נירפריב

נירפריב (בלועזית: niraparib) הוא מעכב PARP, הזמין במתן פומי, והחומר הפעיל בתרופה זג'ולה (Zejula), שפותחה על ידי חברת טסארו לטיפול בסרטן השחלות, הניטלת אחת ליום בקפסולות דרך הפה.

לנירפריב הוענק אישור לפיתוח מואץ על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני (ה־FDA), וחברת טסארו הגישה בקשה לאישור תרופה חדשה ב־2016. התרופה אושרה לשיווק בארצות הברית ב־27 במרץ 2017, ובאירופה ב־16 בנובמבר 2017.

התרופה אינה רשומה בישראל, אך מיובאת לישראל, על פי הצורך, תחת אישור מיוחד של משרד הבריאות.

שימושים רפואיים
התרופה מאושרת על ידי ה- FDA בארצות הברית לטיפול תחזוקה של חולות מבוגרות עם סרטן שחלות אפיתליאלי נישנה, סרטן החצוצרות, או סרטן ראשוני של הצפק, עם תגובה מלאה או חלקית לכימותרפיה מבוססת-תרכובות פלטינה.

בניסוי קליני עם 553 חולות, שרידות חופשית-מהתקדמות מחלה (PFS), בחולות עם מוטציית חסר או עם חשד למוטציית חסר ב-BRCA בתאי נבט, שטופלו עם נירפריב, הייתה 21.0 חודשים, לעומת 5.5 חודשים עם אינבו. בחולות ללא מוטציה זו, ה- PFS בקבוצה שטופלה עם נירפריב הייתה של 9.3 חודשים לעומת 3.9 חודשים עם אינבו.

בניסוי הקליני שלב II QUADRA שתוצאותיו פורסמו בחודש מאי 2019, נמצא כי מונותרפיה עם נירפריב, כקו טיפול מאוחר, בנשים עם סרטן שחלות, שטופלו בעבר בצורה אינטנסיבית, הראתה פעילות רלוונטית קלינית, ללא סיגנלים חדשים של בטיחות, לא רק בכאלה עם מוטציה ב-BRCA, אלא גם בחולות עם זן הבר של BRCA.

 התוויות נגד 
אין פירוט של התוויות נגד, במידע הרשמי של התרופה.

 תופעות לוואי 
תופעות הלוואי הנפוצות ביותר בניסויים הקליניים, היו ספירות דם נמוכות, כלומר, תרומבוציטופניה (ב -61% מהחולים, ותרומבוציטופניה חמורה ב -29%), אנמיה (ב -50%, ואנמיה חמורה ב -25%), נויטרופניה (ב -30%, ונויטרופניה חמורה ב-20%). תופעות לוואי אחרות, בעיקר קלות עד מתונות בחומרתן, כללו בחילה, עייפות ועצירות. בניסוי קליני שנערך על פני יותר מ-250 יום (חציון), 15% מהחולים נאלצו להפסיק לצמיתות את הטיפול עם נירפריב, בשל תופעות לוואי.

 פעילות גומלין 
לא נערכו מחקרים קליניים לבחינת פעילויות גומלין בין תרופתיות קליניות. הפוטנציאל לפעילויות גומלין עם תרופות אחרות הוא נמוך, מאחר שנירפאריב והמטבוליט העיקרי שלו, M1, לא הגיבו באופן משמעותי עם אי אלו מאנזימי הכבד החשובים של קבוצת ציטוכרום P450. בניסויי אין ויטרו. נירפריב, אך לא M1, נישא על ידי P-glycoprotein ו-BRCP, אך אינו מעכב אותם, באופן משמעותי. נירפריב ו-M1 אינם מגיבים, באופן משמעותי, עם אי אלו מחלבוני הנשא החשובים האחרים.

 פרמקולוגיה 
 מנגנון הפעולה 
נירפריב הוא מעכב של האנזימים PARP1 ו-PARP2.

 פרמקוקינטיקה 
ממוזער|המטבוליט העיקרי הלא פעיל M1 הוא נגזרת חומצה קרבוקסילית נגזרת של נירפריב.
73% מהנירפריב שניטל, נספגים במעיים, ומגיע לריכוזי שיא בפלזמה לאחר כשלוש שעות, ללא תלות בצריכת מזון. במחזור הדם, 83% של התרופה, קשורים לחלבוני פלזמה. התרופה עוברת אינאקטיבציה על ידי קרבוסילאסטראזות, לנגזרת החומצה הקרבוקסילית, שהיא המטבוליט העיקרי - M1, אשר בהמשך עובר גלוקורוניזציה.

זמן מחצית החיים הביולוגי הממוצע של התרופה הוא 36 שעות. 47.5% מהחומר מופרשים בשתן ו-38.8% בצואה. 11% מהנירפריב שלא עבר מטבוליזם, מופרשים בשתן ו- 19% בצואה.

כימיה
התרופה נמצאת בשימוש בצורת נירפריב טוסילאט מונוהידראט, כגבישים שאינם היגרוסקופיים, בצבע שמנת.

מחקר בסיסי
במחקר שנערך בשנת 2012, בקו תאים, נמצא כי מעכבי PARP מציגים השפעות ציטוטוקסיות, שאינן מבוססות אך ורק על העיכוב האנזימטי של PARP, אלא על ידי לכידה של PARP בדנ"א פגום, ומעכבי PARP שונים, הם בעלי עוצמות שונות של פעילות לכידה, על פי הסדר הבא: נירפריב >> אולפריב >> וליפריב.

קישורים חיצוניים

הערות שוליים

קטגוריה:תרופות לטיפול בגידולים
קטגוריה:תרופות יתומות