אזאציטידין

אזאציטידין (Azacitidine), המוכרת גם בשם המסחרי וידאזה, היא תרופה כימותרפית המשמשת לטיפול בתסמונת מיאלודיספלסטיות (MDS) ובלוקמיות מיאלואידיות, בפרט לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML). היא פותחה לראשונה בצ'כוסלובקיה יחד עם הנגזרת שלה, דציטבין, בניסיון לפתח טיפול כימותרפי ללוקמיה.

 שימושים רפואיים 
 טיפול בתסמונת מיאלודיספלסטית 
אזאציטידין משמשת לטיפול ב-MDS, בעיקר במחלה בסיכון גבוה. מחקרים הראו שאזאציטידין שיפרה את שיעורי התגובה הכוללת, החלקית והמלאה בחולי MDS בהשוואה לטיפול תומך בלבד. בנוסף, היא האריכה מ-11 חודשים ל-18 חודשים את חציון-שרידות החולים ב-MDS בסיכון גבוה בהשוואה למשטרי טיפול מקובלים אחרים (טיפול תומך, ציטרבין במינון נמוך או כימותרפיה אינטנסיבית). בנוסף, היא הפחיתה את הסיכון להתמרה ל-AML.

המינון המקובל של אזאציטידין לטיפול ב-MDS הוא 75 מ"ג למטר רבוע שטח גוף ליממה, הניתנים בזריקה תת-עורית, במשך שבעה ימים רצופים במחזורי טיפול בני ארבעה שבועות. בהיעדר תגובה לאחר שני מחזורי טיפול, ובהינתן שאין תופעות לוואי מגבילות, המינון עשוי לעלות ל-100 מ"ג למטר רבוע שטח גוף ליממה. הטיפול נמשך לפחות ל-4–6 שבועות, ולאחר מכן כל עוד המטופל מפיק תועלת ממנו.

לעומת זאת, בניסוי עם חולי MDS בסיכון נמוך, לא נצפה הבדל בהישרדות הכוללת בין אזציטידין לפלצבו (חציון 17 לעומת 16 חודשים) ונמצא חוסר איזון בתמותה מוקדמת (בתוך 56 ימים) דווקא לטובת הפלצבו, בעיקר עקב זיהומים.

 טיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה 
אזאציטידין משמשת לטיפול ב-AML, בייחוד במטופלים שאינם מועמדים לקבלת כימותרפיה אינטנסיבית והשתלת מח עצם. מחקרים הראו שהיא האריכה את שרידות חולי ה-AML מעל גיל 65 עם מעל ל-30% בלאסטים במח העצם, בהשוואה למשטרי טיפול אחרים. המינון המקובל דומה למינון הניתן ב-MDS. בניסוי מבוקר הקצאה אקראית שנקרא QUAZAR AML-001, אזציטידין בבליעה (300 מ"ג מדי יום למשך 14 ימים במחזור של 28 יום) שיפר משמעותית את ההישרדות הכוללת בהשוואה לפלצבו באנשים בני 55 ומעלה עם AML בהפוגה ראשונה לאחר כימותרפיה אינטנסיבית שלא היו מועמדים להשתלת תאי גזע. חציון ההישרדות הכוללת היה 25 חודשים עם אזציטידין לעומת 15 חודשים עם פלצבו.

אזאציטידין מומלצת גם כטיפול אחזקתי בחולי AML מבוגרים שהשיגו הפוגה. מחקר ה-HOVON97 הראה שטיפול אחזקתי באזאציטידין שיפר משמעותית את השרידות נטולת המחלה בהשוואה למעקב בלבד בחולים כאלו. בהתוויה זו המינון הוא 300 מ"ג במתן פומי פעם ביום במשך שבועיים מתוך מחזור טיפול בן ארבעה שבועות.

 טיפול במחלות נוספות 
אזאציטידין הדגימה יעילות בהשראת הפוגה ושיפור השרידות בחולי לוקמיה מיאלומונוציטית של הילדות (JMML). בהתוויה זו הטיפול ניתן כתלות במשקל הילד בעירוי תוך-ורידי: ילדים השוקלים פחות מ-10 ק"ג מקבלים 2.5 מ"ג לק"ג גוף, וילדים השוקלים מעל 10 ק"ג מקבלים מינון לפי שטח גוף בדומה למבוגרים. בנוסף, מספר מחקרים הראו שהיא שיפרה את השרידות בחולי לוקמיה מיאלומונוציטית כרונית (CMML), בייחוד בשילוב עם לנלידומיד.

 מבנה כימי 
5-אזאציטידין היא אנלוג  s-טריאזיני לנוקלאוזיד ציטידין, אשר בטבעת הארומטית שלו במיקום 5 ישנו אטום חנקן. היא יוצרה במכון לכימיה אורגנית וביוכימיה בפראג, ובאופן בלתי תלוי בודדה מתרבית של החיידק Streptoverticillium ladakanus. מבין ה-5-אזאפירימידינים, מולקולה זה יציבה מעט יותר.

 מנגנון פעולה 
רוב האזאציטידין (80-90%) משולב לתוך RNA, שם הוא מפריע למטבוליזם החלבונים וחומצות הגרעין. המנגנון תלוי ה-RNA כולל עיכוב של האנזים ריבונוקלאוטיד רדוקטאז 2 (RRM2) שחשוב לאספקת דאוקסיריבונוקלאזות שדרושות לסינתזת DNA ותיקונו. לעיכוב האנזים אפקט ציטוטוקסי שמוביל לאפופטוזה של תאים שמתחלקים במהירות, בהם תאי הסרטן שכבר לא מגיבים למנגנוני בקרת גדילה רגילים.

חלק קטן יותר (10-20%) משולב לתוך ה-DNA, שם הוא מעכב את האנזים DNA-מתילטרנספראז. עיכוב זה מוביל להיפומתילציה של DNA, שיכולה לשפעל גנים מדכאי סרטן שהושתקו (גנים שאחראיים על עיכוב הגדילה התאית או על עידוד אפופטוזה, למשל CDKN2B). המנגנון הזה חשוב במיוחד בטיפול ב-MDS וב-AML, שבהן שכיחים דפוסי מתילציה לא תקינים של דנ״א.

 תופעות לוואי 
אזאציטידין מקושרות למספר תופעות לוואי, כאשר השכיחה ביניהן היא רעילות המטולוגית ובפרט אנמיה (70%), תרומבוציטופניה (66%) ונויטרופניה (32%). שכיחוֹת תופעות לוואי במערכת העיכול, לרבות בחילות (71%), הקאות (54%), שלשולים (36%) ועצירות (34%). בנוסף, שכיחוֹת תגובות מקומיות באתר ההזרקה, כגון אודם וכאב, וכן חום (52%), עייפות (24%) וזיהומים של מערכת הנשימה העליונה (13%). אזאציטידין מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים, ובכלל זה ספסיס ודלקת ריאות עם נויטרופניה, שיכולים להביא להפסקת הטיפול. בנוסף, יש דיווחים על תסמונת פירוק הגידול ואי-ספיקת לב.

בילדים עם JMML, תופעות הלוואי השכיחות הן חום (61%), פריחה (44%) וזיהומים של מערכת הנשימה העליונה (44%).

הטיפול בתופעות הלוואי הללו כולל טיפול תומך (למשל נוגד בחילות), אנטיביוטיקה מניעתית למניעת זיהומים והתאמת המינון או דחיית הטיפול בהתאם לרעילות ההמטולוגית.

קישורים חיצוניים

 הערות שוליים 

קטגוריה:תרופות לטיפול בגידולים
קטגוריה:המטולוגיה