ליסדקסאמפטמין

ליסדקסאמפטמין (באנגלית: lisdexamfetamine) תרופה המשווקת בשמות שונים והנפוץ שבהם ויואנס (באנגלית: Vyvanse).

התרופה קיבלה את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי ב-2007 לטיפול בהפרעות קשב וריכוז (ADHD).  מאז היא שווקה גם במספר מדינות באירופה. היא קיבלה את אישור משרד הבריאות הישראלי בשנת 2015. התרופה נלקחת דרך הפה, ומיועדת לטיפול בילדים, בני נוער ומבוגרים.

אושרה לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 2007, ובאיחוד האירופי בשנת 2012. בשנת 2021 נרשמו יותר מ-9 מיליון מרשמים בארצות הברית, והגיעה למקום ה-69 ברשימת התרופות במרשם השכיחות בשימוש. רשומה כחומר מבוקר מסוג B בבריטניה וחומר מבוקר של Schedule II בארצות הברית.

בארצות הברית התרופה רשומה גם לטיפול בהפרעת אכילת יתר (אנגלית: Binge Eating Disorder).

תרופה השייכת למשפחת האמפטמינים, ופועלת כממריצה של מערכת העצבים המרכזית.

ליסדקסאמפטמין היא מולקולה המחברת שתי מולקולות הקשורות ביניהן בקשר אמידי, מולקולה אחת היא החומר הפעיל של התרופה דקסאמפטמין (האננטיומר הפעיל של אמפטמין, נקרא גם d-amphetamine ו-dextro-amphetamine) ומולקולה נוספת של חומצת האמינו, ליזין. התרופה נספגת דרך מערכת העיכול ובדם עוברת פירוק (הידרוליזה) ומתפרקת לחומצת האמינו ליזין (חומר שאיננו פעיל) ולחומר הפעיל דקסאמפטמין. בכך ניתן להגדיר את ליסדקסאמפטמין כקדם-תרופה, כלומר תרופה שניטלת ללא אפקט פרמקולוגי, ובגוף מתפרקת וכך משתחרר החומר הפעיל של התרופה.

 מנגנון הפעולה 

התרופה ליסדקסאמפטמין עוברת פירוק בגוף לדקסאמפטמין, שהוא החומר הפעיל בתרופה. דקסאמפטמין, בדומה למתיל פנידאט ולדקסמתילפנידט, מגרה את מערכת העצבים. היא מונעת את הספיגה בחזרה של דופמין ונוראדרנלין ומעלה את ריכוזם בתיווך העצבי. בנוסף דקסאמפטמין משחררת יותר דופמין במנגנון ישיר על העצב, השפעה שכנראה מסבירה את יעילות האמפטמינים בטיפול בהפרעות קשב..

התרופה נספגת באופן מלא במערכת העיכול, דבר המהווה יתרון מבחינה פרמקוקינטית. היא מתפרקת במחזור הדם באופן הדרגתי, כך שהחומר הפעיל משתחרר בצורה הדרגתית לאורך היום ונמנעות התנודות ברמת התרופה בדם וכך גם נמנעות תנודות בתסמיני ה־ADHD במשך שעות היום. הדבר מהווה יתרון גדול בשביל אנשים הסובלים מהתמכרויות ושימוש לרעה, מכיוון שאי אפשר לסנתז את הליסדקסאמפטמין בעצמו והתרופה פועלת באמצעות  מנגנון של קדם תרופה.  משך ההשפעה הממושך יחסית של התרופה (כ־12 שעות) מייתר צורך בתכשיר בשחרור מושהה.

 שימושים רפואיים 

השימוש העיקרי בליסדקסאמפטמין הוא בטיפול בהפרעות קשב וריכוז (ADHD) ובבולמוסי אכילה.

 הפרעת קשב 
ליסדקסאמפטמין בהיותה "קדם תרופה" (אנגלית: prodrug) היא ייחודית בין החומרים המעוררים (הסטימולנטים). היא נבדקה ונמצאה בטוחה ונסבלת היטב בקרב ילדים מעל גיל 6, מתבגרים ומבוגרים. השפעת התרופה מתחילה באופן הדרגתי, היא פועלת עד 13. הדרגתיות השחרור וטווח הזמן הארוך עשויים להפחית תסמינים של "ריבאונד".

יעילות הליסדקסאמפטמין בטיפול ב-ADHD הוכחה בניסויים מבוקרי-פלצבו. הוכח שיש שיפור בביצועים בסביבות עבודה ולימודים מדומות. התרופה הועילה גם למטופלים שזו הייתה התרופה הראשונה מקבוצת המעוררים שנחשפו אליה וגם כאלה שנחשפו לתרופות אחרות. היה שיפור גם בביטוי הרגשי והתפקודים הניהוליים של מטופלים עם ADHD.

נבדקים במחקרים על ליסדקסאמפטמין דיווחו על ציונים נמוכים במדדי "חיבוב התרופה" (אנגלית: drug likability), שהוא מדד לרצון לחזור ולהשתמש בתרופה ולפוטנציאל ההתמכרות שלה. המסקנה הייתה שכנראה לליסדקסאמפטמין יש כנראה פוטנציאל נמוך יותר לשימוש לרעה (אנגלית: abuse).

 הפרעת אכילת יתר 
אושרה ב-2015 ע"י מנהל התרופות והמזון האמריקאי לטיפול בהפרעת אכילה התקפית (אנגלית: Binge Eating Disorder - BED), עד כה היא התרופה היחידה שאושרה לטיפול בהפרעה.  מדובר בטיפול בהפרעה בדרגה בינונית עד חמורה במטופלים מבוגרים. הטיפול בדרך כלל יעיל בהפחתת תסמיני ההפרעה, אך הוא מלווה במספר תופעות לוואי לא רצויות. מחקר שנערך לגבי ההפרעה לטווח ארוך מצא שליסדקסאמפטמין מוריד את הסיכון לחזרת ההפרעה.

ממחקרים קליניים שכללו מטופלים שסובלים מהפרעת אכילה התקפית בדרגה בינונית עד חמורה ליסדקסאמפטמין נסבלה היטב. פרופיל סבילות היה דומה לזה שנצפה בקרב מטופלי ADHD שקבלו ליסדקסאמפטמין. מרבית תופעות הלוואי שהופיעו במהלך הטיפול היו בעצימות קלה או בינונית. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר כללו: יובש בפה, כאבי ראש ונדודי שינה. תופעות אלו הובילו לעיתים רחוקות להפסקת הטיפול.

ממחקרים קליניים שכללו מטופלים עם הפרעת אכילה התקפית מצאו שהתרופה מפחיתה את תסמיני ההפרעה ומאזנת את משקל הגוף של המטופלים. קיימות ראיות עקביות ממחקרים פרה-קליניים לכך שטיפול בליסדקסאמפטמין מפחית את צריכת המזון. בניסיונות שנעשו במכרסמים לא היו ראיות עקביות לכך שהתרופה מובילה להפחתה התעדוף של צריכת מזון טעים (אנגלית: palatable food).

הראיות לגבי מנגנון הפעולה מוגבלות יותר, ומצביעות על כך שליסדקסאמפטמין עשוי להפחית אכילה התקפית באמצעות שילוב של השפעות על מנגנון תיאבון/שובע, השפעה על תחושת תגמול ותהליכים קוגניטיביים. כשהאחרונים כוללים קשב ואימפולסיביות מול עכבה. כל אלו מתווכים על ידי מנגנונים קטכולאמינרגיים וסרוטונינרגיים במוח.

 נרקולפסיה 
כשימוש מחוץ לתווית ליסדקסאפטמין ניתן כטיפול לנרקולפסיה במהלך היום. חמישה חולים הסובלים מנרקולפסיה קיבלו ליסדקסאמפטמין, במינונים שונים ולתקופות זמן שונות, לצורך טיפול בישנוניות יתר בשעות היום ובקרת משקל.

כמו מתילפנידאט (אנגלית: methylphenidate) האמפטמינים הם בחירה שנייה לטיפול בנרקולפסיה בגלל שתופעות הלוואי שלהם יכולות להיות בעייתיות. האמפטמינים שנרשמים בתכיפות הגבוהה ביותר כנגד נרקולפסיה הם: דקסטרואמפטמין (אנגלית: Dextroamphetamine), דקסטרואמפטמין-אמפטמין (אנגלית: dextroamphetamine-amphetamine), וליסדקסאמפטמין.

 דיכאון עמיד 
הנחיות הטיפול של איגוד הפסיכיאטריה האמריקאי (APA) מציינות פסיכוסטימולנטים (תרופות מעוררות) כאסטרטגיית חיזוק (augmentation) נוספת, עם ראיות ברמה III. קיימות מספר הנחיות טיפול שאינן כוללות המלצות בנוגע לשימוש בפסיכוסטימולנטים. הספרות המקצועית מצביעה על כך שלפסיכוסטימולנטים עשוי להיות תפקיד בניהול של דיכאון עמיד לטיפול (TRD).

סקירה שכללה 37 ניסויים אקראיים מבוקרים העריכה את השימוש בתרופות דקסאמפטמין, ליסדקסאמפטמין, מתילפנידאט ומודאפיניל לטיפול בדיכאון עמיד. המסקנה הייתה שכל הפסיכו-סטימולנטים (חומרים מעוררים) הביאו לשיפור כללי בדיכאון. לגבי הבחירה של התרופה המסוימת ההכוונה הייתה מוגבלת.

 טיפול בחיות 
תרופות מעוררות וביניהן ליסדקסאמפטמין מהוות סכנה משמעותית להרעלה לחיות מחמד. הרגישות של כלבים וחתולים לחומרים אלו גבוהה משמעותית מזו של בני אדם. יש להם מסלולים מטבוליים והרכבי קולטנים (רצפטורים) שונים. מינונים קטנים שהם טיפוליים עבור בני אדם יכולים לגרום לתסמיני הרעלה חמורים בבעלי חיים. תרופות בשחרור מושהה, המאופיינים בשחרור איטי של התרופה, מסוכנים במיוחד, שכן השפעתן הרעילה יכולה להיות לפרק זמן ממושך.

 שיפור הביצועים 

 ביצועים פיזיים 
יש ספורטאים המשתמשים באמפטמין בשל השפעתו על שיפור הביצועים כגון עליה בסיבולת וערנות מוגברת. שימוש לא רפואי באמפטמין אסור באירועי ספורט מוסדרים על ידי מוסדות אקדמיים, אירועים לאומיים ובין לאומיים. הוכח שאנשים בריאים הלוקחים מינונים טיפוליים של אמפטמין הוא מגביר את כוח השרירים, יכולת האצה, ביצועים אתלטיים במצבים אנאירוביים וסיבולת (כלומר - מעכב את תחילת העייפות), תוך שיפור זמן התגובה. אמפטמין משפר סיבולת וזמן תגובה בעיקר באמצעות עיכוב ספיגה חוזרת ושחרור של דופמין במערכת העצבים המרכזית. אמפטמין ותרופות דופמינרגיות אחרות גם מגבירים את תפוקת הכוח ברמות קבועות של מאמץ. במינונים טיפוליים ההשפעות של אמפטמין אינן פוגעות בביצועים אתלטיים. במינונים גבוהים בהרבה, אמפטמין יכול לגרום להשפעות הפוגעות בצורה חמורה בביצועים, כגון פירוק שרירים מהיר וטמפרטורת גוף מוגברת.

זמינות התרופה

Lisdexamfetamine זמין כמלח dimesylate בצורת כמוסות דרך לבליעה או טבליות לעיסה. הכמוסות זמינות במינונים: 10, 20, 30, 40, 50, 60 ו-70 מ"ג. טבליות הלעיסה זמינות במינונים: 10, 20, 30, 40, 50 ו-60 מ"ג. כמויות אלה של lisdexamfetamine dimesylate שוות ערך ל-5.8, 11.6, 17.3, 23.1, 28.9, 34.7 ו-40.5 מ"ג בסיס חופשי של ליסדקסמפטמין בהתאמה. מינון של 50 מ"ג של ליסדקסמפטמין דימסילאט שווה בקירוב למינון של 20 מ"ג של דקסטרואמפטמין סולפט או ל-15 מ"ג בסיס חופשי של דקסטרואמפטמין, במונחים של כמות הדקסטרואמפטמין הכלול. ניתן לבלוע כמוסות ליסדקסמפטמין בשלמותן, או לפתוח אותן ולערבב במים, יוגורט או רסק תפוחים ולצרוך אותן בצורה זו.

 התוויות נגד 
כמו שאר תרופות הממריצות ליסדקסמפטמין אסורה:
 לחולים עם רגישות יתר למוצרי אמפטמין או לכל אחד מהמרכיבים הלא פעילים של הפורמולה.
 לחולים שהשתמשו במעכב מונואמין אוקסידאז (MAOI) במהלך 14 הימים האחרונים.

מוצרי אמפטמין אסורים על ידי מנהל המזון והתרופות של ארצות הברית (USFDA) לאנשים עם היסטוריה של:
 שימוש בסמים
 מחלות לב
 אי שקט או חרדה חמורים
 טרשת עורקים
 גלאוקומה
 פעילות יתר של בלוטת התריס
 יתר לחץ דם חמור.

הצהרת קונצנזוס אירופית על ADHD של מבוגרים ציינה כי אין החמרה בשימוש בחומרים ממריצים למבוגרים עם הפרעת קשב וריכוז שמשתמשים בחומרים נלווים ואין להימנע מלתת אותם לאנשים אלו. ההצהרה מציינת כי יש להימנע ממריצים לשחרור מיידי לאנשים עם הפרעות קשב וריכוז ובהפרעות שימוש לרעה בסמים וכי יש להעדיף חומרים ממריצים בשחרור איטי יותר. רישום מידע שאושר על ידי מינהל הסחורות הטיפוליות האוסטרלי טוען לקונטרא אינדיקציה מוגברת לגבי אנורקסיה נרבוזה.

 אינטראקציות עם תרופות אחרות 
 חומרים מחמצנים (Acidifying agents) 
תרופות המחמצנות את השתן, כמו חומצה אסקורבית, מגבירות הפרשת דקסטרואמפטמין בשתן, וכך מפחיתות את זמן מחצית החיים שלו בגוף.

 חומרי אלקליניזציה (Alkalinizing agents) 
תרופות הגורם לבסיסיות של השתן, כגון סודיום ביקרבונט, מפחיתות הפרשת דקסטרואמפטמין בשתן, ובכך מגדילות את זמן מחצית החיים שלו בגוף.

 מעכבי CYP2D6 
הידרוקסילציה באמצעות האנזים ציטוכרום P450 CYP2D6 היא המסלול העיקרי לפירוק של דקסטרואמפטמין. מעכבי CYP2D6 חזקים (כמו: paroxetine, fluoxetine bupropion, and duloxetine) עשויים לעכב את הפירוק של דקסטרואמפטמין וכך להעלות את הרמה שלו בגוף. מחקרים הבודקים אינטראקציה פוטנציאלית זו חסרים כיום. שימוש בו-זמני של lisdexamfetamine עם מעכבי CYP2D6 עלול להגביר את הסיכון לתסמונת סרוטונין עקב עליה ברמת הסרוטונין.

 מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI) 
שימוש במקביל ב-MAOIs ובממריצים של מערכת העצבים המרכזית כגון lisdexamfetamine עלול לגרום למשבר יתר לחץ דם.

מינון
כטיפול התחלתי, התרופה ניתנת בכדור של 30 מיליגרם ליום (מקביל ל-10 מיליגרם ריטלין IR). את המינון ניתן להעלות בכל שבוע, בכ-10-20 מיליגרם ליום, כאשר המנה היומית אינה חורגת מה-70 מ"ג ליום.

המינונים הקיימים בישראל הם 30 מיליגרם 50 מיליגרם, 70 מיליגרם.

ניתן לקחת את הכמוסה של ליסדקסאמפטמין בשלמותה או לפתוח אותה ואת תוכנה להמס במים או משקה אחר, ולכן היא נוחה לשימוש על ידי מטופלים שאינם בולעים כדורים.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי השכיחות כוללות: אובדן תיאבון, חרדה, שלשולים, בעיות שינה, עצבנות ובחילות. תופעות לוואי נדירות אך חמורות כוללות: מאניה, מוות לבבי פתאומי (אצל אלו עם בעיות לב בסיסיות) פסיכוזה מאניפורמית. מנהל אכיפת הסמים האמריקאי (DEA) מזהיר שקיים פוטנציאל גבוה לשימוש לרעה בתרופה. יש להיזהר בשימוש מקביל עם תרופות אחרות המעלות סרוטונין מחשש להופעת תסמונת סרוטונין. השימוש במהלך היריון יכול לגרום נזק לתינוק, ושימוש בזמן הנקה אינו מומלץ על ידי היצרן.

 היסטוריה 
Lisdexamfetamine פותחה על ידי New River Pharmaceuticals, זמן קצר לפני תחילת השיווק נקנתה החברה על ידי Takeda Pharmaceutical. פותחה כדי ליצור גרסה ממושכת יותר ופחות קלה לשימוש לרעה של דקסטרואמפטמין - הצורך להמרה לדקסטרואמפטמין באמצעות אנזימים בתאי הדם האדומים מעכבת את תחילת הפעולה. 

ה-FDA אישר את Lisdexamfetamine לטיפול בהפרעות קשב וריכוז במבוגרים באפריל 2008. 

ב-4 באוגוסט 2009 אישרה Health Canada את השיווק של כמוסות 30 מ"ג ו-50 מ"ג של Lisdexamfetamine לשימוש במרשם. 

בינואר 2015 Lisdexamfetamine אושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני לטיפול בהפרעת אכילה בולמוסית במבוגרים.

מנהל המזון והתרופות האמריקני נתן אישור טנטטיבי לניסוחים גנריים של Lisdexamfetamine בשנת 2015.

תאריך התפוגה להגנת פטנט על Lisdexamfetamine בארצות הברית היה 24 בפברואר 2023.

בישראל הויאונס נכנס לסל הבריאות החל מתאריך 01.07.2024, כמו כן חברת "טבע" רשמה תרופה גנרית לויאונס בשם ליסדקס, כמו כן חברת "אס, קיי- פארמה" רשמה גם תרופה גנרית בשם ליסקסא- אס.קיי, תרופות אלו יוזלו משמעותית את מחיר התרופה, וכן התרופה יהיה זמין במינונים רבים 20,30,40,50,60,70 מ"ג, מה שיקל להתאים מינון יותר מדיוק למטופלים בתרופה זו.

הפטנט הקנדי יפוג 20 שנה מתאריך הגשת ה-1 ביוני 2004.

מכסות הייצור לשנת 2016 בארצות הברית היו 29,750 ק"ג

 ראו גם 
 טיפול בהפרעת קשב
 אמפטמין
 דקסמתילפנידאט
 מתילפנידאט

 קישורים חיצוניים 

 מידע באתר בתי מרקחת קשובים

הערות שוליים

קטגוריה:תרופות לטיפול בהפרעת קשב