Simetidin

Simetidin adalah antagonis reseptor histamin H2 yang menghambat produksi asam lambung. Obat ini terutama digunakan dalam pengobatan nyeri ulu hati dan tukak lambung.

Dengan pengembangan penghambat pompa proton seperti omeprazol yang disetujui untuk indikasi yang sama, simetidin tersedia sebagai formulasi bebas untuk mencegah nyeri ulu hati atau gangguan pencernaan asam, bersama dengan antagonis reseptor H2 lainnya.

Simetidin dikembangkan pada tahun 1971 dan mulai digunakan secara komersial pada tahun 1977. Simetidin disetujui di Amerika Serikat oleh FDA pada tahun 1979.

Sejarah
Simetidin, yang disetujui oleh FDA untuk penghambatan sekresi asam lambung, telah dianjurkan untuk sejumlah penyakit dermatologis. Simetidin adalah antagonis reseptor histamin H2 prototipe, yang darinya anggota kelas selanjutnya dikembangkan. Simetidin adalah puncak dari proyek di Laboratorium Smith, Kline dan French (SK&F) di Welwyn Garden City (sekarang bagian dari GlaxoSmithKline) oleh James Whyte Black, C. Robin Ganellin, dan lainnya untuk mengembangkan antagonis reseptor histamin untuk menekan sekresi asam lambung. Ini merupakan salah satu obat pertama yang ditemukan menggunakan pendekatan desain obat rasional. Sir James W. Black berbagi Hadiah Nobel 1988 dalam Fisiologi atau Kedokteran untuk penemuan propranolol dan juga dikreditkan atas penemuan simetidin.

Pada saat itu (1964), histamin diketahui merangsang sekresi asam lambung, tetapi juga diketahui bahwa antihistamin tradisional tidak berpengaruh pada produksi asam. Dalam prosesnya, para ilmuwan SK&F juga membuktikan keberadaan reseptor histamin H2.

Tim SK&F menggunakan struktur desain obat rasional yang dimulai dari struktur histamin — satu-satunya petunjuk desain karena belum ada yang diketahui tentang reseptor H2 yang saat itu masih hipotetis. Ratusan senyawa yang dimodifikasi disintesis dalam upaya untuk mengembangkan model reseptor. Terobosan pertama adalah Nα-guanilhistamin, antagonis reseptor H2 parsial. Dari petunjuk ini, model reseptor disempurnakan lebih lanjut dan akhirnya mengarah pada pengembangan burimamida, antagonis reseptor H2 pertama. Burimamida, antagonis kompetitif spesifik pada reseptor H2, 100 kali lebih poten daripada Nα-guanilhistamin, membuktikan keberadaan reseptor H2.

Burimamida masih kurang poten untuk pemberian oral, dan modifikasi lebih lanjut pada strukturnya, berdasarkan modifikasi pKa senyawa tersebut, sehingga dikembangkan metiamida. Metiamida merupakan agen yang efektif, namun ia dikaitkan dengan nefrotoksisitas dan agranulositosis yang tidak dapat diterima. Toksisitas tersebut diduga berasal dari gugus tiourea, dan analog guanidina serupa diteliti hingga pada akhirnya ditemukanlah simetidin. Senyawa ini disintesis pada tahun 1972 dan dievaluasi toksikologinya pada tahun 1973. Senyawa ini lolos semua uji coba.

Simetidin pertama kali dipasarkan di Britania Raya pada tahun 1976 dan di AS pada Agustus 1977, oleh karena itu dibutuhkan waktu 12 tahun dari dimulainya program antagonis reseptor H2 hingga komersialisasi. Pada tahun 1979, simetidin dijual di lebih dari 100 negara dan menjadi produk resep terlaris di AS, Kanada, dan beberapa negara lainnya. Pada November 1997, American Chemical Society dan Royal Society of Chemistry di Britania Raya bersama-sama mengakui karya tersebut sebagai tonggak sejarah dalam penemuan obat dengan menetapkannya sebagai Landmark Kimia Bersejarah Internasional selama upacara di fasilitas penelitian New Frontiers Science Park milik SmithKline Beecham di Harlow, Inggris.

Nama merek "Tagamet" diputuskan dengan menggabungkan dua kata "antagonis" dan "simetidin".

Simetidin sebagian besar telah digantikan oleh penghambat pompa proton untuk mengobati tukak lambung, tetapi tersedia sebagai obat bebas untuk mengatasi nyeri ulu hati di banyak negara.

Kegunaan
medis

Simetidin diindikasikan untuk pengobatan tukak duodenum, tukak lambung, penyakit refluks gastroesofagus]], dan kondisi hipersekresi patologis. Simetidin juga digunakan untuk meredakan atau mencegah nyeri ulu hati.
Pada hewan
Pada anjing, simetidin digunakan sebagai antiemetik saat mengobati gastritis kronis.

Efek samping
Efek samping simetidin yang dilaporkan meliputi diare, ruam, pusing, kelelahan, sembelit, dan nyeri otot, yang semuanya biasanya ringan dan sementara. Telah dilaporkan bahwa kebingungan mental dapat terjadi pada lansia. Karena efek hormonalnya, simetidin jarang menyebabkan disfungsi seksual termasuk hilangnya libido dan disfungsi ereksi serta ginekomastia (0,1–0,2%) pada pria selama pengobatan jangka panjang. Nefritis interstisial, biduran, dan angioedema telah dilaporkan dengan pengobatan simetidin, namun jarang. Simetidin juga umumnya dikaitkan dengan peningkatan aktivitas aminotransferase sementara, sehingga hepatotoksisitas jarang terjadi.

Overdosis
Simetidin tampaknya sangat aman dalam kasus overdosis, tidak menimbulkan gejala bahkan dengan overdosis besar (misalnya 20 g).

Interaksi
Karena penghambatannya yang tidak selektif terhadap enzim sitokrom P450, simetidin memiliki banyak interaksi obat. Contoh interaksi spesifik meliputi, tetapi tidak terbatas pada, berikut ini:
Simetidin memengaruhi metabolisme metadon, terkadang mengakibatkan kadar darah yang lebih tinggi dan insiden efek samping yang lebih tinggi, dan dapat berinteraksi dengan obat antimalaria hidroksiklorokuin.
Setelah pemberian simetidin, waktu paruh eliminasi dan area di bawah kurva zolmitriptan dan metabolit aktifnya kira-kira dua kali lipat.See complete drug interactions for Zomig (zolmitriptan succinate used for migraine relief) in package insert: 
Simetidin adalah penghambat kuat sekresi kreatinina tubular. Kreatinina adalah produk sampingan metabolisme dari pemecahan kreatina. Akumulasi kreatinina dikaitkan dengan uremia, tetapi gejala akumulasi kreatinina tidak diketahui, karena sulit dipisahkan dari penumpukan limbah nitrogen lainnya.
Interaksi obat yang signifikan secara klinis dengan substrat CYP1A2 teofilin, substrat CYP2C9 tolbutamida, substrat CYP2D6 desipramin, dan substrat CYP3A4 triazolam semuanya telah ditunjukkan dengan simetidin, dan interaksi dengan substrat lain dari enzim ini juga mungkin terjadi.
Simetidin telah terbukti secara klinis mengurangi klirens mirtazapin, imipramin, timolol, nebivolol, sparteina, loratadin, nortriptilin, gabapentin, dan desipramin pada manusia.
Simetidin menghambat ekskresi ginjal metformin dan prokainamida, sehingga meningkatkan kadar obat-obatan ini dalam sirkulasi.
Interaksi yang berpotensi penting secara klinis dengan simetidin meliputi warfarin, teofilin, fenitoin, karbamazepin, petidina dan analgesik opioid lainnya, antidepresan trisiklik, lidokain, terfenadin, amiodaron, flekainida, kuinidin, fluorourasil, dan benzodiazepin.
Simetidin dapat mengurangi efek substrat CYP2D6 yang merupakan bakal obat seperti kodein, tramadol, dan tamoksifen.
Simetidin mengurangi penyerapan ketokonazol dan itrakonazol (yang membutuhkan pH rendah).
Simetidin memiliki manfaat teoritis namun belum terbukti dalam mengatasi keracunan parasetamol. Hal ini karena N-asetil-p-benzokuinona imina (NAPQI), metabolit parasetamol (asetaminofen) yang bertanggung jawab atas hepatotoksisitasnya, terbentuk darinya oleh sistem sitokrom P450 (khususnya, CYP1A2, CYP2E1, dan CYP3A4).
Simetidin digunakan dalam penelitian metastasis kanker sebagai penghambat E-selektin.
Simetidin dapat secara signifikan meningkatkan kadar loperamida dalam darah, yang dapat menyebabkan komplikasi serius dan berpotensi fatal seperti aritmia jantung dan henti jantung, terutama jika loperamida dikonsumsi dalam dosis berlebihan.https://www.drugs.com/drug-interactions/cimetidine-with-loperamide-669-0-1482-0.html

Farmakologi
Farmakodinamika
Antagonisme Reseptor Histamin H2
Mekanisme kerja simetidin sebagai antasida adalah sebagai antagonis reseptor histamin H2. Telah ditemukan bahwa simetidin berikatan dengan reseptor H2 dengan Kd sebesar 42 nM.

Penghambatan Sitokrom P450
Simetidin merupakan penghambat poten dari enzim sitokrom P450 (CYP) tertentu termasuk CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, dan CYP3A4. Obat ini tampaknya terutama menghambat CYP1A2, CYP2D6, dan CYP3A4; yang mana obat ini digambarkan sebagai penghambat sedang. Hal ini penting karena ketiga isoenzim CYP ini terlibat dalam biotransformasi obat yang dimediasi CYP; namun CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, dan CYP3A4 juga terlibat dalam metabolisme oksidatif banyak obat yang umum digunakan. Akibatnya, simetidin berpotensi menimbulkan banyak interaksi farmakokinetik.

Simetidin dilaporkan sebagai penghambat kompetitif dan reversibel dari beberapa enzim CYP, meskipun penghambatan ireversibel berbasis mekanisme (bunuh diri) juga telah diidentifikasi untuk penghambatan CYP2D6 oleh simetidin. Simetidin menghambat enzim CYP secara reversibel dengan mengikat langsung kompleks besi heme dari situs aktif melalui salah satu atom nitrogen cincin imidazolnya, sehingga menghalangi oksidasi obat lain.

Efek antiandrogenik dan estrogenik
Simetidin telah ditemukan memiliki aktivitas antiandrogenik lemah pada dosis tinggi. Simetidin secara langsung dan kompetitif menghambat reseptor androgen (AR), target biologis androgen seperti testosteron dan dihidrotestosteron (DHT). Namun afinitas simetidin terhadap AR sangat lemah, yang dalam suatu penelitian hanya menunjukkan 0,00084% dari afinitas steroid anabolik metribolon (100%) terhadap AR manusia (Ki = 140 μM dan 1,18 nM). Bagaimanapun, pada dosis yang cukup tinggi simetidin telah menunjukkan efek antiandrogenik yang lemah namun signifikan pada hewan, termasuk efek antiandrogenik pada prostat ventral tikus dan ginjal tikus, pengurangan berat kelenjar aksesori jantan seperti kelenjar prostat dan vesikula seminalis pada tikus, dan peningkatan kadar gonadotropin pada tikus jantan (karena pengurangan umpan balik negatif pada sumbu HPG oleh androgen). Selain antagonisme AR, simetidin juga ditemukan menghambat 2-hidroksilasi estradiol (melalui penghambatan enzim CYP450, yang terlibat dalam inaktivasi metabolik estradiol), sehingga meningkatkan kadar estrogen. Obat ini juga dilaporkan mengurangi biosintesis testosteron dan meningkatkan kadar prolaktin dalam laporan kasus individual, efek yang mungkin merupakan akibat sekunder dari peningkatan kadar estrogen.

Pada tingkat terapeutik tipikal, simetidin tidak berpengaruh atau menyebabkan peningkatan kecil pada konsentrasi testosteron yang beredar pada pria. Peningkatan kadar testosteron dengan simetidin telah dikaitkan dengan hilangnya umpan balik negatif pada sumbu HPG yang terjadi akibat antagonisme AR. Pada dosis klinis tipikal, seperti yang digunakan untuk mengobati penyakit tukak lambung, kejadian ginekomastia (pertumbuhan payudara) dengan simetidin sangat rendah, yaitu kurang dari 1%. Dalam satu survei terhadap lebih dari 9.000 pasien yang mengonsumsi simetidin, ginekomastia adalah keluhan terkait endokrin yang paling sering terjadi tetapi hanya dilaporkan pada 0,2% pasien. Namun, pada dosis tinggi seperti yang digunakan untuk mengobati sindrom Zollinger–Ellison, mungkin terdapat insidensi ginekomastia yang lebih tinggi dengan simetidin. Dalam sebuah studi kecil, insidensi ginekomastia sebesar 20% diamati pada 25 pasien pria dengan tukak duodenum yang diobati dengan simetidin 1.600 mg/hari. Gejala muncul setelah 4 bulan pengobatan dan mereda dalam waktu satu bulan setelah penghentian simetidin. Dalam studi kecil lainnya, simetidin dilaporkan menyebabkan perubahan payudara dan disfungsi ereksi pada 60% dari 22 pria yang diobati dengannya. Efek samping ini sepenuhnya hilang dalam semua kasus ketika pria tersebut beralih dari simetidin ke ranitidin. Sebuah studi dari Basis Data Penelitian Praktik Umum Britania Raya, yang berisi lebih dari 80.000 pria, menemukan bahwa risiko relatif ginekomastia pada pengguna simetidin adalah 7,2 relatif terhadap non-pengguna. Orang yang mengonsumsi dosis simetidin lebih besar atau sama dengan 1.000 mg menunjukkan risiko ginekomastia lebih dari 40 kali lipat dibandingkan non-pengguna. Risiko tertinggi terjadi selama periode waktu 7 hingga 12 bulan setelah memulai simetidin. Ginekomastia yang terkait dengan simetidin diduga disebabkan oleh blokade AR di payudara, yang mengakibatkan aksi estrogen tidak diimbangi oleh androgen di jaringan ini, meskipun peningkatan kadar estrogen karena penghambatan metabolisme estrogen adalah mekanisme lain yang mungkin. Simetidin juga telah dikaitkan dengan oligospermia (penurunan jumlah sperma) dan disfungsi seksual (misalnya penurunan libido, disfungsi ereksi) pada pria dalam beberapa penelitian, yang secara hormonal berhubungan serupa.

Sesuai dengan sifat aktivitas antagonis AR yang sangat lemah, simetidin menunjukkan efektivitas minimal dalam pengobatan kondisi yang bergantung pada androgen seperti jerawat, hirsutisme (pertumbuhan rambut berlebihan), dan hiperandrogenisme (kadar androgen tinggi) pada wanita. Oleh karena itu, penggunaannya untuk indikasi tersebut tidak dianjurkan.

Farmakokinetik
Simetidin diserap dengan cepat terlepas dari rute pemberiannya.  Bioavailabilitas oral simetidin adalah 60 hingga 70%. Awitan kerja simetidin bila diminum secara oral adalah 30 menit, dan kadar puncak terjadi dalam 1 hingga 3 jam. Simetidin terdistribusi secara luas ke seluruh jaringan. Ia mampu menembus sawar darah otak dan dapat menghasilkan efek pada sistem saraf pusat (misalnya sakit kepala, pusing, mengantuk). Volume distribusi simetidin adalah 0,8 L/kg pada orang dewasa dan 1,2 hingga 2,1 L/kg pada anak-anak. Ikatan protein plasmanya adalah 13 hingga 25% dan dikatakan tidak memiliki signifikansi farmakologis. Simetidin mengalami metabolisme yang relatif sedikit, dengan 56 hingga 85% diekskresikan tanpa perubahan. Obat ini dimetabolisme di hati menjadi simetidin sulfoksida, hidroksisimetidin, dan guanil urea simetidin. Metabolit utama simetidin adalah sulfoksida, yang menyumbang sekitar 30% dari bahan yang diekskresikan. Simetidin dieliminasi dengan cepat, dengan waktu paruh eliminasi 123 menit, atau sekitar 2 jam. Dikatakan memiliki durasi kerja 4 hingga 8 jam. Obat ini sebagian besar dieliminasi melalui urin.

Masyarakat dan budaya
Gugatan
Pada tanggal 12 Agustus 1989, Danlex Research Laboratories, Inc. mengajukan petisi kepada Biro Paten, Merek Dagang, dan Transfer Teknologi (BPTTT) untuk lisensi wajib untuk memproduksi, menggunakan, dan menjual simetidin, dengan mengutip ketentuan Undang-Undang Paten (R.A. 165) untuk produk obat-obatan. Sebelum tahun 1995, Biro Paten, Merek Dagang, dan Transfer Teknologi (BPTTT) memutuskan mendukung Danlex dan memberikan lisensi wajib tersebut, dengan syarat Danlex membayar royalti sebesar 2,5% dari penjualan bersih kepada Smith, Kline & French. Pada tanggal 27 Januari 1995, Smith, Kline & French mengajukan banding ke Pengadilan Banding, tetapi Pengadilan Banding menguatkan keputusan BPTTT, dan mempertahankan pemberian lisensi wajib kepada Danlex. Pada tanggal 25 Juli 1995, Pengadilan Banding menolak Permohonan Peninjauan Kembali dari Smith, Kline & French. Pada tanggal 15 September 1995, Smith, Kline & French mengajukan Petisi untuk Peninjauan Kembali atas Putusan Pengadilan Banding ke Mahkamah Agung Filipina, menantang keputusan Pengadilan Banding. Pada tanggal 23 Oktober 2001, Mahkamah Agung (G.R. No. 121267) mengeluarkan keputusannya, menguatkan putusan Pengadilan Banding dan mempertahankan pemberian lisensi wajib kepada Danlex. Hal ini menandai penyelesaian yudisial terakhir dari kasus tersebut.

Penelitian
Beberapa bukti menunjukkan bahwa simetidin mungkin efektif dalam pengobatan kutil biasa, tetapi uji klinis double-blind yang lebih ketat menemukan bahwa simetidin tidak lebih efektif daripada plasebo.

Bukti sementara mendukung peran bermanfaat sebagai terapi tambahan pada kanker kolorektal.

Simetidin menghambat aktivitas ALA sintase dan karenanya mungkin memiliki nilai terapeutik dalam mencegah dan mengobati serangan porfiria akut.

Terdapat beberapa bukti yang mendukung penggunaan simetidin dalam pengobatan PFAPA.

 Referensi 

 Pranala luar 


Kategori:Sianoguanidina
Kategori:Penghambat sitokrom P450
Kategori:Medikasi kuda
Kategori:Tioeter
Kategori:Penghambat CYP1A2
Kategori:Antihistamin
Kategori:Antagonis reseptor H2
Kategori:Penghambat CYP2D6
Kategori:Penghambat CYP3A4
Kategori:Hepatotoksin
Kategori:Imidazola
Kategori:Nitril
Kategori:Antiandrogen nonsteroid
Kategori:Nefrotoksin
Kategori:Obat yang dikembangkan oleh GSK plc
Kategori:Penghambat CYP2C19