נוירוגנטיקה

נוירוגנטיקה חוקרת את תפקידה של הגנטיקה בהתפתחות ותפקוד מערכת העצבים. היא מחשיבה מאפיינים עצביים כפנוטיפים (כלומר ביטויים, ניתנים למדידה או לא, של המבנה הגנטי של הפרט), ומתבססת בעיקר על התצפית לפיה מערכות העצבים של פרטים, כולל של אלה השייכים לאותו מין, עשויות שלא להיות זהות זו לזו.

כפי שהשם מרמז, הנוירוגנטיקה שואבת הן ממחקרי מדעי המוח והן מהגנטיקה, תוך התמקדות באופן שבו הקוד הגנטי שהאורגניזם נושא משפיע על תכונותיו הבאות לידי ביטוי (פנוטיפים). למוטציות ברצף הגנטי יכולות להיות השפעות מגוונות על איכות החיים של הפרט. מחלות נוירולוגיות, התנהגות ואישיות נחקרים כולם בהקשר של נוירוגנטיקה. תחום הנוירוגנטיקה הופיע באמצע-סוף המאה ה-20, עם ההתקדמות בטכנולוגיה.

 היסטוריה 
תחום הנוירוגנטיקה צץ מתוך ההתקדמות בביולוגיה המולקולרית והגנטיקה ומתוך רצון להבין את הקשר בין גנים, התנהגות, מוח והפרעות ומחלות נוירולוגיות. התחום התרחב בשנות ה-60 של המאה ה-20 באמצעות מחקרו של סיימור בנצר (Benzer).
ממוזער| סיימור בנצר במשרדו בקאלטק ב-1974 עם דגם של תסיסנית
עבודתו החלוצית של בנצר עם תסיסנית סייעה להבהיר את הקשר בין מקצבים צירקדיים וגנים, והובילה לחקירות נוספות על תכונות התנהגות אחרות. הוא חקר ניוון עצבי של זבובי פירות בניסיון לגלות דרכים לדכא מחלות נוירולוגיות של בני אדם. רבות מהטכניקות והמסקנות שלו קידמו את התחום.

ניתוח מוקדם הסתמך על פרשנות סטטיסטית באמצעות תהליכים כגון ציוני תאחיזה (לוגריתם של סיכויים) של אילן יוחסין ושיטות תצפית אחרות כגון זוגות אחים מושפעים, תהליכים שבוחנים תצורת פנוטיפ ו-IBD (זהות לפי מוצא). רבות מההפרעות שנחקרו בשלב מוקדם, כולל אלצהיימר, הנטינגטון וטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), עדיין נמצאות במרכז המחקר. עד סוף שנות ה-80 התקדמות חדשה בגנטיקה כמו טכנולוגיית DNA רקומביננטי וגנטיקה הפוכה אפשרה שימוש רחב יותר בפולימורפיזמים של DNA כדי לבדוק קשר בין DNA לפגמים בגנים. תהליך זה מכונה לפעמים ניתוח קישור. בשנות התשעים של המאה העשרים, הטכנולוגיה המתקדמת הפכה את הניתוח הגנטי לאפשרי יותר וזמין יותר. בעשור זה חלה עלייה ניכרת בזיהוי התפקיד הספציפי שמילאו הגנים ביחס להפרעות נוירולוגיות, בהן תסמונת X שביר, אלצהיימר, פרקינסון, אפילפסיה ו-ALS.

 הפרעות נוירולוגיות 
הבסיס הגנטי של מחלות והפרעות פשוטות אובחן במדויק, אך הגנטיקה מאחורי הפרעות נוירולוגיות מורכבות יותר עדיין תחת מחקר. התפתחויות חדשות כגון מחקרי השיוכים של הגנום (Genome-wide association study) שמנסים לבדוק איזה וריאנט גנטי קשור לאיזו תכונה, הביאו משאבים חדשים ואפשרו להבחין ביתר קלות בשונות גנטית בתוך האוכלוסייה האנושית ובמחלות הקשורות לכך.

מחלות ניווניות עצביות (נוירו-דגנרטיביות) הן תת-קבוצה שכיחה יותר של הפרעות נוירולוגיות, למשל מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון. כיום אין טיפולים בני קיימא שהופכים את כיוון ההתפתחות של מחלות ניווניות; עם זאת, נוירוגנטיקה מתגלה כתחום שעשוי להניב ממצאים של קשר סיבתי. גילוי הקשרים יכול להוביל לתרופות טיפוליות, שיכולות להפוך את כיוון הניוון של המוח.

 ריצוף גנטי 
אחת התוצאות הבולטות של מחקר בנושא נוירוגנטיקה היא ידע רב יותר על לוקוסים של גנים המראים קשר למחלות נוירולוגיות. הטבלה שלהלן מייצגת דגימה של מיקומי גנים ספציפיים שזוהו כממלאים תפקיד במחלות נוירולוגיות נבחרות בהתבסס על השכיחות בארצות הברית.
מיקומי גנים מחלה נוירולוגית APOE ε4, PICALM מחלת אלצהיימר C9orf72, SOD1 טרשת אמיוטרופית צידית HTT מחלת הנטינגטון DR15, DQ6 טרשת נפוצה LRRK2, PARK2, PARK7 מחלת פרקינסון

 שיטות מחקר 
 ניתוח סטטיסטי 
איתור תאחיזה באמצעות לוגריתם של הסתברויות (Logarithm of odds – LOD) הוא טכניקה סטטיסטית המשמשת להערכת ההסתברות לקישור בין גנים לתכונות. שיטה זו משמשת לעיתים קרובות בשילוב עם אילן יוחסין, מפות ההרכב הגנטי של המשפחה, על מנת להניב הערכות מדויקות יותר. טכניקה זו יכולה לתת תוצאות אמינות בדגימות גדולות וקטנות כאחד, מה שמהווה יתרון במחקר מעבדה.

מיפוי מאפיינים כמותיים של הלוקי (QTL) הוא שיטה סטטיסטית נוספת המשמשת לקביעת המיקומים הכרומוזומליים של קבוצת גנים האחראים לתכונה נתונה. על ידי זיהוי סמנים גנטיים ספציפיים בגנים שנחקרים בזן עם DNA רקומביננטי קבוע (Recombinant inbred strain), ניתן לקבוע את כמות האינטראקציה בין גנים אלה והקשר שלהם לפנוטיפ הנצפה באמצעות ניתוח סטטיסטי מורכב. במעבדת נוירוגנטיקה, הפנוטיפ של מודל אורגניזם נצפה על ידי הערכת המורפולוגיה של המוח שלו בצפייה בפרוסות דקות.R. W. Williams (1998) Neuroscience Meets Quantitative Genetics: Using Morphometric Data to Map Genes that Modulate CNS Architecture. מיפוי לוקוס של תכונה כמותית (QTL) יכול להתבצע גם בבני אדם, אם כי מורפולוגיות המוח נבדקות באמצעות דימות תהודה מגנטית ולא פרוסות מוח. בני אדם הם אתגר גדול יותר עבור מיפוי לוקוס של תכונה כמותית כי לא ניתן לשלוט בקפידה על האוכלוסייה הגנטית כמו על אוכלוסייה רקומביננטית משולבת, מה שעלול ליצור מקורות לטעות סטטיסטית.

 DNA רקומביננטי 
DNA רקומביננטי הוא שיטת מחקר חשובה בתחומים רבים, כולל נוירוגנטיקה. הוא משמש לביצוע שינויים בגנום של אורגניזם. הוא בדרך כלל גורם לאורגניזם לבטא יתר או חסר של גן מסוים, או לבטא מוטציה שלו. תוצאות הניסויים הללו יכולות לספק מידע על תפקידו של אותו גן באורגניזם ועל חשיבותו בהישרדות ובכשירות. לאחר מכן המארחים נבדקים בעזרת תרופה רעילה שהסמן הניתן לבחירה עמיד בפניה. השימוש ב-DNA רקומביננטי הוא דוגמה לגנטיקה הפוכה, שבה חוקרים יוצרים גנוטיפ מוטנטי ומנתחים את הפנוטיפ שנוצר. בגנטיקה קדימה (forward genetics), אורגניזם עם פנוטיפ מסוים מזוהה תחילה, ולאחר מכן מנותח הגנוטיפ שלו.Ambrose, Victor (2011). Reverse Genetics.

 מחקר על בעלי חיים 
ממוזער|דג זברה
אורגניזמי מודל הם כלי חשוב בתחומי מחקר רבים, כולל נוירוגנטיקה. חקר יצורים עם מערכת עצבים פשוטה וגנום קטן מאפשר למדענים להבין טוב יותר את התהליכים הביולוגיים שלהם וליישם אותם על אורגניזמים מורכבים יותר כמו בני אדם. בשל עלות תחזוקתם הנמוכה והגנום הממופה שלהם, עכברים, זבובי דרוזופילה והתולעת סי אלגנס נפוצים מאוד בתור מודלים. גם דג הזברה ושרקן הערבה נפוצים, במיוחד במחקר חברתי והתנהגותי של נוירוגנטיקה.

בנוסף לבחינה כיצד מוטציות גנטיות משפיעות על המבנה הממשי של המוח, חוקרים בנוירוגנטיקה בודקים גם כיצד מוטציות אלו משפיעות על הקוגניציה וההתנהגות. שיטה אחת לבחון זאת כוללת הנדסת אורגניזמי מודל עם מוטציות של גנים מסוימים. לאחר מכן, בעלי חיים אלה מותנים באופן קלאסי לבצע סוגים מסוימים של משימות, כגון משיכת מנוף כדי לזכות בתגמול. מהירות הלמידה שלהם, שימור ההתנהגות הנלמדת וגורמים אחרים מושווים לאחר מכן לתוצאות של אורגניזמים בריאים כדי לקבוע איזו השפעה – אם בכלל – הייתה למוטציה על התהליכים הללו, שהם ברמה קוגניטיבית גבוהה. תוצאות מחקר זה יכולות לסייע בזיהוי גנים שעשויים להיות קשורים למצבים הכרוכים בליקויים קוגניטיביים ולמידה.Neurogenetics and Behavior Center. Johns Hopkins U, 2011. Web. 29 Oct. 2011.

 מחקר על האדם 
מתקני מחקר רבים מחפשים מתנדבים עם תנאים מסוימים או עם מחלות, שישתתפו במחקרים. אורגניזמי מודל, אף על פי שהם חשובים, אינם יכולים להיות מדגם מושלם של המורכבות של גוף האדם, מה שהופך את המתנדבים לחלק מרכזי בהתקדמות המחקר. יחד עם איסוף מידע בסיסי על ההיסטוריה הרפואית ומידת הסימפטומים שלהם, נלקחות דגימות מהמשתתפים, כולל דם, נוזל מוחי או רקמת שריר. דגימות רקמות אלו עוברות ריצוף גנטי, והגנומים מתווספים לאוספי מסד הנתונים הקיימים. צמיחת מאגרי המידע הללו תאפשר לחוקרים להבין טוב יותר את הניואנסים הגנטיים של מצבים אלו ולקרב את הטיפולים לנדרש במציאות. תחומי העניין הנוכחיים בתחום זה הם בטווח רחב, החל משמירה על מקצבים צירקדיים, התקדמות של חקר הפרעות נוירודגנרטיביות (Neurodegenerative diseases), התמדה של הפרעות תקופתיות והשפעות של ניוון מיטוכונדריה על חילוף החומרים.

 מחקרים הקשורים לגנום 
ממוזער|133x133 פיקסלים| תכונות, כישורי IQ ושפה
מאגרי מידע כאלה משמשים במחקרי טווח רחב של גנום (GWAS – genome-wide association studies ). דוגמאות לפנוטיפים שנחקרו על ידי נוירוגנטיקת GWAS בולטת כוללות מיומנויות הקשורות לשפה: מטא-אנליזה של GWAS דיווחה על גורמים גנטיים ליכולות הייחודיות האנושיות הקשורות לשפה, בפרט גורמים של הבדלים ברמות המיומנות של חמש תכונות שנבדקו. האנליזה השתמשה גם בנתוני נוירואנטומיה / הדמיה עצבית.

 נוירוגנטיקה התנהגותית 
ההתקדמות בטכניקות הביולוגיה המולקולרית ופרויקט גנום האדם הכולל את כלל המין אפשרו למפות את כל הגנום של אדם ספציפי. לא ברור אם גורמים גנטיים או סביבתיים הם האחראים העיקריים לאישיותו של אדם. הודות להתקדמות בתחום הנוירוגנטיקה, חוקרים החלו להתמודד עם שאלה זו על ידי מיפוי גנים והתאמתם לתכונות אישיות שונות. כמעט אין ראיות לכך שנוכחות של גן בודד תגרום להנהגות ספציפית של אדם. אך גן מסוים יכול לגרום לאדם לנטות להפגין סוג זה של התנהגות. נראה שרוב ההתנהגויות המושפעות מהגנטיקה נובעות מהשפעות של וריאנטים רבים בתוך גנים רבים, בנוסף לגורמים מווסתים נוירולוגיים אחרים כמו רמות נוירוטרנסמיטר. מאפיינים התנהגותיים רבים נשמרו על פני מינים במשך דורות, וכך חוקרים מסוגלים להשתמש בבעלי חיים כמו עכברים וחולדות, אך גם בזבובי פירות, תולעים ודגי זברה, כדי לנסות לקבוע מתאם בין גנים ספציפיים להתנהגות, ולנסות להתאים מתאם זה לגנים אנושיים.

 שימור גנים בין מינים 
שונות בין מינים עשויה להיראות בולטת, אך ברוב המקרים מינים חולקים תכונות התנהגות דומות רבות שהכרחיות להישרדות. למשל הזדווגות, תוקפנות, חיפוש מזון, התנהגות חברתית ודפוסי שינה. שימור זה של התנהגות בין המינים הוביל את הביולוגים לשער שלתכונות אלו עשויות להיות סיבות ומסלולים גנטיים דומים, אם לא זהים. מחקרים שנערכו על הגנום של אורגניזמים רבים גילו שלאורגניזמים רבים יש גנים הומולוגיים, כלומר חלק מהחומר הגנטי נשמר במהלך האבולוציה וההתפלגות של כל קבוצת מינים מאביהם הקדמון. אם האורגניזמים הללו חלקו אב קדמון אבולוציוני משותף, ייתכן שהיבטים של התנהגות יכולים לעבור בתורשה מדורות קודמים, מה שמעניק תמיכה להשערת הסיבות הגנטיות – בניגוד לסיבות הסביבתיות – להתנהגות. ניתן להסביר שינויים באישיות ובתכונות התנהגותיות בקרב פרטים מאותו המין על ידי רמות שונות של ביטוי של גנים אלה והחלבונים המתאימים להם.

 תוקפנות 
מחקר נערך על האופן שבו הגנים של אדם יכולים לגרום לרמות שונות של תוקפנות ושליטה בתוקפנות.
ממוזער| גילויים חיצוניים של תוקפנות נראים ברוב בעלי החיים
ברחבי ממלכת החיות, ניתן לראות סגנונות, סוגים ורמות תוקפנות משתנים המובילים מדענים לשער שיש חלק לגנטיקה ששימרה את התכונה ההתנהגותית המסוימת הזו. עבור מינים מסוימים, רמות שונות של תוקפנות הראו מתאם ישיר לרמה גבוהה יותר של כשירות דרווינית.

 התפתחות 
ממוזער| שיפוע Shh ו-BMP בצינור העצבי
מחקר רב נעשה על השפעות הגנים והיווצרות המוח ומערכת העצבים המרכזית, למשל על:
 התפתחות עצבית 
 נוירוגנזה
 מוח
 צינור עצבי 

גנים וחלבונים רבים תורמים להיווצרות והתפתחות מערכת העצבים המרכזית, בהם אלה המקודדים עבור BMPs (גורם גידול, או ציטוקין), מעכבי BMP והחלבון SHH. כש-BMPs מתבטאים במהלך ההתפתחות המוקדמת, הם אחראים להתמיינות של תאי אפידרמיס מהאקטודרם (שכבת חיידקים בהתפתחות העוברית) הגחוני-בטני. מעכבי BMPs, כגון NOG ו-CHRD מקדמים התמיינות של תאי אקטודרם לרקמות עצביות פרוספקטיביות (prospective neural tissue) בצד הגבי. אם אחד מהגנים הללו מווסת בצורה לא נכונה, לא יתרחשו היווצרות ובידול תקינים.

BMP ממלא תפקיד חשוב בדפוס המתרחש לאחר היווצרות הצינור העצבי. בשל התגובה המדורגת של תאי הצינור העצבי לאיתות BMP ו-Shh, מסלולים אלו מתחרים על קביעת גורלם של תאים קדם-עצביים. BMP מקדם התמיינות גב של תאים פרה-עצביים לנוירונים תחושתיים ו-Shh מקדם התמיינות גחונית לנוירונים מוטוריים. יש גנים אחרים שעוזרים לקבוע גורל תאי עצב והתפתחות תקינה, בהם הגנים המקודדים RELN, SOX9, WNT, Notch ו-Delta, HOX וגנים מקודדי קדהרין שונים, בהם CDH1 ו־CDH2.

מחקרים עדכניים הראו שרמת ביטוי הגנים משתנה באופן דרסטי במוח לאורך החיים. לדוגמה, בהתפתחות שלפני הלידה, כמות ה-MRNA במוח, אינדיקטור לביטוי גנים, גבוהה במיוחד, ויורדת לרמה נמוכה זמן קצר לאחר הלידה. הנקודה הנוספת היחידה במחזור החיים שבה הביטוי הוא כה גבוה היא בתקופת אמצע עד סוף החיים, במהלך גיל 50–70. הביטוי המוגבר במהלך התקופה שלפני הלידה יכול להיות מוסבר על ידי הצמיחה וההיווצרות המהירה של רקמת המוח, אך הסיבה לזינוק בביטוי MRNA בשלב כה מאוחר בחיים עדיין נחקרת.

 מצב המחקר 
נוירוגנטיקה היא תחום שמתרחב במהירות. תחומי המחקר הנוכחיים מגוונים בנושאיהם. תחום אחד עוסק בתהליכים מולקולריים ובתפקוד של חלבונים מסוימים, לעיתים קרובות בשילוב עם איתות תאים ושחרור נוירוטרנסמיטר, התפתחות ותיקון תאים, או פלסטיות עצבית. תחומי המחקר ההתנהגותיים והקוגניטיביים כוללים מאמץ לאתר גורמים גנטיים תורמים.

נוירוגנטיקה מסייעת להבנת הפרעות ופנוטיפים נוירולוגיים ספציפיים עם מתאם למוטציות גנטיות. לגבי הפרעות חמורות כגון אפילפסיה, מומים במוח או פיגור שכלי, זוהו גן בודד או מצב סיבתי ב-60% מהמקרים; עם זאת, ככל שהנכות האינטלקטואלית קלה יותר, כך הסיכוי שיש גורם גנטי ספציפי הוא נמוך יותר. אוטיזם, למשל, מקושר לגן ספציפי שעבר מוטציה בערך ב-15%–20% מהמקרים. הצורות הקלות של מוגבלויות נפשיות נמצאות רק בפחות מ-5% מהמקרים קשורות לגורם גנטי בלבד.

מחקר בנוירוגנטיקה הניב תוצאות מבטיחות. מוטציות במקומות גנים ספציפיים נקשרו לפנוטיפים מזיקים ולהפרעות הנובעות מהם. לדוגמה, מוטציית שינוי מסגרת (Frameshift mutation) או מוטציית סלף במיקום הגן DCX גורמת לפגם בנדידה נוירונלית הידועה גם בשם ליסאנצפליה. דוגמה נוספת היא הגן ROBO3 שבו מוטציה משנה את אורך האקסון ופוגעת בקשרי נוירונים. שיתוק מבט אופקי עם עקמת מתקדמת (HGPPS – Horizontal gaze palsy with progressive scoliosis) מלווה מוטציה. אלו דוגמאות בודדות להישגי המחקר הנוכחי בתחום הנוירוגנטיקה."This Week In the Journal." The Journal of Neuroscience.

שדות מחקר משיקים או נובעים הם נוירוגנומיקה , נוירופסיכולוגיה, גנטיקה התנהגותית  גנטיקה פסיכיאטרית  וגנומיקה קוגניטיבית .

קישורים חיצוניים

 הערות שוליים 

קטגוריה:גנטיקה
קטגוריה:פסיכולוגיה אבולוציונית
קטגוריה:דפים עם תרגומים שלא נסקרו
קטגוריה:מדעי המוח