תופעת לוואי (תרופה)

תופעת לוואי היא תגובה לא רצויה או מזיקה שעלולה להתרחש עקב נטילת תרופות במינונים הרגילים שלה (להבדיל מרעילות מתרופה שמתרחשת כשניטלים מינונים גבוהים של התרופה או רעילות על רקע אינטראקציה בין תרופות).

תופעות לוואי הן פן חשוב מאוד של הטיפול התרופתי, וחובה חלה על הרופא, הרוקח ואנשי מקצועות הרפואה להכיר היטב את התרופות שהם נותנים למטופל ואת תופעות הלוואי האפשריות של הטיפול. תופעות לוואי יכולות להיות תופעות לוואי קלות או צפויות מהטיפול התרופתי אך הן עלולות להיות תופעות לוואי קשות או קיצוניות ועלולות לגרום לסכנת חיים.

על פי מחקר שנעשה בשנות ה-90 בארצות הברית, השכיחות של אשפוזים על רקע תופעות לוואי קשות עומד על 6.7% ושכיחות של תופעות לוואי קטלניות מהוות כ-0.32% מהאשפוזים לבתי החולים. ערכים דומים דווחו גם במחקר תצפיתי שנעשה בממלכה המאוחדת. במחקר על מטופלי מרפאות קהילה (כלומר, מחוץ לבתי החולים) דווח כי 4.5% מהם סבלו מתופעת לוואי תרופתית בשנת 2018, והשיעור גבוה יותר בגיל המבוגר. לתופעות לוואי המסוכנות והחמורות השלכות קשות על הבריאות, ועל פי ההערכות בארצות הברית, תופעות לוואי מהוות את הסיבה ה-4 או ה-6 לסיבה לתמותה בעולם.

אף-על-פי שתגובות רבות הן קלות יחסית ונעלמות עם הפסקת השימוש בתרופה או עם שינוי במינון שלה, אחרות הן חמורות יותר ונמשכות לאורך זמן. קיימות גם תופעות לוואי של תרופות שמופיעות בתחילת הטיפול, ויש כאלו שמופיעות לאחר זמן רב של שימוש בתרופה.

 הגדרות 
על פי נוהל 6, של משרד הבריאות העוסק בדיווח על תופעות לוואי, תופעות הלוואי מחולקות לשלושה סוגים. משרד הבריאות מייחס את תופעות הלוואי לתכשיר, ותכשיר יכול להיות גם תרופה, תוסף מזון או אביזר מכשור רפואי.

 תופעת לוואי - תופעה לא רצויה ולא מכוונת כתוצאה משימוש בתכשיר. 
 תופעת לוואי חמורה - תופעת לוואי הפיכה או בלתי הפיכה שהתקיים לגביה אחד מאלה: גרמה למוות; מסכנת חיים; גרמה לנכות, למוגבלות קשה או ממושכת או לתחלואה קשה או ממושכת; הצריכה אשפוז או גרמה להארכת אשפוז קיים ; גרמה למום מולד או לפגיעה בהריון כתוצאה מטיפול בתכשיר בתקופת היריון; או אירועים רפואיים משמעותיים אחרים אשר עלולים לסכן את המטופל או שמצריכים התערבות רפואית למניעת המצבים המנויים לעיל.
 תופעת לוואי בשכיחות חריגה – תופעת לוואי שיש עליה בשכיחותה מעבר למוכר (בעלון לרופא או בהתאם לנתוני המעקב של החברה) או למדווח בספרות.

 היסטוריה 
שמאל|ממוזער|250px| תינוק שנולד לאמא שנטלה תלידומיד במהלך ההריון. ניתן לראות את השינוי במבנה האצבעות
עד לשנות ה-60 של המאה ה-20, העולם הרפואי לא היה מודע לקיומם של תופעות לוואי. תרופות ממשפחת הברביטוראטים היו תרופות שהשתמשו בהם להשרות שינה. חסרונן של תרופות אלו היה עייפות וטשטוש ביום שלמחרת נטילתם והעולם הרפואי חיפש דרך אחרת. תרופה חדשה שיצאה לשוק בשנת 1957, בשם תלידומיד, הייתה תרופה שתוארה כ-"תרופה בטוחה לחלוטין ללא תופעות לוואי". התרופה ניתנה כנגד חרדה, הפרעות שינה והשתמשו בה בטיפול בבחילות והקאות על רקע ההריון. בתחילת שנות ה-60 החלו להופיע דיווחים חמורים על השימוש בתרופה, מה שמכונה "טרגדיית התלידומיד".

נתגלה כי התרופה גורמת למומי לידה קשים, שהתבטאו בכך שילדים נולדו ללא גפיים או עם גפיים קצרות.

ממצא זה גרם להפסקת שיווק התרופה וגרם לכך שארגון ה-FDA בארצות הברית החל לפתח מערכות לדיווח תופעות לוואי. גם באנגליה החל השימוש בכרטיסים צהובים לדיווח על תופעות לוואי כתוצאה מתרופות.

בישראל, בשנת 2011, הייתה פרשה המכונה "משבר האלטרוקסין" והייתה קשורה להחלפת תכשיר של אלטרוקסין, שהוא הורמון לטיפול בתת-פעילות של בלוטת התריס. החלפת הפורמולה גרמה לתופעות לוואי קשות אצל חלק מהמטופלים שקיבלו את התכשיר החדש. בעקבות משבר האלטרוקסין הוקמה המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי במשרד הבריאות לצורך ניטור ודיווח תופעות לוואי.

 סיווג של תופעות לוואי 
קיימים מספר דרכים לסווג את תופעות הלוואי.

 סיווג רוולינס תומפסון Rawlins–Thompson classification  
זהו הסיווג הראשון שנעשה לתופעות לוואי, ופורסם בשנת 1977.  
סיווג זה חילק את תופעות הלוואי לשני סוגים עיקריים:

Type A - תופעות לוואי שהן צפויות מתוך הפעילות הפרמקולוגית של התרופה. 
דוגמאות: אם תרופה משמשת לטיפול ביתר לחץ דם, והיא מורידה את לחץ הדם, תופעת לוואי אפשרית היא תת לחץ דם. 
תרופה משתנת תגרום לתכיפות במתן שתן ותגרום להפרשת מלחים שונים בשתן. 
תרופה המיועדת להשרות שינה תגרום לישנוניות ועייפות.

Type B - תופעות לוואי שאינן צפויות כתוצאה מפעילות פרמקולוגית מתרופות

דוגמאות: פריחה בעור על רקע שימוש בתרופה או אלרגיה על רקע שימוש בתרופה

היתרון של סיווג רוולינס-תומפסון הוא בכך שהוא מאפשר לחלק את תופעות הלוואי לשני סוגים, אך הוא איננו לוקח בחשבון פרמטרים כגון מינון התרופה, תזמון תופעות הלוואי והופעתן ופרמטרים נוספים הגורמים לתופעת הלוואי (כגון מאפייני המטופל, נטילת תרופות נוספות וכדומה).

 סיווג רוולינס תומפסון מורחב 
סיווג זה כולל את שני הסיווגים הראשונים והתווספו לו עוד ארבעה סיווגים של תופעות לוואי:

Type C - תופעות לוואי התלויות במינון ובזמן הנטילה

דוגמה פרדניזון שהוא קורטיקוסטרואיד עלול לגרום לאוסטיאופורוזיס. הופעת תופעת הלוואי תלויה הן במינון שניתן למטופל והן בזמן נטילת הסטרואיד.

Type D - תופעת לוואי מאוחרת

דוגמה תרופה שגורמת לסרטן, זוהי תופעת לוואי שתופיע מאוחר ולא באופן מיידי.

Type E - תופעות לוואי הקשורות בהפסקת התרופה

דוגמה תופעות לוואי של גמילה לאחר הפסקת טיפול במורפין

Type F - תופעות לוואי הקשורות בכישלון טיפולי

דוגמה כישלון טיפולי של תרופות נוגדות אפילפסיה בשל תגובה בין תרופתית.

 שיטת DoTS 
שיטה שפותחה על בסיס של שלושה מאפיינים הקשורים בתופעות הלוואי:
 מינון Dose
 תזמון Timing
 עלילות המטופל Susceptibility of the Patient

 D תלויות מינון 
בעבר חשבו שתופעות לוואי אימונולוגיות המערבות את מערכת החיסון, אינן תלויות מינון אלא נוסעות בשל חשיפת התרופה למערכת החיסון. אבל למעשה יש גם חשיבות לכמות (מינון) התרופה שנכנסה לגוף וגרמה לשפעול מערכת החיסון.

קיימות כיום דרכים של הפחתת רגישות לפניצילין לפי פרוטוקול דה-סנסטיזציה, שבו ניתנים מינונים נמוכים של פניצילין בהדרגה, עד הבאת המטופל לחוסר רגישות לפניצילין.

 T תלויות תזמון 
על פי שיטת DoTS, תופעות לוואי יכולות להיות תלויות זמן יכולות להיות:
 תופעות לוואי שאינן תלויות בזמן - כלומר עלולות להופיע בכל שלב של הטיפול בתרופה
 תופעות לוואי שכן תלויות בזמן הנטילה ויכולות להיות באחד מהתזמונים הבאים
 מהירה - תופעות לוואי שמתרחשות לאחר שהתרופה ניתנת בקצב מהיר מידי, כגון סינדרום האדם האדום על רקע מתן ונקומיצין
 להופיע מייד לאחר מנה ראשונה - לדוגמה רגישות יתר לתרופה שמופיעה ישר לאחר נטילת המינון הראשון
 להופיע בתחילת הטיפול - דוגמה כאבי ראש על רקע טיפול בניטרט שמופיעים בהתחלה ואחר כך פוסקים
 להופיע לאחר תחילת הטיפול אבל בדרך כלל לא בתחילת הטיפול 
 להופיע לאחר נטילת תרופה זמן רב - לדוגמה קטרקט לאחר נטילת פרדניזון למשך זמן ארוך
 מעוכבת/ מאוחרת - תופעת לוואי שיכולה להופיע גם זמן רב אחרי שהתרופה הופסקה - כגון סרטן על רקע טיפול בתרופה

 S עלילות המטופל 
גורמים הקשורים במטופל, כגון:
 גורמים גנטיים (כגון שוני גנטי בביטוי של אנזימים המפרקים תרופות) 
 גיל (יש תופעות לוואי שיותר שכיחות בקשישים או בתינוקות), 
 מין, 
 מצבים פיזיולוגיים (כגון היריון),
 מצבי מחלה (כגון אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד) 
 אינטראקציות עם מזון או תרופות נוספות שהמטופל נוטל.

תופעות בלתי צפויות (אידיוסינקרטיות)
תופעות אלו מתרחשות באופן נדיר הרבה יותר, ורק בחלק קטן מאוד מהמטופלים. הדוגמה האופיינית ביותר היא רגישות אלרגית ולא אלרגית לתרופה.
דוגמאות: דיכוי מח העצם על ידי דיפירון, דיכוי מח העצם על ידי קלוזאפין, תגובה אנאפילקטית לפניצילין ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון על רקע מתן תרופות לטיפול באפילפסיה כגון קארבאמזפין.

קישורים חיצוניים

 המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי, באתר משרד הבריאות

 האזרח גואטה - תופעת לוואי

הערות שוליים

קטגוריה:פרמקולוגיה
קטגוריה:מדעי הרוקחות
קטגוריה:תרופות

en:Adverse effect
eu:Albo-ondorio
it:Effetto collaterale (medicina)
pl:Efekt uboczny
zh:不良反应 (医学)