איזופרוטרנול

איזופרוטרנול (באנגלית: Isoproterenol; מוכרת גם בשם הגנרי איזופרנלין, באנגלית: Isoprenaline) היא תרופה סימפתוממיטית הפועלת כאגוניסט לא-סלקטיבי עוצמתי של קולטנים אדרנרגיים מסוג בטא-1 ובטא-2. התרופה היא נגזרת סינתטית של קטכולאמינים, ובשל המבנה הכימי שלה, היא אינה מפעילה את קולטני האלפא-אדרנרגיים, מה שמבדיל אותה מאדרנלין (אפינפרין) ונוראדרנלין (נוראפינפרין). התרופה משמשת ככלי טיפולי קריטי במצב חירום בקרדיולוגיה, בעיקר במקרים של הפרעות קצב איטיות (ברדיאריתמיות) ועכבות בהולכה החשמלית הלבבית. התרופה נכללת ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי בשל חשיבותה בהצלת חיים במצבים קרדיווסקולריים חריפים.

 פרמקודינמיקה ומנגנון פעולה תאי 
איזופרוטרנול פועלת דרך הפעלה ישירה של קולטנים אדנרגים מסוג בטא (קולטנים מצומדים לחלבוני G).
 מנגנון תאי: קשירת התרופה לקולטן מפעילה את האנזים אדנילאט ציקלאז (Adenylate cyclase), מה שמוביל לעלייה בריכוז ה-cAMP (Cyclic adenosine monophosphate) התוך-תאי. עלייה זו מפעילה את האנזים Protein Kinase A (PKA), אשר בתורו מבצע פוספורילציה לתעלות סידן מסוג L-type בממברנת תאי השריר בלב. תהליך זה מגביר את כניסת הסידן לתא במהלך פוטנציאל הפעולה, מה שמוביל להשפעות האינוטרופיות והכרונוטרופיות המוכרות.
 השפעה על מערכת ההולכה: בלב, התרופה מגבירה את קצב הירי של הקוצב הטבעי (SA node) ומקצרת את זמן ההולכה בסיבוב ה-AV node. היא מקצרת את התקופה הרפרקטורית של צומת ה-AV ומגבירה את האוטומטיות של קוצבי משנה בחדרים.
 השפעה המודינמית: במקביל לעלייה בתפוקת הלב, הפעלת קולטני $\beta_2$ בכלי הדם של שרירי השלד גורמת לוזודילציה (הרחבת כלי דם) משמעותית. כתוצאה מכך, לחץ הדם הסיסטולי עשוי לעלות מעט עקב העלייה בנפח הפעימה, אך לחץ הדם הדיאסטולי לרוב יורד בצורה חדה, מה שמוביל לירידה בתנגודת הפריפרית הכוללת (SVR) ולחץ דם ממוצע (MAP) שעשוי לרדת.

 פרמקוקינטיקה 
איזופרוטרנול ניתנת באופן בלעדי בהזלפה ורידית (IV) במצבי חירום. היא אינה נספגת היטב במתן פומי ועוברת מטבוליזם נרחב במעבר ראשון בכבד.
 מטבוליזם: התרופה עוברת מטבוליזם מהיר על ידי האנזים COMT (Catechol-O-methyltransferase) בכבד, בריאות וברקמות אחרות. בניגוד לנוראפינפרין, היא אינה מפורקת משמעותית על ידי MAO ואינה נספגת חזרה לקצות העצבים הסימפתטיים (Reuptake 1).
 פינוי: זמן מחצית החיים של התרופה בדם הוא קצר ביותר, בין 2 ל-5 דקות, מה שמאפשר שליטה מדויקת מאוד על השפעתה באמצעות ויסות קצב ההזלפה.

 שימושים קליניים ואבחנתיים מורחבים 
השימוש באיזופרוטרנול מוגבל למסגרות רפואיות מבוקרות (טיפול נמרץ, מעבדת צנתורים):
 ברדיקרדיה המודינמית לא יציבה: משמשת כ"גשר" טיפולי בחולים עם ברדיקרדיה קיצונית שלא הגיבו לאטרופין, עד להחדרת קוצב לב זמני.
 חסם לבבי מלא (Complete Heart Block): התרופה משפרת את קצב המילוט ומונעת הפסקות ארוכות בפעילות החדרים (Asystole).
 Torsades de Pointes: זהו הטיפול המועדף כאשר הפרעת הקצב נגרמת על ידי ברדיקרדיה או Long QT Syndrome נרכש. העלאת קצב הלב הבסיסי ("Overdrive pacing" תרופתי) מקצרת את זמן הרה-פולריזציה ומונעת את הפרעת הקצב.
 בדיקה אלקטרופיזיולוגית (EPS): משמשת כסטנדרט להשראת טכיקרדיות על-חדריות (SVT) או VT במהלך מיפוי חשמלי של הלב.
 אבחון תסמונת סינוס חולה (SSS): הערכת זמן ההתאוששות של הקוצב הטבעי.
 קרדיומיופתיה היפרטרופית (HCM): משמשת כפרובוקציה להערכת חומרת החסימה במוצא חדר שמאל (LVOT obstruction).

 בטיחות, תופעות לוואי והתוויות נגד 
בשל עוצמתה והשפעתה הישירה על קצב הלב, היא נחשבת לתרופה בסיכון גבוה (High Alert Medication).
 תופעות לוואי: טכיקרדיה, פלפיטציות, רעד, חרדה, בחילה והזעה.
 סיבוכים קרדיאליים: העלייה החדה בצריכת החמצן של המיוקרד עלולה להוביל לאיסכמיה, במיוחד בחולים עם מחלת עורקים כליליים. עלולה להשרות הפרעות קצב חדריות מסוכנות.
 התוויות נגד: טכיאריתמיות קיימות, אוטם שריר הלב חריף, הרעלת דיגיטליס, ואנגינה פקטוריס.

 מחקרים עדכניים והיבטים מודרניים 
הספרות הרפואית מדגישה שני היבטים מרכזיים:
 תסמונת ברוגדה (Brugada Syndrome): מחקרים שפורסמו ב-"Journal of the American College of Cardiology" הראו כי איזופרוטרנול היא טיפול מציל חיים ב-"Electrical Storm" בחולים אלו. היא מעלה את זרם הסידן הפנימה ($I_{CaL}$), מה שמפצה על היעדר זרם הנתרן האופייני למחלה ומייצב את פוטנציאל הפעולה.
 סוגיות כלכליות ונגישות: מאמרים ב-"New England Journal of Medicine" דנו בעלייה הדרמטית במחיר התרופה בארצות הברית (מאות אחוזים תוך שנים ספורות), דבר שהוביל לדיון ציבורי על האתיקה של תמחור תרופות מצילות חיים שאין להן תחליף גנרי זמין.

 קישורים חיצוניים 

 Isoproterenol – DrugBank
 Isoproterenol – PubChem
 StatPearls: Isoproterenol Pharmacology (2023).
 JACC: Isoproterenol in Brugada Syndrome.
 Katz, A. M. (2010). Physiology of the Heart. Lippincott Williams & Wilkins.
 NEJM: Price Increases on Life-Saving Drugs.

קטגוריה:תרופות הפועלות על המערכת הקרדיווסקולרית
קטגוריה:תרופות
קטגוריה:רשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי