חלבון עמילואיד בטא

חלבון עמילואיד בטא המכונה חלבון APP  הוא מונח בביוכימיה המתאר משקע בלתי מסיס של חלבון המופיע במוחם של בני-אדם, במגוון של מחלות כגון מחלת אלצהיימר, מחלת קרויצפלד יעקב, מחלת פרקינסון, סוכרת מסוג 2, קטרקט ועוד. לאחרונה נצפו משקעי העמילואיד בטא גם במוחם של אנשים בריאים. פירוש השם עמילואיד הוא ״דמוי עמילן״. השם ניתן כי עמילואידים נצבעים על ידי יוד באופן הדומה לצביעתו של עמילן. זהו חלבון ממברנה אינטגרלי המתבטא ברקמות רבות ומרוכז בסינפסות של נוירונים. הוא מתפקד כקולטן על פני התא,  ונמצא כווסת של היווצרות סינפסות, והפלסטיות של מערכת העצבים, פעילות אנטי-מיקרוביאלית  והעברת יוני ברזל מחוץ לתאי המעי הדק  באמצעות החלבון פרופורטין  המצוי בקרום התא והמקודד על ידי הגן APP  הידוע כפרקורסור של חלבון עמילואיד-בטא (Aβ) , שהוא פוליפפטיד המכיל 37 עד 49 שיירי חומצות אמינו, שצורתו העמילואידית הפיברילרית היא המרכיב העיקרי של פלאקים עמילואידיים  השוקעים ומייצרים פלאקים במוחם של חולי אלצהיימר ובצינורות הדם הדקים והבינוניים ברקמת המוח ובקרומי המוח, הגורמת לאנגיופתיה מוחית  (CAA) .

 רקע גנטי 
חלבון עמילואיד-בטא הוא חלבון עתיק ושמור מאוד. בבני אדם, המקודד על ידי הגן APP הממוקם על כרומוזום 21 ומכיל 18 אקסונים המשתרעים על פני 290 קילו-בסיסים  שהם 1000 בסיסים נוקלאוטידים מספר איזופורמים חלופיים של שחבור APP נצפו בבני אדם, שאורכם נע בין 639 ל-770 חומצות אמינו, כאשר איזופורמים מסוימים מתבטאים באופן מועדף בנוירונים; שינויים ביחס הנוירונים של איזופורמים אלה נקשרו למחלת האלצהיימר. חלבונים הומולוגיים זוהו באורגניזמים אחרים כגון בזבוב הפירות הדרוזופילה, בנמטודה

C. elegans ובכל היונקים . אזור עמילואיד-בטא של החלבון, הממוקם בתחום המשתרע על פני הממברנה, אינו שמור היטב בין מינים ואין לו קשר ברור לתפקודים הביולוגיים של APP במצבו הטבעי

 החלבון ותפקידיו 

עמילואיד הוא מונח בביוכימיה אשר מתאר משקעים חלבוניים. משקעים אלה הם חלקים של החלבון APP, שחלבונים אחרים חתכו אותו למקטעים קצרים - עמילואיד בטא. בעיה בתהליך החיתוך של החלבון גורמת לשחרורו מהתאים ולאגירתו בין התאים במצבורים המכונים פלאקים (קיפול חלבונים לא נכון, נראים כמו גושים). פלאקים אלו גדלים עד שתאי העצב בסביבתם מאבדים את הקשרים ביניהם ובהמשך מתים. פלאקים דומים נמצאים בכמה גרסאות של דמנציה ומחלת השריר. תפקוד החלבון אינו מובן עדיין היטב. מחקר שהתפרסם בכתב העת Science Translational Medicine משער שיש לחלבון עמילואיד-בטא תפקיד חשוב בהגנת המוח מפני זיהומים על ידי חיידקים ופטריות, בהמשך למאמר קודם שפורסם ב-2010, בו מצאו שהחלבון יכול להרוג פטריות בתרבית ושפעילותו דומה לקבוצת חלבונים אנטיביוטיים שאותה מייצרת מערכת החיסון. מחקרים בבעלי חיים הראו שהיעדר חלבון עמילואיד-בטא אינו מוביל לאובדן ברור של תפקוד פיזיולוגי כלשהו. למרות זאת נמצאו מספר פעילויות פוטנציאליות לחלבון, כגון הפעלת אנזימי קינאז, נוגד רדיקלים חופשיים, רגולציה של הובלת כולסטרול ופעילות אנטי מיקרוביאלית.

 הקשר של החלבון לאלצהיימר 

אלצהיימר היא מחלה קשה המתמקדת בפגיעה במערכת העצבים המרכזית ונפוצה בעיקר בקרב אוכלוסייה מבוגרת. ייתכן שהמחלה מתפרצת כתוצאה משינויים במבנה המוח. קיימים מקרים רבים בהם אובחנו בני אדם כחולים בדמנציה ואלצהיימר, אך החוקרים עדיין לא הצליחו למצוא דרכי ריפוי למחלות אלה. בבדיקה שלאחר המוות, נמצאו שינויים ברקמות המוח בצורה של קיפול חלבונים לא נכון הקרויים פלאקים וקשרים בסיבי הנוירונים. פלאק מתהווה כשחלבון המצוי בממברנה השומנית שמקיפה את תאי העצב נחתך על ידי אנזים ועל ידי כך נוצרים חלבוני עמילואיד-בטא. חלבונים אלה דביקים ויש להם נטייה להצמד יחד וליצור את גושי הפלאקים. הגושים האלו חוסמים את אותות הנאורונים ומפירים את התקשורת בין הנאורונים. בנוסף על כך, הם גם גורמים לתגובות חיסוניות המובילות להרס של תאי העצב המושבתים. מרבית המדענים מניחים הפלאקים רעילים וגורמים למוות של התאים, לכן אם נעכב את היווצרותם של הפלאקים נוכל לעכב את מחלת אלצהיימר. עד כה נכשלו הניסיונות לעכב את פעילות החלבונים או הפעילות ליצור חיסון נגד חלבון העמילואיד-בטא האחראי הראשי למחלת אלצהיימר.

 טיפולים מבוססים עמילואיד-בטא 

מחלת אלצהיימר מאופיינת בין היתר בהיווצרות צברים של מקטעי חלבון הקרויים עמילואיד בטא השוקעים במוח, ובהיווצרות סבכים של סיבי חלבון הקרוי טאו, המצויים בתוך שלוחות תאי עצב. שני מאפיינים אלה מושפעים מהאנזים GSK-3  GSK-3 הוא אנזים המוסיף קבוצות זרחה לחלבונים. חיסון עם חלבון עמילואיד-בטא יכול לעצור את התופעות הפתולוגיות של משקעי העמילואיד בניסויים שנערכו בעכברים. הרעיון הורחב על ידי חיסון סביל עם נוגדנים של החלבון, אשר הוכח כיעיל. הטיפול החיסוני עדיין נשאר כטיפול מוביל במחלת אלצהיימר. חוקרים ישראלים גילו טיפול יעיל למחלת האלצהיימר באמצעות מעכב יעיל של אנזים המעורב בתהליך הניוון ייתכן כי מעכב זה הוא הצעד הראשון לפיתוח טיפול שהוא יעיל לאלצהיימר. פעילות האנזים מעודדת הצטברות של עמילואיד בטא ובכך בעצם מונע את פינויים ופירוקם של הצברים החלבוניים. זוהי אחת מהפעולות הגורמות לכך שהאנזים יהיה קשור בתהליך הטיפול באלצהיימר.

קישורים חיצוניים

 הערות שוליים 

קטגוריה:חלבונים
קטגוריה:מחלות הקשורות בהזדקנות
קטגוריה:אנזימים
קטגוריה:פפטידים