טרשת אמיוטרופית צידית

טרשת אמיוטרופית צידית (Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)); ידועה גם בכינוי מחלת לו גריג, על שם שחקן הבייסבול שלקה בה בשנות ה-30 של המאה ה-20, או בכינוי מחלת הנוירון המוטורי (MND), ולעיתים בקיצור ניוון שרירים, היא מחלה ניוונית הפוגעת בתאי מערכת העצבים המרכזית וההיקפית הקשורים לתנועה. ALS היא מחלה ניוונית סופנית, הגורמים לה אינם ידועים בוודאות ואין לה טיפול יעיל. שכיחות המחלה נמוכה, על פי מחקרים היא מוערכת בכ-1 עד 8 מקרים ל-100,000, ובישראל מעריכים שישנם 600–700 חולים.

תוחלת החיים מרגע אבחון המחלה היא בדרך כלל בין שלוש לחמש שנים. כ-10% מהלוקים בה נותרים בחיים לאחר 10 שנים מפרוץ המחלה, אך רוב החולים בה נפטרים מסיבוכים של כשל ריאתי ודלקת ריאות. המחלה פוגעת בתאי העצב הנחוצים לפיקוח של המוח על הפעלתם של מרבית השרירים הרצוניים בגוף. תאי העצב נהרסים, לכן אין אפשרות להפעיל את השרירים, דבר המביא להיחלשותם עד כדי שיתוקם. שרירי הגוף, בהם שרירי הגפיים, הבליעה, הדיבור והנשימה, נפגעים בהדרגה, וזאת בסדר שאינו קבוע. הופעת המחלה יכולה לנבוע מקיומו של גן תורשתי או להיות אקראית. הגיל השכיח להופעת המחלה הוא 46–65, אם כי ישנם מקרים מתועדים (כדוגמת סטיבן הוקינג) של הופעת המחלה גם בגיל צעיר או מבוגר יותר.

הסימפטומים
המחלה גורמת לחולשה בשרירים ולהתנוונות הגוף הנגרמים בעקבות מוות של הנוירונים המוטוריים העליונים והתחתונים. מכיוון שהשרירים אינם יכולים לתפקד, הם נחלשים ומתנוונים. אנשים החולים במחלה בסופו של דבר מאבדים את היכולת ליזום ולשלוט בכל התנועות הרצוניות. יוצאים מהכלל הם השרירים הטבעתיים המניעים את העיניים והשרירים האחראים על השליטה בסוגרים. ניוונם מתרחש, אם בכלל, רק בשלב הסופי של המחלה.אין, בדרך כלל, פגיעה קוגניטיבית ברוב החולים, אף שחלק קטן (בערך 5%) סובל מדמנציה הקשורה לאונות המצחיות. חלק גדול יותר של החולים (30%–50) עובר שינויים קוגניטיביים קלים, שכנראה לא יבחינו בהם, אך נחשפים בבדיקה נוירופסיכולוגית. עצבי החישה ועצבים הקשורים למערכת האוטונומית אינם נפגעים, ולכן רוב החולים שומרים על חושי שמיעה, ראייה, מגע, ריח וטעם.

הסימפטומים הראשונים של המחלה הם:
 חולשה בשרירי הגפיים.
 עוויתות ו”קפיצות” בשרירים (פסיקולציות), בעיקר בשרירי הידיים והרגליים.
 קושי בדיבור ובהשמעת קול.
 קשיי נשימה ובליעה.

תופעות אלו עשויות להתפרש כבעיות נקודתיות, ובכך לעכב את אבחון המחלה.

טיפול במחלה
טרם נמצאה תרופה המרפאת את המחלה, אם כי ישנן תרופות המאטות את קצב התפשטותה. רילוזול  / רילוטק היא התרופה היחידה שיש לה השפעה מוכחת כמאטה את התקדמות המחלה במספר חודשים.

גורמים למחלה
סיבות גנטיות
כ-10% מהחולים במחלה מאופיינים ב-ALS משפחתי (FALS-familial ALS), מצב המוגדר כאשר בני משפחה (אחים או הורים וצאצאים) חווים התפרצות של המחלה. מוטציות בכרומוזום 21 , באזור אשר מקודד לחלבון סופראוקסיד דיסמוטאז 1 (1 SOD1 - superoxide dismutase), מקושרות לכ-20% מהמקרים של ALS משפחתי, או ל-2% מכלל החולים ב-ALS. המוטציות בגן הזה מועברות בצורה אוטוזומלית דומיננטית. קיימות יותר מ-100 מוטציות אשר זוהו בגן הספציפי הזה. המוטציה הנפוצה ביותר ב-SOD1 שנמצאה בחולים בצפון אמריקה היא A4V, המאפיינת פנוטיפ אלים של ALS אשר כולל התקדמות מהירה מאוד בין זמן ההתפרצות ועד למוות של החולה.

המוטציה הנפוצה ביותר ב-SOD1 בארצות סקנדינביות, D90A, מאפיינת פנוטיפ מתון יותר של ALS אשר כולל התקדמות אטית יותר של המחלה אשר החולים בה שורדים בממוצע כ-10 שנים.

ב-2011, חריגה גנטית שידועה בתור hexanucleotide repeat נמצאה באזור הידוע בתור C9ORF72 ומקושר ל-ALS המאופיין בדמנציה של האונה המצחית (ALS-FTD - frontotemporal dementia). המוטציה נמצאה ב-6% מהמקרים של ALS באירופאים לבנים.

האחוז הגבוה של מוטציות אשר נמצאו ב-ALS ספורדי (ללא היסטוריה משפחתית) מצביע כנראה שלגנטיקה יש תפקיד משמעותי יותר מאשר חשבו בעבר, ושגורמים סביבתיים הם כנראה פחות משמעותיים בהתפרצות המחלה.

נכון להיום, מספר מוטציות גנטיות זוהו כקשורות למספר סוגי ALS:

סוגOMIMגןלוקוס הערות ALS1  SOD1 21q22.1 הצורה הנפוצה ביותר של ALS משפחתית ALS2  ALS2 2q33.1 ALS3  ? 18q21 ALS4  SETX 9q34.13 ALS5  ? 15q15.1–q21.1 התפרצות מוקדמת של המחלה ALS6  FUS 16p11.2 ALS7  ? 20p13 ALS8  VAPB 20q13.3 ALS9  ANG 14q11.2 ALS10  TARDBP 1p36.2 ALS11  FIG4 6q21 ALS12  OPTN 10p13 ALS13  ATXN2 12q24.12 ALS14  VCP 9p13.3 מאוד נדיר, מתואר רק במשפחה אחת ALS15  UBQLN2 Xp11.23–p11.1 תואר רק במשפחה אחת. ALS16  SIGMAR1 9p13.3 מאוד נדיר, תואר רק במשפחה אחת. התפרצות מוקדמת. ALS17  CHMP2B 3p11 מאוד נדיר, תואר רק במספר מועט של חולים. ALS18  PFN1 17p13.3 מאוד נדיר, תואר במספר מועט של חולים סינים.ALS19ERBB42q34

סופראוקסיד דיסמוטאז 1 (SOD1)

הסיבה המדויקת ל-ALS עדיין אינה ידועה. עם זאת, צעד משמעותי בחקר המחלה נעשה בשנת 1993 כאשר מדענים גילו שמוטציה בגן המייצר את האנזים סופראוקסיד דיסמוטאז נחושת/אבץ (SOD1), מקושרת עם 20% מהמקרים של ALS משפחתי (FALS). אנזים זה הוא נוגד חימצון חזק אשר מגן על הגוף מפני המחמצן סופראוקסיד. סופראוקסיד הוא רדיקל חופשי רעיל המיוצר במיטוכונדריה כחלק מתהליך הנשימה. רדיקלים חופשיים הם מולקולות ראקטיביות מאוד המיוצרים על ידי התאים בתהליך של מטבוליזם רגיל. הם יכולים להצטבר ולגרום לנזק לחלבונים ולדנ"א הנמצא במיטוכנדריה ובגרעין התא. עד היום, יותר מ-110 המוטציות השונות ב-SOD1 קושרו ל-ALS. חלק מהמוטציות (לדוגמת H46R) מאפיינת התקדמות אטית ומתונה יחסית של המחלה ואילו מוטציות אחרות (לדוגמת A4V) מאפיינות התקדמות אגרסיבית מאוד. ראיות ממחקרים שונים מראות שכישלון בהגנה על התאים מפני נזק חמצוני עלולות לגרום למוות תאי מתוכנן (אפופטוזה).

אף על פי שעדיין לא ברור לחלוטין כיצד המוטציה ב-SOD1 מובילה להידרדרות בנוירונים האחראים על תנועה, קיימות השערות לקשר להצטברות של הרדיקלים החופשיים כתוצאה מכשל בפעילות החלבון/הגן הנ"ל. השערה נוספת היא שהמחלה קשורה לפעילות יתר כלשהי של האנזים הנגרמת כתוצאה מהמוטציה.

ממחקרים אשר כללו עכברים טראנסגניים נוצרו מספר תאוריות לגבי התפקיד של SOD1 ב-ALS משפחתי. עכברים חסרי SOD1 (עברו knockout לגן) גדלו ללא ALS, אף על פי שהם פיתחו דילול שרירים הקשור לזקנה (סרקופניה) והיו בעלי תוחלת חיים קצרה יותר. ממחקרים אלו הסיקו החוקרים שהמוטציות ב-SOD1 אינן קשורות לחוסר התפקוד של האנזים בפירוק הרדיקלים החופשיים, אלא דווקא לעודף הפעילות שלו בתאי העצב הדוחפת אותם למוות תאי. בנוסף, הצטברות חלבונים בתאי העצב נמצאה כמאפיין פתולוגי אופייני ברקמות של חולי ALS משפחתי וספורדי.

ממצא מעניין נוסף בעכברים טראנסגניים מזן אחר (אשר הונדסו למוטציה ב-G93A בגן SOD1) היה אגרגטים (צברי חלבונים אשר לא התקפלו כראוי) אשר נמצאו ברקמות החולות, ובמיוחד בנוירונים מוטוריים אשר במהלך דגרדציה. בעקבות מחקרים אלו הסיקו החוקרים שמוטציות שונות ב-SOD1 משחקות תפקיד משמעותי בהפרעה לפונקציות חיוניות בתאים כגון פגיעה במיטוכונדריה, מערכת הפרוטאזום, בשפרונים האחראים על קיפול חלבונים או בפונקציות אחרות. ביקורות נגד מחקרים אלו מצביעות על כך שהמוטציות ב-SOD1 אחראיות רק על 2% מכלל המקרים של ALS, ולכן כנראה יש גורמים אחרים, אולי משמעותיים יותר למחלה (במיוחד במקרים הספורדים). עם זאת, המודל המקובל היום למחלה במחקרים קדם-קליניים הוא עכברים טראנסגניים ALS-SOD1, כאשר התקווה טמונה במודלים אחרים ושימושים יותר שיפותחו בעתיד.

סיבות אחרות
כאשר אין היסטוריה משפחתית לחולים, מצב הנכון עבור 95% מהמקרים, לא ידועה הסיבה להתפרצות אצל החולה.

מחקרים מתמקדים בתפקיד של המוליך העצבי גלוטמט בהתנוונות של הנוירונים המוטוריים. גלוטמט הוא אחד מהמוליכים העצביים העיקריים במוח. מדענים מצאו שבהשוואה לאנשים בריאים, לחולי ALS יש רמות גבוהות יותר של גלוטמט בסרום ובנוזל השדרה. רילוזול היא התרופה היחידה נכון להיום אשר מאושרת על ידי ה-FDA לטיפול ב-ALS והיא משפיעה על נשאים של גלוטמט בתאי עצב. לתרופה יש השפעה מינורית על שרידות החולים, דבר המצביע שעודף הגלוטמט אינו הסיבה היחידה למחלה.

מחקרים נוספים מצביעים על קשר בין ALS ספורדי, במיוחד אצל אתלטים ודיאטה עתירה בחלבונים מורכבים, דיאטה נפוצה בקרב ספורטאים, הגורמת לגירוי יתר של התאים ומזכירה את מה שנצפה בחולי ALS. מכניזם אפשרי שהוצע הוא שגירוי היתר של התאים נגרם כתוצאה מספיגה מוגברת של סידן על ידי התאים, דבר המוביל למוות תאי בסופו של דבר, במיוחד אצל תאי העצב, אשר בעלי יכולות חסימה נמוכות לסידן.

בכ-97% מחולי ALS נמצאו צברים של חלבוני TDP-43 במוח ובתאי עצב. הצטברות החלבון בגושים מונעת ממנו למלא את תפקידו החיוני ונפגע תפקודם של התאים.

ב-2019 פורסם מחקר שהתבצע במכון ויצמן למדע ובחן את הקשר בין מחלת ה-ALS ובין חיידקי המעי של החולים. במחקר בוצעו ניסויים בעכברים שהונדסו כך שיהיו חולים ב-ALS. המחקר חילק את העכברים החולים לשתי קבוצות, כאשר אחת מהן קיבלה טיפול אנטיביוטי שהשמיד את אוכלוסיית חיידקי המעי. התגלה כי אצל הקבוצה שקיבלה את הטיפול האנטיביוטי, המחלה הידרדרה והחמירה בצורה משמעותית אל מול הקבוצה שלא קיבלה טיפול וחיידקי המעי שלה לא נפגעו. מכך הועלתה ההשערה שלקיומם של חיידקי מעי יש השפעה על מהירות ההתקדמות של המחלה וכן על אחוזי ההישרדות. לאחר מכן בוצע בידוד של חיידקי המעי, ונמצא כי זן חיידקים בשם אקרמנסיה מוציניפילה ממש גרם שיפור במצבם של העכברים וביכולות התנועה שלהם.

המחלה בתודעה הציבורית

באוגוסט 2014 החלה תופעת אינטרנט שיזם שחקן הבייסבול פיט פרייסט שסבל מהמחלה ונפטר בדצמבר 2019, שמטרתה היא העלאת המודעות למחלה בעולם. התופעה מאתגרת אנשים להצטלם כאשר הם שופכים על עצמם דלי מלא מים וקרח, או לתרום כסף לעמותות ALS. לאחר שאדם נענה לאתגר, הוא מאתגר שלושה אנשים נוספים לענות על האתגר, וכך התופעה הולכת ומתרחבת בקצב מהיר, ואיתה המודעות העולמית למחלה.

ראו גם
דילול שרירים
ניוון שרירים על שם דושן

 קישורים חיצוניים 

 עמותת "ישראלס" - עמותה לחקר המחלה ולתמיכה בחולים ובני משפחתם
 עמותת "פרס לחיים" - לעידוד פריצות דרך בחקר ALS
 עמותת אטלס לחולי ALS
 פורום בינלאומי לחולי ALS

 כתבה בערוץ הספורט על התמודדותו של שי ראשוני עם המחלה

 כתבה על רונן פורת, חולה ALS המספר על התמודדותו עם המחלה (נפטר ב-2011). כתבות נוספות על פורת

 כתבה על ד"ר רחמים מלמד-כהן והתמודדותו עם המחלה. כתבה נוספת על מלמד-כהן.

 - כתבה על ליאור ניר, חולה ALS, המספר על התמודדותו עם המחלה ונותן טיפים להתמודדות עימה



הערות שוליים

קטגוריה:אטרופיות מערכתיות המשפיעות על מערכת העצבים
קטגוריה:מחלות חשוכות מרפא