חומצה פולית

חומצה פולית (=חומצת העלים, מכיוון שבודד לראשונה מעלי חסה) - או בצורת היון פולאט - היא ויטמין מסיס במים מקבוצת B, המכונה ויטמין B9. חומצה פולית מונעת מומים קשים בעוברים, ומפחיתה את הסיכון לחלות במחלות לב וכלי דם.

השם בא מהמילה הלטינית folium, שמשמעה עלה. חומצה פולית ניתן להשיג כחלק מהתזונה (בעיקר ירקות עליים ירוקים, קטניות והדרים), כתוסף מזון, תוסף תזונה, או תוסף בגלולה למניעת היריון.

ביוכימיה של פולאט ושל נגזרותיו
שמאל|ממוזער|290px|חומצה פולית - נוסחת מבנה קווית
שם סיסטמטי: ‎ N-[4(2-amino-4-hydroxy-
pteridin-6-ylmethylamino)-
benzoyl]-L(+)-glutamic acid
שמאל|ממוזער|290px|חומצה פולית - מבנה תלת-ממדי (הדמיה ממוחשבת)
סדרת תרכובות של פולאט - טטרא-הידרו-פולאטים - הם חומרי מוצא בריאקציות כימיות של העברת פחמן בודד המעורבות ביצור של ‎dTMP (‎2'-Deoxythymidine-5'-Phosphate) מתוך ‎dUMP (‎2'-Deoxyuridine-5'-Phosphate). תהליך זה נחוץ כדי להפוך את ויטמין B12 לקואנזים הדרוש ליצירת DNA.
חיזור של פולאט (F) יוצר די-הידרו-פולאט ‎Dihydrofolate (FH2) באמצעות האנזים די-הידרו-פולאט רדוקטאז ‎Dihydrofolate Reductase (‎DHFR), וחיזור נוסף באמצעות אותו אנזים יוצר טטרא-הידרו-פולאט ‎Tetrahydrofolate  (‎FH4 או ‎THF).
‎FH4 בתוספת של מתילן (המגיע מאחד מ"תורמי הפחמן" פורמאלדהיד, סרין, גליצין) - יוצר 10,5-מתילן-טטרא-הידרו-פולאט ‎5,10-Methylene Tetrahydrofolate (‎5,10-CH2-FH4). חיזור של (‎5,10-CH2-FH4) יוצר 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט ‎5-Methyl Tetrahydrofolate (‎5-CH3-FH4). לעומת זאת, חמצון של (‎5,10-CH2-FH4) יוצר 10-פורמיל-טטרא-הידרו-פולאט ‎10-Formyl Tetrahydrofolate
(‎10-CHO-FH4) הידוע יותר בשם חומצה פולינית Folinic acid.
מספר תרופות מעורבות בתהליך זה, כגון תרופות מעכבות של DHFR (בהן: טרימתופרים Trimethoprim - ממרכיבי האנטיביוטיקה המוכרת בישראל כ-"רספרים", ופירימתמין Pyrimethamine), או מתוטרקסאט - תרופה נגד סרטן ונגד מחלות אוטואימוניות המעכבת חיזור של הפולאט וחיזור של די-הידרו-פולאט. גם תרופות מקבוצת הסולפונאמידים Sulfonamides קשורות בעקיפין לתהליך זה.

FH4 = טטרא-הידרו-פולאט = ‎Tetrahydrofolate (‎THF)
‎5,10-CH2-FH4 = 10,5-מתילן-טטרא-הידרו-פולאט ‎5,10-Methylene Tetrahydrofolate
‎5-CH3-FH4 = 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט ‎5-Methyl Tetrahydrofolate
‎10-CHO-FH4 = חומצה פולינית Folinic acid
‎dUMP = 2'-דאוקסי-אורידין-5'-פוספאט = ‎2'-Deoxyuridine-5'-Phosphate
‎dTMP = 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט = ‎2'-Deoxythymidine-5'-Phosphate
‎DNA = חומצה דאוקסיריבונוקלאית
Homocysteine = הומוציסטאין
Methionine = מתיונין
‎SAM = S-אדנוזיל-מתיונין = ‎S-Adenosyl-Methionine
‎SAH = S-אדנוזיל-הומוציסטאין = ‎S-Adenosyl-Homocysteine
 = תהליך מתילציה עבור DNA, חלבונים ושומנים
NADPH = הצורה המחוזרת ו+NADP = הצורה המחומצנת של ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאטיד פוספאט
DHFR = די-הידרו-פולאט רדוקטאז
SHMT = סרין הידרוקסי-מתיל-טרנספראז ‎Serine Hydroxymethyltransferase
MTHFR = מתילן-טטרא-הידרו-פולאט רדוקטאז
MS = מתיונין סינתאז 
MeB12 = מתילקובלמין משמש כקואנזים למתיונין סינתאז.
TS = תימידילאט סינטאז ‎Thymidylate Synthase

תפקידים ביולוגיים
חומצה פולית (פולאט) הכרחית לייצור תאים חדשים ולשימורם, והיא חשובה במיוחד בתקופות של חלוקת תאים מהירה - כגון בגדילת תינוקות ובהיריון. פולאט נחוץ לשכפול DNA, ועוזר במניעת שינויים גנטיים העלולים לגרום לסרטן. בין השאר, פולאט משתתף בייצור תאי הדם האדומים.

חומצה פולית ונגזרותיה הפעילות מהוות מקור לתרכובות פחמן בודד בתא (כדוגמת קב' מתיל CH3). קבוצות מתיל שמקורם בחומצה הפולית בהמשך יתווספו אל ה-DNA על ידי אנזימים הקרויים מתיל טרנספראזות באתרים ייעודיים (אתרי CpG - ציטוזין-פוספט-גואנין) וימנעו שעתוק של גנים. בשלבים שונים של ההתפתחות העוברית יש צורך בדגמי השתקה שונים של ה-DNA בגנום. כדי שתהיה התפתחות עוברית תקינה דרושים דגמים ספציפיים של גנום ממותל (עבר מתילציה).

חוסר חומצה פולית

חוסר בחומצה פולית פוגע ביצירת DNA וחלוקת תאים ועלול לגרום לאנמיה מגלובלסטית. עיקר הפגיעה היא בבני אדם בוגרים הוא בתאים שיש בהם תחלופה גבוהה, כמו מח העצם ותאי הדם האדומים.

מחסור בחומצה פולית בשלב מוקדם של ההיריון – עוד לפני שהאישה יודעת שהיא הרה – עלול לגרום למומים בתעלה העצבית ובמוח. זאת משום שבשבועות הראשונים להיריון מתפתחים איברי הגוף של העובר ובכללם המוח, וחומצה פולית חיונית לתהליך חלוקת התאים והתפתחות המערכת העצבית והמוח בעוברים. נטילת חומצה פולית לפני ההיריון ובהיריון מפחיתה באופן משמעותי את הסיכון למומים אלה.

מחסור בחומצה פולית, גורם למיעוט של תורמי קבוצות מתיל, וכתוצאה מכך למיעוט מתילציות בגנום. מצב הנקרא גם היפו-מתילציה. היפו-מתילציה בתורה תגרום ליצירת דגמי DNA ממותל שונים מהדרוש בהתפתחות עוברית תקינה, משפיעה על ביטוי גנים וכתוצאה מכך יכולה לגרום לפרוליפרציה תאית, דיפרנציאציה (התמיינות תאים) מוקדמת או אפופטוזה (מוות תאי מתוכנן) של התא. ניכר כי לא רק מתילציות על גנים ספציפיים אחראית לשינוי בביטוי הגנטי אלא גם מיקרו-רנ"א (mi-RNA.(mi-RNA יוצר מולקולות של RNA דו-גדילי עם קטעי RNA שליח אחרי ששועתק מגנים בגרעין. יצירת המולקולה הדו-גדילית מונעת את התרגום של ה-RNA לחלבון ובכך נמנע ביטוי אותו הגן. נמצא כי אתרים רבים בגנום המקודדים ל-mi-RNA נמצאים בסמיכות לאתרי CpG בגנום ומושפעים מאוד ממתילציות. לכן, ישנה ההנחה הסבירה כי מחסור בחומצה פולית הגורם להיפו-מתילציה משפיע על ביטוי גנים גם בתהליך של ביטוי לא תקין של mi-RNA.

עודף חומצה פולית
הסיכון בהרעלה עקב עודף חומצה פולית נמוך מאוד (כיוון שהיא מסיסה במים). עם זאת, עודף בחומצה פולית עלול למסך חוסר של ויטמין B12 בכך שהוא מתקן אנמיה עקב חוסר של ויטמין B12, ללא שהוא מתקן את שאר הנזקים הנובעים מחוסר בוויטמין B12, ואת הפגיעה של חוסר זה במערכת העצבים. בהתאם קבעו רשויות הבריאות סף עליון של חומצה פולית ברמה של 1,000 מיקרוגרם ליום. עם זאת, קיימות דרכים אחרות להתמודד עם בעיית המיסוך, כמו נטילת תוספת של ויטמין B12 על ידי כל מי שנמצא בקבוצת סיכון לחוסר בוויטמין B12, או אבחון חוסר בוויטמין B12 בדרכים אחרות שאינן תלויות באנמיה, כמקובל כיום.

החל משנת 2006 החלו להצטבר אינדיקציות ראשוניות לכך שעודף בחומצה פולית מגבירה את הסיכון לסרטן, במיוחד סרטן המעי הגס. מחקרים בבעלי חיים, עם מינונים של חומצה פולית הגבוהים פי 4–10 מהרמה המומלצת, מצאו קשר בין עודף חומצה פולית לבין סרטן המעי הגס. ההערכה היא שחומצה פולית אמנם מדכאת היווצרות של נגעים חדשים ובכך מורידה את הסיכון לסרטן, אך מאיצה גידול של גידולים קיימים, ובכך מגבירה את הסיכון לסרטן.

הועלו השערות לגבי נזקים נוספים של עודף חומצה פולית, כמו האצה של הירידה הקוגניטיבית עם הגיל. כן הועלתה האפשרות שרמות גבוהות של חומצה פולית מורידות את היעילות של תרופות המנטרלות את הפעילות של חומצה פולית, ומשמשות לכימותרפיה וטיפול באפילפסיה.

 צריכה יומית 
סקרים שנעשו בקרב האוכלוסייה בארצות הברית ובישראל מצאו שבקרב נשים רבות יש מחסור בחומצה פולית מהמזון שהן צורכות.

סקר מגרמניה שפורסם בשנת 2015 מצא צריכה יומית חציונית של 191 מיקרוגרם ליום בקרב גברים ו-168 מיקרוגרם בקרב נשים. סקירה משנת 2009 של סקרים שונים באיחוד האירופי מצא צריכה ממוצעת או חציונית של בין 122 ל-339 מיקרוגרם בקרב גברים ובין 151–345 בקרב נשים. הצריכה שנמצאה הייתה נמוכה מהמומלץ עבור נשים בכל המדינות באירופה שנסקרו חוץ מבלגיה והממלכה המאוחדת ובקרב גברים נמצא מחסור בצרפת, גרמניה, הונגריה, הולנד ושוודיה.

 צריכה יומית מומלצת 
במדינות שונות קיימות המלצות שונות על הצריכה היומית של חומצה פולית, ואלו נובעות משיטות שונות לקביעת המנה המומלצת. הערכים הנמוכים יותר נובעים באופן כללי ממדידות שנעשו במטרה לוודא יציבות בשיעור החומצה הפולית בכבד. הערכים הגבוהים יותר נובעים ממדידות שמטרתן שימור רמה נמוכה של הומוציסטאין בפלזמה מתוך הנחה שהומוציסטאין הוא גורם סיכון למחלות לב.

מינון מומלץ של פולאט לאנשים בריאים:
רשות ממליצהגבריםנשים(19+)(19+)נשים בהיריוןנשים מניקותFDA400 µg400 µg600 µg500 µgהוועדה המדעית על מזון  של האיחוד האירופי (SCF)200 µg200 µg400 µg350 µg1 µg של פולאט מהמזון = 0.6 µg של חומצה פולית הניתנת כתרופה או כתוסף מזון

הוועדה המדעית על מזון  של האיחוד האירופי ממליצה לילדים על בין 200 מיקרוגרם ליום לבני 1-3 עד 800 מיקרוגרם ליום לבני 15-17. בקרב מדינות שונות באירופה הערך המומלץ נע בין 200-400 מיקרוגרם לבוגרים, בין 300-600 להריוניות ובין 260–600 למניקות. רשויות הבריאות של גרמניה, אוסטריה ושווייץ ממליצות על צריכה של 300 מיקרוגרם חומצה פולית ביום ולא יותר מ-1000 מיקרוגרם ליום.

לסובלים מפגם גנטי חסר MTHFR מומלץ על ערכים גבוהים יותר שיכולים להגיע עד 5,000 µg (מיקרוגרם) ביום. במצבים רפואיים שונים, מתן חומצה פולית לא יועיל, עקב מחלות מטבוליות מסוימות, או עקב תרופות כגון מתוטרקסט. במקרים כאלה הפתרון הוא מתן של חומצה פולינית.

בהיריון
חומצה פולית נדרשת בכמות יחסית גדולה בתחילת ההיריון, בזמן שבו איברי הגוף של העובר ובכללם התעלה העצבית, שממנה מתפתחים המוח ועמוד השדרה, מתפתחים באופן מואץ ומהיר במיוחד. מחסור בחומצה פולית עלול להביא לפגמים מולדים אצל הילוד, פגמים בתעלה העצבית, שגורמים לעיוותים בעמוד השדרה, כמו ספינה ביפידה, בגולגולת ובמוח, למשל אננצפלוס, ואפילו למוות. מאחר שהתעלה העצבית נסגרת כבר בשבוע השלישי או הרביעי לאחר ההפריה, חשוב שלאשה יהיה מאגר זמין של חומצה פולית בעת הכניסה להיריון.

צריכת אלכוהול בהיריון פוגעת בהעברת החומצה הפולית מהאם לעובר, ועל כן מומלץ לנשים בהיריון שלא לשתות משקאות חריפים.

ב-1931 הוכח שניתן לטפל באנמיה של ההיריון באמצעות תרכיז שמרים, ולאחר מכן זוהה פולאט כחומר שגורם לתיקון האנמיה. ב-1941 הצליחו להפיק פולאט מעלי תרד, וב-1946 למדו לסנתז אותו.

בעקבות מחקרים מוקדמים על חשד לקשר בין מומים מולדים לבין תזונה לקויה, הוביל ניקולס וולד , החל משנת 1983, מחקר רחב היקף שבדק את התועלת שבמתן חומצה פולית לנשים לקראת היריון, למניעת מומים מולדים. המחקר הופסק בשנת 1991 לאחר שהוצגו תוצאות שהראו שמתן חומצה פולית מונעת את רוב המומים המולדים בתעלה העצבית. בעקבות מחקר זה, בשנת 1992, הומלץ לנשים לקראת היריון ובתחילתו, על ידי המרכזים לבקרת מחלות ומניעתן, ליטול תוסף של חומצה פולית.

בישראל
בעקבות המלצת המרכזים לבקרת מחלות ומניעתן, בצע משרד הבריאות סקר תזונתי להערכת החסרים התזונתיים בישראל. בשנת 1999, לאחר השלמת שלב ה"פיילוט" של הסקר, הסתמן כי צריכת החומצה הפולית בישראל נמוכה מן המינון היומי המומלץ, והוכן לוח זמנים להעשרת המזון בחומצה פולית, אשר תוכנן להתחיל בספטמבר 2000. בתחילת שנת 2000 התגבשה במשרד הבריאות ההכרה בדבר יעילותה של חומצה פולית למניעת מומים מולדים בעובר, והוכנה טיוטת "נוהל לטיפול באישה הרה" הכוללת המלצה לנטילת חומצה פולית לפני הכניסה להיריון. לאחר שהוסדר ייבואן של טבליות חומצה פולית במינון הנדרש, פורסם בחודש אוגוסט 2000 תדריך הכולל המלצה לנטילת חומצה פולית במינון של 0.4 מ"ג ליום "לכל הנשים העשויות להרות, בדגש על התקופה של כ-3 חודשים לפני תחילת ההיריון, ובמשך שלושת החודשים הראשונים להיריון".

כבר בשנת 1994, הופיעה האפשרות של קשר בין חוסר בחומצה פולית לבין מומים בחוט השדרה בספרים על היריון ולידה בעברית, עם המלצה לנשים שהיה להן בעבר עובר בעל מום הקשור למערכת העצבים המרכזית ליטול חומצה פולית שלושה חודשים לפני ההיריון ודיווח על כך שבארצות הברית מומלץ כך לכל הנשים בגיל הפוריות שייתכן שיהרו.

בשנת 2000, בטרם הוצאת ההמלצה של משרד הבריאות על צריכת תוסף חומצה פולית, היה שיעור המומים הארצי 1.17 מכל 1000 לידות במגזר היהודי, ו-2.2 מכל 1000 לידות במגזר הערבי. ב-2004, לאחר יישום ההמלצות, ירד שיעור המומים ל-0.81 לכל 1000 לידות במגזר היהודי, ו-1.67 לידות מומים בכל 1000 לידות במגזר הערבי.

מקורות לחומצה פולית
מקורות טבעיים
חומצה פולית נמצאת באופן טבעי בירקות-עלים כגון תרד, לפת, אפונה, קטניות, דגנים וסוגים נוספים של ירקות ופירות עשירים בפולאט, בבטטות ותפוחי אדמה.

העשרת מזון
במדינות שונות נהוג להוסיף חומצה פולית למזונות שונים בהחלטה וולונטרית של היצרנים. מאכלים שיש מהם המועשרים בחומצה פולית כוללים מוצרי חלב, דגני בוקר, חטיפי אנרגיה, מיצי פירות, ממרחי שומן, לחם ומשקאות. העשרה וולונטרית מקובלת כמעט בכל מדינות אירופה, למעט שוודיה בה היא אינה נהוגה כלל ודנמרק ונורווגיה בה ההעשרה דורשת אישור.

במעל 50 מדינות, בהן ארצות הברית וקנדה יש העשרה חובה על פי חוק בחומצה פולית, בעיקר של קמח.

נטילה כתוסף

במגוון גדול של תוספי תזונה מעורבים שניתן ליטול לצד הארוחות קיים המינון המומלץ של חומצה פולית. יש תוספים המכילים 400 מיקרוגרם חומצה פולית בלבד, ויש תוספים מסוג "מולטי ויטמין" המכילים מגוון ויטמינים וביניהם גם מינון זה של חומצה פולית. לעיתים ניתן על פי מרשם לקבל את התוסף במינון של 5 מ"ג לטבלייה.

רשויות הבריאות ממליצות על צריכה של תוסף של חומצה פולית בשלושת החודשים שלפני ההיריון ובטרימסטר הראשון של ההיריון, ואף לאורך כל גיל הפוריות.

לפי המלצות משרד הבריאות, החומצה הפולית הטבעית הנמצאת במזונות אינה תחליף לנטילת חומצה פולית בטבליות, גלולות ותוספים, על מנת שהיא תיספג בגוף במלואה.

 קישורים חיצוניים 

 פרופ' גדעון קורן, חומצה פולית לפני היריון באתר "תינוק ישראלי"
 על חומצה פולית וגלולות - "אינפומד"



 Dietary Supplement Fact Sheet: Folate - Office of Dietary Supplements • NIH Clinical Center • National Institutes of Health
 Linus Pauling Institute - Micronutrient Information Center - Folic acid*Investigation & Management of Vitamin B12 and Folate Deficiency - Guidelines and Protocols Advisory Committee, British Columbia, Canada
 Megaloblastic Anemia - University of Virginia / Health System / Pathology 
Shookhoff, J. M., & Gallicano, G. I. (2010). A new perspective on neural tube defects: folic acid and microRNA misexpression. genesis, 48(5), 282-294.
אליסה בן חיים, על תופעות הלוואי של חומצה פולית. 7 ביולי 2018


 הערות שוליים 

קטגוריה:ויטמינים
קטגוריה:תרופות
קטגוריה:תוספי תזונה