ריבאווירין

ריבאווירין (באנגלית: Ribavirin), הידועה גם בשם טריבאווירין, היא תרופה אנטי-ויראלית המשמשת לטיפול במחלות הנגרמות על ידי זיהומים של וירוס נשימתי (RSV) וזיהום של וירוס HCV, הפטיטיס C, כמו גם כמה מצבי חום דימומיים ויראליים. עבור HCV, משתמשים בריבאווירין בשילוב עם תרופות אחרות, כגון סימפרביר, סופוסבוביר, פגאינטרפרון אלפא-2b או פגאינטרפרון אלפא-2a. ניתן להשתמש בו גם עבור חום דימומי ויראלי - במיוחד עבור קדחת לסה, קדחת דימומית קרים-קונגו וזיהומים של נגיף האנטה (למעט מחלות אבולה או נגיף מרבורג). ריבאווירין נלקח בדרך כלל בבליעה או בשאיפה. אף על פי השימוש נרחב, הוא עמד בפני ביקורת במאה ה-21 עקב אי הוכחת יעילות בטיפול בזיהומים ויראליים עבורם נרשם בעבר.

תופעות הלוואי הנפוצות שלו כוללות עייפות, כאב ראש, בחילות, חום, כאבי שרירים ועצבנות. תופעות לוואי חמורות כוללות פירוק תאי דם אדומים, בעיות בכבד ותגובות אלרגיות. השימוש בו במהלך ההיריון עלול לגרום נזק לעובר המתפתח. מומלץ להשתמש באמצעי מניעה יעילים לגברים ולנשים כאחד למשך שבעה חודשים לפחות במהלך השימוש ואחריו. מנגנון הפעולה של ריבאווירין אינו ברור לחלוטין.

ריבאווירין נרשם כפטנט בשנת 1971 ואושר לשימוש רפואי בשנת 1986. הוא נמצא ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי. הוא זמין כתרופה גנרית.

 שימושים רפואיים 
ריבאווירין משמש בעיקר לטיפול בצהבת C כרונית ובקדחת דימומית נגיפית (התוויה יתומה ברוב המדינות). יעילותו במטרות אלו הועמדה בספק לאור אזהרת המסגרת של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) נגד השימוש בו כטיפול יחיד לטיפול בצהבת C כרונית. לכן, ניתן לרשום אותו בארצות הברית רק כתוספת לתרופה אחת או יותר. יעילותו כנגד נגיפים שאינם HCV, כולל אלו הגורמים לקדחת דימומית נגיפית, לא הוכחה באופן חד משמעי. הוא אינו מאושר בארצות הברית לטיפול בנגיפים שאינם HCV.

 הפטיטיס C 
עבור זיהום כרוני ב-HCV, הצורה הפומית (כמוסה או טבליות) של ריבאווירין משמשת רק בשילוב עם פגילציה של אינטרפרון אלפא (פגילציה היא שינוי תרופה או מולקולה אחרת על ידי הצמדת שרשרת אחת או יותר של פוליאתילן גליקול (PEG). תהליך זה מגדיל את המולקולה, מגן עליה מפני מערכת החיסון ומפירוק על ידי אנזימים, ומשפר את מסיסותה במים. כך זמן מחצית החיים שלה בזרם הדם ממושך יותר, תדירות המינון הנדרשת נמוכה יותר והיעילות הטיפולית משופרת.). סטטינים עשויים לשפר את יעילות השילוב הזה בטיפול בהפטיטיס C. במידת האפשר, מתבצעת גנוטיפיזציה של הזן הנגיף הספציפי (בדיקת האלל הספציפי). ריבאווירין משמש כתוספת להעלאת המינון בשילובים ספציפיים של גנוטיפים ותרופות אחרות.

זיהום חריף בהפטיטיס C (בתוך 6 החודשים הראשונים) לרוב אינו דורש טיפול מיידי, מכיוון שזיהומים רבים בסופו של דבר חולפים ללא טיפול. כאשר מתקבלת ההחלטה לטפל בהפטיטיס C חריפה, ניתן להשתמש בריבאווירין כתוספת למספר שילובי תרופות. עם זאת, תרופות אחרות עדיין עדיפות.

 כלבת 
השורדת הראשונה בכלבת הייתה מוזרקת ריבאווירין 

 קדחת דימומית ויראלית 
ריבאווירין הוא הטיפול הידוע היחיד למגוון של קדחות דימומיות ויראליות, כולל קדחת לסה, קדחת דימומית קרים-קונגו, קדחת דימומית ונצואלית וזיהום בנגיף האנטה (Hantavirus), אם כי נתונים בנוגע לזיהומים אלה מועטים, והתרופה עשויה להיות יעילה רק בשלבים מוקדמים. המכון למחקר רפואי של צבא ארצות הברית למחלות זיהומיות (USAMRIID) ציין כי "לריבאווירין פעילות דלה במבחנה ובטיפול בחי כנגד הפילווירוסים (אבולה ומרבורג) והפלביווירוסים (דנגי, קדחת צהובה, קדחת דימומית אומסק ומחלת יער קיאסאנור)". צורת האירוסול שימשה בעבר לטיפול במחלות הקשורות לנגיף סינציאלי נשימתי בילדים, אם כי הראיות התומכות בכך חלשות למדי.

למרות שאלות בנוגע ליעילותו, ריבאווירין נותר התרופה האנטי-ויראלית היחידה הידועה כיעילה בטיפול בקדחת לסה.

הוא שימש (בשילוב עם קטמין, מידאזולאם ואמנטדין) לטיפול בכלבת.

 שימושים ניסיוניים 
נתונים ניסויים מצביעים על כך שלריבאווירין עשויה להיות פעילות מועילה כנגד נגיפי כלבלבת ואבעבועות (Poxviridae). ריבאווירין שימש גם לטיפול בנגיף הרפס סימפלקס. מחקר קטן מצא כי טיפול בריבאווירין הפחית את חומרת התפרצויות הרפס וקידם החלמה, בהשוואה לטיפול פלצבו. מחקר נוסף מצא כי ריבאווירין הגביר את ההשפעה האנטי-ויראלית של אציקלוביר.

נמצא עניין מסוים בשימוש האפשרי שלו כטיפול בסרטן עם גורם ייזום של תרגום אאוקריוטי מוגבר eIF4E, במיוחד לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML), כמו גם סרטן ראש וצוואר. ריבאווירין פגע ב-eIF4E בחולי AML במחקרי מונותרפיה ובמחקרים משולבים, והביא לתגובות קליניות אובייקטיביות, כולל נסיגה מלאה של המחלה. עמידות לריבאווירין בחולי AML התעוררה, מה שהוביל לאובדן מיקוד eIF4E ולהישנות המחלה. העמידות נגרמה עקב ביטול פעילות של ריבאווירין באמצעות גלוקורונידציה שלו בתאי AML או פגיעה בכניסה/שימור תרופות בתאי AML (גלוקורונידציה היא תהליך מטבולי שמנטרל רעלים ומסייע בסילוק חומרים כולל תרופות, רעלים סביבתיים ותרכובות טבעיות של הגוף, על ידי חיבור חומצה גלוקורונית אליהם. כך נוצרות מולקולות מסיסות יותר במים הנקראות גלוקורונידים. תהליך זה, המזורז על ידי אנזימים המכונים UDP-גלוקורונוסילטרנספראזות (UGTs), הוא חלק מכריע בחילוף החומרים שלב II של הגוף, המאפשר להפריש חומרים אלה במרה ובשתן). ייתכנו צורות נוספות של עמידות לריבאווירין של תאי סרטן. בסרטן אורופרינגיאלי (של הראש והצוואר) הקשור ל-HPV (פפילומה), ריבאווירין הפחית את רמות הצורה הזרחנית של eIF4E אצל חלק מהחולים. התגובה הטובה הייתה מחלה יציבה, אך מחקר ראש וצוואר אחר הציג תוצאות מבטיחות יותר.

 תופעות לוואי 
לתרופה יש שתי אזהרות "קופסה שחורה" (Boxed warning) של ה-FDA (הרמה הגבוהה ביותר של אזהרות בטיחות של תרופות מרשם, מדגישות סיכוני מוות או פציעה שחייבים להילקח בחשבון על ידי רופאים. אזהרות אלו מוצגות במסגרת שחורה בתווית התרופה כשיש ראיות לסכנה הקשורה לתרופה. הן נועדו להפנות את תשומת הלב לתופעות לוואי אפשריות, אמצעי זהירות נחוצים או התוויות נגד, אך הן אינן אומרות בהכרח שיש להימנע מהתרופה): אחת מעלה חששות ששימוש לפני או במהלך ההריון על ידי שני המינים עלול לגרום למומים מולדים אצל התינוק, והשנייה נוגעת לסיכון לפירוק תאי דם אדומים.

אין לתת ריבאווירין יחד עם זידובודין (zidovudine) עקב הסיכון המוגבר לאנמיה; יש להימנע משימוש בו-זמני עם דידנוזין (didanosine) עקב הסיכון המוגבר לרעילות מיטוכונדריאלית.

 מנגנוני פעולה 
אנלוג ריבונוקלאי (חומצת גרעין) של גואנוזין משמש לעצירה של סינתזת RNA נגיפית וכיסוי mRNA נגיפי, ולכן זהו אנלוג נוקלאוזידי.

כיסוי mRNA נגיפי (mRNA capping) מתרחש לאחר יצירת מולקולת ה-mRNA (RNA שליח) בתהליך השעתוק. בתהליך מתווספת "כיפה" כימית (7-methylguanosine cap) ל-קצה ה-5' של מולקולת ה-mRNA. הכיפה מגינה על ה-mRNA מפירוק, מסייעת בזיהויו על ידי הריבוזום לצורך תרגום לחלבון, ומאפשרת יציאה מהגרעין אל הציטופלזמה. ללא הכיפה הזו, ה-mRNA היה מתפרק מהר ולא מסייע ביצירת החלבונים.

ריבאווירין הוא קדם-תרופה. כשהוא עובר מטבוליזם הוא דומה לנוקלאוטידי RNA של פורין. בצורה זו, הוא מפריע לחילוף החומרים של RNA הנדרש לשכפול נגיפי. יש למעלה מחמישה מנגנונים ישירים ועקיפים משוערים לגבי מנגנון הפעולה שלו. האנזים אינוזין טריפוספט פירופוספטאז (ITPase) מבצע דה-פוספורילציה של ריבאווירין טריפוספט אין ויטרו לריבאווירין מונופוספט, ו-ITPase מפחית את הפעילות האנזימטית הקיימת ב-30% מהמטופלים ומגביר מוטגנסיס בנגיף הפטיטיס C.

 וירוסי RNA 
קבוצת האמיד של ריבאווירין יכולה לגרום לתרופה הנוקלאוזידית הטבעית להידמות לאדנוזין או גואנוזין, בהתאם לסיבוב שלה.

קבוצת האמיד מבצעת סיבוב מרחבי במולקולה של ריבאווירין. קבוצה זו מסתובבת סביב קשרים כימיים בתוך המולקולה, מה שמשפיע על הצורה התלת-ממדית שלה.

קבוצות פונקציונליות כמו אמיד יכולות להסתובב סביב קשרים בודדים (single bonds), מה שמוביל לשינויים קלים במבנה. שינויים אלה יכולים לגרום לכך שהמולקולה תיראה דומה יותר לאדנוזין או לגואנוזין — שני נוקלאוזידים טבעיים — מבחינת הצורה והקישוריות שלהן עם אנזימים או קולטנים. הסיבוב הזה משפיע על האופן שבו ריבאווירין מתקשר עם מטרות ביולוגיות בגוף, למשל אנזימים ו-RNA. זה יכול להסביר את המנגנון התרופתי שלו, להסביר איך הוא מצליח "להתחזות" לנוקלאוזידים טבעיים ולשבש תהליכים ויראליים.

מסיבה זו, כאשר ריבאווירין משולב ב-RNA, כאנלוג בסיסי של אדנין או גואנין, הוא משתלב באותה מידה עם אורציל או ציטוזין, וגורם למוטציות בשכפול תלוי-RNA בנגיפי RNA. היפרמוטציה כזו יכולה להיות קטלנית לנגיפי RNA.

 וירוסי DNA 
אף אחד מהמנגנונים הללו לא מסביר את השפעתו של ריבאווירין על נגיפי DNA רבים. המנגנון אינו ידוע במלואו. האנלוג 2' דאוקסיריבוז של ריבאווירין לא פעיל. (דאוקסיריבוז הוא סוכר שנמצא ב-DNA. זהו סוכר בן 5 פחמנים. המספר 2' מתייחס לפחמן השני במבנה הסוכר הזה. האפוסטרוף (') מציין שזה פחמן שנמצא בתוך הסוכר ולא בבסיס החנקני שמחובר אליו.) אי הפעילות הזו מצביעה על כך שהתרופה מתפקדת רק כמחקה נוקלאוזידים של RNA, ולא כמחקה נוקלאוזידים של DNA. ריבאווירין 5'-מונופוספט מעכב את האנזים אינוזין מונופוספט דהידרוגנאז תאי, ובכך מדלדל מאגרי GTP תוך תאיים.

 מיקוד eIF4E בסרטן 
גורם התחלת התרגום האיקריוטי eIF4E ממלא תפקידים רבים במטבוליזם של RNA. למשל תרגום. מחקרים ביופיזיקליים ותהודה מגנטית גרעינית גילו כי ריבאווירין נקשר ישירות ל-eIF4E, מה שמספק מנגנון נוסף לפעולתו. 3H ריבאווירין גם מקיים אינטראקציה עם eIF4E בתאים. אינוזין מונופוספט דהידרוגנאז (IMPDH) כנראה נקשר רק למטבוליט של ריבאווירין מונופוספט (RMP), אך eIF4E נקשר לריבאווירין, ובזיקה גבוהה יותר לצורות הזרחניות של ריבאווירין. בקווי תאים (Cell lines) רבים, מחקרים על רמות מטבוליטים במצב יציב מצביעים על כך שריבאווירין טריפוספט (RTP) נמצא בשפע רב יותר מהמטבוליט של RMP שהוא הליגנד IMPDH. ריבאווירין טריפוספט (RTP) נקשר ל-eIF4E באתר הקישור שלו כפי שנצפה על ידי תהודה מגנטית גרעינית. ריבאווירין מעכב את פעילות eIF4E בתאים, כולל בקווי ייצוא של RNA (כלומר העברת מולקולות RNA מהגרעין אל מחוץ לגרעין), תרגום ופעילות אונקוגנית.

eIF4E הוא חלבון שמעורב בתהליך שבו RNA יוצא מהגרעין אל הציטופלזמה, ושם מתורגם לחלבון. התפקידים של eIF4E כוללים ייצוא RNA; תרגום – הפיכת RNA לחלבון; פעילות אונקוגנית – במצבים מסוימים, eIF4E יכול לתרום להתפתחות סרטן, ולכן עיכובו עשוי להיות בעל השפעה אנטי-סרטנית.

אצל חולי לוקמיה מיאלואידית חריפה, AML, שטופלו בריבאווירין, התרופה חסמה את כניסת החלבון eIF4E לגרעין התא, על ידי הפרעה לקשר שלו עם החלבון שמכניס אותו לגרעין – Importin 8 (IPO8). כתוצאה מכך, נפגעה הפעילות של eIF4E בתוך הגרעין. הישנות קלינית בחולי AML באה בקורלציה עם אובדן קישור לריבאווירין, מה שהוביל לחזרה של eIF4E לגרעין ולהופעה מחודשת של פעילותו בגרעין.

 היסטוריה ותרבות 
ריבאווירין יוצר לראשונה בשנת 1972 במסגרת תוכנית הווירוס-סרטן של המכון הלאומי לסרטן. הדבר נעשה על ידי חוקרים מהתאגיד הבינלאומי הכימי והגרעיני (International Chemical and Nuclear Corporation), ביניהם רוברטס א. סמית', ג'וזף ט. ויטקובסקי ורונלד ק. רובינס. דווח כי ריבאווירין היה פעיל נגד מגוון נגיפי RNA ו-DNA בתרבית ובבעלי חיים, ללא רעילות מוגזמת בהקשר של כימותרפיות לסרטן. בסוף שנות ה-70, תוכנית הווירוסים-סרטן נחשבה לכישלון, ופיתוח התרופה ננטש.

בשנת 1984 הודיעה ממשלת ארצות הברית כי איידס נגרם על ידי רטרו-וירוס, והחלה בחינה חוזרת של תרופות שנבדקו במסגרת תוכנית הווירוס-סרטן תוך התמקדות ברטרו-וירוסים. ה-FDA אישר לראשונה את ריבאווירין כתרופה אנטי-ויראלית בשנת 1986, אך התרופה לא צוינה כמתאימה לטיפול ב-HIV או באיידס. כתוצאה מכך, אנשים רבים עם איידס ביקשו להשיג ריבאווירין בשוק השחור. התרופה אושרה לשימוש ניסיוני נגד נגיף האנטה-וירוס בארצות הברית בשנת 1993, אך התוצאות בניסוי לא אקראי ולא מבוקר לא היו מעודדות: 71% מהמטופלים סבלו מאנמיה ו-47% מתו.

בשנת 2002, עם התפרצות מגפת הסארס, הניסיונות הראשוניים התמקדו בריבאווירין כתרופה אפשרית. פרוטוקולים ניסויים  מוקדמים שאומצו בהונג קונג אימצו טיפול באמצעות מינונים גבוהים של סטרואידים שאינם מומלצים וריבאווירין. התברר שגישה אקראית זו הייתה במקרה הטוב לא יעילה ובמקרה הרע קטלנית. מקרי מוות רבים יוחסו ל-SARS עקב רעילות ריבאווירין, אם כי לא ברור עד כמה הייחוס מוצדק.

 שמות 
ריבאווירין הוא ה-INN (International nonproprietary name) וה-USAN - השם האמריקאי המאושר, בעוד שטריבאווירין הוא ה-BAN - השם הבריטי (British Approved Name). שמות מותג של תרופות גנריות כוללים את קופגוס, ריבאספיר ורבטול.

 נגזרים 
ריבאווירין הוא אנלוג של ריבוזיל פורין עם טבעת פורין בת 6 אטומים שאינה שלמה. דמיון מבני זה הוביל להחלפת החנקן 2' של הטריאזול בפחמן (שהופך לפחמן 5' באימידאזול - כאמור, האפוסטרוף (') מציין שזה פחמן שנמצא בתוך הסוכר ולא בבסיס החנקני שמחובר אליו), בניסיון "למלא" חלקית את הטבעת השנייה - אך ללא השפעה רבה. נגזרות אימידאזול ריבוזיד 5' כאלה מראות פעילות אנטי-ויראלית עם מימן 5' או הליד, אך ככל שהתחליף גדול יותר, כך הפעילות קטנה יותר, וכולן הוכיחו את עצמן כפחות פעילות מריבאווירין. שני תוצרים טבעיים כבר היו ידועים עם מבנה אימידאזול ריבוזיד: החלפה בפחמן 5' עם OH יוצרת פיראזופורין, אנטיביוטיקה בעלת תכונות אנטי-ויראליות אך רעילה מדי, והחלפה בקבוצת אמינו יוצרת קודמן סינתטי טבעי של פורין 5-אמינואימידאזול-4-קרבוקסמיד-1-β-D-ריבופורנוזיד (AICAR), בעל תכונות אנטי-ויראליות צנועות בלבד.

 טריבאווירין 
נגזרת הריבאווירין המוצלחת ביותר עד כה היא נגזרת 3-קרבוקסמידין של 3-קרבוקסמיד, שדווחה לראשונה בשנת 1973 על ידי ג'יי.טי. ויטקובסקי ואחרים, וכיום נקראת טריבאווירין (שמות קודמים "וירמידין" ו"ריבמידין"). תרופה זו מציגה ספקטרום דומה של פעילות אנטי-ויראלית לריבאווירין, והיא קדם-תרופה לריבאווירין. עם זאת, לטריבאווירין יש תכונות שימושיות של פחות לכידת כדוריות דם אדומות ומיקוד טוב יותר בכבד מאשר לריבאווירין. התכונה הראשונה נובעת מקבוצת האמידין הבסיסית של טריבאווירין אשר מעכבת את כניסת התרופה לתאי דם אדומים, והתכונה השנייה נובעת כנראה מריכוז מוגבר של האנזימים ההופכים אמידין לאמיד ברקמת הכבד. טריבאווירין השלים ניסויים שלב III בבני אדם בשנת 2012.

 קישורים חיצוניים 



 הערות שוליים 

קטגוריה:רשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי
קטגוריה:מחלות כבד
קטגוריה:תרופות נוגדות נגיפים