Adenoviridae

Adenoviridae (בעברית: נגיפי אדנו) היא משפחה של נגיפי DNA דו-גדילי, חסרי מעטפת ("ערומים"), בגודל של 90–120 ננומטר, המכילים  , בעלי תפוצה עולמית.

משפחת ה-Adenoviridae מורכבת מחמישה סוגים של הנגיף, להם פונדקאים רבים בעולם החי:
 Atadenovirus (עופות, זוחלים ויונקים),
 Aviadenovirus (עופות),
 Ichtadenovirus (דגים),
 Siadenovirus (דו-חיים ועופות),
 Mastadenovirus (יונקים).

הסוג Mastadenovirus, אשר גורם למחלות כמעט רק בבני האדם, מכיל 57 זנים. וירוסים אלה גורמים למגוון רחב של מחלות, החל מהצטננויות קלות בדרכי הנשימה וכלה במחלות ויראליות מסכנות חיים כמו דלקת ריאות, וזיהומים ויראליים בעיניים ובמערכת העיכול בילדים ובמבוגרים כאחד.

משפחת ה-Adenoviridae התגלתה לראשונה בשנת 1953, כאשר החוקרים הבחינו בניוון של תרבית אדנואידית (מרקמת שקד האף), ולא יכלו לייחס זאת לשום פתוגן ידוע, ומכאן מקור שמה.

שמאל|ממוזער|220px|הדמיית מחשב של מבנה הקפסיד של נגיף אדנו

 מבנה 
שמאל|ממוזער|220px|המבנה המולקולרי של נגיפי משפחת Adenoviridae
נגיפי משפחת ה-Adenoviridae, הם נגיפים חסרי מעטפת נגיפית ("ערומים"), בגודל של 90–120 ננומטר, המכילים קפסיד איקוסהידרלי. נגיפי המשפחה מכילים גנום DNA דו-גדילי בעל 35–36 אלף בסיסים, פרט לנגיפים מהסוג Atadenovirus בעלי 30 אלף בסיסים. DNA זה מקודד לכ-20 עד 40 חלבונים שונים (מספר החלבונים משתנה בהתאם לסוג הנגיף). הגנום ארוז, יחד עם מספר חלבוני ליבה, בתוך מעטפת חלבונית קשיחה, הקרויה קפסיד. צורתו של הקפסיד היא , והוא מורכב מ-252 תת-יחידות:
240 חלבונים מסוג Hexon (קרוי גם חלבון II).
12 חלבונים מסוג Penton (קרוי גם חלבון III).

לכל Penton צמוד, בעודו פונה כלפי חוץ, חלבון מסוג Fiber (קרוי גם חלבון IV), המשמש את הנגיפים להכרת רצפטורים ספציפיים על גבי התאים, שאליהם הם חודרים. נוכחות חלבוני ה-Fiber מקנים לווירוסים במשפחה צורה של מעין לווין.

חלבונים מבניים נוספים, המהווים חלק מתוך הקפסיד הוויראלי הם: חלבון VI וחלבון VIII (קרואים גם Hexon associated proteins) המצויים בחלקו הפנימי של הקפסיד, חלבון IIIa (קרוי גם Penton associated protein) החוצה את הקפסיד וחלבון IX, המצוי בחלקו החיצוני של הקפסיד.

לחלבוני הליבה של הנגיפים תפקידים בשמירת התקינות והשלמות של המטען הגנטי:
חלבון V, חלבון VII וחלבון X (הקרוי גם Mu) - חלבונים דמויי היסטונים (Histone-like proteins), אשר תפקידם העיקרי הוא לעטוף את הגנום הנגיפי ולשמור עליו בפני נזקים פיזיים וכן בפני מנגנונים אנטי-ויראליים בתוך התא, אשר מסוגלים לגרום לפירוק ה-DNA הנגיפי או לאיחוי ה-DNA הנגיפי למולקולת DNA אחת ארוכה, המורכבת ממספר רב של יחידות DNA נגיפיות זהות, בשם קונקטמר (Concatemer).
חלבון טרמינלי (Terminal protein, בקיצור: TP) - חלבון שנמצא בשני קצוות הגנום, על גבי גדיל 5'. מטרתו היא לגייס את האנזים הנגיפי DNA פולימראז לאחר תחילת שכפול ה-DNA.

 הדבקה ומחזור התרבות 
מחזור החיים של הנגיפים במשפחה מחולק לשלושה שלבים, בדומה למרבית הנגיפים הידועים: שלב מוקדם, שלב ביניים ושלב מאוחר. השלב המוקדם מתאפיין באינטראקציה של הווירוס עם הרצפטור על פני ממברנת התא, בחדירה, בשעתוק ובתרגום של הגנים הוויראליים המוקדמים. שלב הביניים מתאפיין בשכפול הגנום הוויראלי ואילו השלב המאוחר מתאפיין בשעתוק וסינתזה של חלבונים מבניים, אריזת ויריונים, הרג התא המאכסן ושחרור הווירוסים החדשים אל מחוץ לתא המאכסן.

להלן תיאור מחזור ההדבקה וההתרבות בנגיפי Adenoviridae המדביקים חולייתנים ממחלקת היונקים.

 שלב מוקדם 
 חדירה לתא המאכסן והמעבר לגרעין 
לאחר היצמדות נגיפי האדנו אל תאי האפיתל של מערכת הנשימה, באמצעות אינטראקציה של חלבוני ה-Fiber הנגיפיים עם חלבונים טראנסממברנליים מסוג CAR (Coxsackievirus and adenovirus receptor), להם תפקיד חשוב בהצמדת תאים אחד לשני (Adhesion), או עם רצפטורים מסוג: CD86 ,CD80 ,CD46 (רק נגיפים מסוג Human adenovirus B), מתרחשת אינטראקציה משנית של חלבוני ה-Penton עם הקו-רצפטורים התאיים מסוג אינטגרין, בעלי שרשרות אלפא ובטא מסוג αVβ3 או αVβ5. אינטראקציה משנית זו מאפשרת למעשה את חדירת הנגיפים אל תוך התא בתהליך של אנדוציטוזה, המושרית על ידי חלבוני קלתרין. בשלב הבא, כתוצאה מהסביבה החומצית השוררת בתוך האנדוזום, עוברים הנגיפים שלב של השלת הקפסיד (Uncoating) וכך חושפים את תכולתם בציטוזול. חלבוני הליבה, אשר עוטפים את הגנום הנגיפי מכילים רצפים ייחודיים, המזוהים על ידי מנגנוני שינוע בתא, כרצפים המייעדים את החלבון להיכנס לתוך הגרעין. מנגנוני השינוע הללו, המתבססים על פעילות מיקרוטובולים וחלבוני עזר מוטוריים, דוגמת דינאינים, מחדירים את ה-DNA לתוך הגרעין דרך נקבוביות בקרומית הגרעין, כעבור שעתיים מרגע ההדבקה.

 ביטוי הגנים המוקדמים 
שמאל|ממוזער|250px|מבנה הגנום של אדנו וירוס
מיד עם חדירת ה-DNA הנגיפי לגרעין, מתחיל שעתוק של חמשת הגנים הוויראליים המוקדמים: E4, E3, E2, E1B, E1A באמצעות האנזים RNA פולימראז II תאי, וכן של מקטעי RNA קצרים, הקרויים VAI-RNA (Virus-associated RNA I) על ידי האנזים RNA פולימראז III תאי. חמשת הגנים המוקדמים משועתקים למספר רב של תוצרי mRNA על ידי שימוש בשחבור חליפי ופוליאדנילציה משתנה.
E1A - הוא הגן הראשון המתבטא לאחר שהגנום הנגיפי מגיע אל גרעין התא המאכסן. הגן מקודד לשני חלבונים עיקריים (243R ו-289R), המשפעלים שעתוק, מורידים את סינתזת האינטרפרון הראשונית בתאים מודבקים (עיקר ויסות התגובה החיסונית כלפי הדבקה אדנו ויראלית מתבצע על ידי חלבוני הגן E3) וגורמים לתא המאכסן להתקדם לשלב ה-S במחזור התא. המעבר לשלב ה-S מתאפשר על ידי דיכוי חלבון הרטינובלסטומה (pRB) - חלבון אשר מונע באופן טבעי מהתא להתקדם משלב G1 ל-S על ידי עיכוב גורם השעתוק E2F. לתוצרי E1A תפקיד חשוב בשפעול שעתוק של גנים ויראליים ותאיים. עם זאת, חלבוני E1A אינם כוללים רצף ספציפי של קישור ל-DNA. במקום זאת הם נקשרים לפקטורי שעתוק ולחלבונים רגולטוריים שונים, דוגמת פקטור השעתוק AP1 וכך מבקרים את מידת השעתוק של הגנים השונים. פעילותו של E1A מעודדת, בסופו של הדבר, גם את השריית המוות המתוכנן של התא המאכסן, כלומר אפופטוזה. ביטוי של גנים מוקדמים נוספים של הנגיף עוזר לו להתמודד עם הבעיה ולהחזיק את התא המאכסן בחיים.
E1B - הוא הגן שמקודד לשני חלבונים מעכבי אפופטוזה, שפעילותם מונעת את הפעלת המסלולים האפופטוטיים המושרים על ידי E1A. החלבון הראשון, E1B-19kDa, מהווה הומולוג של החלבון התאי Bcl-2, הידוע כמעכב אפופטוזה ומונע בכך מוות בטרם עת של התא המאכסן, שעלול לפגוע ביעילות יצור הוויריונים. החלבון שני, E1B-55kDa, נקשר לחלבון מדכא הגידולים p53 ומונע ממנו לגרום לעצירה בשלב G1 של מחזור התא. E1B-55kDa, ביחד עם חלבון ויראלי נוסף (E4orf6), מעודד פירוק של חלבונים תאיים, המעורבים בהפעלת תגובה לתיקון נזקי DNA, הנגרמת בעקבות יצור מוגבר של DNA דו-גדילי זר בתוך התא המאכסן. בנוסף לכך, E1B-55kDa הוא בעל תפקיד קריטי בבקרת המעבר של mRNA ויראלי מתוך הגרעין לציטופלסמה.
E2 - הוא הגן שמקודד לשני חלבונים הנחוצים לשכפול ה-DNA הנגיפי (E2A ו-E2B): ה-DNA הנגיפי מסונתז על ידי E2B DNA polymerase. ואילו חלבון E2A הוא פפטיד קטן במשקל 72kDa הקושר DNA חד-גדילי (הנוצר רגעית בתהליך הרפליקציה), על מנת להגן עליו בפני אנזימים תאיים שמטרתם לפרק DNA חד-גדילי, וכן מבקר שעתוק ותרגום גנים ויראליים בשלבים המאוחרים של ההדבקה.
E3 - הוא הגן שאחראי על ויסות התגובה של המאכסן כלפי הדבקה אדנו ויראלית, ובכך מגן על התא המודבק מפני תגובה חיסונית של הגוף. חלבונים המקודדים על ידי E3 משפיעים על תפקודם של קולטנים לאינטרפרון על פני ממברנת התא המאכסן ומבקרים מעבר אותות תוך תאי, על מנת לדכא הפרשה של פקטורים פרו-דלקתיים מהתא המודבק. כמו כן נמצא כי ביטוי החלבון E3-19kDa גורם לירידה בקולטנים מסוג MHC-1, דבר הגורם לירידה בפעילות הציטוטוקסית של תאי T ציטוטוקסיים.
E4 - גן זה מקודד לשבעה חלבונים, הנוצרים כתוצאה משעתוק 6 מסגרות קריאה פתוחות ומשחבור חליפי של ה-RNA. לפיכך כל תוצרי הגן נושאים את השם E4 open reading frame 1-7 (בקיצור: E4orf1-7). שעתוק של יחידת E4 מבוקר על ידי פרומוטר בודד, אשר משופעל על ידי E1A והשליח השניוני cAMP, כשעתיים לאחר ההדבקה. בשלבים מאוחרים של ההדבקה מעוכב השעתוק של יחידה E4 הודות לפעילות החלבון E2A ולמשוב שלילי של אחד מחלבוני הגן - E4orf4. אולם למרות העיכוב נמשך שעתוק יחידה זו גם בשלבים המאוחרים של ההדבקה.
E4orf1 - חלבון זה גורם לשפעול האנזים PI3K - אנזים מזרחן, הנחוץ לשפעול האנזים Protein kinase B, המוכר גם בתור PKB .PKB הוא אנזים מזרחן בפני עצמו, אשר גורם לשפעול חלבון mTOR, הנחוץ לשם תרגום החלבונים בתא. על ידי כך מבטיח לעצמו הנגיף את המשך יצור החלבונים הוויראליים הנחוצים לו על מנת להפוך לנגיף בוגר.
E4orf3 ו-E4orf6 - חלבון E4orf6 נקשר לחלבון E1B-55kDa ואליהם נקשר גם E4orf3. לקומפלקס זה תפקיד חשוב במעבר mRNA של הגנים המאוחרים מהגרעין לציטופלסמה ולשמירה על יציבותו. בנוסף, החלבון E4orf6 נקשר לחלבון p53. כתוצאה מהקישור ביניהם, נמנע האפופטוזה התלוי ב-p53, אשר מושרה על ידי E1A. חלבון E4orf3 נקשר לקומפלקס חלבוני חישת נזקי DNA בתא המאכסן (Mre11-Rad50-Nbs1), שמשתתף בתגובה האנטי-ויראלית, וגורם להיפרדותו. ואילו קישור של E4orf6 לקומפלקס Ubiquitin ligase תאי משרה, יחד עם E1B-55kDa, פירוק של אותם חלבוני חישת נזקי DNA בתא המאכסן לרבות p53 עצמו.
E4orf4 - זהו חלבון קטן במשקל של 14kDa. חלבון זה מעורב במספר תהליכים ויראליים, בהם: בקרה שלילית על ביטוי גנים, עידוד תרגום החלבונים הנגיפיים בתא על ידי שפעול ישיר של החלבון mTOR, ובקרה על שחבור ה-mRNA הנגיפי המאוחר. כל זאת דרך אינטראקציה ישירה שלו עם הפוספטאז התאי מסוג PP2A.

 דיכוי המנגנון האנטי-ויראלי בתא 
מקטעי ה-VAI-RNA, שגודלם כ-155 בסיסים, אינם מקודדים לשום חלבון ויראלי ועיקר תפקידם הוא לבקר את תהליך השחבור החליפי ותרגום של גנים מוקדמים ומאוחרים וכן לדכא את המנגנון האנטי-ויראלי, שנועד להוריד למינימום את תהליך התרגום של החלבונים בריבוזומים, כמו גם להשרות תגובה אנטי-ויראלית מערכתית של הפרשת ציטוקינים פרו-דלקתיים, דוגמת אינטרפרון. אותו המנגנון האנטי-ויראלי מושתת על האנזים המזרחן Protein kinase R (PKR), אשר מצוי בתאים במצב של מונומר בלתי פעיל. חשיפתו למקטעי RNA דו-גדילי, הנוצרים על פי רוב בעת שכפול הגנום של נגיפי RNA וכן בעת שעתוק גנים נגיפיים (במהלך מחזור ההתרבות של אדנו וירוסים עוברים במקביל חמשת הגנים המוקדמים שעתוק. כיוון שעתוקם שונה בעקבות העובדה כי הם נמצאים על גדילי DNA מנוגדים ולכן באופן רגעי נוצרים מקטעי RNA דו-גדילי המזוהים על ידי חלבון ה-PKR) גורמת לו לעבור הומודימריזציה ואקטיבציה בצורת זרחון עצמי. PKR פעיל מזרחן את פקטור תחילת התרגום eIF2, אשר מתווך את הקישור של tRNA הקשור לחומצת אמינו מתיונין (המסמן את תחילת החלבון) לריבוזום. דבר זה גורם לעצירת תרגום החלבונים בתא.

 שלב ביניים 
ממוזער|350px|סכימת שכפול ה-DNA של נגיפי האדנו
שמאל|ממוזער|220px|צביעה פלואורוסצנטית של חלבון קושר ה-DNA, במשקל 72kDa, של הנגיף Human adenovirus type 5 חושף שלל מוקדי שכפול של הנגיף בתוך גרעיני תאים מסוג W162
לאחר הסינתזה של חלבוני ה-E2B מתחיל שלב שכפול הגנום. השכפול מתבצע בשיטת ה-Strand displacement, כדי לשכפל את שני הגדילים בו זמנית ללא השימוש במקטעי אוקזקי (ראו תרשים מצורף). התהליך מתחיל בניתוק 6 קשרי מימן בקצוות ה-5' של הדו-גדיל ובגיוס קומפלקס חלבוני שכפול, המורכב מחלבונים תאיים ונגיפיים, לאתר התחלת השכפול על ידי חלבון הליבה TP. קומפלקס זה מורכב מהחלבונים הבאים: E2B DNA polymerase, Preterminal protein (pTP), Nuclear factor 1 (NF-1) ו-Octamer transcription factor 1 (Oct-1). אתר תחילת השכפול של הנגיף מכיל רצף של נוקלאוטידי CATCAT בקצוות ה-5' ורצף של נוקלאוטידי GTAGTA בקצוות ה-3'. מיד עם גיוס הקומפלקס החלבוני לאתר תחילת השכפול, מחבר E2B DNA polymerase נוקלאוטיד מסוג ציטידין מונופוספט (dCMP) לחלבון ה-pTP. בשלב זה מתמקם pTP על גבי קצה 3' של ה-DNA הנגיפי, כך שנוקלאוטיד ה-dCMP יוצר קשר מימן עם הגואנין בגדיל הנגדי (1). נוכחות pTP יחד עם dCMP מהווה תחל ל-E2B DNA polymerase, אשר מתחיל לסנתז גדיל חדש מקצה 5' לקצה 3'. במקביל, לגדיל השני נצמדים חלבוני E2A, על מנת להגן עליו בפני אנזימים תאיים שמטרתם לפרק DNA חד-גדילי (2). בתום שכפול גדיל חדש אחד, מתעקל הגדיל השני (זה אשר מצופה בחלבוני E2A) לצורת בועה. צורה זו מתאפשרת הודות ליצירת קשרי מימן בין רצפי ה-CATCAT בקצה 5' לבין רצפי ה-GTAGTA בקצה 3' (3). בתום יצירת קשרי המימן הללו, מגויס קומפלקס חלבוני השכפול פעם נוספת, דבר אשר מוביל לסנתזת הגדיל השני מקצה 5' ל-3', בדומה לגדיל הראשון, ללא שימוש במקטעי אוקזקי (4).

תהליך השכפול הנ"ל אינו מניב DNA נגיפי מוגמר, שכן בגמר השכפול חלק ניכר מהגנום הנגיפי מכיל את החלבון pTP בקצה ה-5' של ה-DNA (5). על מנת שה-DNA הנגיפי יהפוך למוגמר, על חלבוני ה-pTP לעבור חיתוך באמצעות הפרוטאז הנגיפי L3 protease. חיתוך זה מניב את חלבוני ה-TP (6). אולם היות ש-L3 protease מתבטא כחלק מהחלבונים הויראליים המאוחרים, פירוש הדבר הוא שה-DNA הנגיפי עובר "הבשלה" סופית רק בשלב המאוחר של ההדבקה.

שלב זה מתרחש 4–6 שעות לאחר ההדבקה ומוביל לסינתזה של כ-100,000 עותקי DNA אדנו ויראלי חדשים בתא.

 שלב מאוחר 
השלב המאוחר מתחיל כ-20 שעות לאחר ההדבקה ומתאפיין בעיקר בסינתזת חלבונים מבניים (חלבוני קפסיד), לתוכם ייארז הגנום הנגיפי. מאפיין נוסף של השלב המאוחר הוא "הבשלת" הגנום הנגיפי בעקבות סינתזת החלבון L3 protease. מקור כל החלבונים המאוחרים (למעלה מ-40) הוא בגן יחיד, בעל פרומוטר בודד, אשר עובר שחבור חליפי.

שלב זה מתאפיין בהמשך בקרה ויראלית צמודה אחר תהליך התרגום בריבוזומים. בעקבות ביטוי החלבונים המוקדמים E4orf3 ו-E4orf6/E1b55kDa חלה סינתזה יעילה של החלבון הנגיפי המאוחר L4 100kDa. חלבון זה גורם לירידה משמעותית בתרגום mRNA תאי בריבוזומים, בעקבות היעדר זרחון פקטור תחילת התרגום eIF4F. פקטור זה מורכב מקומפלקס של חלבונים: eIF4A - אנזים הליקאז, eI4B - חלבון קופקטור ל-eI4A, eI4E - חלבון מזהה קצה 5' של ה-mRNA (Cap-binding protein) ו-eI4G - חלבון פיגום המזהה את קצה 3' של ה-mRNA (זנב רב-אדנול). החלבון הוויראלי L4 100kDa מנתק את האנזים המזרחן MNK-1 מפקטור eI4F ובכך מונע את זרחון eI4E. היעדר זרחון eI4E גורם כאמור לירידה בתרגום ה-mRNA התאי, שכן על מנת שהתרגום יתרחש על החלבון eI4E להיות מזורחן (ולזהות את ה-"CAP" של ה-mRNA). בהקשר זה גם ה-mRNA הנגיפי מכיל "CAP" בקצה 5', אולם תהליך תרגומו אינו נפגע כתוצאה מהיעדר הזרחון של eI4E. הסיבה לכך היא שימוש במנגנון הוויראלי Ribosome shunting, אשר מאלץ את הריבוזומים בתא לפסוח על ה-"CAP" של ה-mRNA הנגיפי, כלומר להתחיל את התרגום באופן מיידי.

בתום השלב המאוחר נארזים הוויריונים הבוגרים לתוך הקפסיד בגרעין התא, עד אשר מגיעים למסה קריטית, דבר הגורם לפיצוץ ממברנת הגרעין ומאוחר יותר לממברנת התא ולשחרור הנגיפים הבוגרים מהתא המאכסן. על פי רוב, מסנתזים נגיפי Adenoviridae כמות גדולה של חלבוני מבנה ביחס לגנומים הויראליים המשוכפלים. עודף של חלבוני מבנה מצטברים בגרעין התא ויוצרים את גופיפי ההסגר (Inclusion bodies), כחלק מהאפקט הציטופתי המושרה על ידי הנגיף בתרבית תאים.

 פתוגנזה 
 מחלות בבני האדם 
משפחת ה-Adenoviridae מכילה 5 סוגים של נגיפים, המסוגלים לחולל מגוון רחב של מחלות בקרב בעלי החיים. להלן המחלות להן גורמים זני ה-Mastadenovirus, המדביקים בני אדם:
דלקות בדרכי הנשימה (דלקת לוע, דלקת גרון, דלקת סימפונונות, דלקת ריאות) - זנים: 1-7, 14, 21 (זנים 1–2, 4-5 ו-7 הם המחוללים השכיחים ביותר).
דלקת לחמית העין - זנים: 1-4, 6-8, 11, 14, 19, 37 (זנים 3–4, 8 ו-37 הם המחוללים השכיחים ביותר).
דלקת בדרכי העיכול - זנים: 31, 40-41, 43-47, 52 (זנים 40 ו-41 הם המחוללים השכיחים ביותר).
דלקת בדרכי השתן (דלקת שלפוחית השתן ודלקת השופכה) והמין (דלקת צוואר הרחם) - זנים: 2, 8, 11, 21, 19, 37 (זנים 11 ו-37 הם המחוללים השכיחים ביותר בהתאמה).
דלקת קרום המוח ואנצפליטיס - זנים: 7, 12, 32.
הפטיטיס - זנים: 1-2, 5 (היארעות המחלה נדירה, מתרחשת בעיקר בקרב מושתלי כבד).
השמנה - במחקר שבוצע בשנת 2005 נטען לראשונה כי נצפה קשר ישיר בין נוכחות נוגדנים ספציפיים כנגד זן 36 לבין השמנה (ב-30% מאנשים הסובלים מהשמנת יתר נמצאו נוגדנים כנגד זן 36), אולם באופן פרדוקסלי נצפתה ירידה ברמת הטריגליצרידים והכולסטרול באותם האנשים. חיזוק נוסף למעורבותו של זן 36 בהשמנה התקבל על סמך מספר מחקרים בהם בוצעה הדבקה מכוונת של חולדות, עכברים, תרנגולות, וקופים בזן 36. הדבקה זו הובילה לעליה משמעותית בהשמנת המינים הנ"ל. מנגנון ההשמנה, בו משתתף הנגיף, טרם הובן סופית, אולם ככל הנראה לחלבון המוקדם E4orf1 תפקיד מרכזי בתהליך.

 מחלות בכלביים 
להלן המחלות להן גורמים זני ה-Mastadenovirus בכלביים:
הפטיטיס - דלקת כבד זיהומית המלווה באנצפלופתיה כבדית, צהבת, חום גבוה, שיעול, בטן נוקשה ואיבוד תיאבון. מחלה זו נגרמת כתוצאה מהדבקות ב-Canine adenovirus type 1 ועלולה לעיתים לגרום למות החיה.
דלקת בקרנית העין (Canine adenovirus type 1).
דלקת כלי דם (Canine adenovirus type 1).
שעלת המכלאות - דלקת בדרכי נשימה העליונות, הנגרמת, בין היתר, כתוצאה מהדבקות ב-Canine adenovirus type 2.

 מחלות בעופות 
להלן המחלות להן גורמים מיני ה-Aviadenovirus, המדביקים עופות:
דלקות בדרכי הנשימה (דלקת סימפונות - Quail Bronchitis).
תסמונת ירידה בהטלה (Egg drop syndrome) - הטלת ביצים ירודה, או מנגד הטלת ביצים בעלות גודל, צורה, מרקם וצבע חריגים. המחלה נגרמת כתוצאה מהדבקות ב-Duck adenovirus type 1, השייך לסוג Atadenovirus.
דלקות בדרכי העיכול (Haemorrhagic Enteritis) - דלקת מעיים חריפה המלווה בשלשול דמי.
הפטיטיס (Inclusion Body Hepatitis) - דלקת כבד זיהומית הנגרמת כתוצאה מהדבקות במיני ה-Fowl adenovirus (Fowl adenovirus type 2 הוא המחולל השכיח ביותר).
טחול מוגדל (Pheasant Marble Spleen Disease).
דלקת לבלב.
דלקת חדרי המוח.

 אופן ההידבקות 
היות שאתרי המטרה של נגיפי משפחת ה-Adenoviridae הם רבים, קיימות מספר דרכים שבהן ניתן להידבק בנגיפים: דרך הפה על ידי תרסיס באוויר, דרך העיניים על ידי תרסיס אוויר, באמצעות מגע עם נוזל מזוהם בנגיפים (בריכות שחייה שמכילות ריכוז נמוך מהנדרש של כלור), על ידי צריכת מזון או מים נגועים בנגיפים (הדבקה פיקאלית-אוראלית), בדרך אנכית, כלומר מעבר הנגיף מהאם לעובר (Duck Adenovirus A בלבד), וכן דרך קיום יחסי מין (נגיפי Mastadenovirus אשר גורמים לדלקת במערכת המין). בשנת 2007 בוצע מחקר בו נטען לראשונה כי אמבות מהסוג Acanthamoeba מסוגלות לאכסן את הזנים ההומניים: 1, 2, 8 ו-37. מחקר זה קושר לראשונה בין מחלת ה-Acanthamoeba keratitis - דלקת קרנית אשר נגרמת כתוצאה מהידבקות ב-Acanthamoeba לדלקות בלחמית העין הנגרמות על ידי נוכחות זני הנגיף 8 ו-37. לפיכך תגלית זו מציגה את האמבות כחיות מאגר פוטנציאליות של נגיפי Mastadenovirus.

לאחר ההדבקה, הנגיפים דוגרים ומתרבים בגוף במשך פרק זמן של 5-8 ימים. מרבית המחלות הנשימתיות חולפות מעצמן כעבור מספר ימים, אולם חלק מהזנים מוגדרים אלימים יותר מהאחרים (למשל זנים 4 ו-7), ועלולים לגרום למחלות נשימתיות קשות בילדים מתחת לגיל 5. כמו כן, דלקות דרכי העיכול, הנגרמות על ידי זנים 40–41 מצריכות לעיתים קרובות אשפוז בבית חולים.

 מניעה 
בהיותם נגיפים "ערומים", מפגינים נגיפי Adenoviridae שרידות גבוהה מאוד בתנאי הסביבה. הדבר מאפשר להם להתקיים פרק זמן ממושך יחסית מחוץ לגוף המאכסן (שבוע בטמפרטורה של 36°C, 3-8 שבועות בטמפרטורה של 25°C, למעלה מחודשיים בטמפרטורה של 4°C). שרידות זו מתבטאת בעמידות גבוהה לתנאי יובש, לחות וקרינת UV (יוצא הדופן הוא זן 40, אשר נמצא רגיש לקרינת UV) כמו גם לכימיקלים שונים, לרבות: כהלים, ריכוז נמוך של כלור, בסיסים וחומצות. עם זאת, נגיפי האדנו מגלים רגישות רבה לכימיקלים דוגמת: נתרן תת-כלורי בריכוז של 1%, Sodium dodecyl sulfate בריכוז של 0.25%, גלוטראלדהיד בריכוז 2% ופורמלין. היות שרוב נגיפי Adenoviridae מועברים דרך האוויר על ידי תרסיס, שמירה על היגיינה נאותה, הכוללת שטיפת ידיים קבועה וכיסוי הפה והאף ברגע שיעול ועיטוש, מהווה אמצעי יעיל ביותר לשמירה בפני ההידבקות. שטיפת ירקות ופירות וכן בישול מזון והרתחת המים מהווים מניעה בפני הדבקות בזנים 40–41 (חימום ל-56°C במשך 30 דקות, או מנגד חימום ל-60°C במשך 2 דקות מספיק כדי להרוס את נגיפי האדנו).

עבודה עם נגיפי Mastadenovirus נחשבת לבעלת סיכון ביולוגי ברמה 2 (Biosafety level 2).

 אבחנה 
כיום נהוג להשתמש במספר שיטות לזיהוי הנגיף, הן סרולוגיות והן שיטות של וירולוגיה קלאסית.
שמאל|ממוזער|220px|אפקט ציטופתי מסוג התעגלות והתרוממות, שמשרה הנגיף Human adenovirus type 5 בעת הדבקת תאי W162. קבוצת תאים בלתי מודבקים (מסומנים בחץ אדום) נראית בתמונה השמאלית. התאים מוארכים וצמודים היטב לצלחת ואילו תאים מודבקים, הנראים בתמונה הימנית נפוחים, עגולים ופחות צמודים לצלחת
בידוד הנגיף בתרבית - בשיטה זו מדגירים כיח מהגרון על שורת תאים סרטניים כגון HEP2 או HeLa, לקבלת אפקט ציטופתי ייחודי של התעגלות והתנפחות, אשר ירמוז על נוכחות הנגיף בתרבית. החיסרון המרכזי בשיטה זו הוא פרק הזמן הממושך אשר לוקח לתרבית התאים לבטא את האפקט הציטופתי (עד שבוע מרגע הדבקת התרבית). עם זאת יש לציין כי לא ניתן לגדל את הזנים 40, 41 בתרבית תאים.
אימונופלואורסצנציה ישירה - בשיטה זו מדגירים נוגדנים מונוקלונליים כנגד חלבוני ה-Fiber הנושאים מולקולה פלואורסצנטית (לרוב מסוג FITC). לאחר בדיקה תחת מיקרוסקופ אולטרה סגול, ניתן לאשר או לשלול נוכחות אדנו ויראלית. היתרון המשמעותי של השיטה הזו על פני הקודמת נעוץ במהירות הבדיקה (תוצאות ניתן לראות כעבור שעה). זוהי השיטה המועדפת מבחינת אבחון הנגיף במעבדות הקליניות במסגרת בתי החולים.
אימונוכרומטוגרפיה - בשיטה זו מטפטפים דוגמה מצואת החולה ישירות על גבי משטח הבדיקה, אשר מצופה בנוגדנים ספציפיים כנגד הזנים 40 ו-41, אשר גורמים כאמור לדלקות בדרכי העיכול. אם נוצרת אינטראקציה בין הנוגדנים והנגיפים בדוגמה, מופיע פס צבע כתשובה חיובית. היתרון המרכזי בשיטה נעוץ אף הוא במהירות הבדיקה (תוצאות ניתן לראות כעבור 10 דקות).
שיטת EIA (קיצור של: Enzyme immunoassay on antigen) - בשיטה זו חרוזים מצופים בנוגדנים מונוקלונליים כנגד חלבוני ה-Fiber מגיבים עם כיח מהחולה. אם יש נוכחות נגיף בכיח יתקבל ביטוי צבע שנמדד מאוחר יותר לבליעת אורך גל של האור. היתרון המרכזי של השיטה, פרט למהירות היחסית בה מתבצעת הבדיקה (כחצי שעה), היא היכולת לזהות בין מיני הנגיף השונים ולאבחן כמויות קטנות מאוד של נגיף בכיח (10ng - 50ng בלבד).
PCR - הגברת רצף DNA ייחודי לנגיף. היתרון של השיטה, על אף היותה יחסית מורכבת ויקרה, היא הקטנת האפשרות לקבלת טעויות בזיהוי הנגיף העלולות להתקבל בשיטות האבחון לעיל (כלומר מניעת False Negative או False Positive).

בהקשר האבחנתי, היות שנגיפי האדנו עלולים להישאר בגוף גם לאחר היעלמות סימני המחלה, אבחנה חיובית לעיתים אינה משקפת את המצב הבריאותי של הפרט.

 טיפול וחיסון 
כיום לא קיים טיפול תרופתי נגד נגיפים במשפחת Adenoviridae. עיקר הטיפול הרפואי מתבסס על טיפול תומך בסימפטומים הנלווים, דוגמת הורדת חום ושיכוך כאבים.

בעבר פותח חיסון נגד הזנים 4 ו-7 של הסוג Mastadenovirus, הנחשבים לאלימים ביותר לבני האדם (מחוללי מחלות בדרכי הנשימה). החיסון ניתן לחיילי ארצות הברית בין השנים 1971–1999, אולם הופסק כאשר החברה שסיפקה חיסונים אלה הפסיקה את ייצורם. ב-16 במרץ 2011 אושר מתן החיסון זה, שפותח מחדש בהתבסס על החיסון המקורי משנת 1971, על ידי טבע תעשיות פרמצבטיות.

לנגיפי Adenoviridae מהסוג Aviadenovirus מצויים כיום שני חיסונים זמינים: חיסון על בסיס וירוס מוחלש וחיסון על בסיס וירוס מומת. חיסונים אלה ניתנים לעופות על מנת למנוע תחלואה בתסמונת הטלה ירודה ובדלקות של מערכת העיכול.

לזני הנגיף CAdV-1 ו-CAdV-2 מהסוג Mastadenovirus קיים כיום חיסון על בסיס וירוס CAdV-2 מוחלש, הניתן לכלבים במסגרת חיסון ה-DA2PPC.

 ניצול למטרות מחקר 
ממוזער|180px|החדרת וקטור גנטי לתוך התא תוך שימוש באדנו וירוס כנושא הווקטור במסגרת ריפוי גני.
היות שרצפטורי ה-CAR, אותם מנצלים נגיפי משפחת ה-Adenoviridae על מנת לחדור לתוך תאי האפיתל בגוף, מצויים על מגוון רחב של תאים בגוף, עולה פוטנציאל החדירה של נגיפי האדנו. עובדה זו מנוצלת על ידי חוקרים רבים על מנת להשתמש בנגיפי המשפחה (לרוב בזן 5 בסוג Mastadenovirus) לשם החדרת פלסמידים סינתטיים, המבטאים גנים שונים, כשיטת טרנספקציה מקובלת ובמסגרת ריפוי גני.

 מיון 
משפחת ה-Adenoviridae מתחלקת ל-5 סוגים. לכל סוג קיימת קבוצת פונדקאים טיפוסית, אותה הוא מדביק
.
Atadenovirus - סוג זה ידוע כמדביק חולייתנים ממחלקת ה:עופות, זוחלים ויונקים. סוג זה מתחלק ל-4 מינים, כשכל מין מתחלק בפני עצמו לתת-מינים נוספים.
(Bovine adenovirus D (BAdV-D
Bovine adenovirus type: 4-5, 8
(Duck adenovirus A (DAdV-A
Duck adenovirus type 1
(Ovine adenovirus D (OAdV-D
Goat adenovirus type 1
Ovine adenovirus type 7
(Possum adenovirus (PoAdV
Possum adenovirus 1
מינים וזנים לא מסווגים בסוג Atadenovirus
Agamid adenovirus 1 (AgAdV1), Ben, Well
(Bovine adenovirus E (BAdV-E
Bovine adenovirus type 6
(Bovine adenovirus F (BAdV-F
Bovine adenovirus type 7
Cervine adenovirus
Odocoileus adenovirus 1
Central netted dragon adenovirus 1
Chameleon adenovirus
Chameleon adenovirus type 1
Death adder adenovirus
Eublepharid adenovirus 1
Gekko adenovirus
Gekkonid adenovirus type 1
2 ,Helodermatid adenovirus 1
Scincid adenovirus 1
Snake adenovirus
Snake adenovirus type: 1-3, Viperid Leipzig/13/2006, Parias/Hungary/2008
Varanid adenovirus Leipzig/12/2007
Western bearded dragon adenovirus 1
Aviadenovirus - סוג זה ידוע כמדביק חולייתנים ממחלקת העופות בלבד. העופות הרגישים במיוחד לסוג זה הם: תרנגולות, תרנגולי הודו, ברווזים, אווזים ופסיונים. סוג זה מתחלק ל-6 מינים.
Falcon adenovirus A
Falconid adenovirus type 1
Northern Aplomado falcon adenovirus
Orange-breasted falcon adenovirus
Teita falcon adenovirus
Fowl adenovirus A
Fowl adenovirus type 1
Fowl adenovirus B
Fowl adenovirus type 5
Fowl adenovirus C
Fowl adenovirus type: 4, 10
Fowl adenovirus D
11 ,Fowl adenovirus type: 2-3, 9
Fowl adenovirus E
Fowl adenovirus type: 6-8
מינים לא מסווגים בסוג Aviadenovirus
Fowl adenovirus 12
Fowl adenovirus 617/AD/02/chicken/India
Fowl adenovirus 1422
Fowl adenovirus 507/AD/01/quail/India, 528/AD/01/turkey/India
Fowl adenovirus DDO-2007
4-Fowl adenovirus HR1
Goose adenovirus Y81G4
Meyer's parrot adenovirus 1
Pigeon adenovirus 1
Psittacine adenovirus 1
Turkey adenovirus 1, 2
Ichtadenovirus - סוג זה ידוע כמדביק חולייתנים ממחלקת הדגים בלבד. סוג זה מכיל מין אחד.
Sturgeon adenovirus AMastadenovirus - סוג זה ידוע כמדביק חולייתנים ממחלקת היונקים וביניהם גם בני האדם. בבני אדם סוג זה מתחלק ל-7 מינים, כשכל מין מתחלק בפני עצמו לתת-מינים נוספים - 57 בסך הכל.
(Bovine adenovirus A (BAdV-A
Bovine adenovirus type 1
(Bovine adenovirus B (BAdV-BBovine adenovirus type 3(Bovine adenovirus C (BAdV-CBovine adenovirus type 10(Canine adenovirus (CAdV(Canine adenovirus type 1 (CAdV-1(Canine adenovirus type 2 (CAdV-2Equine adenovirus AEquine adenovirus type 1Equine adenovirus BEquine adenovirus type 2(Human adenovirus A (HAdV-AHuman adenovirus type: 12, 18, 31(Human adenovirus B (HAdV-BHuman adenovirus type: 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34-35, 50, 55(Human adenovirus C (HAdV-CHuman adenovirus type: 1-2, 5-6, 57(Human adenovirus D (HAdV-DHuman adenovirus type: 8-10, 13, 15, 17, 19-20, 22-30, 32-33, 36-39, 42-49, 51, 53-54, 56(Human adenovirus E (HAdV-EHuman adenovirus type 4(Human adenovirus F (HAdV-FHuman adenovirus type: 40-41(Human adenovirus G (HAdV-GHuman adenovirus type: 52Murine adenovirus AMurine adenovirus type 1Murine adenovirus CMurine adenovirus type 3Ovine adenovirus ABovine adenovirus type 2Ovine adenovirus type: 2-5Ovine adenovirus BOvine adenovirus type 1Porcine adenovirusPorcine adenovirus WisconsinPorcine adenovirus A3 ,Porcine adenovirus type: 1Porcine adenovirus BPorcine adenovirus type 4Porcine adenovirus CPorcine adenovirus type 5Tree shrew adenovirusTree shrew adenovirus 1מינים וזנים לא מסווגים בסוג MastadenovirusAdenovirus red squirrel/DEU/JK-2011Alpaca adenovirus CA/2007, GBR/3387_02Bat adenovirus 1-2, GF-4Bovine adenovirus WIa-cCalifornia sea lion adenovirus-1Callithrix pygmaea adenovirus HUN/2009Caprine adenovirus 2Common noctule adenovirus HUN/2007Greater horseshoe bat adenovirus HUN/2009Grey long-eared bat adenovirus Kupa/2010Guinea pig adenovirusLesser horseshoe bat adenovirus Teresztenye/2010Mouse adenovirus 2 strain K87Murine adenovirus 2Otaria flavescens adenovirus Spain/2010(Ovine adenovirus C (OAdV-C
Ovine adenovirus type 6
Phocoena adenovirus 1
Rabbit adenovirus Wisconsin
Chimpanzee adenovirus
Colobus guereza adenovirus type: 1-3
Cynomolgus adenovirus 1
Gorilla gorilla beringei adenovirus 3-6
Gorilla gorilla gorilla adenovirus 1-2
Macaca fascicularis adenovirus 1
Macaca mulatta adenovirus 1
Pan troglodytes adenovirus 3, 63
Pan troglodytes schweinfurthii adenovirus 1-2, 6-7, 9-14
8 ,Pan troglodytes verus adenovirus 3-5
Papio hamadryas adenovirus 1
Piliocolobus badius adenovirus 1-3
Saguinus adenovirus 1
Simian adenovirus A
Simian adenovirus type: 3, 48
Simian adenovirus F
Simian adenovirus type: 49-50
Simian adenovirus JJL/China/2008, 2, 4, 6-11, 13-14, 18-20, 26-46
Simian adenovirus type: 27.1-27.2, 28.1-28.2, 31.1-31.2, 35.1-35.2, 37.1-37.2, 40.1-40.2, 41.1-41.2, 42.1-42.3Siadenovirus - סוג זה ידוע כמדביק חולייתנים ממחלקת הדו-חיים והעופות.
(Frog adenovirus C (FrAdV-C
Frog adenovirus type 1
Raptor adenovirus A
Turkey adenovirus A
Avirulent turkey hemorrhagic enteritis virus
(Turkey adenovirus type 3 (TAdV-3
מינים וזנים לא מסווגים בסוג Siadenovirus
Budgerigar adenovirus 1
Great tit adenovirus 1
Plum headed parakeet adenovirus 1
Sulawesi tortoise adenovirus 1

 לקריאה נוספת 
 David O.White, Frank J. Fenner, Medical Virology fourth edition, 1994. 

 קישורים חיצוניים 


 נגיפי Adenoviridae באתר ViralZone
 סרטון של חברת Abnova המדגים עבודה עם נגיפי Adenoviridae הומאניים במעבדה

 הערות שוליים 

קטגוריה:נגיפים