קדחת ים-תיכונית משפחתית

קדחת ים-תיכונית משפחתית (באנגלית: Familial Mediterranean fever, בראשי תיבות FMF) היא מחלה תורשתית רצסיבית הפוגעת בעיקר באנשים ממוצא ים-תיכוני לרבות יהודים ממוצא צפון-אפריקאי ומארצות אגן הים התיכון, ושייכת לקבוצת מחלות הנקראות מחלות חום מחזוריות. 17 בספטמבר הוא יום בינלאומי שנקבע כדי להעלות את המודעות למחלה.

היסטוריה
המחלה תוארה במאמר בשנת 1945 על ידי ד"ר שפארד סיגל, רופא בבית החולים הר סיני בניו יורק. שלושה חולים במחלה תוארו על ידי משה רחמילביץ' ומשה ארנפלד בבית החולים הדסה בירושלים. תיאור נוסף ניתן על ידי שני רופאים צרפתים, ממו וקטן, שעבדו בתוניס וזיהו את המחלה ב-14 יהודים קרובי משפחה. בראשית שנות החמישים של המאה העשרים, בעקבות העלייה הגדולה של יהודים מהמזרח התיכון וצפון אפריקה לישראל, הגיעו לבית החולים תל השומר מספר רב של חולים במחלה, שלא הייתה מוכרת על ידי הרופאים. לעיתים החשש כי מדובר בבטן כירורגית (בטן חריפה) הביא לניתוח (לפרוטומיה חוקרת) שבמהלכו הממצאים היחידים היו מעט תפליט צפקי המכיל ריבוי של תאי דם לבנים. לעיתים היו הידבקויות כתוצאה מהתקפים קודמים. הרופאים ניסו לתת לחולים אנטיביוטיקה, אך היא לא עזרה כלל. טיפול בסטרואידים נמצא כמקל אך במעט ודיאטה דלת שומן נכשלה לגמרי. בשנת 1953 הגיש ד"ר ליבי שרף עבודת גמר בה תיאר את המחלה כפי שזוהתה בבית החולים. בשנת 1955 תוארה המחלה בעיתון הבוקר כתעלומה. ניתנו לה אז מגוון שמות, בהם "מחלה מחזורית", "צפקת שפירה התקפית", "דלקת רב-נסיובית חוזרת" ו"קדחת ים תיכונית משפחתית". הדעות היו עדיין חלוקת האם המחלה היא תורשתית, והועלתה השערה שהיא קשורה ל"ליקוי בחילוף חומרים".

לקראת סוף שנות ה-50 החלו בבית החולים שיבא, יחד עם אשר פרנסדורף ממכון ויצמן, לחקור את הגורם למחלה.

ד"ר מרדכי פרס ערך מחקר גנטי על המחלה ובשנת 1960 פרסם מאמר בו הוכיח שהמחלה היא רצסיבית. על מאמר זה קיבל צוות המחלקה הפנימית בתל השומר, בראשות הרי הלר ועזרה זהר את הפרס על שם צבי צבילינג. בשנת 1965 כבר קישרו החוקרים את המחלה עם המטבוליזם של עמילן.

בשנת 1966–1967 פרסם הצוות סקירה של 470 מקרים של המחלה שטופלו בתל השומר, בשנים 1957 עד 1965. על פי הסקירה, כ- 26% מחולים אלה חלו בעמילואידוזיס ושעור התמותה של חולי FMF עד גיל 40 בתקופה זו, הגיע ל 90%. הקבוצה כללה כ- 97 ילדים חולי FMF עד גיל 5. נזקים כלייתיים עקב עמילואידוזיס הוו את סיבת המוות העיקרית. על עבודתם קיבלו מחברי המאמר את פרס סולד לרפואה והיגיינה ציבורית ביוני 1966.

מרדכי פרס ודן מיכאלי גם תיעדו מקרה של חולה שהשתמש בקולכיצין שהתקפיו נחלשו. ניסיון לטפל בקולכיצין בתחילת ההתקף בלבד, בחולים אחרים, לא נשא תוצאות חיוביות. בשנת 1970, ניסה ד"ר סטפן גולדפינגר את התרופה קולכיצין ששימשה אצל רופאה סינית למניעת התקפים של שיגדון, ומצא שהתרופה מנעה התקפים בחמישה חולים. בעקבות זאת, ביצע פרס מחקר רחב היקף על מאות חולים והוכיח שהקולכיצין יעילה במניעת התקפים ושקיעת העמילואיד.

 אפידמיולוגיה 
קדחת ים-תיכונית משפחתית היא מחלה השייכת לקבוצת מחלות הקרויות מחלות אוטו-אינפלמטריות. הגן האחראי למחלה מקודד חלבון הקרוי pyrin, המבוטא בתאי דם לבנים וכן בפיברובלסטים. חלבון זה שולט על מספר תהליכים המביאים בתורם לעליה בהפרשת אינטרלוקין 1 בתא וליצירת ההתקפים של המחלה.

בשנת 1960, בסקירה של 262 חולים במחלה נמצא ששישה היו ערבים, שישה היו אשכנזים, שלושה מהם מרומניה, ו-250 היו ספרדים. בין החולים לא היה אף תימני או פרסי. לגבי 258 חולים מחוץ לישראל נמצא ש-133 מתוכם היו יהודים, ברובם המוחלט לא אשכנזים, 101 מהם היו מצפון אפריקה. הלא יהודים היו ארמנים וערבים מהמזרח התיכון, רק אחד מהם מצפון אפריקה.

בתחילה מחלה זו זוהתה אצל יהודים ממוצא מזרחי (בעיקר מהמזרח התיכון וצפון אפריקה) וכן אצל ארמניים, ערבים וטורקים, אולם לאחר התפתחות הזיהוי הגנטי התגלתה המחלה גם אצל יהודים ממוצא אשכנזי, וקבוצות אוכלוסין ממוצא ים-תיכוני, כמו גם תיאורי מקרה אצל חולים ללא קשר למוצא ים תיכוני.

 הסתמנות קלינית 

המחלה עצמה יכולה להתחיל בגיל מוקדם, ועד גיל 20 כ-90% מן החולים יציינו כי היה להם לפחות התקף אחד. ההתקפים הם סימן ההיכר של המחלה ומלווים בכמעט כל המקרים בעלייה של חום ובכאבי בטן. ההתקף עצמו קצר ומתרחש בין יממה ל-3 יממות, ואין חוקיות בין משך הזמן העובר בין התקף להתקף - לעיתים ההתקפים תכופים ולעיתים יחלפו שנים עד להתקף הבא.

התסמינים הקליניים
תסמיני המחלה הם התקפי חום גבוה, כאבי בטן עזים, צמרמורות, דלקות מפרקים ופעמים רבות נזק כלייתי חמור שהסתיים לעיתים קרובות במות החולה.
 חום גבוה - כמעט תמיד קיים, לעיתים עד כדי פרכוסי חום.
 כאבי בטן - אשר יכולים להיות עדינים ועד לכאבי בטן חריפים המדמים מצב של בטן חריפה.
 התקפים פלאורליים (של האדר) - לרוב כאבים חדים בחזה הנובעים כתוצאה מתהליך דלקתי באדר, שלעיתים יביא עם הזמן להתעבותו. צילום חזה יכול להדגים תמט או תפליט.
 כאבי מפרקים - יותר נפוצים אצל אוכלוסייה של יהודים יוצאי ארצות ערב (מוטציה M694V). כאבי המפרקים הם לרוב מונוארתיקולריים (של מפרק אחד)- לרוב של הברך, הקרסול או הירך.
 פריחה דמוית שושנה בעור (erysipelas like erythema) - לרוב באזורים שונים ברגליים. פריחה זו גם היא נפוצה בעיקר אצל חולים עם מוטציה M694V.
 כאבי שרירים לאחר פעילות גופנית (exercise induced myalgia).
 דלקת של שק האשכים - לרוב אצל ילדים טרום גיל ההתבגרות.
 מחלה פריקרדיאלית - נדיר יחסית.
 כשליש מהנשים החולות ב-FMF סובלות גם מבעיות פוריות הנובעות מדלקות חוזרות ברירית חלל הבטן.

 עמילואידוזיס 

עמילואידוזיס הוא סיבוך של המחלה, שאירע אצל חולים רבים טרם הטיפול בקולכיצין. עמילואידוזיס הוא שקיעה של חלבון מסוג עמילואיד A, אשר עולה במצבי דלקת, ושוקע בכליות, באדרנל וברקמות אחרות כמו ריאות, טחול, מעיים ואשכים. כשמטופל מציג בין התקפים הימצאות של חלבון בשתן (פרוטאינוריה) יש לחשוד בעמילואידוזיס.

בין גורמי הסיכון לפיתוח עמילואידוזיס הם:
 היענות נמוכה לטיפול בקולכיצין
 מין (זכר)
 סיפור משפחתי של עמילואידוזיס
מוטציה M694V
 גנוטיפ מסוג SAA 1

 אבחנה 

בשנות האלפיים התגלה הגן הקשור למחלה. גן זה יוצר מוטציות בחלבון הנקרא פירין (pyrin), לו תפקיד חשוב ביצירת דלקת. ניתן לבצע בדיקת סקר גנטית לגילוי נשאות סמויה למחלה זו, אך בדיקה זו אינה מומלצת.
בהתקפים טיפוסיים, ניתן לבצע את האבחנה בהתבסס רק על הקליניקה ללא צורך בבדיקות אחרות. כך למשל - בזמן התקף ניתן על ידי בדיקות דם לאבחן קיום דלקת במקומות שונים ומשתנים על ידי שקיעת דם מהירה, עלייה בתאי דם לבנים ובעלייה בפיברינוגן.

במקרים בהם ההתקפים לא טיפוסיים או שהתמונה הקלינית אינה ברורה, ניתן לבצע בדיקה גנטית. המוטציות עצמן שונות זו מזו, כך למשל, המוטציה M694V מקושרת לגיל הופעה מוקדם יותר ולמחלה הכוללת כאבי מפרקים, פריחה ועמילואידוזיס, בעוד שמוטציות כגון E148Q מקושרות במחלה קלה יותר. בדיקה גנטית לאדם שאינו חולה אינה מומלצת.

 הטיפול 

הטיפול העיקרי בחולי FMF הוא במתן תרופה הנקראת קולכיצין ששימשה בעבר לטיפול בדלקות מפרקים. מקורה מהצמח סתוונית היורה. הקולכיצין, בנטילה יומית, מונעת או לפחות מפחיתה את תדירות התקפי המחלה, אך בזמן התקף אינה מועילה. הקולכיצין גם מונע את העמילואידוזיס (שקיעת החלבון עמילואיד A).

תופעות לוואי נפוצות של קולכיצין כוללות כאבי בטן, אי סבילות ללקטוז, בחילה ושלשול. נטילה לפני ההריון מקושרת לעלייה קלה בסיכון לעובר עם תסמונת דאון.

רוב חולי ה-FMF נוטלים קולכיצין באופן קבוע וסדיר ומתפקדים כאנשים בריאים החיים ומתפקדים באופן נורמטיבי. ההתקדמות הגדולה בהבנת הבסיס הגנטי המולקולרי והקליני של המחלה מאפשר היום יכולת אבחון משופרת, שיפור בטיפול ומניעת תופעות לוואי הנובעות מחוסר טיפול.

 תסמונות נוספות 

לאחר גילוי הגן ל-FMF, נוספו גנים אחרים הקשורים לתסמונות המערבות אף הן הופעה של חום אינטרמיטנטי יחד עם תסמינים קליניים נוספים. בין התסמונות הללו ניתן למנות את הבאות:
 TRAPS - זוהי תסמונת המועברת באופן דומיננטי. תסמונת זו לרוב מתחילה בגיל הילדות כאשר ההתקפים עצמם יכולים להימשך בין יום יומיים ועד לתקופה ארוכה יחסית. המחלה כוללת את ההתקפים הקיימים ב-FMF, ומלבד זאת מעורבות של העיניים (דלקת הלחמית ובצקת פרי-אורביטלית). לעיתים יש כאבי מפרקים נודדים. מחלה זו מגיבה יותר טוב לסטרואידים מאשר לקולכיצין, והפגם הגנטי במחלה מתרחש כתוצאה מפגם ברצפטור ל-TNF. אצל חלק מן החולים יש התפתחות של עמילואידוזיס.
 HIDS - זוהי תסמונת המועברת באופן רצסיבי, ותוקפת בעיקר אנשים ממוצא צפון אירופאי. המוטציה במחלה זו היא באנזים mevalonate kinase וניתן למצוא אצל חולים אלו רמות מוגברות של mevalonate בשתן. מחלה זו מתחילה בתקופת הינקות וההתקפים נמשכים בין 3–5 ימים. בנוסף להתקפי החום יש אדנופתיה צווארית ופריחה מפושטת מקולופפולרית וכן אפטות בפה. אין טיפול מבוסס במחלה זו.
 CAPS - קבוצת של 3 מחלות הכוללות הפרעה בגן המקודד לחלבון הקרוי cryopyrin. שלוש המחלות מקבוצה זו נקראות FCAS, MWS, ו-NOMID. NOMID היא הצורה הקשה יחסית משלוש המחלות הללו, וכוללת התקפים כרוניים של דלקת קרום המוח שאיננה זיהומית, כאבי מפרקים טיפוסיים ופריחה. FCAS היא מחלה המאופיינת בצמרמורות, חום, כאבי ראש, כאבי פרקים, דלקות בעיניים ופריחה דמוית אורטיקריה בתגובה לקור. ב- MWS יש פריחה אולם שלא בתגובה לקור, כמו גם חום, כאבי בטן, כאבי מפרקים ולאורך זמן אובדן שמיעה סנסו-נוירלי. אצל חולים מכל קבוצות מחלות אלו ניתן למצוא עליה ברמות אינטרלוקין 1b בדם, והם מגיבים באופן דרמטי לזריקות של מעכבי אינטרלוקין 1.

קישורים חיצוניים


קדחת ים תיכונית (מחלת FMF) באתר כמוני
עמותת עינבר לחולי קדחת ים תיכונית FMF בפייסבוק
 כיצד פוצחה התעלומה של קדחת ים תיכונית - הרצאה של פרופ' מרדכי פרס - עמותת עינבר, אתר יוטיוב, 15 באוגוסט 2018

הערות שוליים

קטגוריה:מחלות תורשתיות יהודיות
קטגוריה:הפרעות מטבוליות