ACE2

אנזים הממיר אנגיוטנסין 2 (באנגלית: Angiotensin-converting enzyme 2, ובקיצור: ACE2) הוא אנזים שמחובר לקרום התא (mACE2, קיצור של "ACE2 המחובר לממברנה", שהיא קרום התא) במעיים, בכליות, באשך, בכיס המרה ובלב או בצורה מסיסה (sACE2). ACE2 הקשור לקרום התא ו-ACE2 מסיס (sACE2) הם חלקים ממערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון ששומרת על לחץ הדם. נראה ש-mACE2 אינו גורם לשלב המזיק של RAAS (העלייה בלחץ הדם), אך קיומו של mACE2 חיוני על מנת שהאנזים ADAM17 יבקע את התחום החוץ-תאי של ACE2 כדי ליצור ACE2 מסיס (sACE2). ACE2 מסיס משתחרר מהתא ויכול לנוע בנוזלים סביבו. 

ACE2 מסיס מוריד את לחץ הדם על ידי זרז הידרוליזה של אנגיוטנסין II (פפטיד כלי דם) לאנגיוטנסין (1-7) שהוא הפטאפפטיד פעיל של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון המרחיבה כלי דם. זה בתורו נקשר לקולטני MasR ויוצר הרחבת כלי דם מקומית, וכך פוחת לחץ הדם. ירידה זו בלחץ הדם הופכת את התהליך ליעד לתרופות לטיפול במחלות לב וכלי דם.

mACE2 משמש גם כנקודת כניסה לתאים עבור חלק מהנגיפים, כולל HCoV-NL63, SARS-CoV ו-SARS-CoV-2. חלבון הספייק של SARS-CoV-2 פוגע באנדותל באמצעות ויסות כלפי מטה של ACE2. ניתן להתייחס לגרסה האנושית של האנזים כ-hACE2.

 מבנה 
אנזים 2 הממיר אנגיוטנסין והקשור לממברנה (mACE2) הוא מטלו-אנזים המכיל אבץ הממוקם על פני השטח של תאים מסוג אנטרוציטים (סוג של תאי אפיתל) במעי, תאי צינורית כליה ותאים אחרים. חלבון mACE2 מכיל תחום N-terminal peptidase (סוג או נגזרת של פפטיד) M2 ותחום C-terminal collectrin שבכליות, המעביר חומצות אמינו.

mACE2 הוא חלבון ממברנה מסוג I במעבר יחיד. התחום הפעיל שלו מבחינה אנזימטית חשוף על פני התאים במעיים וברקמות אחרות. התחום החוץ-תאי של mACE2 יכול להיות מפורק מהתחום הטרנסממברני על ידי אנזים אחר, ADAM17, חבר במשפחת האנזימים Sheddase, במהלך שלב ההגנה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, המווסתת את לחץ הדם. החלבון המבקע שנוצר הוא ACE2 מסיס או sACE2. הוא משתחרר לזרם הדם, שם אחד מתפקידיו של sACE2 הוא להפוך עודף אנגיוטנסין II לאנגיוטנסין 1-7 הנקשר לקולטני MasR ויוצר הרחבת כלי דם מקומית ומוריד את לחץ הדם. עודף sACE2 מופרש בשתן בדרך כלל.

 מיקום בגוף האדם 
mACE2 מחובר בעיקר לממברנת התא של אנטרוציטים של המעי הדק והתריסריון, תאי האבובית המקורבת של הכליות, תאי בלוטות של כיס המרה, תאים סרטוליים ותאי ליידיג של האשך. פרופיל הביטוי של mACE2 בגוף האדם הוערך לאחרונה על ידי צוות Human Protein Atlas תוך שימוש בגישת מולטיומיקה בקנה מידה גדול המשלבת שיטות לניתוח ביטוי גנים, כולל ניתוח אימונוהיסטוכימי מחמיר תוך שימוש בשני נוגדנים בלתי תלויים.

mACE2 מתבטא גם בתאי אנדותל ובפריציטים (תאים סביב תאי אנדותל) של כלי דם בתוך רקמות מסוימות, קרדיומיוציטים ברקמת הלב ותת-קבוצה קטנה יותר של תאים בבלוטת התריס, האפידידימיס, שלפוחית הזרע, הלבלב, הכבד והשליה. מערכת הנשימה היא הנתיב העיקרי לזיהום ב-SARS-CoV-2, אך נראה ביטוי מוגבל מאוד בה, הן ברמת החלבון והן ברמת ה-mRNA. הביטוי בתוך מערכת הנשימה מוגבל בעיקר לאפיתליה (תאי פני השטח) העליונה של הסימפונות והאף, במיוחד באברוני הסיליום (Cilium) בתאים.

 תפקוד 
כחלק משלב ההגנה של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS), התפקיד החשוב של ACE2 מסיס (sACE2) הוא לשמש איזון לאנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE). ACE מבקע את הורמון האנגיוטנסין I לתוך אנגיוטנסין II המכווץ כלי דם וגורם למפל תגובות הורמונליות שהוא חלק מהשלב המזיק בגוף של RAAS, מה שמוביל לעלייה בלחץ הדם. ל-ACE2 השפעה מנוגדת ל-ACE, לפירוק אנגיוטנסין II לאנגיוטנסין (1-7), ובכך הוא מוריד את לחץ הדם.

sACE2, כחלק משלב ההגנה של RAAS, מבקע את חומצת האמינו carboxyl-termine phenylalanine מאנגיוטנסין II שהרכב חומצות האמינו שלה הוא Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe ומעביר אותה להידרוליזה לתוך מרחיב כלי הדם אנגיוטנסין (1-7) שהרכב חומצות האמינו שלו הוא H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH, והוא נקשר לקולטני Mas ומוביל לירידה בלחץ הדם. sACE2 יכול גם לפצח פפטידים רבים, כולל des-Arg9-bradykinin, אפלין, נוירוטנסין, דינורפין A וגרלין.

mACE2 מווסת גם את מעבר הממברנה של טרנספורטר חומצות אמינו נייטרלי SLC6A19, והוא מעורב במחלת Hartnup .

מחקר בעכברים הראה ש-ACE2 (לא ברור אם הגרסה הקשורה לממברנה או מסיס) מעורב בוויסות רמת הגלוקוז בדם, אך המנגנון שלו עדיין לא ידוע.

 נקודת כניסה לקורונה 
כחלבון טרנסממברני, mACE2 משמש כנקודת הכניסה העיקרית לתאים עבור חלק מנגיף הקורונה, כולל HCoV-NL63, SARS-CoV (הנגיף הגורם ל-SARS) ו-SARS-CoV-2 (הנגיף שגורם ל-COVID-19). הקישור של חלבון הספייק S1 של SARS-CoV ו-SARS-CoV-2 לתחום האנזימטי של mACE2 על פני התאים גורם לאנדוציטוזה וטרנסלוקציה של הנגיף וגם למעבר האנזים לאנדוזומים שבתוך תאים. בתרבית, חסימת אנדוציטוזה לוכדת את הנגיף על פני השטח.

הקישור של נגיף ה-SARS-CoV-2 דרך קולטני mACE2 שברקמת הלב עשוי להיות אחראי לפגיעה נגיפית המובילה לדלקת שריר הלב. במחקר שנעשה במהלך התפרצות ה-SARS, אובחן RNA של וירוס SARS בנתיחה של דגימות לב ב-35% מהחולים שמתו כתוצאה מ-SARS. כמו כן, נצפה שללב שכבר חולה יש ביטוי מוגבר של קולטני mACE2 בניגוד ללב של אנשים בריאים. תהליך כניסה זה מצריך גם פרימה של חלבון S על ידי המארח סרין פרוטאז TMPRSS2, שהעיכוב שלו נמצא כתרופה פוטנציאלית. הוכח כי הפרעה בגליקוזילציה של חלבון S פוגעת בכניסה נגיפית, מה שמעיד על החשיבות של אינטראקציות בין גליקן לחלבון בתהליך.

זה הוביל להשערה שהפחתת רמות ה-mACE2 בתאים עשויה לסייע במלחמה בזיהום. על פי מחקרים על עכברים, האינטראקציה של חלבון הספייק של נגיף הקורונה עם mACE2 גורמת לירידה ברמות ה-mACE2 בתאים באמצעות הפנמה ופירוק החלבון ומכאן עשויה לתרום לנזק בריאות.

מצד שני, sACE2 הוכח כבעל השפעה מגנה מפני פגיעה בריאות הנגרמת על ידי וירוס, על ידי הגברת הייצור של מרחיב כלי הדם אנגיוטנסין 1-7. חוקרים שיערו ש-sACE2 (שנוצר במהלך השלב המגן, Protective Phase, של RAAS) מעורב בקשירה לאנגיוטנסין II ליצירת אנגיוטנסין I-7, המוריד את לחץ הדם על ידי הרחבת כלי הדם, ובנוסף, ACE2 חופשי ומסיס עשוי גם להיקשר לחלבוני נגיף קורונה, וכך להפוך את חלבוני הספייק של הקורונה ללא זמינים לקישור לאתרי mACE-2. אבל גם עם כמויות זעירות בלבד של mACE2, וירוס SARS-CoV-2 יכול להיכנס לתאים, אם האנזים TMPRSS2 קיים.

מעכבי ACE וחוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II (ARBs) המשמשים לטיפול בלחץ דם גבוה הוכחו במחקרי מכרסמים כמגבירים את ביטוי ה-mACE2, ואולי משפיעים על חומרת זיהומי הקורונה.

עם זאת, סקירה שיטתית ומטה-אנליזה שפורסמה ב-11 ביולי 2012, מצאה כי "שימוש במעכבי ACE נקשר להפחתה של 34% בסיכון לדלקת ריאות בהשוואה לקבוצת הביקורת". "הסיכון לדלקת ריאות הופחת גם בחולים שטופלו במעכבי ACE שהיו בסיכון גבוה לדלקת ריאות, בפרט אלו עם שבץ ואי ספיקת לב. שימוש במעכבי ACE נקשר גם לירידה בתמותה הקשורה לדלקת ריאות, אם כי התוצאות היו פחות מובהקות מאשר עבור הסיכון הכולל לדלקת ריאות." מחקר באפריל 2020 על חולים המאושפזים במחוז הוביי שבסין מצא שיעור תמותה של 3.7% עבור חולים עם יתר לחץ דם שנטלו מעכבי ACE או ARBs. זאת בהשוואה לשיעור תמותה של 9.8% עבור חולים המאושפזים עם יתר לחץ דם שאינם נוטלים תרופות כאלה, מה שמצביע על כך שמעכבי ACE ו-ARBs אינם מזיקים ועשויים לסייע נגד נגיף הקורונה.

אין ראיות חותכות לגבי יתרון וחסרון של הפסקת טיפול במעכבי ACE או ARB בחולי COVID-19 עם יתר לחץ דם. עם זאת, אגודות מקצועיות וגופים רגולטוריים רבים המליצו להמשיך בטיפול סטנדרטי במעכבי ACE וב-ARB.

רמות ACE2 בפלזמה מנבאות את הפרוגנוזה של COVID-19 בחולים מאושפזים. רמות גבוהות בפלזמה נמצאות בקורלציה עם תוצאות מחלה גרועות יותר. חולים עם לחץ דם גבוה או מחלת לב מראים רמות גבוהות של ACE2 בפלזמה.

בהתחשב בתפקידו כקולטן הכניסה ל-SARS-CoV-2, ייתכן ששונות של ACE2 בקרב האוכלוסייה עשויה לתרום לרגישות הגנטית של הפרט ל-COVID-19. מחקרים דיווחו כי וריאנטים של ACE2 missense, שנוצרו במוטציית סלף, יכולים לשנות את זיקת הקישור של ACE2 לחלבון הספייק, וכתוצאה מכך את רגישותו לכניסת פסאודו-וירוס SARS-CoV-2. יש הנושאים גרסאות נדירות ב-ACE2 שיכולות להקנות עמידות לזיהום SARS-CoV-2. רמת הביטוי של ACE2 על פני התא היא גורם נוסף המשפיע על רגישות ויראלית וככל הנראה משפיע על טרופיזם הרקמה (tissue tropism) של הנגיף (טרופיזם של רקמות הוא טווח התאים והרקמות של מארח התומכים בצמיחה של פתוגן מסוים, כגון וירוס, חיידק או טפיל). גרסאות רבות של ACE2 הקשורות ל-COVID-19 משפיעות על ביטוי הנגיף. טרופיזם הרקמה של נגיף SARS-CoV-2 תלוי בהפצה ובביטוי של ACE2 ברקמות. לדוגמה, גרסאות גנטיות הממוקמות בכרומוזום X (rs190509934:C) נמצאו בקורלציה עם רמות ביטוי נמוכות יותר של אנזים ACE2. הדבר מוביל לכניסות וזיהומים רבים יותר של נגיף SARS-CoV-2. גרסאות אלו הראו ירידה של 37% בביטוי של החלבון והגנה רבה יותר מפני תוצאות חמורות - כשל נשימתי ומוות.

 ACE2 אנושי רקומביננטי 
נראה כי ACE2 אנושי רקומביננטי (rhACE2) הוא טיפול חדשני לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה ומשפר את זרימת הדם הריאתית וריווי החמצן בחזירונים עם תסמונת מצוקה נשימתית חריפה הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד. זמן מחצית החיים של rhACE2 בבני אדם הוא כ-10 שעות, ותחילת הפעולה היא 30 דקות בנוסף למהלך השפעה של 24 שעות. יש ראיות לכך ש-rhACE2 עשוי להיות תרופה מבטיחה עבור אי סבילות למעכבי מערכת רנין-אנגיוטנסין קלאסיים (מעכבי RAS) או במחלות שבהן מוגבר אנגיוטנסין II במחזור הדם.

מחקר במבחנה (אין ויטרו) שהתמקד בשלבים המוקדמים של זיהום מצא ש-ACE2 מסיס רקומביננטי אנושי ברמה קלינית (hrsACE2) הפחית את התאוששות SARS-CoV-2 מתאי vero בפקטור של 1,000-5,000. בעכבר המקביל, rsACE2 לא היה בעל השפעה כזו. מחקר זה מצביע על כך ש-rhsACE2 לא רק מחזיר את מערכת הרנין-אנגיוטנסין לאיזון כמו במחקרי תסמונת מצוקה נשימתית חריפה קודמים, אלא גם מאט ישירות את ההדבקה בנגיף זה - אולי כפתיון. מוטציות ACE2 הונדסו עם זיקה גבוהה עוד יותר לספייק של SARS-CoV-2 והוכחו כמנטרלים ביעילות את הנגיף במבחנה. מוטנט משולש ACE2 שהציג קישור ננומולרי לספייק (sACE2.v2.4), נמצא כחוסם כניסת תאי פסאודו-וירוס בשורות תאי ריאה אנושיים ומונע תסמונת מצוקה נשימתית חריפה המושרה על ידי SARS-CoV-2 במודל עכבר של ACE2.

rhACE2 באינפוזיה נמצא בניסויים קליניים לטיפול בתסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS). rhACE2 נמצא בניסוי שלב II עבור COVID-19 חמור.

 ראו גם 
 SARS-CoV-2 § ביולוגיה מבנית

 הערות שוליים 

 קישורים חיצוניים 

 Angiotensin-converting enzyme 2 in Membranome database
 3D structure of complex of a neurotransmitter sodium symporter B(0)AT1, ACE2, and SARS-CoV-2 receptor-binding domain in OPM database

קטגוריה:גנים בכרומוזום X באדם
קטגוריה:אנזימים
קטגוריה:נגיפי קורונה