כשל חיסוני משולב חמור

כשל חיסוני משולב חמור (באנגלית: Severe combined immunodeficiency, SCID, המבוטא "סְקִיד") היא מחלת כשל חיסוני גנטית המאופיינת בהתפתחות לקויה של תאי לימפוציטים מכל הסוגים, T ו-B, שנגרמת כתוצאה ממספר מוטציות גנטיות שתוצאתן ביטויים קליניים שונים. SCID כוללת תגובת נוגדנים פגומה הנובעת ממעורבות ישירה של לימפוציטים מסוג B או משפעול בלתי תקין של לימפוציטים מסוג B, כתוצאה מתפקוד לקוי של לימפוציטים T. כך, שתי ״זרועות״ (לימפוציטים T ו־B) המערכת החיסונית הנרכשת אינם מתפקדים לאור פגמים באחד או יותר גנים אפשריים. SCID היא החמורה מבין מחלות החסר החיסוניים הראשוניים, ומוכרים לא פחות מתשעה גנים שונים, שמוטציות שלהם מובילות לצורות של SCID.

SCID ידועה כ"מחלת ילד הבועה", כיוון שהחולים רגישים במיוחד למחלות זיהומיות וחלקם, כמו דייוויד וטר, הפכו למפורסמים בשל חייהם בסביבה (״בבועה״) סטרילית. SCID הוא תוצאה של מערכת חיסונית חלשה עד כדי כך, שהיא נראית כבלתי קיימת. חולי SCID מושפעים לרוב מזיהומים בקטריאליים, וירליים או פטרייתיים בשלב מוקדם מאוד בחיים, ולרוב סובלים ממחלת ריאות אינטרסטיציאלית, משלשול כרוני ומבעיות גדילה. זיהומי אוזניים, דלקת ריאות ופטרת פה שכיחים. תינוקות אלה, ללא טיפול, מתים בדרך כלל תוך שנה לאחר זיהומים חוזרים ונשנים. הטיפולים החדשים שנבדקים בניסויים קליניים הם השתלת תאי גזע המטופואטיים, או ריפוי גנטי (הטמעת גנים מתפקדים תחת אלה שנזוקו).

בשנת 2017 יצא לאקרנים הסרט "הכל הכל" (everything everything) שמספר על נערה שחולה בסוג של כשל חיסוני משולב חמור.
אבחון
אבחון מוקדם של SCID קשה לאור הצורך ביישום שיטות גילוי מתקדמות. תסמינים מסוימים עשויים להצביע על אפשרות ל־SCID בוולדות, כגון היסטוריה משפחתית של תמותת וולדות, שיעול כרוני, ריאות מנופחות, וזיהומים מתמשכים. ספירת לימפוציטים בדם נחשבת כמדד אמין לאבחון SCID, אך סיפרות גבוהות האופייניות לגיל הרך עשויות להשפיע על התוצאות. אבחון קליני המבוסס על קביעת פגמים גנטיים הוא הליך אבחוני אפשרי, כנהוג באנגליה. מקרי SCID מסוימים ניתנים לגילוי באמצעות קביעת רצף DNA, באם קיימת היסטוריה ידועה על המחלה. לרוב, SCID אינו מאובחן עד לגיל 6 חודשים, וזאת על פי זיהומים נשנים. העיכוב בגילוי נובע מכך שבוולדות יש "נוגדנים אמהיים" הפעילים במשך השבועות הראשונים לחיים, תקופה שבה תינוקות SCID נראים בריאים.

במדינות מסוימות סקירת וולדות לנוכחות SCID הוא דבר שבשגרה. בכל מדינות ארה״ב מתבצעת סריקה המבוססת על טכנולוגיית real-time quantitative PCR לקביעת מבנה הקולטנים על פני לימפוצטים T. באנגליה, הוכנסה טכנולוגיית סריקה ב־2021. כיום סריקה מוקדמת לגילוי SCID מתקיימת ב־10 מדינות, ובכללן ישראל, ותוכניות מוקדמות לבדיקת SCID מיושמות ב־10 מדונות נוספות.

 שכיחות 
השכיחות של SCID מדווחת כ־1 ל־100,000 לידות. יש הסוברים שאומדן זה נמוך מהשכיחות האמיתית; יש הערכות הטוענות שהשכיחות האמיתית היא כ־1 ל־50,000 לידות. שכיחות של 1 ל־65,000 לידות דווחה מאוסטרליה. לאור האופי הגנטי המיוחד ל־SCID, שכיחות גבוהה יותר עשויה להימצא באזורים ותרבויות, שבהן יש שיעור גבוה של נישואים בין קרובי משפחה (בעלי קרבת דם). מחקר שנערך במרוקו דווח שב־75% ממקרי ה־SCID הייתה למשפחות קרבת דם. מחקרים שנעשו לאחרונה, הצביעו על שכיחות SCID של 1 ל־2,500 באוכלוסיית הנאוואחו שבארה״ב; SCID הוא גורם משמעותי למחלות ומוות בקרב ילדי הנאוואחו. מחקרים עכשוויים גילו דפוס גנטי דומה בקרב בני האפאצ'י.

 טיפולים 
 השתלת מח עצם 
הטיפול השכיח ביותר הניתן לחולי SCID הוא השתלת מח עצם. הטיפול מוצלח ביותר בין אם השתל מגיע מתורם מותאם גנטית, מתורם לא מותאם גנטית או מתורם בעלה התאמה חלקית (אחד משני ההורים). השתלות בעלות התאמה גנטית חלקית נקראות הפלואידנטיקליות (haploidentical). השתלת מח עצם הפלואידנטיקלית דורשת לרוקן ממח העצמות של התורם את כל הלימפוציטים T הבשלים שבו, וזאת כדי להימנע מהתפתחות מחלת graft versus host disease או GVHD, שבה תאי השתל דוחים את רקמת הפונדקאי. בהשתלה הפלואידנטיקלית (התאמה גנטית חלקית), הזמן הדרוש להבשלת מערכת החיסון המבוססת על השתל ארוכה יותר מזה הנדרש בעקבות השתלה בהתאמה גנטית מלאה. דייוויד וטר, ילד הבועה המקורי (לעיל), היה אחד מהמטופלים הראשונים שלהם הושתל מח עצם, אך נפטר בעקבות וירוס אפשטיין בר, שהיה בשתל שקיבל מאחותו, וגרם להיווצרות תאי סרטן מפושטים בכל גופו. כיום, להשתלות הנעשות בשלושת החודשים הראשונים של החיים יש אחוזי הצלחה גבוהים. בנוסף, רופאים בצעו בהצלחה השתלות קדם לידתיות על ידי שימוש בדם הטבורי העשיר בתאי גזע. בהשתלות קדם לידתיות ניתן לעובר לפתח מערכת חיסונית מתפקדת בסביבה הסטרילית של הרחם. עם זאת, סיבוכים כגון GVHD יהיו קשים לאיתור באם יתרחשו.

 ריפוי גני (Gene Therapy) 
לאחרונה נעשים ניסיונות לעשות שימוש בריפוי גני כתחליף להשתלת עצם. החדרת הגן החסר לתאי גזע המטופואטים תוך שימוש בווקטורים ויראליים (או וקטור ביטוי) נבחן במספר תצורות של SCID . ב-1990, ילדה בת 4 בשם אשנתי דסילבה הייתה המטופלת הראשונה שעברה תרפיה גנטית מוצלחת: חוקרים בודדו תאי דם הלבנים מתוך דוגמאות דם שלה, והחדירו את הגן החסר (גן לאנזים אדנוזין דאמינזה המונע הרעלת לימפוציטים) באמצעות וקטור ויראלי מוכר. התאים עם הגן המוחדר הוזרקו חזרה לגופה, והחלו לייצר את האנזים כראוי. פעולה זו, בתוספת זריקות שבועיות של אדנוזין דאמינזה, סייעו בהחלמתה. בשנות ה-2000 המוקדמות התעכב הריפוי הגנטי לאחר שנתגלה כי יחד עם הגן המרפא הועברו גם גנים מחוללי סרטן (אונקוגנים) שגרמו למחלות סרטן במטופלים. מקרים אלה מקדו מאמצים לצמצם ככל הניתן השפעות גנטיות מזיקות העלולות לעבור תוך כדי טיפול ריפוי גני. ואמנם מאז 1999 לפחות 17 ילדים חולי SCID עברו תרפיה גנטית מוצלחת.

 טיפולים שאינם מרפאים (Non-curative methods) 
קיימים מספר טיפולים נוספים לחולי SCID, שאינם מובילים לריפוי. דוגמה מוכרת היא יצירת סביבה סטרילית סביב המטופל כדי למנוע זיהומים. דרך אחרת היא הזרקה ישירה של המטבוליט או האנזים החסר, ובכך עוקפים את החסר הגנטי הקיים במטופל. טיפולים ארעיים אלה משקמים לזמן קצר את פעילות המערכת החיסונית, ובכך להסיר זיהומים קיימים, וזהו שלב ביניים כדי להתקדם בטיפול מרפא, כגון השתלת מח עצם.

SCID בבעלי חיים 
מחלות SCID תוארו בהרחבה בארבעה מיני בע״ח: עכברי מעבדה, סוסים ערביים, כלבים ולאחרונה גם בחזירים. בעלי חיים החולים ב־SCID, מבטאים סימנים קליניים דומים לאלה שבאדם.

הסתייגות (disclaimer): בפרק זה מופיע תיאור הפיתוח למטרות ניסוייות של SCID בעכברים וחזירים, מהלך שאינו עולה בהכרח עם כללי רווחת בעלי החיים.

 SCID בעכברים 
עכברי SCID משתייכים לסוג של עברי מעבדה שנוצרו באופן טבעי עקב מוטציה רצסיבית אוטוזומלית בכרומוזום 16. המוטציה משפיעה על ההתפתחות של מספר קוי תאים, אך בעיקר על זו של לימפוציטים. לעכברים איברים לימפטיים מנוונים, והם חסרי תגובה חיסונית נרכשת. חסרונה של תגובה חיסונית בעכברים אלה הביאו לפיתוח זנים שונים של עכברי SCID, המשמשים למחקר מערכת החיסון בהיבטים שונים, כגון מחלות אוטואימוניות, מנגנונים לדחיית שתל, מחלות טפיליות, התפתחות גידולים סרטניים ועוד. המחקרים אפשריים הודות לעובדה שניתן לשתול בעכברי SCID תאים שונים מבני אדם, ולחקור מנגנוני תחלואה in vivo. העכברים שורדים מכיוון שניתן לגדלם ולהחזיקם בתנאים סטריליים (Specific Pathogen Free - SPF) המונעים זיהומים ממיתים. כך, הם מהווים מודל פשוט ומעשי למחקרים אודות התמיינות לימפוציטים תקינה ובלתי תקינה.

 SCID בסוסים 
SCID בסוסים אופייני לסוס הערבי, ומתרחש עקב מוטציה רצסיבית אוטוזומלית. סייחים חולים, הנושאים גן מן האם וגן מן האב, נולדים ללא מערכת חיסונית מתפקדת, ומתים מזיהומים מזדמנים במהלך 4–6 חודשים לחיים. אין כיום טיפול ל־SCID בסוסים. עם זאת, קיימת בדיקת DNA המאתרת סוסים נשאים בריאים (הטרוזיגוטים), כך שניתן לתכנן זיווגי סוסים, ולמנוע לידת סייחים חולים. בדיקת ה־DNA, ההולכת ומתרחבת בעולם, קיימת בערכה מסחרית, מבוססת על שיטות PCR המאפשרות לאתר סוסים נגועים.

 SCID בכלבים 
בכלבים, מוכרים שני סוגים של SCID: אחד בתאחיזה למין (כרומוזום X) בכלבים מסוג באסט האונד וה - Cardigan Welsh Corgis, הדומה בתסמיניו ל־SCID בתאחיזה למין בבני אדם. הסוג השני הוא צורה אוטוזומלית רצסיבית שמופיע בגזע ג'ק ראסל טרייר, הדומה במאפייניו ל־SCID בעכברים וסוסים.

ב- X-SCID (הצורה המצויה בתאחיזה למין) הנקבות הן נשאיות, והמחלה מופיעה רק בזכרים. אלה חולים בזיהומים נשנים ואינם שורדים מעבר ל־3-4 חודשים לחייהם. גורם המוות הנפוץ הוא כלבלבת, המתפתחת בעקבות שימוש בחיסון נגד כלבלבת, המבוסס על תרכיב שמכיל וירוס כלבלבת מוחלש. נעשות בדיקות לבדיקת השתלת מח עצם וריפו גנטי כאמצעי טיפול.

אף במופע האוטוזומלי, סיבת המוות העיקרית היא כתוצאה מזיהומים נשנים. במופע זה ניתן לאתר SCID גם בנקבות.

 SCID בחזירים 
SCID מופיע בחזירים באופן טבעי בעקבות שתי מוציות המתרחשות בגן Artemis, הקשור להתמיינות הקולטנים לאנטיגן במערכת החיסון. תסמיני Artemis-SCID בחזירים דומים לאלה של Artemis-SCID בבני אדם, לאמור הם חסרי מערכת חיסונית נרכשת. בנוסף, מדענים יצרו מודלים מעבדתיים שונים של SCID בחזירים, במטרה לעשות שימוש בבע״ח גדול כמודל ל־SCID בבני אדם. החזיר הוא בע״ח גדול שיש בו קווי דמיון רבים לגנטיקה, אנטומיה ופיזיולוגיה של האדם. לדוגמה, מערכת החיסון של החזיר דומה לזה של האדם בשיעור של 80% מן המדדים שנבדקו, וזאת לעומת 10% דמיון בלבד בין העכבר לאדם. נתונים אלה מציעים יתרון לשימוש מעבדתי בחזיר כמודל ביו-רפואי למערכת החיסון, למחקר ביו-רפואי ופיתוח אמצעי ריפוי. ההנחה היא שהמודל הטבעי, יחד עם המודלים המושרים, עשויים להיות דומים לאדם מבחינה פיזיולוגית, והם מהווים כלי מחקר רב ערך לבדיקות קליניות, שיפור מהלכי ריפוי וכן לפיתוח תרופתי.

ראו גם
 דייוויד וטר
 חסר חיסוני
 XLA

קישורים חיצוניים


  הרצאתה של שירי גואקיל אם לליבי שנולד עם SCID וחייו ניצלו, מתוך כנס באבל קר 2024
  הרצאה של האימונולוג ד"ר דוד חגין, שמסביר על חסרים חיסוניים, מתוך כנס באבל קר 2024






 הערות שוליים 

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:מומים מולדים ומחלות כרומוזומליות