קוצב וגאלי

קוצב וגאלי (באנגלית: Vagus nerve stimulation- VNS) הוא טיפול משלים לסוגים מסוימים של אפילפסיה עקשנית, כאבי ראש מקבציים, מיגרנה, שיקום משבץ מוחי ודיכאון עמיד לטיפול. במסגרת הטיפול מושתל התקן המייצר פולסים חשמליים, ואלקטרודות. ההתקן ממוקם תחת עצם הבריח השמאלית, והאלקטרודות ממוקמות כשהן מונחות על העצב התועה השמאלי. באופן זה הפולסים החשמליים ששולח ההתקן מגיעים לעצב התועה וגורמים לגירויו (ייצור פוטנציאל פעולה).

שמאל|300px|ממוזער|גירוי חשמלי של העצב התועה

 מכניזם הפעולה 
העצב התועה (nervus vagus) הוא העצב הגולגולתי העשירי היוצא מן המוח המוארך, ונושא עימו סיבים המובילים כלפי פנים וכלפי חוץ. הסיבים הוואגליים המובילים פנימה מתחברים עם גרעין הסיבים הסוליטאריים, ואלה בתורם שולחים קשרים לאתרים אחרים במערכת העצבים המרכזית. מעט מאוד מובן על הדרך שבה מווסת הקוצב את מצב הרוח ואת השליטה בהתקפים. הסברים שהועלו כוללים שינוי של שחרור של נוראדרנלין, רמות גבוהות יותר של GABA הקרוב לגירוי וגאלי ודיכוי של פעילות חריגה בקליפת המוח.

 היסטוריה 
כבר ב-1886 תועד שימוש בגירוי העצב התועה להקלה בפרכוסים, אך רק בסוף שנות השמונים החלו לחקור את הנושא מחקר מסודר. ב-1988 הושתל ההתקן הראשון לגירוי העצב התועה בארבעה מטופלים חולי אפילפסיה העמידה לתרופות. התוצאות כללו שליטה מלאה בפרכוסים בשניים מן המטופלים, הפחתה של 40% בתדירות הפרכוסים אצל מטופל נוסף, אך אצל המטופל הרביעי לא נצפה כל שינוי. לאחר עבודת מחקר נוספת ובחינה ארוכת טווח של השפעות השתלת ההתקן, אישר ה-FDS ב-1997 את ההתקן לטיפול באפילפסיה.

ב-2000 נחקרה לראשונה השפעת גירוי העצבהתועה על דיכאון. הרעיון לחקור את הקשר בין השניים עלה עקב תיעוד השיפור במצב הרוח בקרב מושתלי ההתקן לאחר השתלתו. כמו כן העובדה כי נעשה שימוש בתרופות נוגדות פרכוסים כטיפול להפרעות מצב רוח חיזקה את הצורך במחקר מסוג זה. תוצאות המחקר הראו שיפור במצבם של לוקים בדיכאון, והן הובילו לעריכת מחקרים נוספים אשר תמכו בממצא זה. ב-2005 אושרה אישור רשמי השתלת ההתקן לטיפול בדיכאון עמיד לתרופות.

מחקרים הראו כי לגירוי העצב התועה השפעות אנטי-דלקתיות, ועל כן השימוש בו נחקר עבור טיפול במחלות נוספות ובהן סוכרת, דלקת מפרקים שיגרונית וכשל לבבי או ריאתי. ככל הנראה השפעת גירוי העצב התועה על מערכת החיסון מתבצעת באמצעות שינוי רמות ההפרשה של הציטוקינים השונים.

 אישור והסכמה 
ב-1997 אישר FDA את השימוש בקוצב הווגאלי כטיפול משלים לאפילפסיה מסוג פרכוס חלקי. ב-2005 אישר FDA את הקוצב כטיפול בדיכאון.

אף על פי שהשימוש בקוצב וגאלי זוכה לתמיכת האגודה האמריקנית לפסיכיאטריה כטיפול בדיכאון עקשן, נותר האישור של FDA לטפל בקוצב בדיכאון עקשן במחלוקת. על פי ד"ר א' ג'ון ראש, במחקר ניסיוני נמצא שלפחות 40% מן החולים שטופלו הראו שיפור של כ-50% או יותר במצבם לפי סולם מדידת הדיכאון של המילטון. מחקרים רבים אחרים מסכימים שהקוצב הווגאלי אכן יעיל בטיפול בדיכאון. עם זאת ממצאים אלו אינם מביאים בחשבון שיפור לאורך זמן אצל החולים גם ללא ההתקן. בניסוי המבוקר האקראי היחיד לא הצליח הקוצב לפעול טוב יותר כשהוא מופעל מאשר אצל חולים בהם היה אותו התקן כבוי.

 מערכת ה-NCP 

טכנולוגיית ההתקן מבוססת רבות על טכנולוגיית קוצבי הלב. את ההתקן המקורי שנועד לגירוי העצב התועה ייצרה חברת .Cyberonics Inc, והוא נקרא Neurocybernetic prosthesis system או בקיצור NCP.

מערכת ה-NCP מורכבת מארבעה מרכיבים עיקריים:
 מחולל פולסים חשמליים המושתל בחזה המטופל.
 אלקטרודות המוליכות את הסיגנל מהמחולל לעצב התועה.
 "שרביט" תכנות המעביר שינויים בפרמטרים שונים למחולל.
 תוכנה המאפשרת לבצע שינויים בפרמטרים שונים.

ההתקן מופעל באמצעות סוללה, גודלו כמטבע של חצי שקל בממוצע ומשקלו כ-65 גרם (כיום יש מגוון דגמים בשוק, החדשים בעלי ממדים קטנים יותר).
מערכת ה-NCP עושה שימוש במעגלי CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor), טכנולוגיה ליצירת מעגלים משולבים (מעגלים חשמליים בגודל מזערי), וכוללת מיקרו-מעבד. בתוך ההתקן ישנה גם אנטנה המאפשרת לשדר ולקלוט מידע מ"שרביט" התכנות.

עצמת הפולס היא פונקציה של רוחב פולס (משך הפולס) והזרם היוצא.

בין הפרמטרים שבהם ניתן לשלוט: עוצמת הזרם היוצא, תדירות הסיגנל, זמן ההתחלה והסיום של הסיגנל ועוד.

מרגע תכנות ההתקן על פי פרמטרים מסוימים, ההתקן ימשיך לפעול על פי פרמטרים אלו עד שיתוכנת מחדש. עם זאת ניתן להפעיל את הסיגנל החשמלי ידנית כאשר המטופל בשלב ה"אאורה" (aura – תחושה מקדימה לפני פרכוס) באמצעות מגנט (יפורט בהמשך).

פרמטרים "יבשים" על המערכת:
 משך הסיגנל יכול לנוע בין 30 שניות ל-4.5 דקות, ומשך הזמן בין סיגנל לסיגנל יכול לנוע בין 5 דקות ל-3 שעות.
 עוצמת הזרם נעה בין 0 ל-20 מיליאמפר.
 תדירות – 1–143 הרץ.

מנגנוני בטיחות
 הגירוי גובר במהלך שתי השניות הראשונות על מנת להימנע מפרץ חד של זרם חשמלי שעשוי לגרור תופעות לוואי לא רצויות.
 ההתקן מכיל מעגל מרתק המאפשר מתח מרבי של 14 וולט (Clamping Circuit – מעגל המסיט את הסיגנל על מנת שיעמוד בטווח מסוים הנקבע מראש).
 המטופל מקבל מגנט המאפשר לו להפעיל עצמאית את ההתקן או לכבות אותו.
 ההתקן אינו מושפע מגלי מיקרו או מערכות אבטחה כמו אלה המצויות בשדות תעופה.
 שדות אלקטרומגנטיים חזקים עשויים להפעיל את ההתקן באותו אופן שבו השימוש במגנט ישפיע על פעילותו של ההתקן.
שמאל|ממוזער|Neurocybernetic Prosthesis Cicruit
בתרשים משמאל ניתן לראות באופן כללי את הרכב המערכת.

רכיבי המערכת
 Battery – הסוללה.
 Voltage Regulator – מפקח על המתח שיוצא מהסוללה ומועבר להמשך המעגל.
 Crystal oscillator – "שעון המעגל", הקוצב.
 Logic and Control – מרכז הבקרה שמקבל מידע מן האנטנה, מעבד אותו ומשנה על פיו פרמטרים של הסיגנל היוצא.
 אנטנה – לתקשורת עם התוכנה החיצונית.
 Lead Electrodes – האלקטרודות שיוצאות מן ההתקן לכיוון העצב התועה ומוליכות את הסיגנל החשמלי אליו.
 Reed Switch – מתג שנשלט באופן חיצוני על ידי המגנט או התוכנה החיצונית. המתג מושפע מנוכחותו של שדה מגנטי כך שבמצבו הטבעי הוא פתוח, וכאשר הוא מצוי בקרבה לשדה מגנטי (למשל מהמגנט לשליטה ידנית של המטופל) הוא נסגר. ניתן לראות שיש שתי אפשרויות לסגירת המתג, היינו – ליצירת מעגלים חשמליים שונים.
 Output – מכאן יוצא הזרם, הסיגנל החשמלי.

פעילותו של המגנט

המגנט יכול לשמש להפעלת ההתקן או להפסקת פעילותו באופן ידני.

לצורך הפעלת ההתקן – יש להניח או להעביר את המגנט על ההתקן לשתי שניות לכל היותר.

לצורך הפסקת פעילות של ההתקן – יש להניח את המגנט במיקומו של ההתקן מעל לדקה.

פעולות אלה יגרמו לשינוי במצב ה-Reed Switch, אשר סגירתו תוביל לסגירת מעגלים חשמליים באופנים שונים ובעקבות זאת לפעילות שונה של ההתקן.

אופן פעולה

העצב התועה הוא זוג מס' 10 של עצבי הגולגולת, שמהווה חלק ממערכת העצבים הפאראסימפתטית (חלק ממערכת העצבים האוטונומית), כלומר אחראי לתנועות בלתי רצוניות. העצב מורכב ברובו (80%–90%) משלוחות סנסוריות וכן משלוחות מוטוריות. תפקידיו רבים ומגוונים וכוללים שליטה על קצב הלב, על ניע המעי (התנועה הפריסטלטית), על ההזעה ועוד.

במסגרת הטיפול הפולסים החשמליים שנשלחים מההתקן ודרך האלקטרודות לעצב התועה גורמים להפחתת הקיטוב (דה-פולריזציה) של הנוירונים וליצירת פוטנציאל פעולה. בעקבות פעילותו הרבה של עצב זה קשה לדעת מדוע גירויו גורם להפחתת הפרכוסים ולשיפור במצב הרוח. עם זאת ישנן כמה תאוריות בעניין זה:
 הגירוי גורם להיטל עצבי של הוואגוס המביא (האפרנטי; afferent – מגיעים אל המוח) דרך הגרעין הפרה-ברכיאלי (Parabrachial nucleus) והתלמוס לאזורים מייצרי פרכוסים במוח הקדמי הבזאלי ובאינסולה.
 הגירוי גורם להשפעה על הלוקוס קרולאוס (locus ceruleus), המקבל סיגנלים וגאליים אפרנטיים (Afferent) מה-Solitary Nucleus.
 הגירוי גורם לדה-סינכרוניזציה או היפר-סינכרוניזציה של פעילות קורטיקלית כתלות בתדירות הגירוי ובעוצמת הזרם החשמלי.
 הגירוי גורם לעיכוב קורטיקלי משני לשחרור נוירוטרנסמיטרים מעכבים כמו גאבא (GABA).
 הגירוי גורם לעלייה בזרימת הדם והפעילות הנוירונלית בתלמוס, במערכת הלימבית ובמספר אזורים קורטיקליים נוספים.

שימוש רפואי

 אפילפסיה 
טיפול באפילפסיה באמצעות גירוי העצב התועה אושר במנהל המזון והתרופות האמריקאי לחולים העונים לכלל הקריטריונים הבאים:
 מי שמלאו לו ארבע שנים ומעלה.
 מי שלוקה בהתקפים חלקיים (הנובעים ממקור ספציפי במוח).
 מי שאינו מגיב לטיפול תרופתי במחלה (הטיפול כמוצא אחרון).
 מי שאינו מיועד לעבור ניתוח נוירולוגי.
 מי שאינו חולה במחלות רקע העלולות להיות מושפעות מהשתלת ההתקן, כמו דום נשימה חסימתי בשינה (Sleep apnea). מחקרים קדימניים (פרוספקטיביים) ארוכי טווח (כשלוש שנים) שבדקו את יעילות ההתקן לטיפול באפילפסיה הראו הפחתה מהותית בפרכוסים. עוד הראו המחקרים כי השיפור אינו מיידי והוא גובר לאורך תקופה של כ־18–24 חודשים.

רוב המחקרים מתמקדים במידת ההפחתה בפרכוסים אצל מושתלי ההתקן, זאת כיוון שרק חלק קטן מן המושתלים הופכים נטולי פרכוסים לחלוטין. 

על פי מחקרם של גאלי ועמיתיו, כ-30% מחולי אפילפסיה עמידה לתרופות שהושתל להם קוצב וגאלי משיגים הפחתה של 50% בתדירות ההתקפים לאחר שלושה חודשי טיפול, והשיעור עולה לכ-50% מהמטופלים לאחר 18 חודשים.

 דיכאון עמיד 
טיפול בדיכאון קליני עמיד באמצעות גירוי העצב התועה אושר במנהל המזון והתרופות האמריקאי לחולים העונים לכלל הקריטריונים הבאים:
 מי שמלאו לו שמונה עשרה שנים ומעלה.
 מי שלוקה בדיכאון כרוני קשה.
 מי שלא חל שיפור במצבו הנפשי לאחר טיפול תרופתי של נוגדי דיכאון או טיפול בשוק חשמלי (ECT) מארבעה סוגים שונים או יותר.
 מי שלא חל שיפור במצבו הנפשי עקב ייעוץ פסיכולוגי או טיפול פסיכיאטרי.
 מי שמתחייב להמשיך לקבל טיפול סטנדרטי בדיכאון נוסף על טיפול באמצעות גירוי העצב התועה.
בהנחיות NICE בבריטניה משנת 2020 נכתב כי "העדויות ליעילותו מוגבלות באיכותן", וכי יש לעודד מחקרים נוספים "בצורת ניסויים מבוקרים אקראיים הכוללים קבוצת טיפול דמה (פלצבו) או גירוי דמה".

טיפול באמצעות גירוי העצב התועה נחקר כיום כטיפול פוטנציאלי למגוון בעיות בריאות נוספות, בהן: דלקות פרקים, מחלות מעי דלקתיות, הפרעה דו־קוטבית, השמנת יתר ואלצהיימר.

מחקרים שונים מצאו כי הקוצב משפר ערנות, קוגניציה, מצב רוח, ובאופן כללי את איכות החיים של המטופלים המושתלים.

ניתוח ההשתלה
הניתוח אורך כשעה וניתן לבצעו בהרדמה כללית או מקומית. בניתוח מבצעים חתכים בשני מוקדים: חיתוך באזור הצוואר המשמש נקודת גישה לעצב התועה, וחיתוך באזור החזה (בבית השחי או תחת עצם הבריח). ההתקן מושתל באזור החזה, ובאמצעות צינורית פלסטית מועברות האלקטרודות מן החתך הצווארי אליו. בשלב האחרון כורכים את קצוות הסיליקון של האלקטרודות סביב העצב התועה השמאלי.

ההתקן עצמו משמש שתל קבוע אך ניתן להחליפו במידת הצורך.

ברוב המקרים הפעלת ההתקן ותכנותו בצורה שתתאים למטופל מתרחשים כמה שבועות לאחר הניתוח בביקור אצל הרופא או הרופאה.

תגובה לטיפול
תגובה לטיפול ההשתלה בקרב חולי אפילפסיה

לא ניתן לצפות את יעילותו של הטיפול עבור החולה טרם הטיפול. מבדיקות סטטיסטיות שנעשו בחולי אפילפסיה שטופלו באמצעות גירוי העצב התועה, עולה כי כשליש מן המטופלים דיווחו על שיפור משמעותי בשליטתם בהתקפים, כשליש דיווחו על שיפור מסוים וכשליש דיווחו שלא היה שום שינוי במצבם.

טיפול באפילפסיה באמצעות גירוי העצב התועה יוגדר כמוצלח אם יקטין את תדירות ההתקפים ואת משכם. הטיפול עשוי להוביל לירידה של עד 50% בכמות ההתקפים, וכן להקל על חומרתם. נדיר שהטיפול יגרום להפסקה מוחלטת בהתקפים. בדרך כלל שיפור במצב המטופל עקב הטיפול יהיה איטי והדרגתי. ייתכן שיעברו חודשים, ואף שנים, עד שהמטופל יחוש ירידה בתדירות ההתקפים.

באופן מפתיע ומסיבות שטרם התבררו רבים מן המטופלים באמצעות גירוי העצב התועה לאפילפסיה, מדווחים על שיפור בהרגשתם הכללית, ללא קשר לשינוי בתדירות ובאורך של ההתקפים. שיפור כללי זה כולל הקלה בתופעות הלוואי הפוסט-התקפיות, שיפור כללי במצב רוחם, ערנות גבוהה יותר, חידוד הזיכרון וירידה בתדירות האשפוזים בבית חולים.

תגובה לטיפול ההשתלה בקרב הסובלים מדיכאון עמיד

החוקרים עדיין חלוקים בדעותיהם על יעילות הטיפול של ההתקן בדיכאון.
ישנם מחקרים המצביעים על שיפור בתסמיני הדיכאון רק לאחר טיפול של כמה חודשים לפחות. קיימת הסכמה כי הטיפול עלול להימצא לא יעיל כלל ואינו מחליף טיפולים מקובלים.

תגובה לטיפול ההשתלה בקרב חולים אחרים

המחקר על טיפול באמצעות גירוי העצב התועה במחלות אחרות נמצא בראשיתו. ועדיין אין מסקנות של ממש בנוגע ליעילותו.

 שימושים אחרים 

משום שהקוצב הווגאלי קשור לכל כך הרבה תפקודים ואזורים במוח, מתבצע מחקר כדי לקבוע את כדאיות השימוש בו בטיפול במחלות אחרות, כולל סוגי הפרעות חרדה, מחלת אלצהיימר, מיגרנות, דאבת השרירים וטיניטוס.

 תופעות לוואי 
 דום נשימה 

הודגמה ירידה לסירוגין בשטף הנשימה בזמן שינה אצל חולים עם קוצבים וגאליים. נראה שהגורם לכך הוא עלייה בטונוס הווגאלי. יש לעצב הוואגוס שליטה מסוימת על דופק הלב. תוארו הפרעות נשימה קליניות משמעותיות בשינה בילדים ובמבוגרים. חלק קטן מן החולים מפתח הפרעות שינה חמורות הקשורות בדום נשימה בשל הקוצב. ניתן להקל על הפרעות אלה על ידי הפחתת התדירות והעוצמה של הגירוי הווגאלי או על ידי שינה לא במצב אפרקדן

תסמינים כמו נחירה רמה או הפסקת נשימה המתרחשת לסירוגין בלילה, או תסמינים הבאים לידי ביטוי ביום כמו שינוי התנהגותי, עייפות וישנוניות, צריכים להסב את תשומת הלב של המטופל או ההורה לקיומו של דום נשימה בזמן שינה. אבל בדרך כלל יש צורך במעבדת שינה כדי לאבחן זאת. העובדה שרבים מן המטופלים הם ילדים וייתכן שיש להם הפרעות קשב גורמת לקושי גדול יותר באבחון הבעיה.

 אחר 

הקוצב הווגאלי מגרה את העצב העליון ואת העצב הגרוני החוזר והוא קשור בבעיות כמו שינוי הקול (66%), שיעול (45%), דלקת גרון (35%) וכאב גרון (28%), צרידות (נפוץ מאוד), עוויתות של מיתרי הקול וחסימה של מעבר האוויר העליון (נדיר). לעצב התועה השמאלי יש באופן יחסי פחות סיבים הפונים אל הלב, והנחת הקוצב בצד זה מגבילה, בכוח, את האפשרות להפרעת קצב של הגירוי הווגאלי, אבל תוארו מקרים של האטת קצב הפיכה הקשורה בגירוי העצב התועה. תופעות לוואי אפשריות אחרות הן כאב ראש, בחילה, הקאה, דיספסיה ונימול.

 פעילויות אנטי-דלקתיות של גירוי עצב הוואגוס 

גילויו של קווין ג' טרייסי (Kevin J. Tracey) שגירוי העצב התועה מעכב דלקת על ידי דיכוי ייצור ציטוקין הוביל להתעניינות בשימוש האפשרי של גישה זו לטיפול במחלות דלקתיות – מדלקת פרקים עד דלקת המעי הגס, איסכמיה ואי-ספיקת לב.

 שיטות הגירוי 
 גירוי פולשני של העצב התועה 

זוהי כרגע השיטה הנפוצה היחידה של טיפול בקוצב וגאלי. היא דורשת השתלה בניתוח של התקן הגורם לגירוי.

ההתקן מורכב ממחולל הנמצא בקופסת טיטניום בגודל של שעון יד עם סוללת ליתיום המתדלקת את המחולל, מערכת סלילים עם אלקטרודות ומעגן הקושר את הסלילים לעצב התועה. אורך החיים של הסוללה הוא בין שנה ל-16 שנים, תלוי בהגדרות, כלומר חוזק האות הנשלח והזמן שבו המכשיר מגרה את העצב בכל פעם וכן בתדירות שבה המכשיר מגרה את העצב.

ההשתלה של הקוצב נעשית בדרך כלל במרפאת חוץ. התהליך הוא כדלקמן: נעשה חתך בצד השמאלי העליון של החזה והמחולל מושתל ל"כיס" קטן מתחת לעצם הבריח. חתך שני נעשה בצוואר כדי שלמנתח תהיה גישה לעצב התועה. המנתח מלפף את הסלילים סביב הענף השמאלי של העצב התועה ומחבר את האלקטרודות למחולל. כשהוא מושתל בהצלחה שולח המחולל פולסים חשמליים לעצב התועה במרווחים קבועים.

ישנן כיום שיטת טיפול שאינן פולשניות ושאינן מצריכות ניתוח, המחוללת את הפולסים החשמליים לעצב התועה דרך אוזנייה ייעודית ייחודית.

 קישורים חיצוניים 

 ביטאון מקצועי לרוקחים, קוצב וגאלי לטיפול באפילפסיה.
 אלי היימן, קוצב וגאלי.
 Cyberonics Home Page.
 Cerbomed Home page
 VNS: A New Tool for Brain Research and Therapy 
 VNSTherapy.com.
 VagusNerveStimulation.com Publisher's website for Out of the Black Hole.
 VNSdepression.com Proactive website and message forum sharing an accumlation of information and patient experiences relating to the VNS Therapy.
 VNS Message Board - Independent forum where VNS patients share their experiences
 FDA OKs Brain Stimulator for Depression - Comments on vagus nerve stimulation for depression
 Public Citizen petition to the FDA not to approve VNS
 The VNS From A Patient's Point Of View

 Australian VNS Information
 Vagus Nerve Stimulation
 Cyberonics Receives Third Determination Letter
 International Neuromodulation Society
 North American Neuromodulation Society
 Therapeutic Neuromodulation Weblog








הערות שוליים

קטגוריה:טיפול באפילפסיה
קטגוריה:אלקטרופיזיולוגיה
קטגוריה:פריטי טכנולוגיה מסייעת מושתלים
קטגוריה:כירורגיית לב-חזה: פעולות
קטגוריה:פסיכיאטריה
קטגוריה:מכשירי חשמל רפואיים