תסמונת קבוקי

תסמונת קבוקי (באנגלית: Kabuki syndrome, שנודעה בעבר כתסמונת איפור קבוקי או תסמונת ניקאווה-קורוקי) היא הפרעה מולדת נדירה ממקור גנטי. התסמונת משפיעה על מערכות רבות בגוף והתסמינים קשורים למומים ולהפרעות תפקודיות והתפתחותיות ברמות שונות, כאשר השכיח ביותר הוא מראה הפנים האופייני.

תסמונת קבוקי מופיעה בערך אחת ל-32,000 לידות. התסמונת זוהתה ותוארה לראשונה בשנת 1981 על ידי שתי קבוצות יפניות, בראשות המדענים Norio Niikawa ו-Yoshikazu Kuroki. השם ״תסמונת קבוקי״ ניתן בשל הדמיון בין מראה הפנים האופייני לאיפור הבמה המשמש בקבוקי, סוגה תיאטרלית יפנית מסורתית.

 סימנים ותסמינים 
ממוזער|ילד עם תסמונת קבוקי
תסמונת קבוקי משפיעה על מערכות רבות בגוף והיא מתבטאת בצורה שונה אצל אנשים שונים. חלק מהתסמינים מופיעים כבר מלידה. חומרת התסמינים משתנה ממקרה למקרה.

 חריגות מבניות מולדות 
מאפייני הפנים הטיפוסיים קיימים כמעט בכל האנשים שאובחנו בתסמונת: עפעפיים ארוכים עם היפוך השליש הצידי של העפעף התחתון, גבות מקושתות ורחבות עם פער או דלילות בשליש הצידי, אף קצר עם קצה שטוח, אוזניים גדולות, בולטות או קעורות.

כ-70% מהמקרים מציגים מום לב מולד כלשהו, שיכול לפגוע במסתמים, באבי העורקים, או במחיצות הלב. מעל רבע מהמקרים מציגים מומים בכליות ובדרכי השתן. כשליש מהמקרים מציגים שפה שסועה, ובמקרים רבים ישנו חך גבוה. נפוצים גם פדים רכים בקצות האצבעות.

דרגות שונות של עקמת וקיפוזיס עשויות להיות קשורות למומים בחוליות. יכולים להיות גם קומה נמוכה ומומים בכפות הידיים, בשיניים, בקרנית ובעצב הראייה, בפי הטבעת, בקע סרעפתי מולד ואצל זכרים יכולים להיות מומים בפין ואשך טמיר. מומים מבניים משמעותיים במוח נדירים.

 תפקוד מערכות הגוף 
רוב הילדים עם תסמונת קבוקי מציגים טונוס שרירים נמוך (היפוטוניה), ול-50%-75% יש גמישות יתר של המפרקים. קשיי האכלה נמצאו במעל 70% מהמקרים, ועשויים להיות קשורים להיפוטוניה, לבעיות בליעה או לבעיות בתיאום בין שרירי הפה, הלשון, הלוע והפנים (קואורדינציה אורומוטורית). רפלוקס קיבתי-ושטי נפוץ גם כן. לעיתים נדירות יש תת-ספיגה או צליאק. ב-10%-39% מהמקרים יש פרכוסים.

מעל שליש מהמקרים מציגים בעיות עיניים כמו פזילה, צניחת עפעפיים או קשיים בראייה תפקודית. ליקוי שמיעה נמצא בעד 50% מהמקרים, כאשר הסיבה השכיחה ביותר היא דלקת אוזניים כרונית.

תפקוד חיסוני לקוי, הכולל הן חסר בחסינות הומורלית והן מחלות אוטואימוניות, תואר בתסמונת, כאשר ברוב המקרים ישנם זיהומים חוזרים ורמות נמוכות של נוגדנים. במקרים מסוימים יכולות להופיע הפרעות הורמונליות כמו רמות אינסולין גבוהות בדם (היפראינסוליניזם), תת-פעילות בלוטת התריס, סוכרת תפלה, חוסר בהורמון גדילה, תפקוד לקוי ראשוני של השחלות או התבגרות מינית מוקדמת. התפתחות שד מוקדמת מופיעה ב-16%-41% מהמקרים, אך אינה מעידה על התבגרות מינית מוקדמת. במקרים רבים מתפתחת השמנת יתר בבגרות.

 התפתחות והתנהגות 
לתסמונת קבוקי יש השפעה משמעותית על ההתפתחות הקוגניטיבית, השפתית וההתנהגותית, אם כי הביטויים משתנים מאדם לאדם. אנשים עם תסמונת קבוקי מתוארים לרוב כבעלי אופי נעים וחברותי. ברוב המקרים ישנה מוגבלות שכלית התפתחותית קלה עד בינונית. יכולים להיות קשיים בהבנה וייצור שפה מדוברת, דיבור איטי ולא ברור, בעיות בקואוקרדינציה המוטורית, וקשיים גדולים יותר בתפקוד יומיומי מאשר בתקשורת. בנוסף, התסמונת עשויה לכלול הפרעות קשב וריכוז ולעיתים נדירות תכונות אוטיסטיות וחרדה.

 גורמים 
תסמונת קבוקי מסוג 1 נגרמת על ידי מוטציות פתוגניות בגן KMT2D, הממוקם על כרומוזום 12 אנושי. מוטציות אלו גורמות לאובדן תפקוד של הגן. סוג זה של התסמונת מדגים דפוס תורשה אוטוזומלי דומיננטי, כלומר אם אחד ההורים הוא נשא של המוטציה, קיים סיכוי של 50% להעביר אותה לצאצאיהם, ללא תלות במין הצאצא.

תסמונת קבוקי מסוג 2 נגרמת על ידי מוטציות פתוגניות בגן KDM6A, הממוקם על כרומוזום X. סוג זה של התסמונת מדגים דפוס תורשה דומיננטי בתאחיזה לכרומוזום X, ולכן הוא בא לידי ביטוי בעיקר בזכרים (המיזיגוטים, שלהם כרומוזום X אחד בלבד), בעוד שבנקבות (הטרוזיגוטיות, שלהן שני כרומוזומי X), כרומוזום X תקין יכול לפצות על פגם בגן זה.

נכון לשנת 2022, מוכרות יותר מ-1,260 מוטציות שונות המקושרות לתסמונת קבוקי. מוטציות בגן KMT2D מקושרות לכ-70-80% מהמקרים, בעוד שמוטציות בגן KDM6A מקושרות ל-5-15% מהמקרים. בשאר המקרים, הגורם הגנטי אינו ידוע, וייתכן שמעורבים גנים נוספים שטרם התגלו.

ברוב המקרים מדובר במוטציות דה נובו, כלומר שינויים בגנים שלא עוברים מההורה לצאצא אלא מתרחשים באופן ספונטני.

 פתופיזיולוגיה 
הגנים KMT2D ו-KDM6A שייכים לקבוצת גנים הנקראים אנזימים משני כרומטין. כרומטין הוא החומר ממנו עשויים הכרומוזומים, והוא מכיל את ה-DNA וחלבונים הנקראים היסטונים, אשר סביבם מתלפף ה-DNA. במצב תקין, האנזימים משני הכרומטין מוסיפים או מסירים קבוצות כימיות (מתיל) להיסטונים. התוספות וההסרות הללו משפיעות על אילו גנים יהיו פעילים ואילו לא, בתהליך הנקרא ויסות התבטאות גנים. כאשר יש מוטציה או וריאנט בגנים KMT2D או KDM6A, הדבר משפיע על הביטוי של גנים מסוימים הקשורים להתפתחות, מה שגורם לחלק מהמאפיינים של תסמונת קבוקי. הגנים ההתפתחותיים הספציפיים המושפעים מהמנגנונים הפגועים הללו בתסמונת קבוקי עדיין אינם ידועים במלואם.

 אבחון 
ממוזער| תסמונת קבוקי מינקות ועד בגרות
תסמונת קבוקי מאובחנת בבדיקה גנטית או קלינית באמצעות זיהוי תסמינים, בדיקה גופנית ובדיקות מעבדה.

 קריטריונים לאבחון 
על פי הקונצנזוס המקובל לקריטריונים לאבחון קליני של תסמונת קבוקי, כפי שהוגדר בשנת 2018 על ידי קבוצת מומחים בינלאומית, ניתן לבצע אבחנה סופית באדם בכל גיל עם היסטוריה של היפוטוניה בילדות, עיכוב התפתחותי ו/או מוגבלות שכלית, ולפחות אחד מהקריטריונים העיקריים הבאים:

 וריאנט פתוגני או שסביר שהוא פתוגני בגנים KMT2D או KDM6A.
 מאפיינים גופניים טיפוסיים בשלב כלשהו של חייהם. מאפיינים אלה כוללים עפעפיים ארוכים עם היפוך השליש הצידי של העפעף התחתון, וכן שניים או יותר מהמאפיינים: גבות מקושתות ורחבות עם פער או דלילות בשליש הצידי; אף קצר עם קצה שטוח; אוזניים גדולות, בולטות או קעורות; פדים רכים בקצות האצבעות.

 קריטריונים מחשידים 
ניתן לחשוד בקיומה של תסמונת קבוקי כאשר ישנו שילוב של 5 מאפיינים עיקריים כפי שהוגדרו על ידי ניאיקאווה (Niikawa) ועמיתיו בשנת 1988 יחד עם חריגות מבניות ו/או שינויים תפקודיים.

5 המאפיינים העיקריים הללו, הידועים גם כביטויים הקרדינליים, כוללים מבנה פנים טיפוסי של העפעפיים, הגבות, האף והאוזניים; חריגות שלדיות מסוימות בעמוד השדרה ובאצבעות; חריגות דרמטוגליפיות של פדים רכים בקצות האצבעות; מוגבלות שכלית קלה עד בינונית; חוסר גדילה לאחר הלידה.

חריגות מבניות בתסמונת קבוקי יכולות להשפיע על העיניים, האוזניים, השפתיים והחך, השיניים, הלב, מערכת העיכול ומערכת השתן והרבייה. שינויים תפקודיים יכוליים להופיע כירידה בשמיעה, בעיות אכילה, חריגות אנדוקריניות, רגישות מוגברת לזיהומים ולהפרעות אוטואימוניות, פרכוסים.

האבחנה יכולה להיות קשה בהתחשב בספקטרום הרחב של התסמונת ובעובדה שחלק מהחולים אינם נושאים אחת מהמוטציות הידועות.

 טיפול 
נכון לעשור השלישי של המאה ה-21, אין תרופה לתסמונת קבוקי. הטיפול הוא בעיקרו טיפול תומך מותאם אישית לכל חולה בהתאם לתסמינים. הטיפול הוא רב-תחומי, ובהתאם לצורך ניתן להתייעץ עם מומחים מתחומי הקרדיולוגיה, גסטרואנטרולוגיה, גנטיקה, נוירולוגיה, אורתופדיה, אנדוקרינולוגיה, רפואת עיניים, רפואת שיניים, אודיולוגיה ועוד.

בגיל הילדות, ישנה חשיבות להערכה מקיפה והתערבות מוקדמת. שירותים מיוחדים שעשויים להועיל לילדים עם תסמונת קבוקי כוללים חינוך מיוחד, פיזיותרפיה, ריפוי בעיסוק, קלינאות תקשורת, ובמקרים מסוימים גם טיפול באינטגרציה סנסורית . התאמת הטיפול תיעשה לפי הצרכים ההתפתחותיים, התקשורתיים וההתנהגותיים. במקרים של קשיי אכילה חמורים, ייתכן שיהיה צורך בהחדרת צינור הזנה (גסטרוסטום). במקרים של חוסר חלקי בהורמון גדילה או קומה נמוכה, נמצא שישנה תועלת לטיפול בהורמון גדילה.

התמיכה במיומנויות דיבור ושפה ממשיכה גם לגיל הנעורים, מכיוון שמיומנויות אלה לעיתים קרובות אינן מבשילות בקצב נורמלי. בגילאים אלה מומלץ מעקב אחר גדילה, משקל והתפתחות מינית אצל המומחים הרלוונטיים, וייעוץ לגבי תזונה ופעילות גופנית מתאימה. לימודי מיומנויות חברתיות, טיפול עצמי בסיסי, תעסוקה ומיומנויות חיים עצמאיות, יכולים להועיל גם אצל מבוגרים.

על פי ההנחיות הקליניות הרשמיות, מומלץ בכל הגילאים לערוך מעקב לב, לחץ דם ומשקל. טיפולים נוספים כגון תרופות, טכנולוגיה מסייעת, הליכים רפואיים וניתוחים, ניתנים בהתאם לצורך. כן מומלץ ייעוץ גנטי לאנשים עם התסמונת ולמשפחותיהם.

 פרוגנוזה 
תוחלת החיים אינה מתקצרת ברוב המקרים של תסמונת קבוקי. לחלק מהחולים יש מצבים רפואיים נוספים שעלולים לקצר את תוחלת החיים, כמו תסמונת לב שמאלי היפופלסטי או תפקוד לקוי של הכליות.

 אפידמיולוגיה 
תסמונת קבוקי מתרחשת בערך אחת ל-32,000 לידות. נראה כי התסמונת משפיעה באופן שווה על כל קבוצות האוכלוסייה, ללא הבדלי מין, גזע או סביבה.

 בתרבות הפופולרית 
בסדרת הטלוויזיה הרופא הטוב, דרמה רפואית המשודרת ברשת ABC, מוצג בפרק התשיעי של העונה החמישית מת'יו הורנר, שחקן עם תסמונת קבוקי.

 ראו גם 
 תסמונות אהלרס-דנלוס
 תסמונת ה-X המשולש
 תסמונת אורשקוג-סקוט 

 קישורים חיצוניים 

 הערות שוליים 

קטגוריה:מחלות נדירות
קבוקי
קטגוריה:מומים מולדים ומחלות כרומוזומליות