אפומורפין

אפומורפין (באנגלית Apomorphine) היא נגזרת של מורפין, אבל אינה נקשרת לרצפטור האופיאוידי. אפומורפין היא אגוניסט של הרצפטור לדופמין (בעיקר D2 ופחות D1), והשימוש העיקרי שלה הוא נגד מחלת פרקינסון.

היסטוריה של התרופה
מבחינה היסטורית, אפומורפין הוצעה למגוון שימושים קליניים, למשל כדרך להקלה על חרדה והתמכרות בקרב אלכוהוליסטים, ולאחרונה בטיפול בהפרעות זיקפה. כיום, אפומורפין משמשת בעיקר לטיפול במחלת פרקינסון.
אפומורפין גורמת להקאה ואין לתת אותה ללא תרופה אנטיאמטית כגון דומפרידון. תכונות ההקאה של אפומורפין מנוצלות ברפואה הווטרינרית כדי לגרום להקאה טיפולית בכלבים שבלעו לאחרונה חומרים רעילים או זרים. בנוסף, היא משמשת לטיפול בסטריאוטיפים (התנהגות חוזרת) של בעלי חיים.

שימוש רפואי
אפומורפין משמש במחלת פרקינסון מתקדמת כאשר ירידה בתגובה לתרופה נגד פרקינסון כגון L-DOPA גורמת לנוקשות שרירים ואובדן שליטה בשרירים. בעוד שאפומורפין יכולה לשמש בשילוב עם L-DOPA, הכוונה היא בדרך כלל להפחית את מינון ה-L-DOPA, שכן בשלב זה המטופל סובל לעיתים קרובות מדיסקינזיה ותקופות של יתר ניידות, הנגרמות על ידי L-DOPA. כאשר אפיזודה מתחילה, האפומורפין מוזרק תת-עורית או ניתן תחת-הלשון. השימוש בה בממוצע שלוש פעמים ביום, וקיימת אפשרות להשתלת מיני-משאבה לזרימה רציפה של התרופה.

תופעות לוואי
תופעות לוואי שכיחות כוללות בחילה, והקאה, וכאשר מתחילים טיפול באפומורפין, נהוג לשלב תרופות נוגדות הקאות (אנטי-אמטיות) כגון דומפרידון (Domperidone), טרימתובנזאמיד (Trimethobenzamide) אנטגוניסטים של דופמין. בהמשך, כ-50% מהמטופלים מתרגלים לטיפול נדרשות תרופות אנטיאמטיות.

תופעות לוואי אחרות כוללות תת-לחץ דם תנוחתי וכתוצאה מכך עילפון, ישנוניות, סחרחורת, נזלת, הזעה, חיוורון והסמקה.
תופעות לוואי חמורות יותר כוללות דיסקינזיה (במיוחד בעת נטילת L-DOPA), בצקת, הירדמות פתאומית, בלבול, הזיה, קצב לב מוגבר, פעמת, ופריאפיזם. (הפריאפיזם נגרם על ידי אפומורפין המגביר את אספקת הדם העורקית לפין. תופעת לוואי זו נוצלה במחקרים המנסים לטפל בהפרעות זקפה.)

התוויות נגד
התווית הנגד העיקרית והמוחלטת לשימוש באפומורפין היא שימוש במקביל באנטגוניסטיות לקולטן אדרנרגי. בשילוב, הן גורמים לירידה חמורה בלחץ הדם והתעלפות. אלכוהול גורם לתדירות מוגברת של תת-לחץ דם תנוחתי, וגם יכול להגביר את הסיכויים לדלקת ריאות והתקפי לב. אנטגוניסטים של דופמין, מטבעם שהם מתחרים על אתרים בקולטני דופמין, מפחיתים את היעילות של האפומורפין האגוניסטי.
התוויות נגד נוספות הן דיכוי נשימתי, דמנציה, מחלות פסיכוטיות או אי ספיקת כבד.
השימוש המשולב באפומורפין עם אונדנסטרון הוא התווית נגד.
אין לתת לילדים ולמתבגרים מתחת לגיל 18.

פרמקולוגיה של התרופה
פרמקודינמיקה
האננטיומר R של אפומורפין הוא האגוניסט של הרצפטור לדופמין D1 ו-D2, עם פעילות גבוהה יותר ב-D2. חברי תת-משפחת D2, המורכבים מקולטני D2, D3 ו-D4, הם קולטנים מצמידים לחלבון G מעכבים. הקולטן D4 במיוחד מהווה מטרה חשובה במסלול האיתות, והוא קשור למספר הפרעות נוירולוגיות. מחסור או עודף בדופמין יכולים למנוע תפקוד תקין ואיתות של קולטנים אלו המובילים למצבי מחלה.

אפומורפין משפר את התפקוד המוטורי על ידי הפעלת קולטני דופמין במסלול הניגרוסטריאטלי, המערכת הלימבית, ההיפותלמוס ובלוטת יותרת המוח. הוא גם מגביר את זרימת הדם לאזור המוטורי המשלים ולקליפת המוח הקדם-מצחית האחורית (שגירויו נמצא כמפחית השפעות הדיסקינזיה המאוחרות של L-DOPA).

אפקט נוסף הוא כלציה. בפרקינסון נמצא גם עודף יוני ברזל באתרים של ניוון עצבי. שני האננטיומרים, גם R וגם S של אפומורפין עושים קלציה של יוני ברזל.

אפומורפין גם מפחית את פירוק הדופמין במוח, אם כי הוא מעכב את הסינתזה שלו גם כן. הוא מווסת מעלה של גורמי גדילה עצביים מסוימים, בפרט NGF אך לא BDNF, שהירידה האפיגנטית שלו נקשרה להתנהגות התמכרותית בחולדות.

אפומורפין גורם להקאות על ידי פעולה על קולטני דופמין באזור ההדק של הכימורצפטורים של המדולה, ומפעיל את מרכז ההקאות הסמוך.

פרמקוקינטיקה
לאפומורפין יש זמינות ביולוגית נמוכה במתן פומי, בשל אי-הספיגה במעי ומטבוליזם בכבד. לכן, היא ניתנת באופן תת-עורי. היא מגיע לריכוז שיא בפלזמה תוך 10-60 דקות. עשר עד עשרים דקות לאחר מכן, היא מגיעה לריכוז השיא שלה במערכת העצבים המרכזית. המבנה הליפופילי שלה מאפשר לה לעבור את מחסום הדם-מוח.

תגובות בין תרופתיות
לתרופות נוירולפטיות עשויות להיות אפקט אנטגוניסטי אם משתמשים בהן עם אפומורפין. קיימת אינטראקציה אפשרית עם קלוזפין, אולם קלוזפין עשוי לשמש גם כדי להפחית את הסימפטומים של סיבוכים נוירו-פסיכיאטריים.
שימוש בו זמני עם אונדנסטרון עלול להוביל ליתר לחץ דם חמור ואיבוד הכרה ולכן.
כמוכן, יש אינטארקציה עם תרופות נגד יתר לחץ דם, אפילו במתן יחד עם דומפרידון. אפומורפין עשוי להעצים את
השפעות נגד יתר לחץ דם של תכשירים אלה.
לבסוף, מומלץ להימנע ממתן אפומורפין עם תרופות אחרות המאריכות את מרווח ה-QT.

בטיחות במהלך הריון והנקה
הריון
נתונים נאותים על הסיכון ההתפתחותי הקשור לשימוש באפומורפין אינם זמינים בנשים הרות. במחקרי רבייה בבעלי חיים, לאפומורפין היו השפעות התפתחותיות שליליות בחולדות (מוות מוגבר של יילודים) וארנבות (שכיחות מוגברת של מום) כאשר ניתן במהלך ההריון במינונים רלוונטיים קלינית. מינונים אלו היו קשורים גם לרעילות אימהית.
הנקה
לא ידוע אם מופץ בחלב אם. יש לשקול את היתרונות ההתפתחותיים והבריאותיים של הנקה יחד עם הצורך הקליני של האם בתרופה, וכל השפעות שליליות אפשריות על התינוק היונק מהתרופה או מהמצב האימהי הבסיסי.

קישורים חיצוניים

https://reference.medscape.com/drug/apokyn-kynmobi-apomorphine-343040#0

הערות שוליים

קטגוריה:תרופות
קטגוריה:פרמקולוגיה