בודסוניד/פורמוטרול

בודסוניד/פורמוטרול (באנגלית Budesonide/Formoterol), היא שלוב תרופות המשווקת במשאף תחת השם המסחרי  סימביקורט (Symbicort), דואורספ ספירומקס (Duoresp Spiromax). התרופה משמשת לטיפול בתסמינים של אסתמה ושל  מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD). התרופה משלבת בין בודסוניד (Budesonide) להקלה על תסמיני דלקת (גלוקוקורטיקואיד), ובין פורמוטרול (Formoterol) להרחבת סימפונות (אגוניסט אדרנרגי)

היסטוריה
בארצות הברית, התרופה סימביקורט (Symbicort) אושרה לשימוש רפואי על ידי מנהל המזון והתרופות (FDA) בשנת 2006. באירופה, התרופה אושרה לשימוש על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA) בשת 2001

שימוש רפואי
 דואורספ ספירומקס (DuoResp Spiromax) הוא משאף שנעשה בו שימוש לטיפול באסתמה אצל מבוגרים וילדים החל מגיל 12. תרופה זו מיועדת גם לטיפול בתסמיני מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) אצל מבוגרים בגיל 18 ומעלה בלבד.

תופעות לוואי
תופעות לוואי הן נדירות, אבל קיימות.
תופעות לוואי שכיחות (קטן מ-10%)
 פעמת (תחושת פעימות לב חזקות), רעד, או זעזועים. תופעות אלו הן בדרך כלל קלות ונעלמות בדרך כלל לבד.
 פצעים בפה, כגון קנדידה אוראלית. (הסיכוי יורד על ידי שטיפת הפה לאחר כל שימוש במשאף)
 גרון כואב קל, שיעול וצלול קול
 כאב ראש.
 דלקת ריאות במטופלים עם COPD. פנה לרופא אם אתה סובל מאחד מהתסמינים שעשויים להיות סימנים לדלקת ריאות (חום או צמרמורת, שינוי בצבע או עלייה בכמות הליחה, החמרה בשיעול או החמרה בקשיי נשימה)

תופעות לוואי שכיחות פחות (קטן מ-1%)
 תחושת חוסר מנוחה, עצבנות, או דאגה
 הפרעת שינה
 סחרחורת
 בחילה
 דופק מהיר
 חבורות בעור
 התפרצויות שרירים
 טשטוש ראיה

תופעות לוואי נדירות (קטן מ-0.1%)
 פריחה וגרד
 רמת אשלגן נמוכה בדם
 הפרעת קצב לב
 ברונכוספזם (התכווצות של השרירים בדרכי הנשימה שגורמת לצפצופים).

תופעות לוואי נדירות מאוד (קטן מ-0.01%)
 דיכאון
 הפרעות התנהגותיות, במיוחד בילדים
 כאבים או תחושת מחנק בחזה (אנגינה פקטוריס)
 רמות גבוהות יותר של סוכר בדם
 שינוי בטעמים, כמו טעם לא נעים בפה
 שינוי בלחץ דם

התוויות נגד
רגישות יתר לחומרים הפעילים או למרכיב הנוסף לקטוז, המכיל כמויות קטנות של חלבון חלב.

פרמקולוגיה של התרופה
להלן נתונים פרמקולוגיים על התרופה.

פרמקודינמיקה
בודזוניד הוא גלוקוקורטיקוסטרואיד אשר בעת שאיפה גורם לפעולה אנטי-דלקתית התלויה במינון, ומובילה להפחתת תסמינים ולצמצום התקפי אסתמה. תופעות הלוואי של בודזוניד בשאיפה פחות חמורות מאלו של קורטיקוסטרואידים סיסטמיים. המנגנון המדויק האחראי לפעולה האנטי-דלקתית של גלוקוקורטיקוסטרואידים אינו ידוע.

פורמוטרולהוא אגוניסט סלקטיבי לקולטני β2-אדרנרגיים, אשר בעת שאיפה גורם להרפיה מהירה וארוכת-טווח של שרירי הסימפונות בחולים עם חסימה הפיכה בדרכי האוויר. ההשפעה מרחיבת הסימפונות תלויה במינון, עם התחלת פעולה תוך 1-3 דקות. משך ההשפעה נמשך לפחות 12 שעות לאחר מתן מנה בודדת.

פרמקוקינטיקה
ספיגה
השילוב הקבוע במינון של בודזוניד ופורמוטרול והמוצרים היחידניים המקבילים הוכחו כשווי ערך ביולוגי מבחינת החשיפה המערכתית לבודזוניד ולפורמוטרול, בהתאמה. עם זאת, נצפתה עלייה קטנה בדיכוי הקורטיזול לאחר מתן השילוב הקבוע בהשוואה למוצרים היחידניים. ההבדל אינו נחשב כבעל השפעה על הבטיחות הקלינית.
לא נמצאו ראיות לאינטראקציות פרמקוקינטיות בין בודזוניד לפורמוטרול.

הפרמטרים הפרמקוקינטיים של החומרים הפעילים היו דומים לאחר מתן בודזוניד ופורמוטרול כמוצרים יחידניים או כשילוב קבוע במינון.

עבור בודזוניד, ה-AUC היה מעט גבוה יותר, שיעור הספיגה היה מהיר יותר, וריכוז הפלסמה המרבי היה גבוה יותר לאחר מתן השילוב הקבוע. עבור פורמוטרול, ריכוז הפלסמה המרבי היה דומה לאחר מתן השילוב הקבוע.

בודזוניד בשאיפה נספג במהירות, והריכוז המרבי בפלסמה מושג בתוך 30 דקות לאחר השאיפה.

במחקרים, הקליטה הריאתית הממוצעת של בודזוניד לאחר שאיפה באמצעות משאף אבקה נעה בין 32% ל-44% מהמינון המסופק. הזמינות הביולוגית המערכתית היא כ-49% מהמינון המסופק.

בילדים בגילאי 6-16, הקליטה הריאתית נמצאה בטווח דומה לזה של מבוגרים עבור אותו מינון שניתן. הריכוזים בפלסמה הנובעים מכך לא נקבעו.

פורמוטרול בשאיפה נספג במהירות, והריכוז המרבי בפלסמה מושג בתוך 10 דקות לאחר השאיפה.

במחקרים, הקליטה הריאתית הממוצעת של פורמוטרול לאחר שאיפה באמצעות משאף אבקה נעה בין 28% ל-49% מהמינון המסופק. הזמינות הביולוגית המערכתית היא כ-61% מהמינון המסופק.

פיזור

קשירת חלבוני פלזמה היא כ-50% עבור פורמוטרול וכ-90% עבור בודזוניד. נפח הפיזור הוא כ-4 ליטר/ק"ג עבור פורמוטרול וכ-3 ליטר/ק"ג עבור בודזוניד.

מטבוליזם
פורמוטרול עובר אינאקטיבציה באמצעות תגובות קוניוגציה (נוצרים מטבוליטים פעילים מסוג O-demethylated ו-deformylated, אך הם מופיעים בעיקר כקוניוגטים אינאקטיביים).

בודזוניד עובר מטבוליזם נרחב (כ-90%) במעבר הראשון דרך הכבד למטבוליטים בעלי פעילות גלוקוקורטיקוסטרואידית נמוכה.

הפעילות הגלוקוקורטיקוסטרואידית של המטבוליטים העיקריים, 6-beta-hydroxy-budesonide ו-16-alpha-hydroxy-prednisolone, היא פחות מ-1% מזו של בודזוניד.

אין עדויות לאינטראקציות מטבוליות בין פורמוטרול ובודזוניד.

סילוק
מרבית המנה של פורמוטרול עוברת מטבוליזם בכבד ולאחר מכן מופרשת דרך הכליות. לאחר שאיפה, 8%-13% מהמינון המסופק של פורמוטרול מופרשים בשתן בצורתם הלא-מטבולית.

לפורמוטרול יש קצב סילוק מערכתי גבוה (כ-1.4 ליטר/דקה), וזמן מחצית החיים הסופי של הסילוק הוא בממוצע 17 שעות.

בודזוניד מסולק באמצעות מטבוליזם המתווך בעיקר על ידי האנזים CYP3A4.

מטבוליטים של בודזוניד מופרשים בשתן בצורתם החופשית או בקוניוגציה. כמויות זניחות בלבד של בודזוניד בצורתו הלא-משתנה התגלו בשתן.

לבודזוניד יש קצב סילוק מערכתי גבוה (כ-1.2 ליטר/דקה), וזמן מחצית החיים לסילוק מפלזמה לאחר מתן תוך-ורידי הוא בממוצע 4 שעות.

תגובות בין תרופתיות
החומרים הפעילים בודסוניד/פורמוטרול מבצעים אינטראקציות בין תרופתיות עם התרופות המצוינות:
תרופות נוגדות דיכאון. תרופות מקבוצת הטריציקליים, כגון אמיטריפטילין) ותרופות נוגדות דיכאון כגון נפלזודון.
תרופות אנטי-פסיכוטיות כגון כלורפרומזין ופרוכלורפרומזין).
חוסמי בטא כגון סטנולול או פרופראנולול לטיפול ביתר לחץ דם), או בטיפות עיניים כגון טימולול לטיפול בגלאוקומה.
תרופות לטיפול בהפרעות קצב לב כגון קווינידין, או לאי-ספיקת לב כגון דיגוקסין.
תרופות סטרואידים אורליים, כגון פרדניזולון.
תרכובות תיאופילין לטיפול באסתמה, כגון תיאופילין או אמינופילין.
תרופות אנטי-וויראליות כגון תרופות ממשפחת מעכבי פרוטאז של HIV (כגון ריטונאוויר) לטיפול בזיהום HIV (הידבקות בנגיף האימונודפיציה האנושי).
תרופות אנטי-זיהומיות (כגון איטראקונזול, קטוקונזול, ווריקונזול, פוזקונזול, קלריתרומיצין, טליתרומיצין).
משתנים (כגון פורוסמיד) לטיפול בלחץ דם גבוה.
תרופות מַרחִיבוֹת סימפונות (כגון סאלבוטאמול).
תרופות לטיפול במחלות פרקינסון (כגון לֵוודופה).
תרופות לבעיות בתפקוד בלוטת התריס (כגון לֶוותירוקסין).
טיפול משולב עם מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOIs)

התרופה במחקר
התרופה בודסוניד/פורמוטרול נחקרה בהרחבה בעיתונות המדעית. להלן מספר מחקרים מדעיים מעיתונים מוכרים העוסקים בתרופה זו:

 השפעת בודזוניד/פורמוטרול על תפקוד ריאתי בחולי אסתמה: מחקר זה בחן את היעילות של שילוב בודזוניד ופורמוטרול בשיפור תפקוד הריאות בקרב חולי אסתמה.
 השוואה בין בודזוניד/פורמוטרול לטיפולים אחרים ב-COPD: מחקר זה השווה את היעילות והבטיחות של בודזוניד/פורמוטרול לעומת טיפולים אחרים במחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD).
 השפעת בודזוניד/פורמוטרול על דלקת בדרכי הנשימה: מחקר זה בדק כיצד השילוב של בודזוניד ופורמוטרול משפיע על סמני דלקת בדרכי הנשימה בקרב מטופלים עם אסתמה.
 השפעת טיפול ארוך טווח בבודזוניד/פורמוטרול על תסמיני אסתמה: מחקר זה עקב אחר מטופלים שקיבלו טיפול ממושך בשילוב בודזוניד ופורמוטרול והעריך את השפעתו על תסמיני האסתמה שלהם.

בטיחות במהלך הריון והנקה
הריון

לגבי Symbicort Turbuhaler או טיפול משולב עם פורמוטרול ובודזוניד, אין נתונים קליניים זמינים על הריונות שנחשפו לתרופה. נתונים ממחקר על התפתחות עובר-עוברה בחולדות לא הראו כל השפעה נוספת מהשילוב.

אין נתונים מספקים על השימוש בפורמוטרול בנשים הרות. במחקרים בבעלי חיים, פורמוטרול גרם להשפעות שליליות במחקרי רבייה ברמות חשיפה מערכתית גבוהות מאוד.

נתונים מכ-2000 הריונות שנחשפו מצביעים על כך שאין עלייה בסיכון לטרטוגניות הקשורה לשימוש בבודזוניד בשאיפה. במחקרים בבעלי חיים, הוכח שגלוקוקורטיקוסטרואידים גורמים למומים מולדים. הדבר אינו צפוי להיות רלוונטי לבני אדם כאשר התרופה ניתנת במינונים המומלצים.

מחקרים בבעלי חיים הראו גם קשר בין עודף גלוקוקורטיקוסטרואידים בתקופת השלב ההתפתחותי של העובר לבין סיכונים מוגברים לעיכוב גדילה תוך-רחמי, מחלות לב וכלי דם בבגרות, ושינויים קבועים בצפיפות קולטני גלוקוקורטיקוסטרואידים, מחזורי נוירוטרנסמיטורים והתנהגות, ברמות חשיפה מתחת לטווח המינון הטרטוגני.

במהלך ההריון, יש להשתמש ב-Symbicort Turbuhaler רק כאשר התועלת הצפויה עולה על הסיכונים האפשריים. יש להשתמש במינון היעיל הנמוך ביותר של בודזוניד הדרוש כדי לשמור על שליטה נאותה באסתמה.

הנקה
בודזוניד מופרש בחלב אם. עם זאת, במינונים טיפוליים לא צפויה השפעה על התינוק היונק.

לא ידוע אם פורמוטרול עובר לחלב אם בבני אדם. בחולדות, נמצאו כמויות קטנות של פורמוטרול בחלב האם.

מתן Symbicort Turbuhaler לנשים מניקות יש לשקול רק אם התועלת הצפויה לאם עולה על כל סיכון אפשרי לתינוק.

הנחיות לשימוש במשאף
שימוש במשאף דורש מיומנות, ולהלן תיאור קצר שהועתק מהעלון לתרופה.
 החזק את המשאף כשהכיסוי הוורוד-שקוף כלפי מטה.
 הסר את הכיסוי על ידי קיפולו עד שתשמע "קליק". המשאף מוכן לשימוש.
 נשוף בעדינות (לא דרך המשאף).
 הנח את המפית בין שיניך, סגור את שפתיך סביב המפית, וודא שלא חוסם את פתחי האוויר.
 נשום פנימה עמוק ובחוזקה.
 הסר את המשאף מפיך. ייתכן שתרגיש טעם לאחר השאיפה.
 החזק את נשימתך למשך 10 שניות או כמה שיותר.
 נשוף בעדינות (לא דרך המשאף) וסגור את הכיסוי.

להלן תמונה להמחשה מן העלון הרפואי.
ממוזער|הנחיות לשימוש במשאף - מן העלון לתרופה. |ימין|712x712 פיקסלים

קישורים חיצוניים

קטגוריה:תרופות
קטגוריה:פרמקולוגיה
קטגוריה:אסתמה