrat termasuk Col I, II, III, VII, VIII, X, aggrecan, gelatin
   MMP9   Gelatinase-B, 92 kDa gelatinase   sekresi   Substrat termasuk Gelatin, Col IV, V
   MMP10   Stromelysin 2   sekresi  Substrat termasuk Col IV, laminin, fibronectin, elastin
   MMP11   Stromelysin 3    sekresi   MMP-11 menunjukkan lebih serupa dengan MT-MMPs, yaitu convertase-activatable dan disekresikan dikarenakan biasanya berkaitan dengan convertase-activatable MMP.  Substrat termasuk Col IV, fibronectin, laminin, aggrecan
   MMP12   Macrophage metalloelastase   sekresi   Substrat termasuk elastin, fibronectin, Col IV
   MMP13   Collagenase 3   sekresi   Substrat termasuk Col I, II, III, IV, IX, X, XIV, gelatin
   MMP14  MT1-MMP   terkait membran  MMP transmembran tipe I; substrat termasuk gelatin, fibronectin, laminin
   MMP15  MT2-MMP   terkait membran   MMP transmembran tipe I; substrat termasuk gelatin, fibronectin, laminin
   MMP16  MT3-MMP   terkait membran   MMP transmembran tipe I; substrat termasuk gelatin, fibronectin, laminin
   MMP17  MT4-MMP     terkait membran   glycosyl phosphatidylinositol-attached; substrat termasuk fibrinogen, fibrin
   MMP18   Collagenase 4, xcol4, xenopus collagenase   –   Tidak diketahui ortolog manusia
   MMP19   RASI-1, kadang-kadang diasosiasikan dengan stromelysin-4   –   
   MMP20  Enamelysin    sekresi  
   MMP21   X-MMP   sekresi  
   MMP23A   CA-MMP   terkait membran   type-II transmembrane cysteine array
   MMP23B  –   terkait membran   type-II transmembrane cysteine array
   MMP24   MT5-MMP   terkait membran   MMP transmembran jenis 1
   MMP25   MT6-MMP    terkait membran   glycosyl phosphatidylinositol-attached
   MMP26   Matrilysin-2, endometase   –   
   MMP27   MMP-22, C-MMP   –   
   MMP28   Epilysin   sekresi   Ditemukan tahun 2001 dan diberi nama demikian karena telah ditemukan di keratinosit manusia. Tidak seperti MMP lainnya enzim ini diekspresikan secara konstitutif dalam banyak jaringan (Diekspresikan tinggi dalam testis dan pada tingkat yang lebih rendah di paru-paru, jantung, otak, usus besar, usus, plasenta, kelenjar ludah, rahim, kulit). Sebuah treonin menggantikan prolin dalam switch sistein nya (PRCGVTD) 

 Fungsi 
MMP memainkan peran penting dalam renovasi jaringan yang terkait dengan berbagai proses fisiologis atau patologis seperti morfogenesis, angiogenesis, perbaikan jaringan, sirosis, arthritis, dan metastasis.
 MMP-2 dan MMP-9 dianggap penting dalam metastasis.
 MMP-1 dianggap penting dalam rheumatoid arthritis dan osteoarthritis.
MMP membuat migrasi sel lebih mudah dengan menurunkan komponen struktural ECM. Sel, di sisi lain, memiliki reseptor untuk komponen ECM struktural misalnya integrin, karena pembelahan protein ECM oleh MMP memengaruhi sinyal dan fungsi seluler.Streuli C (1999) Extracellular matrix remodelling and cellular differentiation. Curr Opin Cell Biol 11: 634-640.

MMP juga terlibat pada penyakit lainnya:
 patogenesis aorta aneurisme. MMP berlebih mendegradasi protein struktural dari dinding aorta.Thompson RW, Parks WC (1996) Role of matrix metalloproteinases in abdominal aortic aneurysms. Ann N Y Acad Sci 800: 157-174.
 degradasi myelin-basic protein dalam penyakit nuero-inflamasiChandler S, Coates R, Gearing A, Lury J, Wells G, et al. (1995) Matrix metalloproteinases degrade myelin basic protein. Neurosci Lett 201: 223-226.
 meningkatkan pergantian matriks pada lesi restenotikGeorge SJ (2000) Therapeutic potential of matrix metalloproteinase inhibitors in atherosclerosis. Expert Opin Investig Drugs 9: 993-1007.
 fibrosis liverArthur MJ (2000) Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 279: G245-249.
 degradasi jaringan pada ulserasi gastrikSaarialho-Kere UK, Vaalamo M, Puolakkainen P, Airola K, Parks WC, et al. (1996) Enhanced expression of matrilysin, collagenase, and stromelysin-1 in gastrointestinal ulcers. Am J Pathol 148: 519-526.
 pembukaan sawar darah otak setelah cedera otakRosenberg GA (1995) Matrix metalloproteinases in brain injury. J Neurotrauma 12: 833-842.
 pemecahan jaringan ikat pada penyakit periodontalGolub LM, Wolff M, Roberts S, Lee HM, Leung M, et al. (1994) Treating periodontal diseases by blocking tissue-destructive enzymes. J Am Dent Assoc 125: 163-169.
 cedera paru akut dan ARDSCorbel M, Boichot E, Lagente V (2000) Role of gelatinases MMP-2 and MMP-9 in tissue remodeling following acute lung injury. Braz J Med Biol Res 33: 749-754.

Disregulasi dari keseimbangan antara MMP dan TIMP juga merupakan karakteristik dari penyakit kardiovaskular akut dan kronis.

 Aktivasi 
Semua MMP disintesis dalam bentuk laten (zimogen). Mereka disekresikan sebagai proenzim dan membutuhkan aktivasi ekstraseluler. Mereka dapat diaktifkan secara in vitro oleh banyak mekanisme termasuk organomerkurial, agen chaotropic, dan protease lainnya.
Mereka terus dijaga inaktif oleh interaksi antara gugus sistein-sulfidril dalam domain propeptida dan terikat ion seng pada domain katalitik. Aktivasi mereka membutuhkan pembuangan proteolitik dari prodomain propeptida. Aktivasi mayoritas MMP terjadi di luar sel oleh MMP aktif atau serin proteinase.

Aktivasi MMP-2 pada permukaan sel terjadi dengan jalur tahapan yang unik yang melibatkan MMP-14 (MT1- MMP) dan tissue inhibitor of metalloproteinases 2 (TIMP-2).Strongin AY, Collier I, Bannikov G, Marmer BL, Grant GA, et al. (1995) Mechanism of cell surface activation of 72-kDa type IV collagenase. Isolation of the activated form of the membrane metalloprotease. J Biol Chem 270: 5331-5338. Selama proses ini, TIMP-2 mengikat MMP-14 pada ujung amino dan pro-MMP-2 di ujung karboksil, yang memungkinkan bersebalahan, MMP-14 non-inhibited memecah pro-MMP-2 terikat.

 Inhibitor 
MMP dihambat oleh tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs) endogen spesifik, yang terdiri dari keluarga empat protease inhibitor: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, dan TIMP-4.

 Strategi terapi menghambat MMP 
 Turunan tetrasiklin 
Doksisiklin, pada dosis subantimikrobial, menghambat aktivitas MMP, dan telah digunakan di berbagai sistem eksperimental untuk tujuan ini, seperti untuk erosi kornea berulang. Hal ini digunakan secara klinis untuk pengobatan penyakit periodontal dan merupakan satu-satunya inhibitor MMP yang banyak tersedia secara klinis. Obat dijual dengan nama dagang Periostat oleh perusahaan CollaGenex. Minosiklin, antibiotik tetrasiklin lain, juga telah terbukti dapat menghambat aktivitas MMP.

 Bifosfonat 
Bifosfonat awalnya dikembangkan untuk pengobatan gangguan dalam homeostasis kalsium dan untuk pencegahan metastasis tulang, juga menghambat aktivitas enzimatik MMP.

 AE-941 
AE-941 (Neovastat) yaitu ekstrak dari tulang rawan ikan hiu, menghambat MMP dan sekarang di uji klinis Fase III untuk pengobatan metastasis kanker paru-paru non-kecil.Falardeau P, Champagne P, Poyet P, Hariton C, Dupont E (2001) Neovastat, a naturally occurring multifunctional antiangiogenic drug, in phase III clinical trials. Semin Oncol 28: 620-625.

 Asam asetilsalisilat 
Asam asetilsalisilat (aspirin) mengurangi risiko kanker usus besar, dengan langsung menghambat aksi MMP-2.Jiang MC, Liao CF, Lee PH (2001) Aspirin inhibits matrix metalloproteinase-2 activity, increases E-cadherin production, and inhibits in vitro invasion of tumor cells. Biochem Biophys Res Commun 282: 671-677.

 Referensi 


Kategori:Metaloprotein