חלבונים לא מסודרים

חלבונים לא מסודרים (בלועזית: "Intrinsically Disordered Proteins", בקיצור: IDPs) הם חלבונים או אזורים בתוך חלבונים אשר אינם מקפלים עצמם למבנה תלת־ממדי יציב ומוגדר. בניגוד לחלבונים מקופלים, שלהם מבנה מרחבי קבוע הקשור ישירות לתפקודם, חלבונים לא מסודרים מצויים במצב דינמי וגמיש. תכונה זו מאפשרת להם להשתתף במגוון רחב של אינטראקציות מולקולריות, לעיתים רבות עם קישוריות גבוהה ויכולת התאמה למצבים תאיים שונים. חלבונים אלה נפוצים בתהליכים תאיים מרכזיים כגון בקרה גנטית, איתות תאִי והרכבת קומפלקסים חלבוניים, ומחקרים מצביעים על כך שדיספונקציה שלהם קשורה למחלות שונות, ובהן סרטן ומחלות נוירודגנרטיביות.Wright, P. E.; Dyson, H. J. (2015). "Intrinsically disordered proteins in cellular signalling and regulation". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 16 (1): 18–29.Uversky, V. N. (2019). "Intrinsically disordered proteins and their 'mysterious' (meta)physics". Frontiers in Physics. 7: 10.

 היסטוריה 
בתחילת המאה ה־20 היה מקובל להניח כי תפקוד חלבון מחייב מבנה תלת־ממדי יציב, בהתאם לעקרון "מבנה קובע תפקוד".Anfinsen, C. B. (1973). "Principles that govern the folding of protein chains". Science. 181 (4096): 223–230.
עם זאת, כבר בשנות ה־50 וה־60 תועדו חלבונים שאינם מציגים מבנה מסודר מלא, אך ממצאים אלה נחשבו לחריגים.Dyson, H. J.; Wright, P. E. (2002). "Insights into the structure and dynamics of unfolded proteins from NMR". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 3 (3): 197–210.
רק בשנות ה־90 החלה להתגבש ההכרה כי חוסר סדר הוא תופעה נפוצה ובעלת חשיבות ביולוגית רחבה, והוטבע המונח "Intrinsically Disordered Proteins".

 שכיחות ותפקוד 
מבנים לא מסודרים אינם תופעה נדירה; ההערכה היא שכ־30%–40% מהחלבונים באאוקריוטים (יצורים בעלי גרעין תא מובחן) מכילים אזורים לא מסודרים נרחבים.Dunker, A. K.; Lawson, J. D.; Brown, C. J. et al. (2001). "Intrinsically disordered protein". Journal of Molecular Graphics and Modelling. 19 (1): 26–59.
היעדר המבנה הקבוע מאפשר גמישות תפקודית: אותו חלבון יכול לקשור חלבוני מטרה שונים בסביבות תאיות משתנות.Wright, P. E.; Dyson, H. J. (1999). "Intrinsically unstructured proteins: re-assessing the protein structure-function paradigm". Journal of Molecular Biology. 293 (2): 321–331.
תכונה זו מקלה על חלבונים לא מסודרים לשמש "מרכזי בקרה" ברשתות איתות מורכבות, ולעיתים הם עוברים מודיפיקציות פוסט־תרגומיות רבות המאפשרות ויסות נוסף של פעילותם.Iakoucheva, L. M.; Radivojac, P.; Brown, C. J. et al. (2004). "The importance of intrinsic disorder for protein phosphorylation". Nucleic Acids Research. 32 (3): 1037–1049.

 מאפיינים ביופיזיקליים 
חלבונים לא מסודרים נבדלים מחלבונים מקופלים בהרכב חומצות האמינו שלהם: הם עשירים בחומצות אמינו טעונות או פולאריות (כגון ליזין, גלוטמט, סרין וגלוטמין) ודלים בחומצות אמינו הידרופוביות, שבדרך כלל תורמות ליצירת ליבה מקופלת יציבה.Uversky, V. N.; Gillespie, J. R.; Fink, A. L. (2000). "Why are 'natively unfolded' proteins unstructured under physiologic conditions?" Proteins. 41 (3): 415–427.
בשל כך, הם מתנהגים יותר כמו פולימרים גמישים הנעים בין קונפורמציות רבות, החל ממצבים חסרי סדר לחלוטין ועד למבנים זמניים חלקיים (למשל סלילי α או גדילי β קצרים).Habchi, J.; Tompa, P.; Longhi, S.; Uversky, V. N. (2014). "Introducing protein intrinsic disorder". Chemical Reviews. 114 (13): 6561–6588.
 סיווגי חוסר סדר 
מקובל לתאר כמה סוגים עיקריים של חוסר סדר:
 חלבונים לא מסודרים מלאים – חלבונים שבהם כמעט כל השרשרת חסרת מבנה יציב.
 אזורים לא מסודרים (IDRs) – מקטעים חסרי סדר בתוך חלבונים בעלי חלקים מקופלים.
 מאפייני הכרה מולקולרית (MoRFs) – מקטעים קצרים שלא מקבלים מבנה יציב בפני עצמם, אך מתקפלים זמנית כאשר הם נקשרים למולקולת מטרה.Mohan, A.; Oldfield, C. J.; Radivojac, P. et al. (2006). "Analysis of molecular recognition features (MoRFs)". Journal of Molecular Biology. 362 (5): 1043–1059.

 חשיבות אבולוציונית 
הגמישות המבנית מעניקה יתרון בכך שהיא מאפשרת יצירה של רשתות אינטראקציה מורכבות. נמצא כי חלבונים אלה נפוצים במיוחד באאוקריוטים מורכבים, פחות בבקטריות ונדירים בארכאונים.Ward, J. J.; Sodhi, J. S.; McGuffin, L. J. et al. (2004). "Prediction and functional analysis of native disorder in proteins from the three kingdoms of life". Journal of Molecular Biology. 337 (3): 635–645.

 חשיבות רפואית 
חלבונים לא מסודרים מעורבים במחלות נוירודגנרטיביות כמו אלצהיימר, פרקינסון והנטינגטון, שבהן הם נוטים ליצור אגרגטים פתולוגיים.Uversky, V. N. (2008). "α-Synuclein misfolding and neurodegenerative diseases". Current Protein & Peptide Science. 9 (5): 507–540.
גם סרטן נקשר לחוסר סדר, למשל דרך שיבוש פעילות p53.Bell, S.; Klein, C.; Müller, L. et al. (2002). "p53 contains large unstructured regions in its native state". Journal of Molecular Biology. 322 (5): 917–927.
הגמישות הופכת אותם למטרות אפשריות לתרופות, אך קשה לפתח מולקולות שנקשרות באופן ייחודי.Metallo, S. J. (2010). "Intrinsically disordered proteins are potential drug targets". Current Opinion in Chemical Biology. 14 (4): 481–488.

 שיטות מחקר 
חקר IDPs מאתגר בשל חוסר המבנה היציב. בין השיטות: ספקטרוסקופיית NMR,Eliezer, D. (2009). "Biophysical characterization of intrinsically disordered proteins". Current Opinion in Structural Biology. 19 (1): 23–30.
דיכרואיזם מעגלי (CD), פיזור קרני X בזווית קטנה (SAXS),Receveur-Bréchot, V.; Durand, D. (2012). "How random are intrinsically disordered proteins? A small angle scattering perspective". Current Protein & Peptide Science. 13 (1): 55–75.
וכן סימולציות מולקולריות. קיימים מסדי נתונים כמו DisProt.Piovesan, D.; Necci, M.; Escobedo, N. et al. (2023). "DisProt 9.0: intrinsic disorder knowledgebase". Nucleic Acids Research. 51 (D1): D390–D400.

 ראו גם 
 חלבון
 קיפול חלבונים

 קישורים חיצוניים 
 מסד הנתונים DisProt

 הערות שוליים 

קטגוריה:ביולוגיה
קטגוריה:ביופיזיקה
קטגוריה:ביוכימיה
קטגוריה:חלבונים
קטגוריה:פולימרים