מיאסטניה גראביס

מיאסטניה גראביס (בלועזית: Myasthenia Gravis) היא תסמונת קלינית שביטויה העיקרי הוא התעייפות של השרירים הרצוניים עם שיפור במנוחה. ברוב המקרים מדובר במחלה אוטואימונית הנובעת מקשירת נוגדנים לקולטנים לאצטילכולין בחלק הבתר סינפטי בצומת עצב-שריר. אך ישנם מקרים בהם המחלה נגרמת כתוצאה מפגם גנטי באחד מהחלבונים בצומת עצב-שריר או כתוצאה מנוגדנים נגד חלבונים אחרים כמו MuSK. המחלה יכולה לערב את כל השרירים או חלק מהם לעיתים קרובות את העפעפיים, שרירי הבליעה, שרירי הנשימה ושרירי הגפיים. מעורבות שרירי הנשימה יכולה להביא לקושי קל בנשימה במאמץ עד למצב של אי ספיקה נשימתית עם צורך בתמיכה נשימתית.

 אפידמיולוגיה 
שמאל|ממוזער|250px|צנחת של עין שמאל
מיאסטניה גרביס יכולה להופיע בכל גיל ולעיתים היא קשורה לגידולים בתימוס, או מופיעה ביחד עם מחלות אוטואימוניות אחרות כגון יתר פעילות של בלוטת התריס, דלקת מפרקים שגרונית או זאבת.
המחלה נפוצה יותר בנשים.

 קליניקה 
שמאל|ממוזער|250px|מבנה מרחבי של קולטן אצטילכולין
המחלה מתאפיינת בחולשה והתעייפות מהירה של שרירים רצוניים. לא ניתן לשמור על פעילות השריר, ותנועות חזקות בתחילה נחלשות בקלות. ישנה נטייה למעורבות של שרירי העיניים החיצוניים וכן מספר שרירים נוספים, כולל שרירי הלעיסה, שרירי הפנים, שרירי הלוע ותיבת הקול. שרירי הנשימה והצלעות יכולים גם הם להיות מעורבים. לעיתים המחלה נחשפת על ידי זיהום נלווה שמוביל לתחילת הסימפטומים. החמרה במחלה יכולה להופיע גם בהיריון או לפני קבלת וסת.

הסימפטומים יכולים להיות מוחמרים על ידי תרופות כגון כינין, קווינידין, פרוקאינמיד, פרופרנולול, פניטואין, ליתיום, טטרציקלינים, ואמינוגליקוזידים ועוד תרופות רבות אחרות– לכן יש להימנע ככל הניתן משימוש בתרופות אלו.

מהלך המחלה (כמו גם התגובה לטיפול) שונה מחולה לחולה. במקרים רבים יש מהלך פרוגרסיבי איטי. החולים מופיעים עם פטוזיס (צניחת עפעף), דיפלופיה (ראייה כפולה), קשיי לעיסה או בליעה, דיבור נאזאלי ("דיבור מהאף"), קשיי נשימה או חולשת גפיים. לתסמינים אלה יש לעיתים קרובות עוצמה משתנה במהלך היום. (פלוקטואציות).

 פתופיזיולוגיה 
במיאסטניה קלאסית שנגרמת כתוצאה מנוגדנים לרצפטור לאצטיל כולין, החולשה היא בעקבות חסימה משתנה של ההעברה הנוירומוסקולרית (העברה עצבית בין עצב לשריר) עקב ירידה של הרצפטורים לאצטיל כולין, במנגנון אוטו-אימוני. ב-80% מהמקרים, קיימים נוגדנים עצמיים נגד הרצפטור הניקוטיני שגורמים לאבדן פעילות הרצפטור. הפאתופיזיולגיה אצל חולים עם נוגדנים עצמיים לMuSK פחות ברורה וכנראה מערבת גם חוסר יציבות של הסינאפסה, גם פגיעה ביכולת השחרור של אצטיל כולין מהעצב המוטורי, גם ירידה בפעילות של האנזים שמפרק אצטיל כולין וגם פגיעה בצימוד של הסיגנאל החשמלי לפעילות השריר.

 בדיקה והדמיה 
הבדיקה הקלינית מאשרת את חולשת והתעייפות השרירים הפגועים. החולשה אינה מתאימה לתפוצת עצב יחיד, שורש עצבי או מיקום ספציפי במערכת העצבים המרכזית.

במעל 90% מהחולים יש מעורבות של שרירי העין החיצוניים (האחראיים על תנועות עיניים), שמובילה לשיתוק מבט א-סימטרי ופטוזיס. תגובת האישונים שמורה, אך ישנם חולים אצלם יש גם מעורבות של שרירי האקומודציה.
מאפייני המחלה הם כאלה שפעילות מושהית של שרירים מעורבים מובילה להתגברות זמנית של החולשה. לכן, מבט מושהה כלפי מעלה במשך 2 דקות יכול להוביל לפטוזיס מוגבר, והפסקה קצרה תביא לשיפור בשרירים הפגועים. עם זאת אצל חולים עם מחלה ממושכת ואדאפטציה יש צורך בבדיקות יותר מפורטות שכן מבט למעלה לא יביא לפטוזיס. בנוסף, אצל חלק מהחולים ישנה תופעה הקרויה Marry Walker Phenomenon-כאשר הפעלה של קבוצת שרירים אחרת או ניפוח של מנג'טה למדידת לחץ דם, מביא להופעת פטוזיס עם התאוששות הדרגתית.

במקרים מתקדמים, יכולה להיות מעורבות של שרירי נשימה ואטרופיה קלה של השרירים המעורבים. אצל חלק מהחולים יש גם תופעות סנסוריות. לא נדיר שישנם כאבים של השרירים, הגידים, המפרקים והשלד. למרות, שהרבה פעמים לא שמים לב לכך, משום שזו נחשבת מחלה שאינה גורמת לכאב.

האבחנה יכולה להיות מאושרת על ידי מתן מעכבי כולין אסטרז במינון נמוך כזה שאינו משפיע על שרירים בריאים, אך משפר תפקוד של שרירים חולים. המבחן הפרמקולוגי השכיח ביותר הוא מבחן הנקרא Tensilon test (אדורפוניום)- תרופה זו ניתנת תוך ורידית (IV) במנה של 10 מ"ג – מתוכם 2 מ"ג ניתנים מיד (מנת ניסוי) ו-8 מ"ג ניתנים לאחר 30 שניות אם מנת הניסוי נסבלת היטב. בחולים עם מיאסטניה גרביס, יש שיפור ברור בכוח השרירים החלשים, שנמשך כ-5 דקות.

באופן חלופי, ניתן להשתמש ב-1.5 מ"ג של נאוסטיגמין IM, עם תגובה שנמשכת כשעתיים.

לעיתים צילום חזה או CT חזה יכולים להדגים תימומה- גידול בתימוס.

גירוי אלקטרופיזיולוגי של העצב המוטורי בעוצמה סופרה-מקסילרית (2 או 3 הרץ) יביא לתגובה הולכת ופוחתת של השריר; אולם ממצא תקין במבחן הולכה עצבית אינו שולל את האבחנה.
EMG של סיב יחיד מדגים שונות גדולה באינטרוול בין שני פוטנציאלי פעולה של סיב שריר ביחידה המוטורית של שרירים חלשים קלינית.
ניתן גם למדוד בסרום את רמת הנוגדן כנגד הרצפטור של אצטיל כולין, מכיוון שרמה מוגברת שלו נמצאת ב-80-90% מהחולים עם מחלה מפושטת יחסית.

Ice pack test - דרך נוספת לתמוך בהשערה למחלה, היא מבחן הנחת קובית קרח (לאזורים קטנים כמו שרירי העיניים), המבחן יהיה חיובי כשיראה שיפור בפתיחת העין. העיקרון עובד שבעזרת קירור האזור, תהיה ירידה ביעילות העבודה של האצטיל כולין אסטרז, מה שיעזור להפחית את החולשה של אותם שרירים.

 טיפול 
יש להימנע מתרופות שמחמירות את המחלה, כפי שצוינו לעיל, ולנקוט בגישות הטיפוליות הבאות:

מעכבי אצטיל-כולין אסטרז – גורמים לשיפור סימפטומטי מבלי להשפיע על מהלך המחלה. עיקר הטיפול הוא על ידי פירידוסטיגמין ברמה של 30–180 מ"ג (ממוצע 60) לפי התאמה אישית לחולה, 4 פעמים ביום. ניתן להשתמש במינון נמוך של אטרופין כדי להתגבר על תופעות הלוואי כגון פעילות יתר של המעי או ריור יתר. מינון יתר של מעכבי כולין אסטרז יכול להוביל למשבר כולינרגי- Cholinergic crisis – חולשה מוגברת (שבניגוד לחולשה של מיאסטניה גרביס לא ניתן להתגבר עליה עם Edrophonium IV) שלעיתים מלווה בחיוורון, הזעה, בחילות, הקאות, ריור, כאב בטן עוויתי ומיוזיס. אצל חלק גדול מהחולים עם נוגדנים ל MuSK טיפול במעכבי כולין אסטרז אינו יעיל-הוא יכול להביא להחמרה או לתגובה בלתי צפויה ולא יציבה. ייתכן ששימוש במעכב כולין אסטרז אחר-מיטלאז, במינון נמוך יכול להביא לתגובה טובה וצפויה יותר.
תימקטומי – (כריתת בלוטת התימוס) מבוצע בחולים מתחת לגיל 60, ולעיתים גם במבוגרים מגיל 60, בחולשה שאינה מוגבלת לשרירי עיניים בלבד. אף על פי שכריתת תימוס מובילה להקלה סימפטומטית או רמיסיה, המנגנון אינו ברור, ולעיתים הרווח מהפעולה הכירורגית אינו נראה מיד. טיפול זה כנראה יעיל רק אצל חולים עם מיאסטניה קלאסית (סרופוזיטיביים לנוגדנים לרצפטור לאצטיל כולין).
קורטיקוסטרואידים – טיפול זה מיועד לחולים שנכשלו ב-2 הטיפולים הקודמים. אצל חולים עם מחלה קשה יחסית יש להתחיל את הטיפול באשפוז, מפני שהחולשה יכולה להחמיר תחילה. ישנם דרכי טיפול שונות. באחת הדרכים הטיפול מתחיל במינון גבוה של פרדניזון, עד שמתקבל שיפור ואז עוברים למנת אחזקה נמוכה יותר. בדרך אחרת מתחילים במינון נמוך ומעלים בהדרגה.
אימוראן– אצל רוב החולים שמקבלים סטרואידים מקובל להתחיל במקביל שימוש בתרופה זו כ steroids sparing agent
פלזמפרזיס – משמשת להשגת הקלה זמנית בחולים שמידרדרים במהירות או ב- Myasthenic crisis, ובנסיבות מסוימות כמו לפני ניתוח שאחריו צופים פגיעה נשימתית.
IVIG – גם הם מקלים זמנית וניתנים באותן אינדיקציות של פלזמפרזיס. חולי MUSK מגיבים כנראה טוב יותר לפלסמהפארזיס מאשר ל IVIG. אצל חולים אחרים כנראה שאין הבדל
Mycophenolate mofetil – תרופה זו מעכבת שגשוג של לימפוציטים B ו-T ומשמשת כמדכאת חיסון, עם תופעות לוואי שוליות יחסית של שלשול, בחילה, כאב בטן, חום, לויקופניה ובצקת. תרופה זו יכולה לשפר את מצבם שלחולים רבים או להוריד את צריכת הסטרואידים שלהם, אולם בדרך כלל רק לאחר שימוש של מספר חודשים. עדיין אין אף מחקר מבוקר שהוכיח את יעילותה
אפדרין ותרופות אדרנרגיות אחרות (כמו ונטולין) מביאות לשיפור אצל חלק מהחולים. במיוחד בסוג מסוים של מיאסטניה מולדת. מעניין לציין שאפדרין הייתה התרופה הראשונה שתוארה למיאסטניה, ונמצאה בדרך מקרה, על ידי רופאה שהייתה חולה במחלה זו בשנות ה-30 של המאה ה-20. מספר שנים לאחר מכן נמצא הטיפול על ידי מעכבי כולין אסטראז על ידי מרי ווקר

קישורים חיצוניים




 הערות שוליים 

קטגוריה:מחלות מצמת עצב ושריר ומחלות שרירים
קטגוריה:מחלות אוטואימוניות