קולטן מוסקריני

קולטן מוסקריני הוא קולטן למוליך העצבי אצטילכולין אשר קרוי על שם החומר מוסקרין (muscarine) שמופק מהפטרייה אַמַנִיטָה מוּסְכַּרִיָה (Amanita muscaria) ונקשר אליו. מוסקרין לא נקשר לקולטן השני לאצטילכולין הקרוי קולטן ניקוטיני ובכך מסווג את ההבדל בין שני הקולטנים.

הקולטן המוסקריני הוא קולטן מטבוטרופי, כלומר פעילותו אינה מפעילה תעלה בקרום התא באופן ישיר. היקשרותו לקולטן גורמת לחלבון הנקרא חלבון G לפעול בתא, פעילותו של החלבון גורמת לשרשרת תגובות ביוכימיות אשר יכולות אף להשפיע על תעתוק הגנים. לרוב לקולטן מוסקריני תפקודים רבים. הוא שולט על תגובות פיזיולוגיות במערכת העצבים המרכזית, במערכת העצבים הפריפרית וכן במערכת העצבים האוטונומית (שהיא חלק מהמערכת הפריפרית).

הקולטן המוסקריני נמצא על ממברנה של שריר שלד, שרירים חלקים ותאי עצב. הוא משמש גם כיעד לפיתוח תרופות. תרופות רבות פועלות דרך קולטנים אלו, אם באמצעות הפעלת הקולטן ואם באמצעות חסימתו ובכך לגרום לשיבוש פעולתו. דוגמה קלאסית לחומר אשר מעכב את הפעולה של קולטנים מוסקרינים ונמצא בשימוש רפואי הוא האטרופין, שגורם לחסימת פעולת המערכת הפראסימפטית ובהתאמה לכך להגברת רמת העוררות של הגוף, למשל עלייה בקצב הלב והגברת ההזעה.

סוגי קולטנים מוסקרינים
ישנם חמישה תת-סוגים של קולטנים מוסקריניים.

M1
קולטנים מוסקרינים מסוג M1 נמצאים במערכת העצבים המרכזית: בקליפת המוח, בהיפוקמפוס ובכל רחבי המוח. נראה כי לקולטנים המוסקריניים במיקומים אלה תפקיד בתפקוד הקוגניטיבי., בתאי עצב בתר-גנגליונים, ובתאים ייעודיים בדופן הקיבה האחראים על ייצור מיצי הקיבה. קולטנים אלו מצומדים לחלבון Gq המפעיל את האנזים פוספוליפאז C אשר בתורו גורם להפרשה מוגברת של מיצים, תגובה המאפיינת מצב מנוחה המאפשר עיכול. בדומה לכך קולטנים הנמצאים בשרירים יגרמו להעלאת רמות סידן ולכיווץ השריר. בכלי דם הפעלת הרצפטור גורמת להרפיה.

M2
קולטנים מוסקרינים מסוג M2 נמצאים בשריר הלב, וכן בצומת הסינוס והעלייה (SA Node) שם הם מעכבים את ההשפעה הסימפתטית על הלב, מפחיתים את התכווצותם ומפחיתים את הירי מהצומת הסינוס, וגורמים לירידה כללית בקצב הלב.

ובתאי שריר חלק. קולטנים אלו הם ייחודיים כיוון שהם נמצאים גם על הנוירון השולח את האצטיל כולין וגם על הנוירון המקבל את האצטיל כולין, כפילות זו מאפשרת מנגנון משוב שלילי, כך שככל שיופרש יותר אצטיל כולין, קולטנים על התא המפריש יאותתו להפחתת השחרור. קולטנים אלו מצומדים לחלבון Gi.
כמו כן לקולטנים אלה יש תת-יחידה המסומנת βγ. בלב ובתאים מעוררים תת-היחידה βγ גורמת לפתיחת תעלות אשלגן ולהגדלת מתח התא, מה שיגרום לרוב לדיכוי פעילות הנוירון הקולט את האצטיל כולין ובכך להורדת העוררות.

M3
קולטנים מוסקרינים מסוג M3 נמצאים בבלוטות הפרשה האחראיות על הפרשת החומרים מחוץ לגוף כמו בלוטות רוק, הדמע והזיעה. קולטנים אלה נמצאים גםבשריר חלק, כגון הסמפונות, מערכת העיכול, אישונים וכלי דם. הם מעורבים בהתכווצות הסימפונות, התכווצות שרירים חלקים במערכת העיכול ובכיס המרה בכלי דם (בשריר החלק של כלי הדם ובתאי האנדותל). מצומדים לחלבון Gq המפעיל אנזים בשם פוספוליפאז-C. הפעלת קולטן זה בשריר חלק גורם לכיווץ השריר ואילו הפעלתם בכלי דם גורם להרפיה.

בלבלב (pancreatic asinar cells ואיי לנגרהאנס) וגורמים להפרשה מוגברת של אינסולין ואנזימי לבלב נוספים ושמירה על רמת גלוקוז תקינה בדם, פעולה המאפיינת מצב מנוחה.

 M4 
קולטנים מוסקרינים מסוג M4 נמצאים במערכת המרכזית (קורטקס, היפותלמוס) משתתפים בוויסות פעילות תנועתית ועיכוב שחרור דופמין.

כמו כן הם נמצאים גם בשרירים חלקים בדומה לקולטנים מסוג M2.

 M5 
קולטני מסוג זה ממוקמים בעיקר בחומר השחור של מערכת העצבים המרכזית ובכלי הדם של המוח. קולטנים מוסקריניים אלה מעורבים בתהליך שחרור הדופמין.

 מיקום הקולטנים המוסקריניים 
 שריר שלד 
מחקרים ראשוניים המעידים על על נוכחות קולטנים מוסקריניים בשריר שלד החלו בשנות ה-60 של המאה העשרים. כל סוגי הקולטנים (M1–M5) נמצאו על שריר שלד. המיקום המדויק של תת-סוגים שונים של mAChR בשרירי השלד אינו ברור לחלוטין. חלק מהקולטנים הללו יכולים ככל הנראה להימצא לא רק על קצות עצבים, אלא גם על תאי הסרקולמה (sarcolemma) ועל תאי שוואן.

 המערכת האוטונומית 
ממוזער|קולטנים לאצטילכולין במערכת העצבים האוטונומית
במערכת האוטונטמית הוא משמש כקולטן המרכזי המגיב לגירוי של אצטילכולין במערכת העצבים הפאראסימפתטית, מערכת אשר אחראית על תפקודי הגוף במצב מנוחה וכן על החזרת הגוף למצב המנוחה לאחר עוררות. האצטילכולין המגיע אל הקולטנים לרוב מתאי עצב הנמצאים קרוב לאיברי המטרה אותם המערכת הפראסימפטתית מחזירה למצב המנוחה, תאי עצב אלו נקראים תאי עצב בתר-גנגליונים.

 מבנה 
7 מתחמים טרנסממברניים עם קצה אמיני חוץ תאי וקצה קרבוקבילי תוך תאי.

ישנם חמישה סוגי קולטנים המקודדים על-ידי גנים נפרדים. יש שתי קבוצות תפקודיות:

בקולטנים של M1, M3, M5 השליח השניוני הוא inositol-1,4,5-trisphosphate – IP3 המשפיע על ריכוז הסידן בתא ומפעיל את האנזים protein kinase C (PKC)

בקולטנים M2, M4 השליח השניוני הוא (cAMP). הפעלתם גורמת לעיכוב האנזים אדינלט ציקלאז וולהורדת רמת cAMP המשפיע על תעלות יונים.

הלולאה התוך-תאית השלישית של הקולטן היא הגורם החשוב בספציפיות לצימוד חלבון G, עם תרומות נוספות מהמתחם התוך-תאי השני. וקולטנים אלה מווסתים גם תעלות יונים שונות.

אתר הקישור לאצטילכולין שמור מאוד בקרב תת-סוגים של mAChR, דבר המציב אתגרים משמעותיים לפיתוח ליגנדים סלקטיביים לתת-סוג. מודולטורים אלוסטריים, אשר נקשרים לאתרים פחות שמורים נפרדים מהאתר האורתוסטרי, מציעים פוטנציאל גדול יותר תכנון תרופות סלקטיביות לתת-סוג.

 שימוש קליני 
אגוניסטים של הקולטנים המוסקריניים נמצאים בשימוש קליני בתרופות כמו בטאניכול (bethanechol) (או בשם אחר Urecholine) להגברת הטלת שתן. האפקט של התרופה נובע מכיווץ שריר השלפוחית ומהרפיית שריר הסוגר שנמצא בצוואר שלפוחית השתן. אגוניסטים אלו גם יעילים בהגברת פעולת מערכת העיכול. תרופה אחרת, פילוקרפין, ניתנת כטיפות עיניים ופועלת על הרצפטורים המוסקריניים בעיניים, כנגד גלאוקומה. התרופה משפרת את הניקוז של הנוזל התוך-עיני. הסכנה בשימוש במגבירים מוסקריניים בשימוש קליני זה הוא שהם יגיעו לזרם הדם הכללי ויגרמו להרפית הגוף מעבר לנדרש. תופעות הלוואי של תרופות מסוג זה: הזעה, כיווץ סימפונות, הפרשת רירית בדרכי נשימה, ירידה בקצב לב ועוד. מטאכולין מנוצל לגילוי אסתמה.

 אלצהיימר 
במחלת האלצהיימר חל חובדן של עצבוב כולינרגי בקורטקס ובהיפוקמפוס. כיום מטופלת המחלה על ידי הגברת ההעברה הכולינרגית באמצעות עיכוב פרמקולוגי של פעילות הכולינסטראז. במשך שנים רבות סברו שטיפול זה משפיע לטובה על ידי גירוי תת-סוג הקולטן המוסקריני M1- אך עבודה על עכברים בהם הגן לקולטן M1 שותק הובילו לחשיבה שככל הנראה הוא לא ממלא תפקיד בקוגניציה כפי שחשבו קודם. כיום היעד לפיתוח תרופות הוא קולטנים M2, M4, M5.

 סכיזופרניה 
מודולציה של העברת דופמינרגית על ידי קולטני מוסקריניים סיפקה את הדחיפה לפיתוח ליגנדים לקולטנים מוסקריניים בטיפול בסכיזופרניה.

מודלים פר-קליניים, ניתוחים לאחר המוות וסריקה של המוח הראו מעורבות של תפקוד הקולטנים המוסקריניים בפתולוגיה של סכיזופרניה. מהמידע הזה ומתוצאות מחקרים נמצא כי הפעלת קולטנים M1 ו-M4 מורידה מאוד את תסמיני המחלה. החומר Xanomeline שהוא אגוניסט לקולטנים אלה משמש כתרופה בבוגרים המשפרת חשיבה וקוגניציה.

 פרקינסון 
במחלת הפרקינסון קולטני M4 מוסקריניים בסטריאטום מסייעים באיזון בין דופמין ואצטילכולין (ACh), אך תפקודם נפגע עם אובדן דופמין, מצב הגורם לבעיות מוטוריות. שימוש באנטגוניסטים סלקטיביים ל-M4 יסייע בהפחתת תסמיני פרקינסון ויאפשר טיפולים ממוקדים שיסיעו בהקטנת התנועות הלא רצוניות ורעד השרירים. זאת בהשוואה לתרופות אנטי-כולינרגיות ישנות ולא סלקטיביות הגורמות לתופעות לוואי רבות.

קישורים חיצוניים

הערות שוליים

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
מוסקריני