מנגנון פאראקריני

באנגלית: Paracrine Signaling: המונח "פאראקריני" Paracrine, (מיוונית: Para = ליד, Krinein = להפריש) הוא תגובה של תקשורת תאית (Cell-Cell Signaling) שבה תא אחד משפיע על תאים שכנים באמצעות הפרשת מולקולות איתות. האות הוא ליגנד, שמתקשר לקולטן ספציפי על הממברנה של תא שכן.

 מטרת המנגנון 
 תקשורת בין תאית 
בכל היצורים הרב-תאיים, כולל צמחים, קיימת תקשורת בין תאית בתוך הרקמה ובין רקמות. התקשורת מתחילה בהכרות הדדית של תאים שכנים הנמצאים במגע עם התא. אבל גם בין תאים קרובים מרקמות שונות אבל מקיימים מגע, כמו עצם ושריר. המנגנון גם מסייע בהכוונת תאים לאזור הנכון להם, כמו יצירת כלי דם ואקסונים של מערכת העצבים.

 עקרון הפעולה הפאראקריני 
מולקולות איתות (ליגנד): התא השולח (התא המפריש) מייצר ומפריש מתווכים כימיים (כמו גורמי גדילה, ציטוקינים או כימוקינים) אל תוך הנוזל הבין-תאי (Interstitial Fluid) באמצעות מגע ישיר עם ממברנת התא השכן. הליגנד נקשר לקולטן הייחודי לו ופועל על התא כמו הורמון המפעיל גנים ספציפיים, המייצרים את החלבונים והאנזימים הנדרשים.

טווח קצר: המולקולות המופרשות פועלות על תאי מטרה הנמצאים בסמיכות מיידית לתא המפריש. המולקולות מתפזרות למרחק קצר בלבד לפני שהן מפורקות או נקשרות לתאי המטרה.
ממוזער|הקשר הפאראקריני: תא מפריש ליגנד, הנקלט על-ידי רצפטור על התא המקבל וגורם לתגובה ספציפית של התא המקבל, למשל במערכת העצבים. לעיתים תאים מחליפים אותות, כל אחד קולט ומקבל (למשל במערכת החיסונית).
תאי מטרה: תאי המטרה חייבים להכיל קולטנים (Receptors) ספציפיים על פני הממברנה החיצונית שלהם, המסוגלים להיקשר לליגנד. הקישור הזה מעורר תגובה תאית פנימית (מעבר אותות). האותות יכולים להיות מעבר אלקטרונים ויצירת פוטנציאל כמו בתאי עצב, או פקטורים

המשפעלים תגובות כימיות.

 השוואה לסוגי תקשורת אחרים 
סוג מנגנוןתיאורטווח השפעהדוגמהפאראקריני (Paracrine)תא משפיע על תא שכן (בסביבה המקומית).קצרתגובה דלקתית, גורמי גדילה בריפוי פצע.אנדוקריני (Endocrine)תא מפריש הורמונים לזרם הדם, המגיעים לתאי מטרה מרוחקים.ארוךאינסולין, הורמוני בלוטת התריס.אוטוקריני (Autocrine)תא מפריש חומר המשפיע עליו עצמו (על אותו תא).קצר מאודויסות עצמי של תאי חיסון, תאי סרטן.

 מנגנון פאראקריני בריפוי פצעים 
 השלב הראשון: בלימת הנזק והפרשת האות 
הפעולה הפאראקרינית מתחילה כאשר מתרחשת פציעה למשל חתך בעור: האותות יכולים להיות ליגנדים ספציפיים, או חלקי תא פגוע הדולפים לנוזל הבין תאי ומוסעים בדם. לכן נוסף לתגובה פאראקרינית תתרחש גם תגובה עצבית ואנדוקרינית כמו תחושות הכאב והפרשת הורמונים אנדוגניים.

 א. צמצום נזק 
ממוזער|תא פגום או סרטני מפריש סיגנל לתא Tk (תא מקרופג T ציטוטוקסי), הקורא להשמדתו.
חומרים המופרשים מתאים פגועים, פועלים על תאי דם, בעיקר טסיות דם (Platelets) הגורמות לעצירת שטפי הדם באמצעות מנגנון קרישת הדם. תאי מערכת החיסון כגון מקרופג'ים (Macrophages) מגיעים לאזור הפצוע בעזרת כימטוכסיס (נהירה), לעבר מרכז הפגיעה. במנגנון זה הפעילות הכימוטקטית קשורה להעברת האות דרך מחזור הדם ונוזל הפלסמה הבין תאית, שלב זה הוא תגובה ראשונית למניעת נזק נוסף על-ידי חיידקים פתוגניים, שטפי דם וזיהום.

 ב. יצירת מחסום ורקמת הגנה 
שחרור גורמי גדילה: תאים אלו מופעלים ומשחררים מגוון גורמי גדילה (Growth Factors) ומולקולות איתות נוספות אל תוך הנוזל הבין-תאי המקומי. הגורמים לחלוקה מהירה של שכבת תאים מבודדת מהרקמה הקרובה ופני השטח שבאים במגע עם התאים השכנים והאוויר.

 ג. פקטורים הקשורים לריפוי 
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF): פקטור (ליגנד ספציפי הפועל על הממברנות) המופרש על-ידי טסיות הדם הצמודות ביותר לרקמה הפצועה וגורם להתחלקות תאים מהירה.

Fibroblast Growth Factor (FGF): פקטור המופרש על-ידי תאים פיברובלסטיים, תאים של רקמת חיבור היוצרים רשת ורקמה צלקתית.

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF: פקטור המופרש מהאנדותל של כלי הדם ומאפשר יצירת כלי דם חדשים במקום אלה שנפגעו.

 שלב שני: פעולה מקומית על תאי המטרה 
מולקולות הפקטורים נעות למרחק קצר ומשפיעות על התאים הסמוכים: הן אינן מגיעות למחזור הדם וכך גם מונעות תופעות אוטואימוניות.

תאי המטרה: התאים העיקריים בסביבה המושפעת הם פיברובלסטים (Fibroblasts), תאי אנדותל (Endothelial Cells) ותאי אפידרמיס (Epidermal Cells).

הקישור לקולטן: גורם הגדילה (כמו PDGF) נקשר לקולטן ספציפי שנמצא על פני השטח של תא המטרה (למשל פיברובלסט).
ממוזער|מעבר האות: ליגנדים (EGF,TGF,) נקשרים לרצפטור, הבנוי משתי מולקולות מקבילות עלהממברנה עם ההתקשרות נוצר קשר זרחני (קשירת ATP), ומועבר אות (אותות שונים מסומנים בירוק) אל גרעין התא ומפעילים גנים רגולטורים השולטים בקבוצות גנים ספציפיות, להתרבות או המתה של התא (אפופטוזיס),נדידה או הפרשת אנזימים.
מעבר האות (Signal Transduction): הקישור לקולטן מפעיל שרשרת תגובות כימיות בתוך תא המטרה. האותות מתקבלים לא רק מהתאים הפגועים אלא גם מהתאים השכנים ותאי מערכת החיסון הנמצאים בקרבתם. נוצרת שרשרת של העברת אותות ויצירת ליגנדים ממקומות שונים אבל סמוכים ודרך הנוזל הבין תאי. כושר התנועה של תאים בעקבות האותות והכימוטקסיס מביא לנדידת תאים, כמו תאי אפיתל, פיברובלסטים ותאי דם לבנים לסוגיהם, לפי סדר התגובות הנדרשות משלב הפגיעה ועד הריפוי.

 סיכום התגובה התאית הפאראקרינית 
האיתות הפאראקריני גורם לתאי המטרה לבצע פעולות החיוניות לריפוי:
גורם גדילה פאראקריניתא המטרה העיקריהתגובה התאית (התוצאה)PDGF, FGFפיברובלסטיםפרוליפרציה (התחלקות) ונדידה לאזור הפצע ליצירת רקמת חיבור (צלקת).VEGFתאי אנדותלאנגיוגנזה (יצירת כלי דם חדשים) להבאת חמצן וחומרי מזון חיוניים לאזור הריפוי.EGFתאי אפידרמיסהתחלקות ונדידה כדי לכסות את הפצע (אפיתליזציה).

 תגובה פאראקרינית בוויסות הפעילות בקיבה 
מערכת העיכול מורכבת מאורגנים (יחידות או איברים להם תפקיד ספציפי) שונים שכל אחד משתתף בתהליך לאורך כל המערכת. כדוגמה תוצג התגובה הפאראקרינית בקיבה. כאשר מזון מגיע לקיבה, מופרשת חומצה (HCl) כדי להתחיל את תהליך העיכול ולהשמיד חיידקים. השליטה על תהליך זה היא דוגמה לאיתות פאראקריני מקומי.

 המערכת הפאראקרינית בקיבה 
התהליך מתרחש בתוך בלוטות הקיבה (Gastric Glands) בדופן הקיבה. הוא מנוהל במקביל על ידי המערכת העצבית האוטונומית והמערכת האנדוקרינית המפרישה הורמונים כמו גסטרין. השילוב ביניהם יוצר תקשורת פאראקרינית קיצרת טווח בין התאים שבבלוטות.

 סוגי התא המפריש (Paracrine Cell) 
תאים משופעלים: תאים אלה מגיבים לאותות המתקבלים ממערכת העצבים, וקולטנים להורמונים המפקחים על פעילות הקיבה. הם מפרישים שורה של ליגנדים לתאי ECL.

תא ECL (Enterochromaffin-like cell): אלו תאים קטנים השוכנים בסמיכות לתאים הפריאטליים (תאים המפרישים חומצה) בתוך בלוטת הקיבה (Gastric Gland). תפקידם המרכזי של תאי ECL הוא לשמש כמתאמים ומפרישים של האות הפאראקריני שמפעיל את ייצור החומצה.

פעולתם: הפרשת היסטמין בתגובה לאיתותים מרכזיים (כמו ההורמון גסטרין והמוליך העצבי אצטילכולין).

תגובה לגסטרין: תאי ה-ECL הם תאי המטרה העיקריים של ההורמון גסטרין (המופרש על ידי תאי G בבסיס הקיבה). כאשר גסטרין מגיע לתא ECL, הוא מייצר ומפריש היסטמין. גסטרין הוא גם הורמון המשפיע על תחושת הרעב.

הגברה (Amplification): תאי ECL משמשים כמעין תחנת הגברה. במקום שגסטרין יפעיל ישירות את כל התאים הפריאטליים, הוא מפעיל את תאי ECL, שמפרישים היסטמין הפועל באופן פאראקריני על תאי המטרה הצמודים ומבטיח תגובה מקומית חזקה ומתואמת להפרשת חומצה.

מולקולת האיתות: היסטמין (Histamine). תאי ה-ECL מפרישים היסטמין. שהוא גם הורמון המגביר את הזרמת הדם (בדלקת או אלרגיה), בקיבה הוא פועל על התאים המפרישים חומצה.ממוזער|מערכת השליטה על הפרשת חומצה בקיבה. התפקוד המשותף של המערכת העצבית, ההורמונלית והפאראקריניתתא המטרה (Target Cell): התא הפָּרִיאָטָלִי (Parietal Cell) התא האחראי על הפרשת חומצה הידרוכלורית (HCl) לתוך חלל הקיבה.

 במערכת העצבים 
העברת אות בין עצבים נעשית בין נוירונים בסינפסות, קיים גם מערכת תקשורת בין תאי הגליה והנוירונים.
ממוזער|מנגנון פאראקריני בסינפסה: מרווח בין דנדריט לאקסון. האקסון מפריש נוירוטרנסמיטר למרווח הסינפטי שבינו לדנדריט. הדנדריט ן קולט את הטרנסמיטור ובתהליך העברת הסיגנל נוצר פוטנציאל פעולה חשמלי בדנדריט שמפעיל שריר או בלוטה.
בסינפסות, פועלים טרנסמיטורים כמו אצטילכולין ונוראדרנלין, המופרשים מדנדריט העצב המאותת אל העיצבוב המקבל במערכת העצבים המרכזית (גנגליון) במערכת העצבים הסנסורית, (התחושתית) או אל השריר במערכת המוטורית. קיימים נוירוטרנסמיטרים נוספים כמו סרין וגלוטמין GABA ועוד. כל הנוירוטרנסמיטרים פועלים רק על התאים הצמודים להם, ולכן המערכת היא פאראקרינית.

 איתות בין נוירונים ותאי גליה 
דוגמה למערכת פארארקינית במח היא הדרך שבה נוירונים משפיעים על תאי הגלייה (כגון אסטרוציטים) וההפך. תאי הגלייה מהווים את מרבית התאים במח האנושי. הם צמודים לתאי העצב במח, תפקידם לא ברור לגמרי, וכנראה הם מזינים את תאי העצב. לפיכך התקשורת בין תאי העצב ותאי הגלייה הוא הכרחי לקיום הפעילות העצבית.

 א. תאים הפעילים במח 
תפקידהתא במערכת העצביםמולקולת האיתותתא המטרההתא המפרישנוירון (אחרי פעילות סינפטית)נוירוטרנסמיטורים (כמו גלוטמט)אסטרוציט סמוךהתא המפרישאסטרוציט (תא גליה)נוירו-מודולטורים, ציטוקיניםנוירון, תא גליה אחר

 תפקידים מרכזיים נוספים של איתות פאראקריני במח 
המנגנון הפאראקריני במערכת העצבים חיוני לתהליכים שאינם רק העברת מידע מהירה:
 ויסות זרימת דם: אסטרוציטים יכולים לשחרר מולקולות הפועלות פאראקרינית על כלי דם סמוכים כדי לווסת את אספקת הדם לאזורים פעילים במוח (Neurovascular Coupling).
 התפתחות ותיקון: גורמי גדילה עצביים (Neurotrophic Factors) משוחררים כאותות פאראקריניים על ידי תאי גליה או נוירונים כדי לתמוך בשרידות, גדילה ונדידה של נוירונים במהלך ההתפתחות או לאחר פציעה.
 תגובה דלקתית: תאי מיקרוגלייה (ה"מקרופג'ים" של המוח) משתמשים באיתות פאראקריני (שחרור ציטוקינים וכימוקינים) כדי לגייס תאים אחרים או לווסת את תגובת הדלקת המקומית במוח. זהו מנגנון קריטי במחלות נוירודגנרטיביות כמו מחלת פרקינסון ואלצהיימר.

לסיכום, בעוד שהסינפסה היא ה"קו הטלפון" המהיר של המוח, האיתות הפאראקריני הוא ה"רשת בין - תאית " רחבה יותר, המאפשרת תיאום, תמיכה, וויסות ארוך טווח של הפעילות העצבית ושל בריאות הרקמה.

 הקשר להתפתחות סרטן באדם 
ממוזער|התפתחות גידול סרטני. התאים הסרטניים משחררים אות פאראקריני המגביר התפתחות של כלי דם. האות נוצר כאשר צפיפות התאים מגיעה לסף ונוצר מחסור בחמצן.
תאים סמוכים מתקשרים ביניהם. הם מעבירים זה לזה חומרים כמו סוכרים וחלבונים, חמצן והתאמה האוסמוטית. פקטורים הגורמים להתרבות וגדילה, כמו ציטוקינים TGF (מעודדי גידול), החשובים לתיקון רקמות ופציעה, עשויים להגביר חלוקה ללא קשר לסביבה הביוכימית לפקטורים העוצרים גידול (.האיתות הפאראקריני יוצר לולאת משוב חיובית המעודדת התחלקות בלתי מבוקרת של תאי הסרטן ובכך מניע את צמיחת הגידול). אנגיונזה היא תהליך מעבר תאים מפעילות מתואמת עם הרקמה שסביבם ליצירת התרבות מהירה ואגרסיבית של סרטן. מעבר כזה יכול להגרם על ידי חסימת הרצפטורים, או חסימת יצירת הליגנד מהתאים המאותתים. תאים סרטניים גם מייצרים פקטורים המזרזים צמיחת כלי דם לתוך הגידול, וגם קליטה אגרסיבית של גלוקוז וחומרי הזנה על חשבון הרקמה הסובבת.VEGF פועל באופן פאראקריני על תאי האנדותל, ומגרה אותם להתחלק ולנוע לכיוון הגידול, ובכך ליצור רשת כלי דם חדשה המזינה אותו.

 שינוי של המיקרו-סביבה (Immune Evasion & Remodeling) 
הסרטן משתמש באיתות פאראקריני כדי לשנות את סביבתו הקרובה לטובתו:
 גיוס פיברובלסטים: הגידול מפריש גורמים המגייסים פיברובלסטים (הופך אותם ל-Cancer-Associated Fibroblasts או CAFs-תאים החוברים לסרטן). ה-CAFs משנים את המטריקס החוץ-תאי (ECM) ומפרישים בעצמם כימוקינים וגורמי גדילה שתומכים בהישרדות הגידול, כחלק מהמשוב החיובי של הגברת קצב הגידול.
 דיכוי חיסוני (Immunosuppression): תאי הגידול מפרישים מולקולות פאראקריניות המכוונות לדכא את פעילות תאי החיסון (כגון לימפוציטים Tk ציטוטוקסיים, (תאי T קטלניים שתפקידם להשמיד תאים סוררים)) המגיעים לאזור ומאפשרים לגידול להתחמק מהתגובה החיסונית של הגוף.
 גרורות (Metastasis): כימוקינים המופרשים על ידי הגידול או על ידי איברים מרוחקים (כמו עצם או כבד) יכולים לשמש כאותות פאראקריניים וכימוטקטיים המושכים את תאי הסרטן לחדור אל זרם הדם ולנוע אל אתרי גרורות מועדפים (תאוריה הנקראת "זרע ואדמה"). בגידול תאים סרטניים על מצע מלאכותי מבחינים בתנועת התאים הבודדים להתלכדות והגברת קצב החלוקה.

 תקשורת פאראקרינית במערכת החיסון 
ממוזער|התגובה החיסונית: 1. תא נפגע.2 התא הפגוע מציג אנטיגן באמצעות MHC.  3.תאי T (זיכרון) קולטים את האנטיגן.  4. תאיT מעבירים באיתות פארקריני ישיר ללימפוציטים (תאי B). 5. חלוקה והתרבות של שבט (clone) המכיר את האנטיגן. 6. יצירת נוגדנים.
תקשורת פארקרינית היא ליבת התגובה החיסונית ההומורלית (Humoral Immune Response ( הקשורה למערכת הדם)), שהוא המנגנון שבו הגוף מייצר נוגדנים (אימונוגלובולינים). התהליך מחייב תיאום מדויק בין מרכיבי המערכת. המערכת החיסונית מורכבת מסוגי תאים שונים שלכל אחד תפקיד ביצירת מערכת יעילה, מדייקת וקטלנית, אבל למנוע תקיפה של רקמות בריאות (מצב אוטואימיוני).

 איתות פאראקריני/אוטוקריני (באמצעות ציטוקינים) 
זהו מנגנון התקשורת הנפוץ ביותר, והוא מתבצע באמצעות מולקולות מסיסות המשוחררות לסביבה הקרובה.

הציטוקינים (Cytokines): קבוצה רחבה של חלבונים קטנים (כמו אינטרלוקינים, אינטרפרונים וכימוקינים) המשמשים כשליחים כימיים.

איתות פאראקריני: תא חיסון (למשל מקרופאג) משחרר ציטוקין המשפיע על תא חיסון שכן (למשל, לימפוציט T) כדי להפעיל אותו או לכוון את פעולתו.

הכימוקינים (Chemokines): סוג ספציפי של ציטוקינים, שתפקידם המרכזי הוא ליצור גרדיאנט ריכוז המושך תאים אחרים באופן ממוקד אל מקור הדלקת (כימוטקסיס).

 אינטראקציה תא-תא ישירה (Direct Cell-to-Cell Contact) 
איתות זה מתרחש כאשר קולטנים על פני תא אחד נקשרים לליגנדים על פני תא אחר. זהו תהליך חיוני לשלב הזיהוי וההפעלה המדויקים בשלבים הבאים.

 תצוגת אנטיגן (Antigen Presentation): תא מציג אנטיגן (APC, למשל תא דנדריטי) מציג חלבון זר על גבי מולקולת MHC (Major Histocompatibility Complex). לימפוציט T נקשר לחלבון זה באמצעות קולטן ה-T שלו (TCR).
 קו-סטימולציה (Co-stimulation): בנוסף לזיהוי האנטיגן, נדרשים אותות קשר נוספים (כגון קישור בין מולקולות CD28 על תא ה-T לבין B7 על תא ה-APC) כדי להבטיח שהתגובה החיסונית תצא לפועל רק בנוכחות איום אמיתי. איתות ליצירת המשלים (complement, מרכיב במערכת החיסונית המשתתף בהשמת חיידקים).
 הרג ישיר: לימפוציטים T ציטוטוקסיים (CTLs) ותאי הרג טבעיים (NK cells) יוצרים מגע ישיר עם תא המטרה הנגוע או הסרטני, ומפעילים בו מוות מתוכנת (אפופטוזיס) באמצעות חלבונים כמו פרפורין וגרנזיים.

 איתות אנדוקריני (Hormonal Signaling) 
חלקים מסוימים של מערכת החיסון מושפעים על ידי הורמונים:

קורטיזול: הורמון סטרס המופרש מבלוטת יותרת הכליה, אשר פועל כהורמון על תאי חיסון רבים ומדכא את התגובה הדלקתית. (משפיע על זרימת הדם למקום הזיהום ומעודד נדידת לויקוציטים, ומעורר את המערכת החיסונית (הדנדריטים ותאי T))

 שילוב הפעולה בין המערכת האנדוקרינית (הורמונים), פאראקרינית ואוטוקרינית 

 טבלה מסכמת: מנגנוני תקשורת במערכת החיסון 
מנגנון תקשורתמולקולת איתות / מולקולת קשרדוגמה לתפקידטווח פעולהפאראקריני (כימי מסיס)ציטוקינים (Interleukins, Interferons)הפעלה, התרבות (פרוליפרציה), והתמיינות של תאי חיסון.קצר (בסביבה המיידית)פאראקריני/כימוטקסיסכימוקינים (Chemokines)גיוס תאי חיסון (נויטרופילים, לימפוציטים) אל מוקד הדלקת.קצר (גרדיאנט ממוקד)מגע ישיר תא-תאMHC + אנטיגן + TCR (קולטן תא T)זיהוי של אנטיגנים זרים והפעלת לימפוציטים T.מגע פיזי ישירמגע ישיר (הרג)FasL (על תא T) + Fas (על תא המטרה)הפעלת מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס) בתא נגוע או סרטני.מגע פיזי ישיר
כאשר תא נפגע, הוא מציג על הממברנה שלו אות הכולל אנטיגנים מהגורם הפוגע (וירוס, חיידק, זיהום) התצוגה נעשית באמצעות חלבוני MHC, וכאשר תא זיכרון (תאי T) או לימפוציט נקשרים לחלבונים ומעבירים את האינפורמציה ללימפוציטים המתאימים לאנטיגן ומיד מתחלקים במהירות ומייצרים נוגדנים, תחילה IgM ובהמשך נוגדנים מהסוגים IgG,Igv,IgA.), (ראה תמונה)

 זיהוי ועיבוד האנטיגן (חדירה של אנטיגן זר)) 
האנטיגן הזר (כמו חלבון על פני חיידק או נגיף) חודר לגוף.

קליטת האנטיגן: תאי חיסון מיוחדים, הנקראים תאים מציגי אנטיגן (APCs - Antigen Presenting Cells), בולעים את הפולש באמצעות פגוציטוזה. ה-APCs העיקריים הם תאים דנדריטיים ומקרופג'ים.

עיבוד והצגה: ה-APC מפרק את האנטיגן לחלקים קטנים (פפטידים) ומציג את הפפטיד הזר על פני השטח שלו באמצעות מולקולה מיוחדת הנקראת

MHC Class II (Major Histocompatibility Complex).

נדידה: ה-APC נודד ממוקד הזיהום אל בלוטת לימפה קרובה כדי לפגוש את תאי ה-T וה-B הרלוונטיים. שם יעביר את הפפטיד לתאי T (תאי זיכרון) ומשם ללימפוציטים.

 חשיבות המנגנון הפאראקריני ברפואה 
החשיבות הרפואית של הבנת המנגנון הפאראקריני טמונה ביכולת לווסת, לעודד תקשורת תאית חיובית או לחסום תהליכי תקשורת תאית לא תקינים הגורמים למחלות.

 פיתוח תרופות יעד (Targeted Therapy) 
הבנת מולקולות האיתות הפאראקריני (כמו גורמי גדילה או כימוקינים) והקולטנים שלהן, מאפשרת לפתח תרופות שיחסמו את האות הספציפי. לדוגמה, חוסמי H2 לטיפול בכיבי קיבה (כפי שצוין למעלה) או חוסמי קולטני כימוקינים לטיפול במחלות דלקתיות. עדיין לא נמצא ליגנד משותף לכל סוגי הסרטן. ויש לפתח תרופה ספציפית לסוג הסרטן ואף לגידול ספציפי.

 סמני סרטן נפוצים (Tumor Markers) 
אבחון ופרוגנוזה: רמות חריגות של מולקולות פאראקריניות מסוימות (למשל, גורמי גדילה או ציטוקינים) בנוזלי הגוף או ברקמה עשויות לשמש כסמנים ביולוגיים (Biomarkers) לאבחון או לחזוי התקדמות המחלה (כמו במחלות סרטן ודלקת).

 מולקולות נפוצות המשמשות כיום במעקב אחרי חולים, בעיקר לאחר אבחון וטיפול. 
מולקולה (הסמן)סוג הסרטן העיקרי למעקבתפקיד/חשיבותPSA (Prostate-Specific Antigen)סרטן הערמוניתסמן רגיש לאבחון ומעקב אחר הישנות המחלה.CEA (Carcinoembryonic Antigen)סרטן המעי הגס והחלחולת (מעי הגס), ריאות, שדמעקב אחר הישנות והערכת תגובה לטיפול, בעיקר במעי הגס.CA 125סרטן השחלותמעקב אחר תגובה לטיפול והישנות המחלה.AFP (Alpha-Fetoprotein)סרטן הכבד (HCC) וגידולי תאי נבט (Germ Cell Tumors)אבחון ומעקב,

 מולקולות פאראקריניות ומולקולות מעקב מתקדמות 
מולקולות אלו משקפות את האיתות הפאראקריני בין הגידול לסביבתו (כפי שצוין קודם), ומשמשות בעיקר במחקר, במעקב אחרי התפתחות המחלה ובחלק מהטיפולים הממוקדים:

 1. גורמי גדילה (Growth Factors) וקולטנים 
מולקולות אלו הן הליבה של האיתות הפאראקריני המעודד התחלקות וגדילה:
 VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): מופרש על ידי תאי האנדותל וגורם לאנגיוגנזה (יצירת כלי דם חדשים) בגידול. רמות גבוהות קשורות לפרוגנוזה ומשמשות כסמן למעקב בגידולים רבים (כמו סרטן המעי הגס והכליה).
 EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor): למרות שהוא קולטן הליגנדים (המולקולות הקושרות) שלו פועלים על התאים הקרובים (פאראקריניים) ומעודדים התחלקות. רמת ביטוי גבוהה של EGFR או המוטציה שלו משמשת סמן חשוב לבחירת טיפול (למשל בסרטן הריאה).
 PDGF (Platelet-Derived Growth Factor): מופרש על ידי הגידול, מעודד צמיחה וגיוס תאי תמך (פיברובלסטים) במקרים של סרטן טסיות הדם.

 2. ציטוקינים וכימוקינים (Chemokines) 
מולקולות המעורבות בדלקת ובמשיכה כימוטקטית הדדית של תאי חיסון או תאי גרורות, וכך ליצירת רקמות סרטניות מחוץ לגידול המקורי:
 IL-6, IL-8 (Interleukins): אלו ציטוקינים פרו-דלקתיים המופרשים על ידי תאי סרטן וסביבת הגידול. רמות גבוהות שלהם קשורות לעיתים קרובות להגברת צמיחת הגידול ולדיכוי החסינות.
 CXCL12/CXCR4: ציר כימוקינים זה חיוני באיתות הפאראקריני הקשור לגרורות. תאי סרטן המבטאים את הקולטן CXCR4 נמשכים לאיברים המפרישים את הליגנד CXCL12 (כמו עצם, כבד וריאות), ומזרזים את הפיזור הגרורתי ברקמות מרוחקות מהגידול המקורי.

 3. מולקולות במחזור (Circulating Molecules)(גורמי גרורות) 
 Circulating Tumor DNA (ctDNA): שברי DNA של הגידול הנמצאים בזרם הדם. ברפואה מתקדמת משמשים למעקב אחר תגובה לטיפול, גילוי הישנות וזיהוי מוטציות עמידות.
 Exosomes (אקסוזומים): שלפוחיות זעירות המכילות חלבונים וחומצות גרעין של הגידול, המופרשות מהתא הסרטני באופן פאראקריני/הורמונלי ונושאות מידע גם לתאים מרוחקים, ובכך תורמות להכנת אתרי גרורות עתידיים.

 4.סמנים גנטיים 
לעיתים לא ידועים הפקטורים המשמשים ליגנדים ושותפים ליצירת תהליך סרטני, אבל ידועה המוטציה בגנום האנושי, שבבדיקות סטטיסטיות והשוואות עם מקרי המחלה, התברר שהן מרמזות על סיכון גבוה למחלה, כמו BRCA - מוטציות הקשורות לסרטן השד. ממוזער|216x216 פיקסלים|יצירת סחוס בהנסת רקמות: משמאל:1. דגימה של רקמה מתאימה. 2 הפרדת התאים ובידות שבט (clone), מתאים. 3. גידול מהיר של התאים בנוכחות פקטורים, 4. התאמת הצורה בתבנית. 5. השתלה. התהליך כולו נעשה בתנאים סטריליים מבוקרים.

 הנדסת רקמות ורפואה רגנרטיבית 
הנדסת רקמות היא תחום רפואי שמאפשר ניצול תכונות של רקמה ספציפית ושימוש בחומרים פאראקרינים לריפוי. שימוש יזום באיתות פאראקריני (למשל, על ידי הוספת גורמי גדילה לאתר פגוע) יכול לעודד גיוס תאי גזע מקומיים או לזרז ריפוי פצעים ואיחוי עצמות, או לבלום התפשטות של תאים סרטניים,

רפואה רגנרטיבית היא יצור רקמות פונקציונליות על מנת לתקן או להחליף רקמות או איברים בעלי תפקוד לקוי או חסר כתוצאה מנזק או מום מולד. אחת ההבטחות של התחום היא לאפשר לרקמות פגועות לחדש את עצמן בתוך הגוף באמצעות עידוד גדילה וריבוי מלאכותי של תאי המערכת החיסונית כמו תאי Tk ציטוטוקסיים שמרוגשים במיוחד לאיתור והשמדה תאים סרטניים ספציפיים המייצרים ליגנדים ספציפיים. לדוגמה :בלוקמיה התהליך כולל איתור תאי T ציטוטקסיים המזהים את הליגנדים הייחודיים לתאי הסרטן ומשמידים אותם. ריבוי תאים אלה במעבדה והזרקתם למחזור הדם של החולה.

 ההיסטוריה של מחקר המנגנון הפאראקריני 
 ההבחנה בין הורמון להפרשה פאראקרינית 
בשנת 1905, הפיזיולוג הבריטי ארנסט סטארלינג (Ernest Starling)טבע את המונח "הורמון" (מהמילה היוונית שמשמעותה 'לעורר' או 'להניע') לתיאור חומרים כימיים המשוחררים לדם ופועלים על איברים מרוחקים (איתות אנדוקריני).כבר באמצע המאה ה-19 תיאר הפיזיולוג קלוד ברנאר, חומרים המופרשים בתוך ובין רקמות, אבל לא מועברים במחזור הדם,(ולכן אינם הורמונים) ומשפיעים על הרקמה המקומית. בשנת 1924 חקרו הנס שיפמן והילדה מנגולד התפתחות של עוברים של דו-חיים, והראו שכבר ביצורת הגסטרולה העוברית, תאים מפרישים חומרים הגורמים לתאים שכנים להתמיין, ולהתחלק לרקמות עובריות. בהמשך יצירת העובר ממשיכה התקשורת הבין תאית הזאת לכוון תאים למקומם להתמיין לאיברים. הם קראו לחומרים אלה " גורמים משרים" מאוחר יותר חומרים אלה הוגדרו כ-TNF" (fetal Growth Factor) FGFs וופקטורים נוספים.

 נוירוטרנסמיטורים 
בשנות ה-30 חקר אוטו לאiוי (Otto Loewi) את מנגנון ההולכה העיצבי וגילה את הנוירו טרנסמיטרים, אצטילכולין ונוראדרנליןן שהם פארקרינים בתוך הסינפסות ותיאר את מהלך האות מהפרשת הנוירוטרנסמיטר ועד העברת הסיגנל העיצבי.

 זיהוי פקטורי גידול של תאי עצב 
בשנות ה-50 חקרה ריטה לוי מונטלצילני (Rita Levi-Montalcin) ו-וסטנלי כהן (Stanley Cohen), את פקטור גידול העצבים NGF הגורם לגידול והארכה של תאי עצב בתרבית והסיקה שיש פקטורים המופרשים מהרקמות ומכוונים אליהם בתקשורת פאראקרינית וכימוטקסיס את הדנדריטים לעיצבוב תאי חישה והפעלת שרירים או בלוטות (וזכו בפרס נובל ב-1986).

 גילוי מנגנון הפעולה 
בשנות השבעים נחקרו התהליכים הביוכימיים המתרחשים ביו הקולטן לפקטור ונחקר מנגנון העברת האות מהממברנה החיצונית לגרעין, הפעלת גנים רגולטורים (מפעילים קבוצות גנים) ויצירת חלבונים, עד קבלת התגובה התאית. בשנות ה-80 - וה-90 נחקרו וזוהו הציטוקינים והמנגנונים הגורמים להתרבות (פרוליפרציה) והתמיינות (דיפרנציאציה) במערכת האימיונית, חוקרים כמו תומאס קורנברג חקרו שלוחות מיקרוסקופיות של ממברנות המתחברות לשלוחות בתאים שכנים ומעבירות פקטורים ישירות לתאים. התברר שתהליך זה קשור לוויסות הגידול וחידוש רקמות. תגלית זו קידמה את מחקר הרפואה הרגנרטיבית, וזיהוי פקטורים כמו VEGF ן - HGF, המקדמים תיקון רקמות וכלי דם

 תקשורת פרקרינית וחקר הסרטן 
מתחילת המאה ה-21 נחקר באינטנסיביות מקומה של התקשורת הפאראקרינית בתהליך התפתחות דלקת, סרטן ומחלות אוטואימונית. המהווים מרכיב חשוב בדרך למציאת שיטות דיאגנוסטיות חדשות ואפשרות ריפוי כבר בשלבים המוקדמים של התפתחות מחלות, על-ידי זיהוי סמנים ומעקב אחרי ריכוזם גם בשלב הראשוני. כמו CEA, PSA ו-FIP.

 פיתוח הנדסת רקמות ורפואה רגנרטיבית 
תוצאות המחקרים של העשורים האחרונים קידמו מאד יישום ליגנדים פאראקרינים במערכת הרפואית, אם בהשתלת רקמות ומניעת דחייתם, או בפיתוח תרופות ייעודיות לחולי הסרטן, המבוססות על זיהוי והכרה מדויקים של פקטורים ומולקולות ייחודיות המופרשות מגידול. שילוב עם זיהוי הגנום האנושי מאפשר גם צפי להסתברות התפתחות גידולים שמהם נוצרים הפקטורים, או זיהוי קולטנים ספציפיים לתאי סרטן. התפתחות AI (אינטליגנציה מלאכותית) שמאפשר ריכוז אינפורמציה וניתוח מהיר על סמך ניסיון מצטבר, מחיש את התקדמות היישום לשיטות מניעה וריפוי חדישות

קישורים חיצוניים

 הערות שוליים 

קטגוריה:ביולוגיה של התא
קטגוריה:הורמונים
קטגוריה:מערכת החיסון
קטגוריה:מערכת העצבים האוטונומית
קטגוריה:אימונולוגיה
__לחיפוש__