ציקלופוספאמיד

ציקלופוספמיד (בלועזית cyclophosphamide), המכונה גם ציטוספוספן (באנגלית cytophosphane) היא תרופה לטיפול כימותרפיה, ולעיכוב מערכת החיסון.
ציקלופוספמיד משמשת לטיפול כימותרפי בלימפומה, מיאלומה נפוצה, לוקמיה, סרטן השחלה, סרטן השד, סרטן ריאות תאים קטנים, נוירובלסטומה וסרקומה.
ציקלופוספמיד גם משמשת כמעכבת של מערכת החיסון בתסמונת נפרוטית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגאיטיס ואחרי השתלת איברים.
ציקלופוספמיד נלקחת דרך הפה או בהזרקה לווריד.

היסטוריה
ציקלופוספמיד אושרה לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 1959 ונמצאת ברשימת התרופות ההכרחיות של ארגון הבריאות העולמי.

 שימוש רפואי 
ציקלופוספמיד משמשת לטיפול בסרטן ובמחלה אוטואימונית ולשליטה מהירה במחלה. בשל רעילותה, היא מוחלפת בהקדם האפשרי בתרופות פחות רעילות. יש צורך בהערכות מעבדה סדירות ותכופות כדי לפקח על תפקוד הכליות, להימנע מסיבוכים בשלפוחית השתן הנגרמים מהתרופה ולבצע סינון לזיהוי רעילות במח עצם.

 סרטן 
השימוש העיקרי בציקלופוספאמיד הוא בשילוב עם תרופות כימותרפיות אחרות לטיפול בלימפומות, חלק מצורות סרטן המוח, נוירובלאסטומה, לוקמיה וגידולים מוצקים מסוימים.

 מחלות אוטואימוניות 
ציקלופוספאמיד מפחיתה את תגובת מערכת החיסון, ולמרות שהחששות מרעילות מגבילים את השימוש בה רק למטופלים עם מחלות חמורות, היא נותרת טיפול חשוב במחלות אוטואימוניות. לדוגמה, לופוס סיסטמי חמור עשוי להגיב לטיפול בציקלופוספאמיד במנות קצרות.

 אמילואידוזיס ראשונית 
ציקלופוספאמיד, בשילוב עם תלידומיד או לנלידומיד ודקסמתזון, הראתה יעילות מוכחת כטיפול "לא רשמי" באמילואידוזיס. היא משמשת כאלטרנטיבה לטיפול המסורתי יותר עם מלפאלן אצל אנשים שאינם מתאימים להשתלת תאי גזע עצמיים.

 תסמונת השתל-נגד-המאכסן (GVHD) 
GVHD היא מכשול מרכזי בהשתלת תאי גזע בשל התגובות החיסוניות של תאי ה-T של התורם כנגד האדם המקבל אותם. לעיתים קרובות ניתן להימנע מ־GVHD על ידי הוצאת תאי T מהשתל. השימוש בציקלופוספאמיד במינון גבוה לאחר השתלה בתרומת תאי גזע מפחית את GVHD.

 התוויות נגד 
ציקלופוספאמיד היא תרופות טרטוגניות (גורמת לפגמים בעובר) ואסורה לנשים בהיריון. התוויות נגד יחסיות נוספות לשימוש בציקלופוספאמיד כוללות הנקה, הדבקה פעילה, נויטרופניה או רעילות בשלפוחית השתן.

ציקלופוספאמיד היא תרופה בקטגוריית הריון D וגורמת למומים מולדים. חשיפה לציקלופוספאמיד במהלך השליש הראשון של ההיריון לצורך טיפול בסרטן או בלופוס מציגה דפוס של אנומליות הנקרא "אמבריופתיה של ציקלופוספאמיד", הכוללות הגבלת גדילה, מומים באוזניים ובפנים, חסר באצבעות וגפיים היפופלסטיות (שלא התפתחו כמו שצריך).

 תופעות לוואי 
רוב האנשים מפתחים תופעות לוואי.

תופעות לוואי נפוצות (לא ספציפיות, מעל 10%): התקרחות, בחילות והקאות, רעילות במערכת העיכול, לויקופניה, היעדר וסת ועקרות.

תופעות לוואי לא נפוצות (1-10%): הסמקה, כאב ראש, פריחה עורית, תסמונת SIADH, גודש באף.

תופעות לוואי שתדירותן לא נקבעה: קרדיומיופתיה, אי ספיקת לב (במינון גבוה), תסמונת סטיבנס-ג׳ונסון, toxic epidermal necrolysis (נדיר), דלקת דימומית בשלפוחית השתן, אזוספרמיה, אוליגוזוספרמיה, דלקת ריאות אינטר-סטיציאלית, מחלה זיהומית, גידולים ממאירים משניים. בנוסף יכולים להופיע נויטרופניה, חום, אי נוחות או כאב בבטן, שלשול, קוליטיס דימומי, כיב ברירית הפה, צהבת, דימום משלפוחית השתן, פיגמנטציה של העור ושינויים בציפורניים.

תופעות לוואי חמורות אחרות כוללות סיכון עתידי מוגבר לסרטן, תגובות אלרגיות ופיברוזיס ריאתי.

פגיעות ריאתיות הן נדירות, אך הן עשויות להתבטא בשני דפוסים קליניים: פנומוניטיס אקוטי מוקדם ופיברוזיס כרוני פרוגרסיבי. רעילות קרדיאלית היא בעיה עיקרית אצל אנשים שטופלו במינונים גבוהים.

 פרמקולוגיה 
ציקלופוספאמיד נלקחת דרך הפה, נספגת במהירות, ולאחר מכן מומרת על ידי אנזימים המעורבים בתהליך חמצון (מערכת ציטוכרום P450) בכבד למטבוליטים פעילים.
התרופה משתייכת באופן ספציפי לקבוצת התרופות האוקסזפוספורין (Oxazaphosphorines).

המטבוליטים של ציקלופוספאמיד מופרשים בעיקר בשתן ללא שינוי, ויש להתאים את מינון התרופה כאשר ישנה בעיית תפקוד כלייתי. תרופות שמשפיעות על פעילות האנזימים המיקרוזומליים בכבד (כמו אלכוהול, ברביטורט, ריפמפיצין או פניטואין) עשויות להאיץ את המטבוליזם של ציקלופוספאמיד למטבוליטים הפעילים שלה, מה שמגביר את ההשפעות הפארמקולוגיות והרעילות של התרופה.

לעומת זאת, תרופות שמעכבות אנזימים מיקרוזומליים בכבד (כמו קורטיקוסטרואידים, נוגדי דיכאון טריציקליים או אלופורינול) גורמות להמרה איטית של ציקלופוספאמיד למטבוליטים שלה, ובכך מפחיתות את ההשפעות הטיפוליות והרעילות.ממוזער|אנדוקסן 1 גרם זריקה

 מינונים 
•⁠ ⁠תמיסה להזרקה- 500 mg, 1g, 2g
•⁠ ⁠תמיסה להזרקה- 100 mg/ml
•⁠ ⁠טבליה- 25 mg, 50 mg
•⁠ ⁠קפליה- 25mg, 50mg

יש לשים לב למינונים השונים ומשך המתן המשתנה עבור מחלות ממאירות, ליקוי כלייתי, לימפומה שאינה הודג'קין, סרטן שד, דלקת מפרקים אידיופטית לנוער/דלקת כלי דם, לופוס (זאבת), טרשת מערכתית.

יש להתאים מינון בעת הפרעה כבדית או ליקוי כלייתי.

 מנגנון פעולה 
ההשפעה העיקרית של ציקלופוספמיד נובעת מהמטבוליט שלה, פוספורמיד מוסטארד. לציקלופוספמיד יש רעילות כימותרפית טיפוסית נמוכה יחסית.

ציקלופוספמיד גורם להשפעות אימונולוגיות מיטיבות בטיפול אימונולוגי אדפטיבי. המנגנונים המוצעים כוללים:
 חיסול תאי T רגולטוריים (CD4+, CD25+ T cells) למשל אצל נשאים עם גידול.
 אינדוקציה של פקטורי גידול של תאי T כמו type I INFs
 שיפור השתלה של תאי T, על ידי יצירת נישה של מרחב אימונולוגי.

 מחקר 
בגלל השפעתו על מערכת החיסון, ציקלופוספמיד משמשת במחקרים בבעלי חיים. פעולה זו יכולה לשמש עבור יישומים כגון:

1. ה־EPA דורשים לבצע ניסויים על חולדות עם מערכת חיסונית מוחלשת כדי לבדוק את השפעות של חיידקים מהונדסים ואת פוטנציאל הפתוגניות שלו, במיוחד כשמדובר בחיידקים עם חשיפה פוטנציאלית.

2. מספק בקרה חיובית בעת לימוד התגובה החיסונית של תרופה חדשה.

 היסטוריה 
ציקלופוספמיד ואיפוספמיד (החומר האלקילטיבי הנגזר מ-Nitrogen mustard), פותחו על ידי נורברט ברוק (Norbert Brock) ו-ASTA (כיום Baxter Oncology).

ברוק וצוותו סינתזו ובחנו יותר מ-1,000 תרכובות אוקסאזפוספורין מועמדות. הם המירו את ה-Nitrogen mustard הבסיסי ל"צורת הובלה" לא רעילה. צורת הובלה זו הייתה קדם-תרופה, לאחר מכן הועברה באופן פעיל לתאי סרטן. לאחר שהייתה בתאים, הקדם-תרופה הומרה באופן אנזימטי לצורה הפעילה והרעילה. הניסויים הקליניים הראשונים פורסמו בסוף שנות ה-50. ב-1959 אושר על ידי ה-FDA כחומר נוגד סרטן ציטוטוקסי.

 קישורים חיצוניים 

קטגוריה:תרופות
קטגוריה:פרמקולוגיה
קטגוריה:רשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי