צבי ליבנה

צבי ליבנה (נולד ב-17 באוגוסט 1952) הוא ביולוג וביוכימאי ישראלי, פרופסור אמריטוס בפקולטה לביוכימיה במכון ויצמן למדע. מהחוקרים המובילים בתחום תיקון נזקים ב-DNA, בעיקר בתחום אנזימי שכפול חוצי נזקים (Translesion DNA Synthesis, TLS) . ליבנה, בשיתוף עם ד"ר תמר פז-אליצור, התמחה בפיתוח שיטות המודדות את רמת התפקוד של מנגנוני התיקון אצל נבדק. רמת תפקוד נמוכה מובילה לריבוי נזקי DNA ומשייכת את אותו נבדק לקבוצת סיכון לחלות בסרטן ריאות. זהו מידע בעל חשיבות מרכזית ברפואה מונעת. ליבנה כיהן כדיקן הפקולטה לביוכימיה במכון ויצמן שם היה בין יוזמי ומקימי המרכז הישראלי הלאומי ע"ש ננסי וסטפן גרנד לרפואה מותאמת אישית, וחבר ברשת מכון הסרטן הלאומי של ארצות הברית לחקר גילוי מוקדם.

 ביוגרפיה 
צבי ליבנה (במקור – לורברבאום) נולד בליגניצה, פולין, בנם של בלומה לבית לורברבאום וירחמיאל לורברבאום (משפחות שונות עם אותו שם). אח לחיה לורברבאום-גלסקי, פרופסור לביוכימיה באוניברסיטה העברית. עלה לישראל עם משפחתו ב-1957 והם השתקעו בבת ים, שם למד בתיכון עירוני א' (חשמונאים).

ב-1968 החל את לימודי התואר הראשון בכימיה באוניברסיטת תל אביב וב-1970 הצטרף למסגרת העתודה האקדמית. עם סיום לימודיו ב-1971 התגייס לשירות צבאי בחיל התותחנים. בשנים 1975–1980 למד לתואר דוקטור בביוכימיה במכון ויצמן למדע בהנחיית פרופ' דב אלעד ופרופ' יוסף שפרלינג. עבודת הדוקטורט שלו עסקה בנזקים ל-DNA הנגרמים מסיבות פוטוכימיות ועל ידי רדיקלים חופשיים, ותיקון נזקים אלו.

בין השנים 1981–1983 עבד כבתר-דוקטורנט במעבדה של פרופ' ישראל רוברט להמן במחלקה לביוכימיה באוניברסיטת סטנפורד. ב-1984 שב למכון ויצמן כחוקר, כיהן כחוקר בכיר מ-1986, התמנה לפרופסור חבר ב-1989 ולפרופסור מן המניין ב-1999. כיהן כראש המחלקה לביוכימיה במכון ויצמן (1993–1997), כראש המחלקה לכימיה ביולוגית (2002–2007), כדיקן הפקולטה לביוכימיה (2010–2016) וכמנהל המכון לחקר מניעת סרטן של החברה השווייצרית במכון ויצמן (2017–2023). הוא פרופסור אמריטוס משנת 2022. במהלך 1992 כיהן כפרופסור אורח במחלקה לביוכימיה באוניברסיטת ג'ונס הופקינס.

 מחקר 
תחום המחקר הרחב של ליבנה הוא תיקון נזקים הנגרמים ל-DNA, החומר המכיל את המידע הגנטי ונמצא בכל תא. ה-DNA מקודד רכיבים (למשל חלבונים) הנחוצים לתפקודו התקין של התא. בכל יום ה-DNA בכל תא בגופנו נפגע אלפי פעמים. נזקים אלו נגרמים הן על ידי תהליכים ביוכימיים "פנימיים" (כמו חימצון אחד הבסיסים) או גורמים חיצוניים (כגון קרינת שמש, עשן טבק ועוד). שגיאה נקודתית (מוטציה) או נזק אחר ב-DNA פוגמים ביצירת חלבון או בבקרה של תהליכים תאיים ועלולים לגרום להשלכות חמורות.

תאים מתרבים על ידי חלוקה; הדנ"א עובר תהליך שכפול, במהלכו הסליל הכפול נפרם, וכל גדיל מועתק על ידי אנזימים משכפלי DNA. נזקי DNA עלולים לשבש תהליך זה ולגרום לעצירתו. סליל פרום (לגדילים פתוחים) הוא פגיע, ומצב זה יכול להוביל לשבירת ה-DNA. שבר DNA דו-גדילי הוא אירוע קשה, שיכול לגרום למותו של תא ואף לתחילת תהליך (כגון סרטן) המאיים על חיי האורגניזם. על כן מרבית נזקי ה-DNA מתוקנים מהר ככל הניתן על ידי מנגנוני תיקון מדויקים המסלקים את הנזק ומשחזרים את רצף ה-DNA המקורי. עם זאת נזקי DNA רבים אינם מסולקים מיידית. במקרים רבים, כאשר תיקון מדויק אינו מתאפשר, יש עדיפות ברורה לתיקון לא מדויק אך יעיל על פני המשך ואף החמרה של הנזק. פגיעה במנגנוני תיקון אלו, בין שהם מדויקים או לא מדויקים, גורמת לסיכון יתר לסרטן. מחקריו של ליבנה עוסקים בשני כיוונים עיקריים:

1. הבנת מנגנוני התיקון הלא מדויק של נזקי DNA שחמקו מפעולות התיקון המדויקים,

2. פיתוח בדיקות דם ומציאת סמנים למדידת יעילות מנגנוני התיקון המדויק באדם הנבדק, וניצול מידע זה למניעה ולגילוי מוקדם של סרטן הריאה (מחקרים אלו נעשו במשותף עם ד"ר תמר פז-אליצור).

 שכפול DNA חוצה נזקים (Translesion DNA Synthesis; TLS) – הכלת נזקי DNA שחמקו מתיקון 
כאשר נזק חומק ממנגנוני התיקון המדויקים התא נאלץ "לנהל סיכונים" ולהכיל נזק שעצר את תהליך העתקת הגדיל, ולהשלים את השכפול גם במחיר של השארת מוטציה נקודתית ב-DNA. התועלת היא מניעת סכנה הגדולה הרבה יותר, של שבר DNA דו-גדילי.

תהליך זה, הנקרא שכפול חוצה-נזקים (Translesion DNA Synthesis; TLS), מתבצע על ידי אנזים משכפל DNA מסוג חדש אותו גילו ליבנה וחברי קבוצתו. זהו DNA פולימראז V, המעתיק גדיל DNA גם כשהוא מכיל נזק, ובכך נשמרת רציפות ה-DNA. דיוק השכפול של פולימראז V הוא נמוך, ובעת ה-TLS עלול להיכנס בגדיל החדש בסיס שגוי מול הנזק. ליבנה ותלמידת המחקר דאז דר' נינה ראובן גילו את האנזים בחיידק המעיים E. coli ב-1999 ובאותה "שנת הפולימראזות החדשות" התגלו פולימראזות מסוג דומה גם באורגניזמים רבים אחרים. כמו כן התגלה שביונקים בכלל, ובאדם בפרט, יש לפחות חמש DNA פולימראזות המתפקדות ב-TLS, והמסומנות ζ, κ, ι,η ו-REV1.

שאלת המחקר הבאה של ליבנה וקבוצתו עסקה במציאת היתרון של ריבוי DNA פולימראזות בעלות דיוק נמוך. הם מצאו כי כל DNA פולימראז הפעיל ב-TLS "מתמחה" בחציית סוג נזק DNA מסוים באופן מיטבי. על כן ריבוי הפולימראזות, בשילוב עם בקרה גנטית שתבטיח פעילות של כל פולימראז על הנזק הנכון ובזמן ובמקום הנכונים, יצמצמו את נטל המוטציות. בבקרה זאת מעורבים החלבון p53, שהוא מדכא-סרטן (tumor suppressor) מרכזי, והחלבון p21, רגולטור של חלוקת התא הפועל גם לריסון תהליך ה-TLS. פגיעה באחד החלבונים הללו גורמת לאיבוד שליטה על תהליך ה-TLS, ולעלייה בשיעור המוטציות, ובכך – להגדלת הסיכוי להתפתחות סרטן. דוגמה לתופעה זו היא מחלה הנקראת Xeroderma Pigmentisum Variant (XPV), מחלה תורשתית של רגישות גבוהה לקרינת שמש ונטייה לפתח סרטני עור. לחולי XPV יש DNA פולימראז η פגום. את האחריות לתיקון נזקים אשר בתא תקין מתוקנים על ידי פולימראז η נוטלות שלוש פולימראזות אחרות, אך תפקודן פחות מדויק ויעיל מזו של η. אמנם הן מצליחות לשמור על חיי התאים והאורגניזם, אך במחיר של מחלת סרטן קשה.

פולימראזות ה-TLS מגויסות על ידי תאי סרטן וכפי הנראה מסייעות להם לשרוד; על כן פגיעה בפולימראזות אלו עשויה להוות בסיס לפיתוח תרופות נגד סרטן. ליבנה וקבוצתו חקרו גם את מנגנון הפעולה של הליך ה-TLS וגילו שהשכפול נעשה על ידי זוג פולימראזות: אחת מחדירה את הבסיס אל מול הנזק ב-DNA והשנייה אחראית על הארכת שרשרת ה-DNA מעבר לנזק.

 סמנים ביולוגיים המבוססים על פעילות אנזימי תיקון דנ"א כאמצעי למניעה וגילוי מוקדם של סרטן ריאות 
מחלות הסרטן נגרמות על ידי שיבושים ב"הוראות ההפעלה" הגנטיות האגורות ב-DNA, הגורמים לחלוקה בלתי מבוקרת של תאים. תהליך תיקון נזקי DNA משחק תפקיד מרכזי במניעת התפתחות סרטן. פגם תורשתי באחד ממנגנוני תיקון הנזקים עלול לגרום להגדלה משמעותית של הסיכוי להופעת סרטנים תורשתיים. לדוגמה, סרטן מעי תורשתי מסוג HNPCC נגרם על ידי פגם במנגנון תיקון התאמות-בסיסים שגויות (Mismatch repair), וסרטן שד או שחלות תורשתיים נגרמים על ידי פגם במנגנון תיקון רקומבינציה הומולוגית.

קבוצת המחקר בהובלת ליבנה ודר' תמר פז-אליצור בדקה השערה שיכולת ירודה של תיקון נזקי דנ"א גורמת לסיכון מוגבר גם בסרטנים לא-תורשתיים. הם התמקדו בסרטן הריאה, אחד מארבעת הסרטנים השכיחים בעולם המערבי וגורם התמותה השכיח ביותר בין כל סוגי הסרטן.

הנחת העבודה הייתה כי אנשים בעלי יכולת תיקון DNA נמוכה יהיו בעלי נטייה גבוהה יותר לחלות בסרטן, בייחוד אם הם חשופים לגורמים המזיקים ל-DNA (כמו עשן טבק). ליבנה ופז-אליצור פיתחו בדיקות דם למדידת יעילות תיקון נזקים על ידי שלושה אנזימים מתקני APE1, MPG, OGG1 :DNA, שהם חלק ממסלול תיקון DNA על ידי קטיעת בסיסים (Base excision repair, BER), ופועלים לתיקון נזקי חימצון ונזקי חילוף חומרים אחרים. בשיתוף פעולה עם רופאים מבתי חולים בארץ ובאנגליה ועם סטטיסטיקאים בוצעו מחקרים אפידמיולוגיים עם חולי סרטן הריאה וקבוצת ביקורת של נבדקים בריאים תואמים. החוקרים מצאו כי רמה נמוכה של פעילות OGG1 ו-APE1, ובאופן מפתיע רמה גבוהה של MPG, נמצאים באסוציאציה עם סיכון גבוה לחלות בסרטן הריאה. מערכי רמת הפעילות של שלוש אנזימי התיקון חושב מדד תיקון דנ"א משולב, ונמצא מתאם משמעותי בינו לבין הסיכון לחלות בסרטן ריאה. ניסוי תיקוף שנערך באוניברסיטת קיימברידג' ובית החולים Papworth באנגליה אישר את תוצאות הניסויים בישראל.

כדי לבחון אם בדיקות הדם של פעילות אנזימי התיקון יכולות לנבא סרטן ריאה בנבדקים בריאים דרוש איסוף דגימות דם מאנשים בריאים שחלקם פיתחו סרטן ריאה שנים מאוחר יותר. ליבנה ופז-אליצור קיבלו ממכון הסרטן הלאומי (NCI) של מכוני הבריאות הלאומיים של ארצות הברית (NIH) דגימות דם מבנק הדגימות של פרויקט ה-PLCO - Prostate, Lung, Colorectal and Ovary Screening Trial. לשלושת אנזימי התיקון המקוריים צורפו שלוש בדיקות חדשות שפותחו בקבוצה - לאנזימי התיקון TDG, SMUG1, NEIL1, גם הם ממסלול תיקון נזקי DNA על ידי קטיעת בסיסים. יכולת ניבוי סרטן הריאה של ששת אנזימים אלה נמצאת בבדיקה. הצלחת המחקר תאפשר הפניית אותם נבדקים שזוהו כבעלי סיכון גבוה לבדיקות מקיפות ויקרות לגילוי מוקדם של סרטן הריאה. בנוסף, פיתוח של תרופות שישפרו את פעילות אנזימי תיקון ה-DNA יתרום למניעה של המחלה.

 הנחיה 
ליבנה הנחה 51 תלמידי מחקר: 31 לתואר דוקטור, 29 מוסמך (מהם 15 המשיכו לדוקטורט בקבוצה) ו-6 בתר-דוקטורנטים. חלקם חברי סגל באוניברסיטאות בארץ ובעולם: זהבה אייכנבאום (אוניברסיטת המדינה של ג'ורג'יה), ארנה כהן-פיקס (מכוני הבריאות הלאומיים של ארצות הברית), שי קובו (הפקולטה לחקלאות, מזון וסביבה של האוניברסיטה העברית), אייל הנדל (אונ׳ בר-אילן), שירה אדר (הפקולטה לרפואה, האוניברסיטה העברית), וחברי הסגל המדעי של מכון ויצמן למדע: נינה ראובן, תמר פז-אליצור, שירלי שולמן דאובה, יואב ברק ומשה גולדשמיד.

 פרסים והוקרה 
 פרס קנדי (1979)
 מלגת ויצמן לבתר-דוקטורט (1981–1982)
 עמית מיוחד של אגודת הלוקמיה של אמריקה (1984–1985)
 מלגת יגאל אלון (1986–1989)
 פרס לוינסון (1995)
 הקתדרה למחקר ביו-רפואי ע"ש מקסוול אליס (1997–2019)
 פרס ישראל סרוב של האגודה הישראלית למיקרוביולוגיה (2002)
 חוקר בכיר ברשת מכון הסרטן הלאומי של ארצות הברית לחקר גילוי מוקדם (2005–2011)
 פרס לומברוזו לחקר הסרטן (2014)

 חיים אישיים 
צבי ליבנה נשוי לתמר פז-אליצור לבית פז-פואץ. הוא אב למיכל ליבנה-אופיר ולדר' יואב ליבנה מנישואיו הקודמים לפרופ' אטה ליבנה, ואב למאיה ליבנה-פז והורה לאמיר אליצור מנישואיו לתמר.

 מאמרים נבחרים 
 Reuven NB, Arad G, Maor-Shoshani A, Livneh Z. The mutagenesis protein UmuC is a DNA polymerase activated by UmuD', RecA, and SSB and is specialized for translesion replication. J Biol Chem. 1999 Nov 5;274(45):31763-6. doi: 10.1074/jbc.274.45.31763. .
 Paz-Elizur T, Krupsky M, Blumenstein S, Elinger D, Schechtman E, Livneh Z. DNA repair activity for oxidative damage and risk of lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2003 Sep 3;95(17):1312-9. doi: 10.1093/jnci/djg033. .
 Avkin S, Sevilya Z, Toube L, Geacintov N, Chaney SG, Oren M, Livneh Z. p53 and p21 regulate error-prone DNA repair to yield a lower mutation load. Mol Cell. 2006 May 5;22(3):407-13. doi: 10.1016/j.molcel.2006.03.022. .
 Shachar S, Ziv O, Avkin S, Adar S, Wittschieben J, Reissner T, Chaney S, Friedberg EC, Wang Z, Carell T, Geacintov N, Livneh Z. Two-polymerase mechanisms dictate error-free and error-prone translesion DNA synthesis in mammals. EMBO J. 2009 Feb 18;28(4):383-93. doi: 10.1038/emboj.2008.281. Epub 2009 Jan 15. Erratum in: EMBO J. 2009 Apr 8;28(7):992. ; PMCID: PMC2646147.
 Diamant N, Hendel A, Vered I, Carell T, Reissner T, de Wind N, Geacinov N, Livneh Z. DNA damage bypass operates in the S and G2 phases of the cell cycle and exhibits differential mutagenicity. Nucleic Acids Res. 2012 Jan;40(1):170-80. doi: 10.1093/nar/gkr596. Epub 2011 Sep 9. ; PMCID: PMC3245908.
 Leitner-Dagan Y, Sevilya Z, Pinchev M, Kramer R, Elinger D, Roisman LC, Rennert HS, Schechtman E, Freedman L, Rennert G, Livneh Z, Paz-Elizur T. N-methylpurine DNA glycosylase and OGG1 DNA repair activities: opposite associations with lung cancer risk. J Natl Cancer Inst. 2012 Nov 21;104(22):1765-9. doi: 10.1093/jnci/djs445. Epub 2012 Oct 27. ; PMCID: PMC3502197.
 Sevilya Z, Leitner-Dagan Y, Pinchev M, Kremer R, Elinger D, Rennert HS, Schechtman E, Freedman LS, Rennert G, Paz-Elizur T, Livneh Z. Low integrated DNA repair score and lung cancer risk. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Apr;7(4):398-406. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0318. Epub 2013 Dec 19. .
 Ziv O, Zeisel A, Mirlas-Neisberg N, Swain U, Nevo R, Ben-Chetrit N, Martelli MP, Rossi R, Schiesser S, Canman CE, Carell T, Geacintov NE, Falini B, Domany E, Livneh Z. Identification of novel DNA-damage tolerance genes reveals regulation of translesion DNA synthesis by nucleophosmin. Nat Commun. 2014 Nov 25;5:5437. doi: 10.1038/ncomms6437. ; PMCID: PMC4263322.
 Cohen IS, Bar C, Paz-Elizur T, Ainbinder E, Leopold K, de Wind N, Geacintov N, Livneh Z. DNA lesion identity drives choice of damage tolerance pathway in murine cell chromosomes. Nucleic Acids Res. 2015 Feb 18;43(3):1637-45. doi: 10.1093/nar/gku1398. ; PMCID: PMC4330363.
 Paz-Elizur T, Leitner-Dagan Y, Meyer KB, Markus B, Giorgi FM, O'Reilly M, Kim H, Evgy Y, Fluss R, Freedman LS, Rintoul RC, Ponder B, Livneh Z. DNA Repair Biomarker for Lung Cancer Risk and its Correlation with Airway Cells Gene Expression. JNCI Cancer Spectr. 2019 Sep 12;4(1):pkz067. doi: 10.1093/jncics/pkz067. ; PMCID: PMC7012022.

הערות שוליים

קטגוריה:ביולוגים ישראלים
קטגוריה:ביוכימאים ישראלים
קטגוריה:ישראלים ילידי פולין
קטגוריה:עולים בשנות ה-1950
קטגוריה:סגל מכון ויצמן למדע: ביוכימיה
קטגוריה:בוגרי העתודה האקדמית
קטגוריה:בוגרי אוניברסיטת תל אביב
קטגוריה:בעלי תואר דוקטור ממכון ויצמן למדע
קטגוריה:ישראלים שנולדו ב-1952