פרגאבאלין

פְרֶגַאבּאַלין או "פּריגאבאלין" (Pregabalin, ידוע בישראל בשם המסחרי: "ליריקה" – Lyrica) הוא תכשיר מקבוצת התרופות נוגדות פרכוסים (אנטיאפילפטיות) המשמש:
 בטיפול לכאבים נוירופאתיים ממקור פריפרי ומרכזי.
 בטיפול בפיברומיאלגיה (2007 – תרופה ראשונה מאושרת על ידי FDA ספציפית לטיפול במחלה זו).
 לפעמים כטיפול אדיובאנטי במחלת הכפיון עם פרכוסים חלקיים במבוגרים, עם או בלי התפשטות.
 בחרדה כללית או מפושטת (אושרה לכך באיחוד האירופי (2007)
כתוצרת חברת "פייזר" באירופה הונהגה לשימוש בשנת 2004.

פותח על ידי חברת "פייזר" תחת השם "ליריקה", כיורש פוטנטי יותר של התרופה "גאבאפנטין" (נוירונטין), עם התוויות לאפילפסיה, נויראלגיה פוסט הרפטית ונוירופתיה פריפרית סוכרתית, פיברומיאלגיה וכו'.

מכירות התרופה הסתכמו בשנת 2010 לסכום שיא של 3 מיליארד דולר אמריקאי.

פרגאבאלין זמין בכמוסות של 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 ו-300 מ"ג. קיימת גם תמיסה אורלית עם טעם תותים ותוספת סוכרוז להסוואת הטעם המר.

המינון המרבי המומלץ הוא 600 מ"ג. המינונים צריכים להיות במעקב ועליות במינון צריכות להתחשב בסיבולת של המטופל.

 כימיה ופעילות ביולוגית 
פרגאבאלין הוא אנלוג של החומצה גאמא-אמינובוטירית "גאבא" (GABA), שפותח כתרופה לדיכוי פרכוס. למרות זאת, הוא איננו נקשר לקולטני GABA, אלא לתעלות יוני סידן קדם-סינפטיות, תלויות מתח. 

היסטוריה
פְרגאבּאלין הומצא על ידי הביוכימאי ריצ'רד ברוס סילברמן מאוניברסיטת נורת'ווסטרן בארצות הברית. הוא אושר באיגוד האירופי בשנת 2004 ועל ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי FDA בדצמבר 2004. שווק בארצות הברית החל משנת 2005, אז אושר לשימוש בטיפול בכאבים נוירופאתיים וביוני 2007 אושר על ידי FDA גם במחלת פיברומיאלגיה והיה לתרופה הראשונה שאושרה עם התוויה זאת. פרגאבאלין נשארה היחידה עד לאישור של התרופה דולוקסטין (סימבלטה) ביוני 2008. תוקף הפטנט לליריקה פג באוקטובר 2013.

התוויות
שמאל|ממוזער|250px|חפיסת כמוסות ליריקה של 150 מ"ג בפינלנד
טיפול בכאבים נוירופאתיים כמו בנוירופתיה סכרתית או נוירופתיה פוסט-הרפטית. אין מספיק נתונים בנוגע ליעילות שלו בכאבים נורופאתיים אחרים.
לא נראה מועיל במחקר על נוירופתיה באיידס.
טיפול במבוגרים הסובלים מפרכוסים חלקיים עם או בלי התפשטות (הכללה) משנית.
פיברומיאלגיה.
חרדה כללית (מפושטת, צפה) – אושר באיחוד האירופי.
בדרך כלל הרופאים מתחילים במינון נמוך של פְרגאבּאלין ומעלים אותו בהדרגה, לפי הערכת מצב המטופל. האפקט הטיפולי מופיע אחרי כשבוע של שימוש ולפי דיווחים אחדים דומה בהשפעתו לזה של לורזפם, אלפרזולם וונלפקסין.

התוויה ייחודית משולבת: במינון נמוך, מתאימה במיוחד למי שסובל מחרדה כללית, ואינו יכול ליטול נוגדי דיכאון וחרדה ממשפחת ה-SSRI, כגון פרוזק ציפרלקס וסרוקסט, המעלים את רמת הסרטונין, על כן הליריקה מתאימה בעיקר לבעלי נטייה דו-קוטבית, מאנית דפרסיבית, כיוון שהליריקה פועלת גם כמייצבת מצב רוח, אנטיאפילפטית וגם כנוגדת חרדה שילוב ייחודי שלא תמיד מציינים אותו. על כן, התוויה זו משלבת פתרון לשתי הבעיות גם יחד. כמו כן, השפעת התרופה מהירה יחסית תוך 7 ימים, ביחס לתחילת ההשפעה של תרופות ה-SSRI, ויש לה אפקט, בנטילה במינון נמוך, כמו ללורזפם-לוריואן, ואלפרזולם-קסנקס, ללא תופעות הלוואי הידועות של האחרונות, ממשפחת הבינזודיאזפינים. נציין שבמינון נמוך תופעות הלוואי מועטות מאוד, ונטילת התרופה לפני השינה מומלצת כיוון שעל קיבה ריקה נטמעת תוך שעה.
הליריקה היא פתרון טוב מאוד למי שיש לו את השילוב של נטייה דו-קוטבית עם חרדה כללית מפושטת ודיכאון מינורי. וזאת בכפוף להתייעצות עם הרופא המטפל כאפשרות נוספת ושאינה נוגדת תרופות בהן משתמשים באופן קבוע. במחקרים ארוכי טווח האפקט נראה המועיל עשיין אחרי תקופה ממושכת וללא הפרה של הארכיטקטוניקה של השינה.

תופעות לוואי
תופעות שכיחות מאוד של פְרגאבּאלין (אצל יותר מ-10% מהמטופלים): הרגשות סחרחורת, ישנוניות וכאב ראש.
תופעות שכיחות (אצל בין 1%–10% מהמטופלים): טשטוש ראייה, ראיה כפולה, תיאבון מוגבר, אופוריה, בלבול, חלומות "חיים", שינויים בחשק המיני (ירידה או עלייה), רגזנות, אטקסיה, שינויים בריכוז, קואורדינציה לקויה, ירידה בזיכרון, רעד, דיסארתריה, פארסתזיות, סחרחורת (ורטיגו), יובש בפה ועצירות, הקאות ונפיחות, הפרעה בזקפה, עייפות, בצקת פריפרית, הרגשת שכרות, הפרעות בהליכה, עלייה במשקל.
תופעות פחות שכיחות (אצל 0.1%–1% מהמטופלים): דיכאון, עייפות, אי שקט, הזיות, מיוקלונוס, הפרעות תחושה (היפואסתזיה, היפרסתזיה), טכיקרדיה, ריור (סיאלוריאה), הזעות, סומק, פריחה, כיווצי שרירים, כאב שרירים, כאב מפרקים, אי שליטה על סוגר השתן, כאב בעת השתנה, תרומבוציטופניה, אבנים בכליה.
תופעות נדירות (מתחת ל-0.1% מהמטופלים): נויטרופניה, חסימת הולכה בלב - בדרגה 1, לחץ דם נמוך, יתר לחץ דם, דלקת לבלב, דיספגיה, אוליגוריה, תמס-שריר, מחשבות או התנהגויות אבדניות.
תסמונת גמילה או של הפסקה, אחרי שימוש ממושך אם מפסיקים אותו באופן פתאומי.
תסמיני "גמילה" או הפסקה: חוסר מנוחה, חוסר שינה, חרדה. אם הטיפול ניתן לטיפול באפילפסיה - הפסקה פתאומית עלולה להגביר את הפרכוסים או לגרום לחזרתם.

הפסקת הטיפול בפְרגאבּאלין נעשית בהדרגה בסיום הטיפול.

בגלל סיכון לסיבוכים מסוימים הקשורים לתופעות לוואי מסוימות אצל חולים בבעיות בריאות נוספות, אין להשתמש בתרופה זו ללא מעקב רפואי וכמו עם תרופות אחרות מומלץ לדווח לרופא על כל תופעת לוואי.

מנת יתר
חולים אחדים באי ספיקת כליות שקיבלו פרגאבאלין לקו במיוקלונוס, ככל הנראה בגלל הצטברות של התרופה.
מנת יתר חדה יכולה לגרום לישנוניות, טכיקרדיה, והיפרטוניות. על מנת לפקח על הטיפול או לאשר את אבחנת ההרעלה במיוקלונוס תוך כדי הטיפול בפרגאבאלין (ליריקה), על רקע אי ספיקת כליות כרונית יש לבצע מדידות בפלסמה, דם או סרום של רמת התרופה.

פרמקולוגיה
פרמקודינמיקה
ממוזער|תעלת סידן תלוית מתח. אתר הקישור של פרגבלין מוצג בצבע אדום.
בדומה לגאבאפנטין, פְרגאבּאלין מתקשר לתת-היחידה α2δ של תעלות הסידן תלויות מתח במערכת העצבים המרכזית וההיקפית, וגורם להפחתת מעבר הסידן בהן. פְרגאבּאלין מפחית את שחרורם של מתווכים עצביים כמו גלוטמט, נוראדרנלין וחומר פי (substance P). כמו כן הוא מגביר את רמות ה-GABA על ידי יצור תלוי-מינון של פעילות האנזים GAD (glutamic acid decarboxylase).
האנזים GAD מתמיר בצעד יחיד את המתווך האקסיטטורי (מגרה) גלוטמט למתווך GABA המעכב. על כן פְרגאבּאלין מעצים במידה רבה את השפעת הבנזודיאזפינים, והברביטורטים.

פרמקינטיקה
ספיגה:
פְרגאבּאלין נספג במהירות כשניתן על קיבה ריקה עם פיק בפסלמה אחרי שעה. הזמינות האורלית (במתן פומית) של הפְרגאבּאלין היא בערך 90% או יותר והיא תלוית מינון.
שיעור ספיגת הפְרגאבּאלין פוחת אם נוטלים את התרופה עם אוכל. למרות זאת, למתן עם אוכל אין משמעות קלינית לגבי היקף הספיגה.
פיזור
הוכח כי פְרגאבּאלין חוצה את המחסום דם־מוח אצל עכברים, חולדות וקופים.
פְרגאבּאלין חוצה גם את השיליה אצל חולדות ונמצאה בחלב של חולדות מיניקות. אצל בני אדם נפח הפיזור של הפְרגאבּאלין בשביל מנה פומית הוא של 0.56L/kg בערך ואינו מחובר לחלבונים של הפלסמה.
מטבוליזם:
אצל בני אדם פְרגאבּאלין עובר מטבוליזם זניח. כ-98% מפְרגאבּאלין מסומן רדיאקטיבי נמצאו בשתן ללא שינוי. המטבוליט העיקרי הוא N-מתיל -פְרגאבּאלין.
הפרשה:
פְרגאבּאלין מופרש ממחזור הדם הסיסטמי על ידי הכליות ללא שינוי. הקלירנס הכלייתי של פְרגאבּאלין הוא 73mL/minute.

אינטראקציות תרופתיות
לא ידוע על אינטראקציות פרמקוקינטיות in Vivo. אך קיימות אינטראקציות עם אופיואידים (למשל אוקסיקודון) מפני שפְרגאבּאלין הוא סינרגיסטי עם אופיאטים במנות נמוכות, עם בנזדיאזפינים (למשל לוראזפאם), ברביטורטים, אלכוהול וחומרים אחרים המדכאים את מערכת העצבים המרכזית. פחות מומלצת לנטילה עם בקלוסל/בקלופן – ראו מאפיינים בנפרד.

הריון
פְרגאבּאלין סווג בקטגוריה C של התרופות בהריון (לא ניתן לשלול שהתרופה מזיקה) – לפי הסיווג של FDA.
בבעלי חיים נמצאו שיעורים מוגברים של פגמים מבניים אצל עוברים וביוטיים אחרים של טוקסיות התפתחותית בנוגע לתמותה, עיכוב גדילה, ותפקוד מערכות העצבים והפוריות. מחקרים על חיות הדגימו חציית של התרופה את השיליה והראו סיכון מוגבר לטרטוגניות מתווכת על ידי זכרים.
אין נתונים מוכחים אצל האדם. יש לשקול פְרגאבּאלין בזמן הריון אך ורק אם אין חלופות ובהתאם למאזן סיכון-תועלת.

שימוש לרעה
פרגאבאלין נחשבה תרופה עם פוטנציאל נמוך לשימוש לרעה או לתלות (התמכרות) ולפיכך היא מסווגת בקבוצת V ברשימת התרופות של מנהל לפיקוח על סמים של משרד המשפטים של ארצות הברית. הפוטנציאל לשימוש לרעה (abuse) ולהתמכרות נחשב פחות מעט מזה של הבנזודיאזפינים וגבוה יותר משל גאבאפנטין, שפעילותו קטנה יותר. עם זאת, נרשמה עליה איטית של משתמשים לרעה בארצות הברית. רופאים וחוקרים בבריטניה ובקנדה מדווחים על שכיחות גוברת של התמכרות לתרופה אצל אנשים שהתמכרו לאופיאטים ועל הימצאות גוברת של תרופות ממשפחה זו (גאבאפנטינואידים) בבדיקות אחרי-מוות של אנשים שמתו ממנת יתר של הרואין. עקב החשש לשימוש לא חוקי גובר בתרופה במקביל לתפוגת הפטנט וירידת המחיר, קראו רופאים אלה להגבלת הפצתה כסם ממכר.

ראו גם
 שיכוך כאב

קישורים חיצוניים

עלון קצר למטופל – 2005 
על ליריקה ב-RX List ב-2010
עלון לצרכן 

הערות שוליים

קטגוריה:משככי כאבים
קטגוריה:תרופות נוגדות פרכוסים
קטגוריה:חוסמי תעלות סידן