מעכב נקודת בקרה

מעכבי נקודות בקרה הם סוג של טיפול אימונותרפי נגד סרטן, שמאפשר למערכת החיסון לזהות ולתקוף את תאי הסרטן ביעילות רבה יותר.

נקודות בקרה אימוניות הן מולקולות המווסתות את פעילות מערכת החיסון. תפקידן לעכב או לעודד את התגובה החיסונית ולהבטיח סבילות חיסונית שמונעת ממערכת החיסון לתקוף תאים בריאים ללא הבחנה.

חלק מהתאים הסרטניים מגנים על עצמם מפני מערכת החיסון על ידי הפעלת נקודות בקרה שמעכבות את התגובה החיסונית נגדם. מעכבי נקודות הבקרה חוסמים את מנגנון ההגנה הזה, וכך משחררים את "הבלמים" ממערכת החיסון ומאפשרים לה לזהות ולתקוף את תאי הסרטן ביעילות.

התגליות שהובילו לפיתוח מעכבי נקודות הבקרה זכו להכרה בינלאומית. בשנת 2014 פרופ' ג'יימס אליסון ופרופ' טסוקו הונג'ו זכו בפרס טאנד לרוקחות ביולוגית, ובשנת 2018 הם זכו בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה על תגליותיהם פורצות הדרך בתחום.

 מנגנון הפעולה 
מעכבי נקודות הבקרה המאושרים לשימוש הם נוגדנים חד-שבטיים (Monoclonal antibodies) שקושרים באופן סלקטיבי שתי נקודות בקרה עיקריות - CTLA-4 או PD-1/PD-L1. בשני המקרים, הקישור בין הליגנדים לקולטניהם מעכב את התגובה החיסונית. מעכבי נקודות הבקרה חוסמים את הקישור הנ״ל וכך מסירים את העיכוב ומעודדים תגובה חיסונית אנטי-גידולית. בשנים האחרונות נעשים מאמצים לפתח מעכבי נקודות בקרה שהם מולקולות קטנות כדי להתגבר על חסרונות הטיפול בנוגדנים (למשל עלויות ייצור גבוהות וזמני מחצית חיים ארוכים).

 מעכבי CTLA-4 
CTLA-4 הוא קולטן המצוי על פני תאי T. כאשר הוא נקשר לליגנדים שלו, CD80 ו-CD86, הנמצאים על תאים מציגי אנטיגן, הוא מעכב את התגובה החיסונית. מעכבי CTLA-4 המוכר ביותר הוא איפילימומאב (יירבוי), שהוא גם מעכב נקודת הבקרה הראשון שאושר על ידי ה-FDA בשנת 2011.

 מעכבי PD-1/PD-L1 
באופן דומה, PD-1 הוא קולטן שמבוטא על פני תאי T, תאי B ותאי NK. כאשר נקשר לליגנד שלו, PD-L1, שמבוטא על פני התאים הממאירים ותאים מציגי אנטיגן, הוא מעכב את התגובה החיסונית. מעכבי PD-1 חשובים הם פמברוליזומאב (קיטרודה) וניבולומאב (אופדיבו), ומעכבי PD-L1 חשובים הם דורבלומאב (Imfinzi) ואבלומאב (באוונציו).

 רשימת מעכבי נקודות בקרה מאושרים לשימוש 
+חלבון מטרהשם גנרישם מסחריזכויות שיווק בישראלשנת אישור FDACTLA-4איפילימומאביירבויבריסטול מאיירס סקוויב2011טרמלימומאבאימג׳ודואסטרהזניקה2022PD-1ניבולומאבאופדיבובריסטול מאיירס סקוויב2014פמברוליזומאבקיטרודהמרק2014סמיפלימאבליבטאיומדיסון פרמה2018דוסטארלימאבג׳מפרליגלקסו סמית' קליין2021PD-L1אטזוליזומאבטיסנטריקרושה2016אבלומאבבאוונציומרק ופייזר2017דורבלומאבאימפינזיאסטרהזניקה2017LAG-3 ו-PD-1רלאטלימאב+ניבולומאבאופדואלגבריסטול מאיירס סקוויב2022

תופעות לוואי
מעכבי נקודות בקרה גורמים להפעלה מוגברת של מערכת החיסון ולכן יכולים לגרום למגוון דלקות אוטואימוניות במערכות איברים שונות. הפגיעות השכיחות הן במערכת העיכול, העור, הכבד, הבלוטות האנדוקריניות והריאות. הפגיעה במערכת העיכול יכולה להתייצג כדלקת מעי (קוליטיס) עם שלשולים, בעור כדלקת עור (דרמטיטיס) עם פריחה וגרד ובכבד כדלקת כבד (הפטיטיס) עם עליה באנזימי הכבד. הפגיעה האנדוקרינית יכולה לכלול דלקת בבלוטת התריס (תירואידיטיס), דלקת בבלוטת יותרת המוח (היפופיזיטיס) המוח ואי ספיקת אדרנל. הפגיעה הריאתית יכולה להתייצג כפנאומוניטיס. פגיעה קרדיווסקולרית היא פחות שכיחה אך יכולה לכלול מיוקרדיטיס, פריקרדיטיס והפרעות קצב. פגיעות המטולוגית כמו ארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית (ITP) או אנמיה המוליטית יכולות להופיע בשלב מוקדם בטיפול.

שכיחות תופעות הלוואי האימוניות הללו משתנה בין המעכבים השונים, כשלרוב מעכבי CTLA-4 גורמים ליותר תופעות ולתופעות חמורות יותר ממעכבי PD-1/PD-L1. הטיפול במצבים הללו הוא לרוב בקורטיקוסטרואידים כקו ראשון, ובמעכבי TNFα במקרים עמידים לטיפול. הן יכולים להוביל לעיתים להפסקת הטיפול.

הערות שוליים

קטגוריה:טיפול בסרטן