לישמניאזיס

לישמניאזיס (באנגלית: Leishmaniasis) היא מחלה טרופית זיהומית, המתבטאת במגוון נרחב של צורות קליניות שונות ונגרמת על ידי טפילים מסוג לישמניה. היא מופצת על ידי עקיצות של סוגים מסוימים של זבובי חול. המחלה יכולה להופיע בשלוש דרכים עיקריות: עורית (המכונה בעברית "שושנת יריחו"), רירית או קרבית (ויסצרילית). הצורה העורית מופיעה עם כיבים בעור, בעוד שהצורה הרירית מופיעה עם כיבים בעור, בפה ובאף, והצורה הקרבית מתחילה בכיבים בעור ולאחר מכן מופיעה עם חום, מספר נמוך של תאי דם אדומים והגדלה של הטחול והכבד.

זיהומים בבני אדם נגרמים על ידי יותר מ-20 מינים של לישמניה. גורמי הסיכון כוללים עוני, תת תזונה, כריתת יערות ועיור . ניתן לאבחן את כל שלושת הסוגים על ידי ראיית הטפילים במיקרוסקופיה. בנוסף, ניתן לאבחן מחלות קרביים באמצעות בדיקות דם.

לישמניאזיס ניתן למנוע חלקית על ידי שינה מתחת לרשתות שטופלו בקוטל חרקים . אמצעים נוספים כוללים ריסוס קוטלי חרקים כדי להרוג זבובי חול וטיפול מוקדם באנשים עם המחלה כדי למנוע התפשטות נוספת. הטיפול הדרוש נקבע לפי היכן נרכשת המחלה, מיני הלישמניה וסוג הזיהום. ישנן תרופות שאפשר להשתמש בם כשמדובר במחלה קרבית כמו האנטיביוטיקה אמפתרוצין B, שילוב של תכשירים אנטימוניים מחומשים (pentavalent antimonials) יחד עם פרומומיצין, וכן התרופה מילטפוסין. עבור מחלות עוריות, התרופות פלוקונאזול, פרומומיצין או פנטמידין עשוייות להיות יעילות.

כ-4 עד 12 מיליון אנשים נגועים כיום בכ-98 מדינות. כ-2 מיליון מקרים חדשים ובין 20 ל-50 אלף מקרי מוות מתרחשים מדי שנה. כ-200 מיליון בני אדם באסיה, אפריקה, דרום ומרכז אמריקה ודרום אירופה חיים באזורים שבהם המחלה שכיחה. ארגון הבריאות העולמי השיג הנחות על כמה תרופות לטיפול במחלה. מחלה זו מסווגת כמחלה טרופית מוזנחת. המחלה עלולה להופיע במספר בעלי חיים אחרים, כולל כלבים ומכרסמים .

 סימנים וסימפטומים 
התסמינים של הלישמניאזיס הם פצעי עור שמתפרצים שבועות עד חודשים לאחר שהאדם ננשך על ידי זבובי חול נגועים.

ניתן לחלק את הלישמניאזיס לסוגים הבאים:
 לישמניאזיס עורית היא הצורה השכיחה ביותר, הגורמת לפצע פתוח באתרי הנשיכה, הנרפא תוך מספר חודשים עד שנה וחצי, ומותיר צלקת לא נעימה למראה. לישמניאזיס עורית דיפוזית מייצרת נגעי עור נרחבים הדומים לצרעת, ועשויים שלא להחלים מעצמם.
 לישמניאזיס רירית גורמת הן לעור והן לכיבים ברירית עם נזק בעיקר לאף ולפה.
 לישמניאזיס קרבית או קאלה-אזר ('קדחת שחורה') היא הצורה החמורה ביותר, והיא בדרך כלל קטלנית אם לא מטופלת. השלכות אחרות, שיכולות להתרחש מספר חודשים עד שנים לאחר ההדבקה, כוללות חום, נזק לטחול ולכבד ואנמיה .

לישמניאזיס נחשבת לאחד הגורמים הקלאסיים לטחול מוגדל בצורה ניכרת (ולכן מוחשית). האיבר, שבדרך כלל אינו מורגש במהלך בדיקת הבטן, עלול אף להפוך לגדול יותר מהכבד במקרים חמורים.

 גורם 
שמאל|ממוזער|500x500 פיקסלים| מחזור החיים של לישמניה
הלישמניאזיס מועברת על ידי עקיצת זבובי חול שיכולות להעביר את הפרוטוזואה לישמניה. ראשית, זבובי החול מעבירים את הטפיל לישמניה כאשר הוא בצורת פרומסטיגוט מטאציקלי, במהלך מציצת הדם. לאחר מכן, פרומסטיגוטים מטאציקליים בפצע הנקב עוברים פגוציטוזה על ידי מקרופאגים, ואז הופכים לאמסטיגוטים. בשלב הבא, אמסטיגוטים מתרבים בתאים נגועים ומשפיעים על רקמות שונות, תלוי בחלקו במארח, ובחלקו בסוג הלישמניה המעורב. סגוליות רקמות שונות אלו גורמות לביטויים הקליניים השונים של הצורות השונות של הלישמניאזיס. לאחר מכן, זבוב החול מוצץ דם מהמארח הנגוע, בולע מקרופאגים הנגועים באמסטיגוטים, ונהפך לנשא/וקטור של הטפיל. במעי הביניים של זבוב החול, הטפילים מתמיינים לפרומסטיגוטים, שמתרבים, מתמיינים לפרומסטיגוטים מטאציקליים ונודדים לחרטום.

הגנום של שלושה מיני לישמניה (L. major, L. infantum, ו-L. braziliensis) עברו ריצוף, וזה סיפק מידע רב על הביולוגיה של הטפיל. לדוגמה, התגלה כי בלישמניה, גנים מקודדי חלבון מתורגמים ליחידות פוליציסטרוניות גדולות המאורגנים בצורה של ראש בראש או זנב אל זנב. RNA פולימראז II מתמלל מסרים פוליציסטרוניים ארוכים בהיעדר מקדמי (פרומוטורים) RNA פולימראז II מוגדרים, וללישמניה יש תכונות ייחודיות ביחס לוויסות של ביטוי גנים בתגובה לשינויים בסביבה. הידע החדש ממחקרים אלו עשוי לסייע בזיהוי יעדים חדשים לתרופות הנחוצות בדחיפות ולסייע בפיתוח חיסונים.

 וֶקטוֹר 
אף על פי שרוב הספרות מזכירה רק סוג אחד המעביר לישמניה לבני אדם (Lutzomyia) בעולם החדש, מחקר משנת 2003 של גלאטי הציע סיווג חדש לזבובי חול מהעולם החדש, והעלה כמה תת-סוגים לרמת הסוג. במקומות אחרים בעולם, הסוג בקה נחשב לווקטור של הלישמניאזיס.

 אורגניזמים 
מחלה קרבית נגרמת בדרך כלל על ידי L. chagasi ,Leishmania donovani או L. infantum, אך מדי פעם מינים אלו עלולים לגרום לצורות אחרות של המחלה. הצורה העורית של המחלה נגרמת על ידי יותר מ-15 מינים של לישמניה .

 גורמי סיכון 
גורמי הסיכון כוללים עוני, תת-תזונה, כריתת יערות, חוסר תברואה, מערכת חיסון מדוכאת ועיור.

 אִבחוּן 
שמאל|ממוזער| מריחת אספירציית מח עצם: לישמניאזיס ויסצרלי
לישמניאזיס מאובחנת במעבדה ההמטולוגית על ידי הדמיה ישירה של האמסטיגוטים (גופי לישמן-דונובן). יש לקחת את ה-Buffy-coat (חלק מדגימת דם של נוגדי קרישה המכילה את רוב תאי הדם הלבנים וטסיות הדם לאחר הצנטריפוגה) של דגימת דם, או לקחת אספירציות ממח עצם, טחול, בלוטות לימפה או נגעים בעור ולבצע מריחה דקה על גבי שקופית ולצבוע אותם בצביעת לישמן או בצביעת גימזה למשך 20 דקות. אמסטיגוטים נראים בתוך מונוציטים בדם ובטחול או, בשכיחות נמוכה יותר, בנויטרופילים במחזור ובמקרופאגים של רקמות נשאבות. הם גופים קטנים ועגולים בקוטר 2–4 מיקרומטר עם ציטופלזמה לא ברורה, גרעין וקינטופלס קטן בצורת מוט. לעיתים, ניתן לראות אמסטיגוטים שוכבים חופשי בין תאים. עם זאת, שליפת דגימות מהרקמה כואבת לעיתים קרובות עבור המטופל וזיהוי התאים הנגועים עשוי להיות קשה. לכן, מפותחות שיטות אימונולוגיות עקיפות אחרות לאבחון, הכוללות בדיקת אימונוסורבנט המקושרת לאנזים, מדפים מצופים באנטיגן ובדיקת צבירה ישירה. אף על פי שבדיקות אלו זמינות בקלות, הן אינן בדיקות האבחון הסטנדרטיות בשל הרגישות והספציפיות הבלתי מספקות שלהן.

מספר בדיקות שונות של תגובת שרשרת פולימראז (PCR) זמינות לזיהוי של דנ"א של לשמניה. עם בדיקה זו, מתאפשר הליך אבחון ספציפי ורגיש. בדיקות ה-PCR הרגישות ביותר משתמשות ב-DNA minicircle kinetoplast שנמצא בטפיל, בשיטה הספציפית הזו, עדיין ניתן לזהות לישמניה גם עם עומס טפילים נמוך מאוד. כאשר צריך לאבחן זן ספציפי של לישמניה, בניגוד לגילוי בלבד, שיטות PCR אחרות היו עדיפות.

רוב צורות המחלה מועברות רק מבע"ח, אך חלקן יכולות להתפשט בין בני אדם. זיהומים בבני אדם נגרמים מכ-21 מתוך 30 מינים שמדביקים יונקים; המינים השונים נראים זהים, אך ניתן להבדיל ביניהם על ידי ניתוח איזואנזים, ניתוח רצף DNA או נוגדנים חד שבטיים .

 מְנִיעָה 
 שימוש בתכשירים דוחי חרקים על עור חשוף.
 לישמניאזיס ניתן למנוע חלקית על ידי שימוש ברשתות שטופלו בקוטל חרקים בזמן השינה. כדי לספק הגנה טובה מפני זבובי חול, נדרש גודל רשת קטן של 0.6 מ"מ או פחות, אך כילה עם רשת 1.2 מ"מ תספק הפחתה מוגבלת במספר עקיצות זבובי החול. לגודלי רשת קטנים יותר יש את החיסרון של עלות גבוהה יותר וזרימת אוויר מופחתת שעלולה לגרום להתחממות יתר. התקפות רבות של זבובי חול מסוג Phlebotomine מתרחשות בשקיעה ולא בלילה, ולכן עשוי להיות שימושי גם לשים רשתות מעל דלתות וחלונות וכן להשתמש בחומרים דוחי חרקים.
 שימוש בקולרי כלבים ספוגים בקוטלי חרקים וטיפול בכלבים נגועים.
 ריסוס בתים ומקלטים לבעלי חיים בקוטלי חרקים.* 

 טיפול 
שמאל|ממוזער| Paromomycin הוא טיפול זול (10$) ויעיל לטיפול בלישמניאזיס.
הטיפול נקבע לפי היכן נרכשת המחלה, המין של הלישמניה וסוג הזיהום. עבור לישמניאזיס קרבית הנרכשים בהודו, דרום אמריקה והים התיכון, אמפוטריצין B ליפוזומלי הוא הטיפול המומלץ ומשמש לעיתים קרובות כמנה בודדת. שיעורי הריפוי במינון בודד של אמפוטריצין דווחו כ-95%. בהודו, כמעט כל הזיהומים עמידים לתכשירים אנטימוניים מחומשים. באפריקה, מומלץ שילוב של חומרים אנטימוניים מחומשים ופרומומיצין. לטיפול זה יכולות להיות תופעות לוואי משמעותיות. מילטפוסין, תרופה במתן דרך הפה, יעילה נגד לישמניאזיס קרבית ועורית כאחד. תופעות הלוואי הן בדרך כלל קלות, אם כי הן עלולות לגרום למומים מולדים אם נלקחים תוך 3 חודשים מהכניסה להריון.

העדויות סביב הטיפול בלישמניאזיס עורית מעטות. ניתן להשתמש במספר טיפולים מקומיים ללישמניאזיס עורית. יעילות הטיפולים השונים תלויה בזן. פרומומיצין יעילה עבור המינים L. major, L. tropica, L. mexicana, L. panamensis ו-L. braziliensis . פנטמידין יעיל עבור L. guyanensis. פלוקונאזול במתן דרך הפה יעילה עבור - L. major ו-L. tropica.

ישנן עדויות מעטות התומכות בשימוש בטיפול בחום בלישמניאזיס עורית החל משנת 2015.

 אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה 
ימין|ממוזער| לישמניאזיס עורית בצפון אפריקה; Leishmania infantum = ירוק, Leishmania major = כחול , Leishmania tropica = אדום
ממוזער|שנת חיים מותאמת לנכות ללישמניאזיס ל-100,000 תושבים. 
מתוך 200 מדינות וטריטוריות המדווחות ל-WHO,

97 מדינות וטריטוריות הן אנדמיות ללישמניאזיס. המסגרות בהן נמצא הלישמניאזיס נעות מיערות גשם במרכז ודרום אמריקה ועד למדבריות במערב אסיה ובמזרח התיכון. זה משפיע על עד 12 מיליון אנשים ברחבי העולם, עם 1.5-2.0 מיליון מקרים חדשים בכל שנה. לצורה הקרבית של לישמניאזיס יש שכיחות מוערכת של 500,000 מקרים חדשים. בשנת 2014, יותר מ-90% מהמקרים החדשים שדווחו ל-WHO התרחשו בשש מדינות: ברזיל, אתיופיה, הודו, סומליה, דרום סודאן וסודאן. נכון לשנת 2010, היא גרמה לכ-52,000 מקרי מוות, ירידה מ-87,000 בשנת 1990. סוגים שונים של המחלה מתרחשים באזורים שונים בעולם. מחלות עוריות נפוצות בעיקר באפגניסטן, אלג'יריה, ברזיל, קולומביה ואיראן, בעוד שמחלות רירית עוריות נפוצות ביותר בבוליביה, ברזיל ופרו, ומחלות קרביות נפוצות ביותר בבנגלדש, ברזיל, אתיופיה, הודו ו סודאן.

הלישמניאזיס נמצא ברוב אמריקה מצפון ארגנטינה ועד דרום טקסס, אם כי לא באורוגוואי או בצ'ילה, ולאחרונה הוכח שהיא מתפשטת לצפון טקסס . במהלך שנת 2004, על פי ההערכות כ-3,400 חיילים מצבא קולומביה, שפעלו בג'ונגלים הסמוכים לדרום המדינה (במיוחד מסביב למחלקות מטה וגואוויאר), נדבקו בלישמניאזיס. לכאורה, גורם תורם היה שרבים מהחיילים שנפגעו לא השתמשו בחומר דוחה החרקים שסופק רשמית בגלל ריחו המטריד. כמעט 13,000 מקרים של המחלה נרשמו בכל קולומביה במהלך שנת 2004, וכ-360 מקרים חדשים של המחלה בקרב חיילים דווחו בפברואר 2005.

המחלה נמצאת במרבית אסיה ובמזרח התיכון. באפגניסטן, לישמניאזיס מתרחשת בדרך כלל בקאבול, בין השאר בגלל תברואה גרועה ופסולת שנותרה לא נאספה ברחובות, מה שמאפשר לזבובי חול מפיצי טפילים סביבה נוחה. בקאבול, מספר הנדבקים נאמד ב-200,000 לפחות, ובשלוש עיירות אחרות (הראט, קנדהאר ומזאר-אי-שריף) התרחשו כ-70,000 נוספים, לפי נתוני ארגון הבריאות העולמי משנת 2002. קאבול מוערך כמרכז הגדול ביותר של לישמניאזיס עורי בעולם, עם כ-67,500 מקרים נכון לשנת 2004.World Health Organization action in Afghanistan aims to control debilitating leishmaniasis.  אפריקה, במיוחד המזרח והצפון, היא גם ביתם של מקרים של לישמניאזיס.

לישמניאזיס היא בעיקר מחלה של העולם המתפתח, והיא ידועה רק לעיתים נדירות בעולם המפותח מחוץ למספר קטן של מקרים, בעיקר במקרים שבהם חיילים מוצבים הרחק ממדינות מולדתם. לישמניאזיס דווח על ידי כוחות ארצות הברית המוצבים בערב הסעודית ובעיראק מאז מלחמת המפרץ של 1990, כולל לישמניה קרבית. בספטמבר 2005, המחלה נדבקה על ידי לפחות ארבעה נחתים הולנדים שהוצבו במזר-אי-שריף, אפגניסטן, ולאחר מכן הוחזרו לטיפול.

 היסטוריה 
ממוזער| מקרה משנת 1917 של לישמניאזיס עורית במזרח התיכון, הידוע אז מקומית כ"כפתורי יריחו" בשל תדירות המקרים ליד העיר העתיקה יריחו
תיאורים של נגעים בולטים הדומים ללישמניאזיס עורית מופיעים על לוחות של המלך אשורבניפל מהמאה השביעית לפנה"ס, שחלקם אולי נגזרו מטקסטים מוקדמים אף יותר מ-1500 עד 2500 לפנה"ס. רופאים פרסיים, כולל אביסנה במאה ה-10 לספירה, נתנו תיאורים מפורטים של מה שכונה פצע שחור. בשנת 1756, אלכסנדר ראסל, לאחר שבדק חולה טורקי, נתן את אחד התיאורים הקליניים המפורטים ביותר של המחלה. רופאים בתת היבשת ההודית היו מתארים אותו כקלה-אזר (מבוטא kālā āzār, הביטוי האורדו, הינדי והינדוסטאני ל"קדחת שחורה", kālā שפירושו שחור ו- āzār פירושו חום או מחלה). ביבשת אמריקה, עדויות לצורה העורית של המחלה באקוודור ובפרו מופיעות בכלי חרס שלפני האינקה המתארים נגעי עור ופנים מעוותים עוד מהמאה הראשונה לספירה. כמה טקסטים מהמאה ה-15 וה-16 מתקופת האינקה ומהקולוניאלים הספרדיים מזכירים את "מחלת העמק", "מחלת האנדים" או "צרעת לבנה", שהם ככל הנראה צורת העור.

עדיין לא ברור מי גילה לראשונה את האורגניזם. דייוויד דאגלס קנינגהם, מנתח של הצבא ההודי הבריטי, אולי ראה אותו ב-1885 מבלי שהיה מסוגל לקשר אותו למחלה. פיטר בורובסקי, מנתח צבאי רוסי שעובד בטשקנט, ערך מחקר על האטיולוגיה של "פצע מזרחי", הידוע מקומי כפצע סארט, ובשנת 1898 פרסם את התיאור המדויק הראשון של הגורם הסיבתי, תיאר נכון את הקשר של הטפיל לרקמות המארחות. הפנה אותו בצורה נכונה לפרוטוזואה. עם זאת, מכיוון שתוצאותיו פורסמו ברוסית בכתב עת עם תפוצה נמוכה, תוצאותיו לא זכו להכרה בינלאומית במהלך חייו. בשנת 1901, לישמן זיהה אורגניזמים מסוימים במריחות שנלקחו מהטחול של חולה שמת מ"קדחת דום-דום" (דום דום הוא אזור קרוב לכלכותה) ושיער שאלו טריפנוזומים, שנמצאו לראשונה בהודו. . כמה חודשים לאחר מכן, קפטן צ'ארלס דונובן (1863–1951) אישר את הממצא של מה שנודע כגופות לישמן-דונובן במריחות שנלקחו מאנשים במדראס שבדרום הודו. אבל זה היה רונלד רוס שהציע שגופי לישמן-דונובן הם השלבים התוך-תאיים של טפיל חדש, שהוא כינה Leishmania donovani . הקשר עם המחלה kala-azar הוצע לראשונה על ידי צ'ארלס דונובן, והודגם באופן סופי על ידי גילויו של צ'ארלס בנטלי בחולים עם "קלא-אזר" . ההעברה על ידי זבוב החול הונחה על ידי ליונל נאפייר וארנסט סטרותרס בבית הספר לרפואה טרופית בכלכותה ומאוחר יותר הוכחה על ידי עמיתיו. המחלה הפכה לבעיה מרכזית עבור כוחות בעלות הברית שנלחמו בסיציליה במהלך מלחמת העולם השנייה. מחקר של לאונרד גודווין הראה אז כי פנטוסטם הוא טיפול יעיל.

 חברה ותרבות 
המכון לבריאות OneWorld הציג מחדש את התרופה paromomycin לטיפול בלישמניאזיס, שתוצאותיהן הובילו לאישורה כתרופה יתומה. יוזמת התרופות למחלות מוזנחות גם מקלה באופן פעיל על החיפוש אחר תרופות חדשות. טיפול בפרומומיצין יעלה כ-10$. התרופה זוהתה במקור בשנות ה-60, אך ננטשה כי היא לא הייתה רווחית, שכן המחלה פוגעת בעיקר באנשים עניים. ממשלת הודו אישרה את פרומומיצין למכירה באוגוסט 2006.

עד 2012 ארגון הבריאות העולמי ניהל משא ומתן מוצלח עם היצרנים כדי להשיג עלות מופחתת עבור אמפוטריצין B ליפוזומלי, ל-18 דולר לבקבוקון, אך יש צורך במספר בקבוקונים לטיפול ויש לשמור אותו בטמפרטורה יציבה וקרירה.

 מחקר 
שמאל|ממוזער| טפילולוג שעובד על L. major במנדף ביולוגי
נכון לשנת 2017, לא היה זמין חיסון לישמניאזיס לבני אדם. מחקר לייצור חיסון אנושי נמשך.

כיום קיימים כמה חיסוני לישמניאזיס יעילים לכלבים. יש גם שיקול ששיטות בריאות הציבור יכולות לשלוט או לחסל את הלישמניאזיס ללא חיסון.

 ראו גם
 שושנת יריחו
 לישמניוזיס ויסצרלית

 קישורים חיצוניים 

 דף המידע ללישמניאזיס של רופאים ללא גבולות (באנגלית)
 לישמניאזיס באתר CDC (באנגלית)



הערות שוליים

קטגוריה:מחלות חד-תאיים
קטגוריה:מחלות טרופיות מוזנחות