רבוליזומאב

רבוליזומאב (באנגלית: Ravulizumab), הנמכרת תחת השם המסחרי אולטומיריס (Ultomiris), היא תרופה ביולוגית נוגדן חד שבטי הומני (Humanized monoclonal antibodies), המשמשת לטיפול במחלות נדירות המתווכות על ידי מערכת המשלים.

התרופה פועלת כמעכבת של חלבון המשלים C5, ובכך מונעת את הפירוק שלו ל־C5a ו־C5b ואת יצירת  (MAC), תהליך המעורב בהרס תאי דם ובנזק דלקתי לרקמות.

רבוליזומאב פותחה על בסיס התרופה אקוליזומאב (Eculizumab; Soliris), אך עברה הנדסה גנטית המאריכה משמעותית את זמן מחצית החיים שלה בגוף, דבר המאפשר מתן בתדירות נמוכה יותר בהשוואה לתרופת המקור.
התרופה מאושרת לשימוש על ידי רשויות בריאות שונות, ובהן מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) והסוכנות האירופית לתרופות (EMA).

שימוש רפואי
 המוגלובינוריה לילית התקפית (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) במבוגרים ובילדים מגיל חודש ומעלה.
  (Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, aHUS).
 מיאסטניה גראביס כללית (Generalized Myasthenia Gravis, gMG)
 מחלת הספקטרום של נוירומיאליטיס אופטיקה (Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder, NMOSD) בחולים חיוביים לנוגדנים ל־AQP4.

 תופעות לוואי 
 המוגלובינוריה לילית התקפית (PNH):
במבוגרים- תופעות לוואי שכיחות כוללות זיהומים בדרכי הנשימה העליונות וכאבי ראש, אשר דווחו ביותר מ־10% מהמטופלים

בילדים- תופעות לוואי שכיחות כוללות אנמיה, כאבי בטן, עצירות, חום, כאבי ראש, זיהומים בדרכי הנשימה, כאבי גפיים, חסר בוויטמין D, שיעול ופריחה.
תסמונת המוליטית־אורמית בלתי־טיפוסית (aHUS):
במבוגרים עם aHUS דווחו תופעות לוואי שכיחות (בשכיחות העולה על 20%), ובהן זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, שלשולים, בחילות, הקאות, כאבי ראש, יתר לחץ דם וחום.

תופעות לוואי חמורות דווחו בכ־6.8% מהמטופלים, וכללו חום גבוה מאוד (Hyperthermia / Pyrexia).
תגובות הקשורות לעירוי:
תגובות הקשורות לעירוי התרופה דווחו בשכיחות של 1%–7% מהמטופלים, ועשויות לכלול אנפילקסיס (תגובה אלרגית חמורה), כאבי גב תחתון, התכווצויות שרירים, שינויים בלחץ הדם, צמרמורות, חוסר נוחות בגפיים וטעם רע בפה (Dysgeusia)
ניטור לאחר הפסקת טיפול:
לאחר הפסקת הטיפול באולטומיריס נדרש ניטור קליני: במטופלי PNH יש לנטר סימנים של המוליזה למשך לפחות 16 שבועות, ובמטופלי aHUS יש לנטר סימנים של מיקרואנגיופתיה תרומבוטית (TMA) למשך לפחות 12 חודשים לאחר הפסקת הטיפול.

 אזהרות והנחיות למטופל 
בשל מנגנון הפעולה של רבוליזומאב כמעכבת של חלבון המשלים C5, הטיפול בתרופה כרוך בסיכון מוגבר לזיהומים חיידקיים חמורים, ובפרט לזיהום מנינגוקוקלי (Neisseria meningitidis). לפיכך, יש להשלים או לעדכן חיסון נגד מנינגוקוק, כולל סרוגרופים A, C, W, Y ו־B, לפחות שבועיים לפני תחילת הטיפול, אלא אם דחיית הטיפול עלולה לסכן את המטופל במידה העולה על הסיכון לזיהום.

במקרים שבהם נדרש להתחיל טיפול באופן דחוף לפני שחלפו שבועיים ממועד החיסון, מומלץ לשקול מתן טיפול אנטיביוטי מניעתי במקביל להתחלת הטיפול ברבוליזומאב, בהתאם להנחיות האסדרה.

מטופלים המקבלים רבוליזומאב צריכים להיות מנוטרים בקפידה לאיתור סימנים מוקדמים של זיהום מנינגוקוקלי או אלח דם, ולהיות מוערכים באופן מיידי במקרה של חשד לזיהום. תסמינים המחייבים הערכה רפואית דחופה כוללים חום גבוה, כאב ראש חזק, קשיון עורף, בחילות, פריחה או רגישות לאור.

בנוסף, דווח על סיכון מוגבר לזיהומים הנגרמים על ידי חיידקים נוספים בעלי קפסולה, ובהם Streptococcus pneumoniae ו־Haemophilus influenzae. בילדים ומתבגרים המטופלים ברבוליזומאב מומלץ להשלים חיסונים נגד חיידקים אלו בהתאם להמלצות החיסון הלאומיות לגיל.

 התוויות נגד 
אין להתחיל טיפול ברבוליזומאב במצבים הבאים:
 זיהום פעיל בחיידק Neisseria meningitidis (מנינגוקוק), שלא טופל כראוי.
 מטופלים שאינם מחוסנים כראוי נגד מנינגוקוק, אלא אם כן הסיכון בעיכוב הטיפול עולה על הסיכון להתפתחות זיהום חמור, ובכפוף למתן טיפול אנטיביוטי מונע בהתאם להנחיות הרגולטוריות.
 רגישות יתר חמורה ידועה לרבוליזומאב או לכל אחד ממרכיבי התכשיר.

 מינון ואוכלוסיות מיוחדות 
המינון של רבוליזומאב מותאם למשקל הגוף, ובמטופלים במשקל גוף נמוך נדרשת התאמת מינון ייעודית בהתאם להנחיות היצרן. בארצות הברית על פי הנחיות ה־FDA, משטר המינון המומלץ עבור PNH ו־aHUS חל על מבוגרים ועל ילדים בני חודש ומעלה במשקל 5 ק"ג ומעלה, והטבלה הראשונה כוללת קטגוריית משקל של 5 עד פחות מ־10 ק"ג.
באיחוד האירופי, מיועדת לטיפול ב־PNH וב־aHUS במבוגרים ובילדים במשקל גוף 10 ק"ג ומעלה.

 פרמקולוגיה 
 פרמקודינמיקה 
רבוליזומאב היא תרופה ביולוגית מסוג נוגדן חד־שבטי המכוונת באופן סלקטיבי לעיכוב חלבון המשלים C5.

התרופה נקשרת בזיקה גבוהה ל־C5 ובכך מונעת את פיצולו ל־C5a ול־C5b. עיכוב יצירת C5a מפחית גיוס והפעלה של תאי דלקת, ואילו עיכוב יצירת C5b מונע את היווצרות קומפלקס תקיפת הממברנה (Membrane Attack Complex, MAC), האחראי להרס תאים מתווך־משלים.

בניגוד לעיכוב משלים פרוקסימלי, עיכוב C5 שומר על הפעילות המוקדמת של מערכת המשלים, כגון אופסוניזציה ופינוי קומפלקסים חיסוניים, ובכך מאפשר שמירה יחסית על תפקודי ההגנה החיסונית המולדת.

כתוצאה ממנגנון זה נמנעת פגיעה מתווכת־משלים בתאים וברקמות, לרבות תאי דם ותאי מערכת העצבים, כפי שהודגם במחקרים קליניים במחלות המטולוגיות ונוירואימונולוגיות מתווכות־משלים.

 פרמקוקינטיקה 
 ספיגה: רבוליזומאב ניתן בעירוי תוך־ורידי בלבד, ולכן מוחדר ישירות למחזור הדם ללא שלב ספיגה דרך מערכת העיכול או הרקמות, וללא אפקט מעבר ראשון. הזמינות הביולוגית במתן תוך־ורידי היא 100%.
 פיזור: נפח הפיזור של רבוליזומאב נמוך ומוגבל בעיקר למדור הווסקולרי. נפח הפיזור הממוצע במצב יציב הוא כ־4.8 ליטר באדם בוגר, דבר המעיד על חדירה מוגבלת לרקמות.
 מטבוליזם: כמו נוגדנים חד־שבטיים אחרים מסוג IgG, רבוליזומאב אינו עובר מטבוליזם כבדי קלאסי. התרופה מתפרקת בתאים למרכיביה הבסיסיים – חומצות אמינו – אשר משמשות את הגוף מחדש לבניית חלבונים או עוברות פירוק מטבולי רגיל.
 הפרשה: בשל משקלה המולקולרי הגבוה (כ־148 קילודלטון), רבוליזומאב אינה עוברת סינון גלומרולרי ואינה מופרשת בשתן. פינוי התרופה מהפלזמה נמוך מאוד (כ־0.08 מ"ל/שעה/ק"ג), והסילוק הסופי מתבצע באמצעות פירוק הדרגתי לחומצות אמינו.
 זמן מחצית חיים: זמן מחצית החיים של רבוליזומאב נע בין 38 ל־56 ימים (בממוצע כ־50 ימים). הארכת זמן מחצית החיים מיוחסת לקשירה בזיקה גבוהה לרצפטור FcRn בתוך התאים, המונעת פירוק ליזוזומלי ומאפשרת החזרת התרופה למחזור הדם.
 קשירה לחלבונים: רבוליזומאב אינה נקשרת לחלבוני נשא פלזמתיים כגון אלבומין, אלא נקשרת בזיקה גבוהה לחלבון המטרה שלה – חלבון המשלים C5 המצוי בפלזמה.

 תגובות בין־תרופתיות 
טיפולים הכוללים החלפת פלסמה (Plasma Exchange, PE), פלסמפרזיס (Plasmapheresis, PP) או מתן נוגדנים תוך־ורידיים (IVIg) עלולים להפחית את ריכוז רבוליזומאב בדם, ובכך להפחית את יעילות הטיפול. במצבים אלו ייתכן צורך במתן מנה משלימה (Supplemental dose) של התרופה על מנת לשמור על עיכוב מספק של מערכת המשלים.

תרופות החוסמות את הרצפטור הנאונטלי FC (FCRN), כגון efgartigimod, עשויות להפחית את החשיפה המערכתית לרבוליזומאב, עקב השפעה על מנגנון המחזור התוך־תאי של נוגדנים מסוג IgG, ולפיכך עלולות להפחית את יעילות הטיפול.

בנוגע לטיפולים נוגדי קרישה, השפעת השילוב או הפסקת טיפול נוגד קרישה במהלך טיפול ברבוליזומאב לא הוגדרה במלואה, ולכן נדרשת זהירות קלינית והערכה רפואית פרטנית בכל שינוי של טיפול נוגד קרישה.
 מחקרים קליניים 
 שלבים מוקדמים (שלבים 1 ו־2):
בשנת 2018 פורסמו תוצאות מחקרים קליניים מוקדמים (שלבים 1b ו־2) בתרופה רבוליזומאב, אשר כונתה באותה עת ALXN1210. מחקרים אלו התמקדו בהערכת הבטיחות, הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של התרופה, וכן בבחינת השפעת ההנדסה המבנית של אזור ה־Fc על הארכת זמן מחצית החיים.

במחקרי שלב 1b הוערכה הבטיחות הראשונית ונמצא כי רבוליזומאב נסבלת היטב, כאשר תופעות הלוואי שדווחו היו ברובן קלות, ובהן כאבי ראש. ניתוח פרמקוקינטי הראה זמן מחצית חיים ממושך, התואם מתן במרווחים של עד שמונה שבועות.

במחקרי שלב 2 נבחנה התרופה בקבוצות קטנות של חולי המוגלובינוריה לילית התקפית (PNH). תוצאות המחקרים הראו ירידה משמעותית ומתמשכת ברמות ה־LDH, מדד להמוליזה, לאורך מחזורי טיפול בני שמונה שבועות, ממצא התומך ביעילות ראשונית של התרופה.
מחקרי שלב 3
מחקרי שלב 3 שימשו בסיס לאישור הרגולטורי של רבוליזומאב, ונערכו במספר אוכלוסיות חולים.
המוגלובינוריה לילית התקפית (PNH)
בשני מחקרי שלב 3 הושוותה רבוליזומאב לאקוליזומאב: האחד בחולים שלא קיבלו טיפול קודם והשני בחולים שעברו מטיפול באקוליזומאב לרבוליזומאב. בשני המחקרים הודגמה אי־נחיתות של רבוליזומאב בהשגת שליטה בהמוליזה, תוך אפשרות למתן בתדירות נמוכה יותר.
תסמונת המוליטית־אורמית בלתי־טיפוסית (aHUS)
במחקרי שלב 3 בחולים עם aHUS הודגמה תגובת TMA בקרב למעלה ממחצית מהמטופלים, הן מבוגרים והן ילדים, לצד שיפור במדדים של תפקוד כלייתי.<ref
name="EMA"/>
מיאסטניה גרביס כללית:
במחקר CHAMPION-MG הודגם שיפור מובהק במדד MG-ADL בחולים עם מיאסטניה גרביס כללית שטופלו ברבוליזומאב בהשוואה לפלצבו
מחלת הספקטרום של נוירומיאליטיס אופטיקה (NMOSD)
במחקר CHAMPION-NMOSD דווח על הפחתה משמעותית בשיעור ההתקפים בקרב מטופלים חיוביים לנוגדני AQP4 שטופלו ברבוליזומאב, בהשוואה לזרוע הביקורת.
מחקרי שלב 4 ומעקב לאחר השיווק
לאחר אישור התרופה בארצות הברית (2018) ובאיחוד האירופי (2019), נמשכים מחקרי שלב 4 ומעקבים לאחר השיווק, המתמקדים בהערכת בטיחות ארוכת טווח, זיהוי תופעות לוואי נדירות ואיסוף נתוני עולם אמיתי.

 אישור התרופה 
רבוליזומאב פותחה כנגזרת של אקוליזומאב, באמצעות שינוי של ארבע חומצות אמינו באזור ה־Fc של הנוגדן. שינויים אלו נועדו להגביר את הקשירה לרצפטור הנאונטלי (Fc (FcRn ולאפשר מחזור תוך־תאי יעיל יותר של הנוגדן, במקום פירוקו בליזוזומים. מנגנון זה מוביל להארכה משמעותית של זמן מחצית החיים של התרופה בהשוואה לאקוליזומאב, ומאפשר מתן עירוי במרווחים של עד שמונה שבועות.

במחקרי שלב 3 הודגמה יעילות של רבוליזומאב שאינה נופלת מזו של אקוליזומאב במדדים קליניים מרכזיים, לרבות שליטה בהמוליזה, ייצוב רמות ההמוגלובין והפחתת הצורך בעירויי דם. מתן התרופה בתדירות נמוכה יותר מביא ליציבות ממושכת של עיכוב מערכת המשלים לאורך מחזורי הטיפול.

רבוליזומאב קיבלה אישורים רגולטוריים הדרגתיים עבור התוויות שונות. בדצמבר 2018 אושרה התרופה לראשונה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול בהמוגלובינוריה לילית התקפית (PNH) במבוגרים.

באוקטובר 2019 הורחב האישור לטיפול בתסמונת המוליטית־אורמית בלתי־טיפוסית (aHUS) במבוגרים ובילדים, ובאפריל 2022 אושרה התרופה לטיפול במיאסטניה גרביס כללית (gMG). במרץ 2024 אושר השימוש ברבוליזומאב גם לטיפול במחלת הספקטרום של נוירומיאליטיס אופטיקה (NMOSD).

התרופה מאושרת לשימוש במספר מדינות, ובהן ארצות הברית, מדינות האיחוד האירופי, יפן, קנדה, אוסטרליה ובריטניה. בישראל רבוליזומאב רשומה במאגר התרופות של משרד הבריאות ונכללת בסל הבריאות עבור התוויות מסוימות.

 בטיחות במהלך הריון והנקה 
 הריון 
לפי עלון ה־FDA, אין נתונים זמינים לגבי שימוש ברבוליזומאב בנשים הרות, ולכן לא ניתן לקבוע סיכון תרופתי למומים מולדים, להפלה או לתוצאות שליליות לאם או לעובר. עם זאת, קיימים סיכונים לאם ולעובר כתוצאה ממחלות שאינן מטופלות כגון PNH ו־aHUS במהלך ההיריון.<refname="FDA"/>
לפי ה־EMA, קיימים נתונים קליניים מוגבלים בלבד לגבי שימוש ברבוליזומאב בנשים הרות, ולא בוצעו מחקרי בעלי חיים עם התרופה עצמה. לפיכך, השימוש בתרופה במהלך ההיריון מומלץ רק אם התועלת הצפויה לאם עולה על הסיכון האפשרי לעובר.

באוסטרליה התרופה מסווגת בקטגוריית הריון B2 לפי ה־TGA, שמשמעותה שימוש במספר מוגבל של נשים הרות ללא עלייה שנצפתה בשכיחות מומים, אך נתוני מחקר בבעלי חיים מוגבלים או חסרים.

בנשים בגיל הפוריות מומלץ להשתמש באמצעי מניעה יעילים במהלך הטיפול ועד 8 חודשים לאחר סיום הטיפול.

 הנקה 
במסמכי ה־EMA קיימות הנחיות זהירות בנוגע להנקה במהלך טיפול ברבוליזומאב, על רקע היעדר נתונים קליניים מספקים (ראו סעיף 4.6 במסמך ה־SmPC).

 שימוש באוכלוסיות מיוחדות 
במסמכי הרגולציה של קנדה מפורטות הנחיות לשימוש ברבוליזומאב באוכלוסיות מיוחדות.

ילדים ומתבגרים: התרופה מאושרת לשימוש בילדים ובני נוער במשקל גוף של 5 ק"ג ומעלה לטיפול בהמוגלובינוריה לילית התקפית (PNH) ובתסמונת המוליטית־אורמית בלתי־טיפוסית (aHUS). במסמך מצוין כי נדרשת התאמת מינון קפדנית בהתאם למשקל הגוף.

קשישים (בני 65 ומעלה): במסמך מצוין כי לא נצפו הבדלים משמעותיים ביעילות או בבטיחות התרופה בהשוואה לאוכלוסייה צעירה יותר. עם זאת, מומלץ לנקוט זהירות בטיפול בקשישים, בין היתר בשל שכיחות גבוהה יותר של ירידה בתפקודי כליות או כבד באוכלוסייה זו.

 קישורים חיצוניים 
 עלון התרופה Ultomiris – אתר ה־FDA
 Ultomiris – דוח הערכה ציבורי (EPAR) באתר ה־EMA
 Ravulizumab באתר PubChem

 הערות שוליים 

קטגוריה:תרופות יתומות