פריטין

פֶריטין (Ferritin) הוא חלבון תוך-תאי שמצוי ביצורים שונים וקושר ברזל ומשחררו בכמות מבוקרת. כמות הפריטין שקיימת מצביעה על כמות הברזל שמאוחסן. החלבון מיוצר על ידי רוב היצורים החיים, ובהם אצות, חיידקים, פטריות צמחים ובעלי חיים. באדם הפריטין משמש כבופר לאיזון של הברזל, נגד כמות גבוהה או נמוכה של ברזל. ללא הברזל, החלבון מכונה "אפופריטין".

תפקיד
הפריטין מהווה את המאחסן העיקרי של ברזל תוך-תאי הן באאוקריוטים והן בפרוקריוטים, ומכאן נובעת חשיבותו העיקרית. החלבון שומר על הברזל בצורה מסיסה וזמינה שאינה רעילה לגוף, ובמצב יינון של Fe3+. הפריטין יכול לקשור צורות שונות של ברזל, ובהם Fe2+ וצורות שונות של ברזל עם חמצן. ללא קישור זה הברזל רעיל לגוף, ומעודד יצירה של רדיקלים חופשיים. נוסף על תפקידו כמאחסן של ברזל, הפריטין עוזר לנשיאה של ברזל למערכות שונות בגוף. כיוון שברזל הוא מינרל חשוב, פריטין נמצא גם בקונכיות של יצורים וכך מווסת את הכמות והמיקום של הברזל. קיימים מנגנונים המווסתים את ייצור הפריטין לפי כמות הברזל הזמינה. בנוסף, פריטין יכול לקשור מתכות נוספות, ובהן מנגן, אבץ, טרביום וקדמיום. אולם ריכוז גבוה של ברזל דוחק את המתכות האחרות החוצה.

תפקיד נוסף של הפריטין הוא מחזור של ברזל. מחזור זה קורה בייחוד באמצעות מאקרופאג'ים. בעת פירוק של כדוריות דם אדומות, הברזל נבלע על ידי המאקרופאג'ים, ורוב תכולתו נאגרת באמצעות פריטין. מחזור זה גם עוזר לפינוי הברזל מהדם, בגלל ריכוזו הגבוה יחסית של הברזל שמקשה על פינויו בדרכים אחרות.

נוסף על כך, לפריטין יש תפקידים חיוניים בתאים (Housekeeping gene), בעיקר באמצעות השחרור המבוקר של ברזל. בין היתר יש לו חשיבות באספקה של ברזל לציטוכרום, החשוב לצורך נשימה תאית, להמוגלובין החשוב לנשיאה של חמצן לרקמות שונות בגוף ולמיוגלובין שחשוב לתפקודם של שרירים. בתאים, הברזל נשמר באמצעות פריטין או המוסידרין (Hemosiderin).

לפריטין גם תפקיד במיטוכונדריה, שם יש לו פעילות פריאוקסידטיבית (ferroxidase) וכאוקסידורדוקטז (oxidoreductase) וכן לקשירה של מתכות. הוא משתתף בתהליכי חמצון-חיזור, בהעברה של ברזל דרך הממברנה ובהומאוסטזיס של ברזל. כמו כן, בחלמון הביצה של חלק מהחלזונות הרבה מהחלבון שנמצא בחלמון הוא פריטין ראשוני (primarily ferritin), חלבון שרצפו שונה מהחלבון הסומטי.

גנטיקה
המבנה והביטוי של פריטין משתנה ברקמות שונות, כמו גם התפקיד של החלבון. אלה מווסתים באמצעות כמות ויציבות ה-mRNA, וכך מווסתים היעילות של התעתוק. הימצאות של ברזל הוא אחד הגורמים החשובים לייצור של פריטין, והבקרה שהברזל עושה היא בעיקר לאחר השעתוק (post-transcription), ונעשית באמצעות העברה של mRNA ממונוזומים לפוליזומים. המשמעות של מעבר לפוליזומים היא תרגום מואץ מ-mRNA לחלבון. המעבר נעשה באמצעות אתרים על ה-mRNA שמקודד לחלבוני ה-H וה-L, שנקשרים לברזל, אתרים המכונים iron responsive element (IRE). ה-IRE נמצא ב-אזור הלא מתורגם, והוא שמור במיוחד בין מינים שונים. החשיבות הגדולה של אזורי ה-IRE נודעו באמצעות מחקר שמצא קשר בין עודף בחלבון (hyperferritinaemia) וקטרקט לבין מחלה גנטית אוטוזומלית שנובעת ממוטציה נקודתית ב-IRE של פריטין L. במקרה זה, אין עודף של ברזל בסרום, אולם נוצר עודף מהחלבון. בהמשך נמצאו מחלות נוספות שקשורות לפגם ברצף. רוב הפריטינים שידועים מקודדים באמצעות RNA שמכיל 4 אקסונים ו-3 אינטרונים.

בבעלי חוליות תת-היחידות המרכיבות פריטין מסוים יכולות להיות כבדות (מסומן כ-H (heavy)), קלות (מסומן כ-L (light)) או שילוב בין השניים. תת-היחידות שונות במשקלם המולרי שהוא 19 או 21 קילודלטון, יש ביניהם דמיון של 50% והם מקודדים באמצעות גנים שונים. האפופרטין יכול לעבור קלאציה ולקשור ברזל וחמצן וכך להפוך לפריטין. הפריטין של חיידקים ושל צמחים דומה במבנהו ל-H של בעלי חוליות ואילו בדו-חיים קיים סוג פריטין נוסף (M). בין הפריטין ב-E. coli לזה שבאדם יש דמיון של 20%.

נמצא גם פריטין במיטוכונדריה שמשמש כקודמן (precursor) לקשירה של מתכות. לאחר כניסתו למיטוכונדריה, הוא מעובד והופך לחלבון בוגר ומתפקד. לתת-היחידה H יש תפקיד בהפיכה של Fe2+ למצב של 3+, וזאת באמצעות פעילות כפריאוקסידאז (ferroxidase). פעילות זאת נשמרת לאורך האבולוציה, ופעילות זו יורדת כאשר יש מוטציות ב-היסטידין 65 ובחומצה גלוטמית 62 בעכבר ובאדם.

לרוב משמש כמודל לחקר של אפופריטין, זה שמקורו בטחול של סוס, חלבון הכולל 174 חומצות אמינו.
בנוסף לחלבונים שמתבטאים קיימים רצפים נוספים שהם פסאודוגנים.במצב בו הפריטין קושר ברזל, קיים מבנה כללי דומה לאפופריטין, למרות הבדלים קלים במבנה.

ביוכימיה
הפריטין הוא חלבון גלובולרי (Globular protein), גדול המורכב מ-24 תת-יחידות. כל תת-יחידה של הפריטין מורכבת מארבעה סלילי אלפא, והמבנה של 24 תת-היחידות ייחודי לכל יצור ומהווה את האפופריטין. החלבון יכול לקשור אלפי אטומים של ברזל, וכן כמות זרחן משתנה. רצפו של החלבון, כמו גם אורכו, מסתו והנקודה האיזואלקטרית יכולים להשתנות, בתוך אותו יצור וכן ביצורים אחרים.

האפופריטין ניתן לבידוד באמצעות ביטוי פריטין בכמויות זעירות של ברזל, ולו מבנה משתנה ברקמות שונות. מבנה זה נובע הן משוני בביטוי של חלקי החלבון, H ו-L.

המבנה יכול להשתנות כתוצאה ממודיפיקציות בהן נוסף לחלבון סוכר (glycosylation), זרחון או קישור צולב (crosslinks) בין תת-יחידות, כמו גם לפי כמות הברזל שנקשרת על ידי החלבון המסוים.
באתר הקישור של החלבון יש שמירות גבוהה של חומצות האמינו חומצה אספרטית וחומצה גלוטמית, והן באמצעות מטענן השלילי קושרים את הברזל שמטענו חיובי. בפריטין, יוני ברזל בצורת קריסטליט (Crystallite) נקשרים עם זרחן והידרוקסיד (Hydroxide), ויוצרים מבנה הדומה למבנה של המינרל פריהידריט (Ferrihydrite).

ערכים של פריטין בדם
ערכי הפריטין התקינים של בדם נקבעים לפי טווח ייחוס (Reference range) נקבע באמצעות בדיקות מעבדה רבות. יש שונות בטווח הנורמלי במעבדות שונות, וערכי הנרמול במעבדה מסוימת יכול להישתנות בהתאם לכך. יחד עם זה, לרוב הערכים הנורמלים נעים בערך סביב ה-30-300 ng/mL לגברים ו-15–200 ng/mL לנשים.

 גברים 18-270 ng/mL נשים  18-160 ng/mL ילדים (6 חודשים עד גיל 15)  7-140 ng/mL תינוקות (עד 5 חודשים)  50-200 ng/mL

מחלות הקשורות לרמת הפריטין בדם
בדם האדם רוב הפריטין שמצוי הוא מסוג L, ובנוכחות מועטה של פריטין H קושר הפריטין עד 4500 מולקולות של ברזל. הפריטין בדם משמש לאבחון של מחלות שונות, ונמצא קשר בין כמות ביטויו בדם לביטוי הכללי שלו. ביטוי זה משמש כאינדיקטור לכמות מאגרי הברזל של הגוף.

בחלק מסוגי האנמיה הנובעים מחוסר ברזל תהיה ירידה ברמת הפריטין בדם. יחד עם זה, בסוגי אנמיה אחרים הרמה של החלבון בדם דווקא עולה, וזאת בעיקר בעת פירוק של כדוריות דם אדומות וכתוצאה מכך שחרור של עודפי פריטין וברזל לדם.{{הערה|Hobbs DJ, Schwartz AB, Gracely E, Kapoian T, Rizkala AR; DRIVE Study Group, Volatility of elevated serum ferritin in anemic hemodialysis patients, J Nephrol., 2009}}
על אף הטענה שצמחונות יכולה לגרום לחסר בברזל, וכתוצאה מכך חסר בחלבון, תזונה נכונה ומאוזנת גורמת לרמה תקינה של החלבון.

לעומת זאת, רמות גבוהות של ברזל יכולות להעיד על הרעלת ברזל, על המוכרומטוזיס, על המוסידרוזיס (Hemosiderosis), מצב בו יש קליטת יתר של ברזל. עלייה ברמת הברזל יכולה גם לנבוע מעירויי דם מרובים וכן מנטילה של עודף תוספי מזון עם ברזל. פעילות יתר של בלוטת התריס גורמת לעלייה ברמות התירוטרופין בדם, והוא מגביר את התעתוק של פריטין H. בנוסף על הבקרות החיוביות, ישנן בקרות שליליות, למשל באמצעות החלבון IF-1, שנקשר לאזור עשיר בחומצת הגרעין G בגן וכך מעכב את המשך תעתוקו. דלקת יכולה אף היא לשנות את רמת הברזל בדם. הציטוקינים TNFα ו-IL1, הגורמים בין היתר לאפופטוזה של תאים ולהשריה של תעתוק של פריטין H, גורמים לדלקת. ציטוקינים אלה אינם גורמים ליצירה מוגברת של פריטין L. כמות הפריטין עולה גם בעקבות דחק, כגון אנורקסיה. עלייה יכולה לנבוע גם כתוצאה מסרטן הדם, מחלות כבד, לימפומת הודג'קין או תמס דם.

ראו גם
 טרנספרין (transferrin)

קישורים חיצוניים



 Ferritin: Structure, Gene Regulation, and Cellular Function in Animals, Plants, and Microorganisms, Annual Review of Biochemistry, 1987
 FM Torti and SV Torti, Regulation of ferritin genes and protein, Blood Journal, 2002
 SC Andrews, PM Harrison and SJ Yewdall, Structure, function, and evolution of ferritins''', Journal of Inorganic Biochemistry, Volume 47, Issue 1, 15 August–1 September 1992
 פריטין באתר Lab Tests Online 


הערות שוליים

קטגוריה:חלבונים
קטגוריה:בדיקות דם