אזטימיב

אזטימיב (Ezetimibe) היא תרופה המשמשת לטיפול בכולסטרול גבוה בדם. לרוב, היא ניתנת בשילוב עם שינוי תזונתי וסטטינים. בישראל, התרופה משווקת תחת שם המותג אזטימיב-טבע הניתנת דרך הפה.

היסטוריה
התרופה אושרה לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 2002. בשנת 2022, זו הייתה התרופה ה-79 הנרשמת הנפוצה ביותר בארצות הברית, עם יותר מ-8 מיליון מרשמים.

בישראל, התרופה אושרה על ידי משרד הבריאות וכלולה בסל התרופות במקרים מסוימים. בעיקר עבור מטופלים הסובלים מעודף כולסטרול שאינן ניתנות לשליטה באמצעות סטטינים בלבד.

שימוש רפואי
אזטימיב משמשת בשילוב עם סטטינים להורדת רמות כולסטרול גבוה בדם. היא אינה משפיעה על התמותה הכוללת או על תמותה קרדיווסקולרית, אם כי היא מפחיתה באופן משמעותי את הסיכון לשריר הלב ושבץ מוחי.
שילוב של אזטימיב עם סימבסטטין לא השפיע על התמותה הכוללת, אלא הפחית את הסיכון להתקפי לב או שבץ בקרב אנשים שעברו התקף לב קודם. מספר הנחיות טיפוליות ממליצות להוסיף אזטימיב לאנשים בעלי סיכון גבוה, שאינם מצליחים להפחיד רמת LDL עם מינון מרבי של סטטינים בלבד.

התחלת הטיפול באזטימיב יחד עם טיפול בסטטינים בעצימות גבוהה בזמן אירוע תסמונת כלילית חריפה (ACS) הייתה קשורה בשיפור משמעותי בהפחתת רמות כולסטרול החל מהיום השביעי לאחר האירוע, לאחר חודש, לאחר 3 חודשים ושנה לאחר אירוע ACS. שיפור זה תורגם לירידה משמעותית באירועים קרדיווסקולריים חוזרים (מוות מכל סיבה שהיא, אירועי ACS משמעותיים, שבץ מוחי לא קטלני, אוטם שריר הלב לא קטלני ושבץ מוחי איסכמי) לאחר אירוע ACS ראשוני.

בארצות הברית, אזטימיב מיועדת כתוסף לאמצעים תזונתיים במטרה להפחית רמות שומנים מסוימים באנשים הסובלים מ:
 היפרליפידמיה ראשונית, לבד או עם סטטינים
 היפרליפידמיה מעורבת, בשילוב עם פנופיברט
 היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית, בשילוב עם סטטינים ספציפיים
 סיטוסטרולמיה הומוזיגוטית

סקירה משנת 2018 מצאה כי השימוש באזטימיב כטיפול בודד הפחית מעט את רמות ליפופרוטאין(A) בפלסמה, אך ההשפעה לא הייתה משמעותית מספיק מבחינה קלינית.

אזטימיב משפר את מדד הפעילות של מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי (NAFLD), אך הראיות הזמינות מצביעות על כך שהוא אינו משפר את התוצאות של סטאטוזיס בכבד.

 תופעות לוואי 
תופעות הלוואי השכיחות ביותר שדווחו כוללות דלקות בדרכי הנשימה העליונות, כאבי מפרקים, שלשולים ועייפות. תופעות לוואי חמורות עשויות לכלול אנפילקסיס, בעיות בכבד, דיכאון והתפרקות שרירים רבדומיוליזיס (Rhabdomyolysis).
תופעות לוואי נפוצות
תופעות לוואי נפוצות (מעל 1% מהחולים) הקשורות לטיפול באזטימיב כוללות כאבי ראש ו/או שלשולים (סטאטוריה).
תופעות לוואי נפוצות פחות
תופעות לוואי פחות נפוצות (0.1%-1% מהמטופלים) כוללות כאבי שרירים (מיאלגיה) ו/או עלייה בתוצאות המעבדה של בדיקת תפקודי כבד (ALT / AST).
תופעות לוואי נדירות
תופעות לוואי נדירות (<0.1% מהחולים), עלולות להופיע תגובות רגישות יתר (פריחה, אנגיואדמה) או מיופתיה.

מקרים של בעיות שרירים (מיאלגיה ורבדומיוליזיס) דווחו והם נכללים כאזהרות על גבי תווית התרופה אזטימיב.

מכיוון שהחלבון NPC1L1 מווסת גם את ספיגת ויטמין K [ואחראי על ספיגת הכולסטרול], מעוכב על ידי אזטימיב, עלולות להיות תופעות לוואי בשילוב עם טיפול בוארפרין (תרופה שמדכאת קרישת דם). כלומר, שימוש באזטימיב עלול לגרום לשינויים בלתי צפויים ברמות הקרישה ולהשפיע על איזון הטיפול בוארפרין.

התוויות נגד
קיימים שני מצבים בהם אסור ליטול את התרופה אזטימיב. שתי התוויות הנגד לנטילה הן:
 תגובה אלרגית קודמת לתרופה כולל תסמינים של פריחה, אנגיואדמה ואנפילקסיס
 מחלת כבד חמורה במיוחד כאשר נלקח עם סטטינים.

לאזטימיב עשויות להיות אינטראקציות תרופתיות משמעותיות עם ציקלוספורין ועם פיברט פרט ל-פנופיברט.

פרמקולוגיה של התרופה
פרמקודינמיקה
אזטימיב מעכב את ספיגת הכולסטרול מהמעי הדק ומפחית את כמות הכולסטרול הזמינה לתאי הכבד.

רמות כולסטרול נמוכות יותר בתאי הכבד מובילות אותם לספוג יותר כולסטרול מהדם, וכך ישנה הפחתה ברמות הכולסטרול במחזור הדם. התרופה חוסמת את החלבון Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) שהוא מתווך קריטי בספיגת הכולסטרול, בתאי האפיתל של מערכת העיכול, כמו גם בהפטוציטים. בנוסף התרופה גם חוסמת את אמינופפטידאז N וקוטעת את קומפלקס caveolin 1 - Annexin A2 המעורב בהעברת כולסטרול.

פרמקוקינטיקה
ספיגה (פרמקולוגיה) לאחר מתן פומי של מנה של 10 מ"ג למבוגרים בצום, ריכוז השיא הממוצע בפלזמה (Cmax) של אזטימיב נרשם בטווח של 3.4–5.5 ננוגרם/מ"ל בתוך 4–12 שעות. לאחר מתן פומי, התרופה נספגת ומקושרת נרחבות לגלוקורוניד פנולי (המטבוליט הפעיל). ריכוז השיא של אזטימיב-גלוקורוניד (Cmax ממוצע 45–71 ננוגרם/מ"ל) מושג תוך שעה עד שעתיים. מתן במקביל עם מזון (ארוחה עתירת שומן לעומת דלת שומן) אינו משפיע על מידת הספיגה, אך ארוחה עתירת שומן מעלה את ה-Cmax ב-38%.
זמינות ביולוגית. לא ניתן לקבוע את הזמינות הביולוגית המוחלטת, מכיוון שאזטימיב אינו מסיס בתמיסות מימיות המתאימות להזרקה. אזטימיב והמטבוליטים הפעילים שלו קשורים מאוד לחלבוני פלזמה אנושיים (90%).
 מטבוליזם והפרשה בעיקר בכבד ובמעי הדק באמצעות צימוד גלוקורוניד, ומופרש, לאחר מכן, דרך הכליות ודרכי המרה. לאזטימיב אין השפעה מעכבת או מעוררת משמעותית על אנזימי ציטוכרום P450, מה שמסביר את המספר המצומצם של האינטראקציות התרופתיות שלו. אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם מחלת כליות כרונית או הפרעה קלה בתפקוד הכבד (ציון Child-Pugh 5-6). עם זאת, היצרן אינו ממליץ על השימוש באזטימיב בחולים עם ליקוי כבדי בינוני עד חמור (ציון Child-Pugh 7-15) וזאת עקב מחסור בנתונים. בחולים עם ליקוי כבד קל, מתון או חמור, ערכי ה-AUC הממוצעים של אזטימיב הכוללים עולים בערך פי 1.7, פי 3 עד פי 4 ופי 5 עד 6, בהתאמה, בהשוואה לנבדקים בריאים.
זמן מחצית חיים. התרכובת המקורית ומטבוליטיה הפעילים מסולקים מהפלזמה עם זמן מחצית חיים של כ-22 שעות, המאפשר מתן מנה יומית אחת בלבד.

תגובות בין תרופתיות
אזטימיב, עשויה ליצור אינטראקציות בין-תרופתיות שיש להן חשיבות קלינית. על פי המחקרים אלו הן האינטראקציות המשמעותיות:

 שילוב עם סטטינים: שילוב של אזטימיב עם סטטינים, כגון סימבסטטין או אטורבסטטין, מגביר את הסיכון לתופעות לוואי הקשורות בשרירים, כולל מיאלגיה ורבדומיוליזיס. עלייה בשכיחות תופעות אלו נובעת מההשפעה המשותפת על מטבוליזם הכולסטרול ותפקוד השרירים.
 פיבראטים: אזטימיב בשילוב עם פיבראטים, ובמיוחד גמפיברוזיל, עלול להוביל לעלייה בסיכון לתופעות לוואי שריריות חמורות. דו"ח שפורסם ב-PubMed Central ממליץ על מעקב צמוד במטופלים הנוטלים שילוב זה. כאמור זאת פרט ל-fenofibrate.
 ציקלוספורין: מחקר מדווח כי אזטימיב עלול להעלות את רמות הציקלוספורין בדם, ולכן מומלץ לנטר באופן קבוע את רמות הציקלוספורין ולהתאים את המינון בהתאם לצורך.
 נוגדי קרישה (וארפרין): נמצא כי אזטימיב עשוי להשפיע על תפקודי הקרישה בשילוב עם וארפרין, כאשר יש דיווחים על עלייה בזמן הפרותרומבין (הזמן שלוקח לדם להיקרש). מחקר שבדק את השפעת השילוב ממליץ על מעקב מדוקדק אחר רמות הקרישה במטופלים אלו, בעזרת יחס נורמליזציה בינלאומי (INR) - מדד תקני לזמן פרותרומבין - כדי לוודא שהקרישה מאוזנת ולא מתקרבת לערכים מסוכנים.
 סותרי חומצה: (אלומיניום הידרוקסיד, מגנזיום הידרוקסיד) סותרי חומצה עלולים להפחית את ספיגת האזטימיב במערכת העיכול, ולכן מומלץ להפריד את נטילת התרופות בשעות כדי למנוע ירידה ביעילות האזטימיב - למשל, נטילת האזטימיב שעתיים לפני או 4 שעות אחרי נטילת סותרי החומצה.
 כולסטיראמין : שרפים קושרי חומצות מרה, כגון כולסטיראמין, מפחיתים את הזמינות הביולוגית של אזטימיב באופן משמעותי. לכן, מומלץ לשקול הפרדה בזמן בין נטילת התרופות הללו.

מקרים של מנת יתר עם אזטימיב הם נדירים, ולכן יש מעט נתונים על ההשפעות של מנת יתר. עם זאת, צפוי שמנת יתר חריפה של אזטימיב תגרום להחמרה של השפעותיה הרגילות, כגון שלשולים, כאבי בטן ועייפות.

התרופה במחקר
מחקרים קליניים עדכניים ממשיכים לבחון את יעילותה ובטיחותה במגוון אוכלוסיות. מחקר שפורסם ב-2023 ב-Journal of the American College of Cardiology מצא כי שילוב של אזטימיב עם סטטינים בעצימות בינונית לאחר צנתור כלילי עשוי להוות גישה בטוחה ויעילה יותר בהשוואה לטיפול בסטטינים בעצימות גבוהה בלבד.

בנוסף, מחקר שפורסם ב-European Heart Journal ב-2022 הראה כי שילוב של סטטין בעצימות בינונית עם אזטימיב מהווה חלופה מתאימה לסטטין בעצימות גבוהה בחולים עם סוכרת ומחלה קרדיווסקולרית טרשתית.

מחקרים אלו מדגימים את הפוטנציאל של אזטימיב בשיפור הטיפול בהיפרליפידמיה ובהפחתת הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים, במיוחד בקרב מטופלים שאינם סובלים סטטינים במינונים גבוהים.

בטיחות במהלך הריון והנקה
השימוש בתרופה במהלך הריון והנקה אינו ברור מבחינה בטיחותית. התרופה אזטימיב פועלת על ידי הפחתת ספיגת הכולסטרול במעיים.

כפי שנאמר, המידע על בטיחות השימוש באזטימיב במהלך ההיריון מוגבל. מחקרים בבעלי חיים הראו השפעות שליליות על העובר, אך אין מחקרים מבוקרים ומספקים בנשים הרות. לכן, השימוש באזטימיב בהריון מומלץ רק כאשר התועלת האפשרית לאם עולה על הסיכון הפוטנציאלי לעובר.

לפי המידע הזמין, אין מחקרים מספקים לגבי הפרשת אזטימיב בחלב אם והשפעתו על התינוק היונק. ההשפעה האפשרית על התינוק אינה ידועה, אך מכיוון שכמויות קטנות עשויות לעבור לחלב האם, מומלץ לנקוט זהירות בשימוש בתרופה בזמן הנקה. יש להתייעץ עם רופא לפני התחלת טיפול, ולבחון את התועלת הצפויה לאם מול הסיכון הפוטנציאלי לתינוק.

ראו גם
 היפרליפידמיה
 כולסטרול

 קישורים חיצוניים 

 מונוגרף של אזיטימיב
 בדיקת INR

 הערות שוליים 

קטגוריה:תרופות
קטגוריה:קרבמטים
קטגוריה:רשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי