תסמונות אהלרס-דנלוס

תסמונות אהלרס-דנלוס, Ehlers-Danlos) EDS) הן קבוצה של 13 תסמונות גנטיות, הגורמות לפגיעה ברקמות החיבור בגוף, כתוצאה מפגם במבנה, בייצור, או בעיבוד של קולגן - החלבון העיקרי המרכיב אותן. תפקידן העיקרי של רקמות החיבור הוא הענקת חוזק ויציבות לגוף. כמו כן הן שומרות על צורתם של איברים ומערכות.

בתסמונות אלו הפגיעה היא רב מערכתית ומאופיינת בעיקר בכאב כרוני, גמישות יתר כללית של המפרקים וחוסר יציבות שלהם, גמישות יתר של העור ורקמות שבריריות ועדינות. ייתכנו פריקות, תת-פריקות או נקיעות של מפרקים, מחלות עור, פגיעה במערכת העצבים, העיכול, כלי הדם, מערכת החיסון והלב.

התסמינים יכולים להיות קלים, ללא השפעה מהותית על אורח החיים, ועד לחמורים ביותר, היכולים להביא לנכות קשה ולהגבלה משמעותית ביכולת התפקוד העצמאית והיום יומית. באחד מהסוגים הפחות נפוצים, הסוג הווסקולרי, יכולה להיות סכנת חיים מתמדת.

אהלרס-דנלוס על כל סוגיה יכולה להתבטא בפגיעה רב מערכתית הגורמת לסיבוכים, אך הסוגים הנפוצים ביותר בדרך כלל לא גורמים לסכנת חיים.

הופעת התסמינים תיתכן בכל גיל, החל מהלידה ואף בגילאים מבוגרים מאוד. לנשים יש נטייה להתפרצות או החמרת הסימפטומים עם הגעה לבשלות מינית עקב שינויים הורמונליים, אם כי במקרים רבים ניתן להבחין בסימנים מוקדמים.

עקב חוסר המודעות לתסמונות, הזמן הממוצע לקבלת אבחון מאז הופעת התסמינים הוא 21 שנים, לעיתים רבות אחרי קבלת אבחנות שגויות, זאת לפי מחקר שפורסם ב-2015.

סיווג וגנטיקה
במרץ 2017 נערך עדכון משמעותי בסיווג האבחנות לתסמונות EDS והוגדרו 13 סוגים עיקריים. סוג גמישות יתר (בעבר נקרא סוג 3) הוא הסוג הנפוץ ביותר, אחריו הסוג הקלאסי (בעבר סוגים 1 ו-2), הסוג הווסקולרי (בעבר סוג 4), והשאר נדירים יותר. לכל הסוגים אותרו מוטציות גנטיות הגורמות להם פרט לסוג גמישות יתר שהגורמים לו עדיין לא ידועים.
 סוגקיצורהורשהתיאורהחלבון המעורבגנים  גמישות יתר
Hypermobile EDShEDS AD  שכיחות מוערכת באוכלוסייה לא ידועה. סוג זה כנראה שכיח בהרבה מההערכות הנוכחיות (המסתמכות על נתוני עבר לא מדויקים) העומדות על 1:2,500-1:5,000
מתבטא ומאובחן יותר אצל נשים (80-90%).

סוג זה מאופיין בגמישות יתר כללית של המפרקים, כאבים כרוניים, פריקות ותת-פריקות של מפרקים, והתבטאות עורית פחות חמורה מהסוג הקלאסי.לא ידוע לא ידוע
  קלאסי
Classical EDS cEDS AD שכיחות מוערכת 1:20,000. החולים בסוג זה עשויים לחוות אותם תסמינים כמו בעלי סוג גמישות-היתר, ההבדל המרכזי הוא מעורבות עורית חמורה יותר עם צלקות אופייניות. קולגן סוג 5,
קולגן סוג 1COL5A1, COL5A2, COL1A1כמו קלאסי
Classical-Like EDSclEDSARדומה לסוג הקלאסי, ללא הצטלקות עורית אופיינית אך עם נטייה לפציעה ויצירת חבורות בקלות.Tenascin XBTNXB וסקולרי
Vascular EDS vEDS AD שכיחות מוערכת 1:50,000 - 1:200,000.
סוג זה נחשב לאחד מהצורות החמורות כיוון שכלי הדם והאיברים שבירים ונוטים לקריעה ספונטנית. חולים רבים מסוג זה הם בעלי מראה פנים טיפוסי (עיניים גדולות, סנטר קטן, לחיים שקועות, אף ושפתיים דקים, אוזניים ללא תנוך), הם נמוכי קומה עם מבנה גוף רזה, ופעמים רבות יש להם עור דק, חיוור ושקוף (בדרך כלל כלי דם נראים בבטן ובחזה) עם נטייה להציג חבלות ושטפי דם. בערך 1 מתוך 4 אנשים בעלי תסמונת אהלרס-דנלוס של כלי הדם מפתחים בעיה בריאותית חמורה עד גיל 20 ויותר מ-80% מפתחים סיבוכים מסכני חיים עד גיל 40.קולגן סוג 3,
קולגן סוג 1COL3A1,
COL1A1לבבי מסתמי
Cardiac-Valvular EDScvEDSARמאופיין בפגמים במסתמי הלב ואבי העורקים שמחמירים עם הזמן, עור דק עם נטייה לחבורות, צלקות אטרופיות, וגמישות יתר של המפרקים.קולגן סוג 1COL1A2עקשת-עקמת
Kyphoscoliotic EDS kEDS AR  סוג נדיר הגורם למחסור באנזים ליזיל-הידרוקסילז 1  (LH1). מאופיין בעקמומיות של עמוד השדרה המופיעה מלידה או מגיל צעיר ומחמירה בהמשך, חולשת שרירים חמורה מלידה המשתפרת עם הזמן, עיכוב בהתפתחות מוטורית, לובן עיניים עדין שנפצע בקלות, גמישות יתר של המפרקים, וצפיפות עצם נמוכה.
  LH1,
FKBP22PLOD1,
FKBP14
  ארתרוכלזיה Arthrochalasia EDS aEDS AD סוג נדיר מאוד המאופיין על ידי מפרקים רפויים בצורה קיצונית, עור גמיש ופריקה מולדת של מפרקי הירך. המפרקים של חולים מסוג זה הרבה יותר משוחררים מאשר חולים מסוג גמישות-יתר. קולגן סוג 1 COL1A1, COL1A2
  דרמטוספרקסיס Dermatosparaxis EDS dEDS AR  סוג נדיר מאוד המאופיין על ידי עור שביר ונפול בצורה קיצונית. ADAMTS-2 ADAMTS2תסמונת קרנית פריכה
Brittle Cornea SyndromeBCSARתסמונת המאופיינת בקרנית פריכה ושברירית, קרטוקונוס המתחיל בגיל מוקדם ומחמיר עם הזמן, לובן העיניים עם גוון כחול.ZNF469,
PRDM5ZNF469,
PRDM5ספונדילודיספלסטי
Spondylodysplastic EDSspEDSARסוג נדיר המאופיין בקומה נמוכה, היפוטוניה, ועיקום של הגפיים.ß4GalT7, ß3GalT6, ZIP13B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13כוויצת רקמת החיבור
Musculocontractural EDSmcEDSARסוג נדיר המאופיין בכוויצת רקמת חיבור ושרירים מולדת, רגל סוסנית, עור גמיש ושברירי עם נטייה לפציעה בקלות והופעת צלקות אטרופיות, קמטים בכפות הידיים ותווי פנים אופייניות.D4ST1,
DSECHST14,
DSEמיופתי
Myopathic EDSmEDSAD או ARסוג נדיר המאופיין בחולשת שרירים או ניוון מולד המשתפר עם הגיל, כוויצת מפרקים קרובים (ברכיים, ירכיים ומרפקים), וגמישות יתר של מפרקים רחוקים (ידיים, שורשי כפות הידיים, רגליים ועקבים).קולגן סוג 12COL12A1פריודונטלי
Periodontal EDSpEDSADסוג זה מאופיין בדלקת חמורה ובלתי פתירה של מסבי השיניים המתחילה בגיל מוקדם, העדר הרקמה המקורנת, ופלק עורי מלפני עצמות השוקה.C1rC1R

רוב הסוגים (כולל גמישות יתר, קלאסי ווסקולרי) עוברים בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, כלומר שקיים סיכוי של 50% להעברה מהורה לילד, אם כי הופעת התסמינים אינה מחויבת ויכולה להיות קלה או חמורה. ישנם סוגים נדירים מאוד המועברים בצורה רצסיבית, כלומר סיכוי של 25% להתבטאות אצל ילדים כששני ההורים נשאים, ו-50% סיכוי שהילד יהיה נשא של הגן.

התסמונת יכולה להתרחש כתוצאה ממוטציה אקראית שלא עברה בתורשה.

בעוד שסוג התסמונת אינו יכול להשתנות בין בני משפחה, לא הוכח קשר בין מגוון וחומרת התסמינים של ההורה לצורת ההתבטאות אצל ילדיו. לכן ייתכנו ילדים חולים להורה שלא מציג התבטאות כלשהי.

נשים הן המאובחנות העיקריות בסוג גמישות יתר (80-90%) ובשאר הסוגים ההתפלגות בין המינים בדרך כלל שווה.

 אבחון 

האבחנה נעשית על סמך בדיקה קלינית והיסטוריה רפואית של האדם ובני משפחתו. לכל סוג קריטריונים שונים לאבחנה. ניתן לבצע בדיקה גנטית עבור רוב הסוגים, למעט הסוג הנפוץ ביותר (גמישות יתר) שהגן המעורב בו טרם נמצא.

גמישות היתר של המפרקים מוערכת על ידי סולם בייטון . גמישות יתר כללית מאובחנת כאשר מתקבל ציון של לפחות 5 נקודות מתוך 9 בסולם בייטון עבור מבוגרים עד גיל 50, ציון של 6 לפחות עבור ילדים ומתבגרים, וציון של 4 במבוגרים מעל גיל 50. סולם בייטון לא מספיק רגיש לאבחון כל הלוקים ב-EDS. ישנם אזורים שהסולם לא משקלל כמו הכתפיים, צוואר ועוד.
ממוזער|גמישות יתר של האגודל
קריטריונים עיקריים לאבחנת הסוגים הנפוצים הם: גמישות יתר של המפרקים, בעיות מפרקים ורקמות רכות: כאב כרוני, חוסר יציבות ופריקות, דלקות, נקעים וכו'. עור גמיש ורך, סימני מתיחה שלא מוסברים על ידי הריון או שינויים קיצוניים במשקל, פפולות לחץ בעקבים (בליטות כדוריות המופיעות בעמידה), בקעים, בעיות עור: פציעה, הופעת חבלות בקלות והצטלקות לא תקינה. צניחת איברים, צפיפות דנטלית או חך גבוה, והיסטוריה של בעיות לב וכלי דם.
ממוזער|221x221 פיקסלים|עור גמיש שנמתח בקלות

 תסמינים ותחלואה נלווית אפשרית 
הפרעות עצביות, ליקוי של מערכת העצבים האוטונומית (POTS ודיסאוטונומיה מסוגים שונים), הפרעות במערכת החיסון (כגון אלרגיות, תסמונת שפעול תאי פיטום - MCAS), בעיות נשימה (אסתמה), פלטפוס, עקמת, תסמונת מפרק הלסת (TMJ), פיברומיאלגיה, כאב נוירופתי, נוירופתיה של סיבי העצב הדקים (SFN), הפרעות עיכול ובעיות פנימיות אחרות. לעיתים נצפית ירידה בצפיפות העצם. ישנן עדויות פרטניות על חולי אהלרס-דנלוס שהתפתחה אצלם תסמונת כאב אזורי מורכב (CRPS). אצל כמחצית מהחולים קיים סימן גורלין.

 בדיקות נוספות 
בדיקות גנטיות של מוטציות בגנים הקשורים לקולגן, זיהוי קולגן באמצעות ביופסיה של העור, אקוקרדיוגרפיה, ובדיקות ביוכימיות (פעילות של ליזיל היידרוקזילאז או אוקסידאז, ADAMTS2, B4GALT7). אם ישנם מקרים נוספים של EDS בקרב בני משפחה ניתן לבצע תאחיזה גנטית או בדיקת אקזום כוללת לקרובי המשפחה.

בישראל קיימת בדיקה גנטית לסוג הנדיר BCS שעובר בתורשה רצסיבית, עבור זוגות אשר שני בני הזוג הם ממוצא יהדות תוניסיה.

 אבחנה מבדלת 
ל- EDS סימפטומים המשותפים גם עם פיברומיאלגיה ותסמונת תשישות כרונית (CFS). אף על פי שישנם מקרים של תחלואה מקבילה, יש לשלול, כחלק מן האבחנה העיקרית, מחלות רקמת חיבור נרכשות, לרבות מצבים ראומטולוגים אוטואימוניים (זאבת, דלקת מפרקים שגרונית).

יש לשלול אבחנות חלופיות שעלולות לכלול גמישות יתר מפרקית כתוצאה מהיפוטוניה או גמישות של רקמת החיבור. אבחנות נוספות וקטגוריות אבחנתיות כוללות בין השאר: מחלות נוירו מוסקולריות (כגון מיופתית Bethlem), מחלות רקמת חיבור תורשתיות אחרות כגון: תסמונת מרפן, תסמונת על שם לויס-דיאץ, דיספלסיות של השלד כגון Osteogenesis Imperfecta. שלילת מצבים אלו יכולה להתבסס על היסטוריה, בדיקה גופנית, או בדיקה גנטית מולקולרית.

טיפול
ל-EDS אין תרופה והטיפול הוא תומך והוליסטי בעקרו, אשר נדרש לאורך כל החיים.

טיפולים כגון פיזיותרפיה, הידרותרפיה, וריפוי בעיסוק יכולים לעזור בחיזוק השרירים, שיפור פרופריוצפטיבי והקלה על דלקות ופציעות ברקמות. שרירים חזקים יותר יכולים להגביר את יציבות המפרקים ואף להקל על חומרת הפריקות והפציעות. הטיפול יכול לעשות על ידי מגע, טכניקות עיסוי מיוחדות של הרקמות הרכות, ותרגול ביתי תוך שמירה על טווח תנועה מותאם.

ניתן להיעזר בעזרים אורתופדים כגון קיבועים, סדים ציריים, מגנים, ריפודים, טייפינג למפרקים, מקל הליכה, קביים, כיסא גלגלים ועוד. קיבועים יכולים להועיל כטיפול תגובתי הנלווה לחיזוק שרירים אך רצוי להשתמש בעזרים אלו בצורה חכמה ומותאמת ספציפית לכל אדם, מכיוון ששימוש בהם מפעיל לחץ גדול מאוד על השרירים מסביב לאזור וגם מחליש את המפרק עצמו, מה שיכול לגרום ליותר נזק וכאבים.

ישנם מקרים בהם מבצעים ניתוחים לייצוב מפרקים, איחוי קרעים, טיפול בשחיקת סחוס מתקדמת, החלפת מפרקים, שחרור לחץ עצבי, תיקון בקעים וצניחות.

ניתן לשלב טיפול תרופתי לכאב ולתחלואה הנלווית לפי הצורך.

תסמונות דומות בחיות
ממוזער|257x257 פיקסלים|תסמונת קולגן בכלב
תסמונות מורשות הדומות לאהלרס-דנלוס כגון Cutaneous Asthenia נצפו בחתול מסוג הימלאיה, בחתולי בית קצרי שיער, בכלבים ובחלק מסוגי הבקר. Degenerative suspensory ligament desmitis היא מחלה דומה אשר נצפתה בסוגי סוסים רבים.

 קישורים חיצוניים 



 קריטריונים לאבחון אהלרס-דנלוס מסוג גמישות יתר (2017), מתורגם לעברית



הערות שוליים

קטגוריה:מחלות מערכת השריר-שלד ורקמות חיבור
קטגוריה:מחלות לב וכלי דם
קטגוריה:מחלות עור והרקמה התת-עורית