Fluorourasil

Fluorourasil atau 5-fluorourasil (disingkat 5-FU atau f5U) (dijual dengan merek Adrucil, Carac, Efudix, Efudex and Fluoroplex) adalah obat dari analog pirimidina yang digunakan untuk perawatan kanker. Adalah "penghambat bunuh diri" (suicide inhibition) yang bekerja melalaui penghambatan dari timidilat sintase. Masuk dalam kelompok obat-obatan yang disebut antimetabolit. Umumnya digunakan bersama leukovorin.

 Sejarah 
Pada tahun 1954 Abraham Cantarow dan Karl Paschkis menemukan tumor hati menyerap urasil radioaktif lebih mudah daripada sel hati normal. Charles Heidelberger, yang sebelumnya menemukan bahwa fluor dalam asam fluoroasetat menghambat enzim vital, meminta Robert Duschinsky dan Robert Schnitzer di Hoffman-La Roche untuk mensintesis fluorourasil.Sneader W. (2005). Drug Discovery, p. 255. Beberapa orang memuji Heidelberger dan Duschinsky atas penemuan bahwa 5-fluorourasil secara nyata menghambat tumor pada mencit. Laporan asli tahun 1957 di Nature menyebutkan Heidelberger sebagai penulis utama bersama dengan N.K.Chaudhuri, Peter Danneberg, Dorothy Mooren, Louis Griesbach, Robert Duschinsky, R.J. Schnitzer, E. Pleven, dan J. Scheiner.
 Kegunaan 
Agen kemoterapi 5-FU (fluorourasil), yang telah digunakan untuk melawan kanker selama sekitar 40 tahun, bekerja dengan beberapa cara, tetapi terutama sebagai penghambat timidilat sintase. Menghentikan kerja enzim ini akan menghambat sintesis pirimidin timidin, yang merupakan nukleotida yang diperlukan untuk replikasi DNA. Timidilat sintase metilasi deoksiuridin monofosfat (dUMP) menjadi timidin monofosfat (dTMP). Pemberian 5-FU menyebabkan kelangkaan dTMP, sehingga sel kanker yang membelah dengan cepat mengalami kematian sel melalui Kematian Tanpa Timin.

Seperti kebanyakan obat antikanker, efek 5-FU dirasakan di seluruh sistem, tetapi paling parah terjadi pada sel-sel yang membelah cepat yang sangat memanfaatkan mesin sintesis nukleotidanya, seperti sel-sel kanker (bagian tubuh lainnya dengan sel-sel yang membelah cepat, termasuk sel-sel yang melapisi saluran pencernaan).

Beberapa penggunaan utamanya adalah pada kanker kolorektal dan kanker pankreas, yang telah menjadi bentuk kemoterapi yang mapan selama beberapa dekade (obat yang mengandung platinum yang telah disetujui untuk digunakan pada manusia di AS sejak 1978 juga sudah sangat mapan). Kadang-kadang juga digunakan dalam pengobatan kanker payudara inflamasi, suatu bentuk kanker payudara yang sangat agresif.

5-FU juga digunakan dalam bedah mata, khususnya untuk menambah trabekulektomi (operasi yang dilakukan untuk menurunkan tekanan intraokular pada pasien dengan glaukoma) pada pasien yang dianggap berisiko tinggi mengalami kegagalan. 5-FU bertindak sebagai agen anti-jaringan parut dalam hal ini, karena jaringan parut berlebihan di lokasi trabekulektomi merupakan penyebab utama kegagalan bedah.

Fluorourasil dapat digunakan secara topikal (sebagai krim) untuk mengobati keratosis aktinik dan beberapa jenis karsinoma sel basal pada kulit.

Karena toksisitas Fluorourasil dan fakta bahwa obat ini dapat diproduksi menggunakan reaksi yang sama seperti urasil; prekursornya, Asam 5-Fluoroorotat, umumnya digunakan di laboratorium untuk menyaring organisme yang mampu mensintesis urasil.
 Sintesis 
5-FU dirancang, disintesis, dan dipatenkan oleh Charles Heidelberger pada tahun 1957.National Academy of Sciences, Biographical Memoirs,80:135

Karena urasil merupakan komponen normal RNA, alasan di balik pengembangan obat ini adalah bahwa sel kanker, dengan ketidakstabilan genetiknya yang meningkat, mungkin lebih sensitif terhadap molekul "umpan" yang meniru senyawa alami tersebut daripada sel normal. Tujuan ilmiah dalam kasus ini adalah untuk mensintesis obat yang menunjukkan antagonisme urasil tertentu. Obat tersebut terbukti memiliki kemampuan antitumor.

Ketika fluorin unsur bereaksi dengan urasil, 5-fluorourasil diproduksi. 5-Fluorourasil menyamar sebagai urasil selama proses replikasi asam nukleat. Karena 5-Fluorourasil bentuknya mirip dengan urasil, tetapi tidak melakukan reaksi kimia yang sama, obat ini menghambat enzim replikasi RNA, sehingga menghilangkan sintesis RNA dan menghentikan pertumbuhan sel kanker.

 Mekanisme kerja 
Sebagai analog pirimidin, ia diubah di dalam sel menjadi berbagai metabolit sitotoksik yang kemudian dimasukkan ke dalam DNA dan RNA, yang akhirnya menyebabkan penghentian siklus sel dan apoptosis dengan menghambat kemampuan sel untuk mensintesis DNA. Ia merupakan obat khusus fase S dan hanya aktif selama siklus sel tertentu. Selain dimasukkan ke dalam DNA dan RNA, obat tersebut telah terbukti menghambat aktivitas kompleks eksosom, suatu kompleks eksoribonuklease yang aktivitasnya penting untuk kelangsungan hidup sel.

Kapesitabin adalah bakal obat yang diubah menjadi 5-FU di dalam jaringan. Ia dapat diberikan secara oral.

 Efek samping 
Efek sampingnya meliputi mielosupresi, mukositis, dermatitis, diare, dan toksisitas jantung.

Suntikan 5-FU dan topikal bahkan dalam dosis kecil menyebabkan kerusakan SSP akut dan degenerasi tertunda SSP yang memburuk secara progresif pada mencit. Efek terakhir ini disebabkan oleh kerusakan yang disebabkan 5-FU pada oligodendrosit yang menghasilkan selubung mielin penyekat."Chemotherapy-induced Damage to the CNS as a Precursor Cell Disease" by Dr. Mark D. Noble, University of Rochester

Saat menggunakan obat berbasis pirimidin, pengguna harus menyadari bahwa beberapa orang memiliki ketidakmampuan genetik untuk memetabolisme obat ini. Teori saat ini menunjukkan hampir 8% dari populasi memiliki apa yang disebut kekurangan DPD. Ada uji laboratorium untuk menentukan aktivitas relatif enzim DPD. Banyak laboratorium yang menawarkan pengujian DPD: Laboratory Corporation of America adalah salah satu yang pertama yang menyediakan uji tersebut secara komersial dalam skala besar (Nomor Uji 511176). Myriad Genetic Laboratories di Salt Lake City juga menawarkan uji tersebut. Selain analisis sekuens lengkap gen DPYD, Myriad melakukan analisis gen TYMS yang menyebabkan toksisitas gastrointestinal sedang. Coventry Diagnostics di Troy, MI dan DNAVision (Belgia) memiliki analisis kuantitatif.  Diagnostik GenPath di Elmwood Park, NJ juga menawarkan pengujian ini sebagai bagian dari upaya farmakogenomik mereka. Selain itu, EntroGen kini menawarkan pereaksi genotipe ke laboratorium klinis yang tertarik mengembangkan penyaringan mutasi DPYD internal. Diharapkan dengan potensi 500.000 orang di Amerika Utara yang menggunakan 5-FU berbasis pirimidin, bentuk pengujian ini akan meningkat.

Dosis awal kapesitabin yang umum adalah 2.500 mg/m2 per hari di Eropa dan 2.000 mg/m2 per hari di AS. Mungkin aksi utama 5-FU terjadi ketika metabolit 5-FU mengikat sintase timidilat. Pengikatan ini stabil hanya dengan adanya metilenatetrahidrofolat. Diperkirakan bahwa ini dapat menjelaskan mengapa orang-orang di AS, negara yang mewajibkan penambahan asam folat pada beberapa makanan, tampaknya memerlukan dosis kapesitabin yang lebih rendah daripada orang-orang di Eropa, negara-negara yang tidak mewajibkan penambahan asam folat.

Tubuh mengubah asam folat dan leukovorin menjadi metilenatetrahidrofolat.
Masing-masing prekursor tersebut memperkuat efek 5-FU dalam satu penelitian pada hewan. Namun, penelitian hewan lainnya tampaknya menunjukkan bahwa dengan perawatan 5-FU yang sama, diet khusus yang tidak mengandung asam folat (0 ppm) bekerja lebih baik daripada diet normal.

Asam folat dapat meningkatkan efek yang diinginkan dan toksisitas 5-FU.
Mekanisme interaksi yang tepat belum diketahui."Folic-acid and Xeloda Interactions"

Bila 5-FU diberikan secara intravena, biasanya dicampur dengan leukovorin untuk meningkatkan aktivitas 5-FU. Asam folat dapat bekerja sebaik leukovorin, tetapi satu studi pada manusia yang dilakukan (dengan dosis tinggi asam folat, dari 40 mg/m2 hingga 140 mg/m2) memberikan hasil yang mengecewakan dan menyimpulkan bahwa studi lebih lanjut diperlukan."Handbook of drug-nutrient interactions" by Joseph I. Boullata, Vincent T. Armenti, 2007, p.207, 208 Ada beberapa kebingungan mengenai apakah jumlah asam folat dalam makanan normal dan multivitamin cukup untuk berinteraksi buruk dengan 5-FU."Xeloda and Folic acid"

Satu studi menunjukkan bahwa 79 persen pasien yang beralih dari 5-FU (dengan leukovorin) ke kapesitabin mengalami efek samping yang serius. Tak satu pun pasien yang beralih dari kapesitabin ke 5-FU (dengan leukovorin) mengalami efek samping yang serius. Para peneliti tidak mengetahui mengapanhal tersebut bisa terjadi."Switching from 5FU to Xeloda Can Cause Significant Side Effects"

Trissel dan rekannya telah menunjukkan bahwa 5-FU dan leukovorin secara fisik tidak kompatibel ketika dicampur dalam reservoir pompa portabel.  Demikian pula, infus 5-FU dan leukovorin melalui kateter permanen dipersulit oleh penyumbatan kateter akibat pembentukan kalsium karbonat (Ardalan dan Flores, 1995).

 Referensi 

 Pranala luar 
  Cancerbackup.org.uk – Fluorouracil's use in cancer 

Kategori:Fluoropirimidina
Kategori:Antagonis pirimidina
Kategori:Penghambat sintase timidilat
Kategori:Turunan urasil
Kategori:Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia
Kategori:Basa nukleotida