Quinase dependente de ciclina 1

A quinase dependente de ciclina 1, tamén coñecida como CDK1, CDC2 ou homólogo da proteína do ciclo de división celular 2 é unha proteína altamente conservada que funciona como unha serina/treonina proteína quinase, e é un elemento clave na regulación do ciclo celular. Foi moi estudada no lévedo de xemación Saccharomyces cerevisiae e no lévedo de fisión Schizosaccharomyces pombe, onde se chama Cdk1 e está codificada polos xenes cdc28 e cdc2, respectivamente. Con outras ciclinas, Cdk1 forma complexos que fosforilan diversos substratos diana (identificáronse uns 75 no lévedo de xemación); a fosforilación destas proteínas causa a progresión do ciclo celular.

 Estrutura 
[[Ficheiro:PBB Protein CDK2 image.jpg|miniatura|esquerda|Estrutura cristalina do homólogo humano de Cdk1']]
Cdk1 é unha pequena proteína duns 34 kDa que está moi conservada. O homólogo humano do Cdk1 de lévedos, CDK1, comparte aproximadamente o 63 % da identidade de aminoácidos co seu homólogo de lévedos. Ademais, a CDK1 humana ten a capacidade de rescatar os lévedos de fisión que leven unha mutación en cdc2. A maior parte de Cdk1 está formada polo motivo de proteína quinase, que comparten outras proteína quinases. Cdk1, igual que outras quinases, contén unha fenda na cal pode entrar o ATP. Os substratos de Cdk1 únense preto da boca da fenda, e algúns residuos de Cdk1 catalizan a unión covalente do fosfato γ ao oxíxeno do hidroxilo da serina/treonina do substrato.

Ademais do seu núcleo catalítico, Cdk1, igual que outras quinases dependentes de ciclina, contén un bucle T, que, en ausencia cunha ciclina interaccionante, impide que o substrato se una ao sitio activo de Cdk1. Cdk1 tamén contén unha hélice PSTAIRE, que, ao unirse a ciclina, móvese e remodela o sitio activo, facilitando as actividades de quinase de Cdk1.

 Función 
miniatura|400px|esquerda|Fig. 1 O diagrama mostra o papel de Cdk1 na progesión do ciclo celular en S. cerevisiae. Cln3-Cdk1 orixina a actividade de Cln1,2-Cdk1, resultando finalmente na actividade de Clb5,6-Cdk1 e despois na actividade de Clb1-4-Cdk1.
Cando se une a outras ciclinas, a fosforilación de Cdk1 orixina a progresión do ciclo celular. A actividade de Cdk1 compréndese mellor en S. cerevisiae, así que a actividade de Cdk1 de S. cerevisiae é a que se describe aquí.

No lévedo de xemación, a entrada inicial no ciclo celular está controlada por dous complexos reguladores: SBF (factor de unión a SCB) e MBF (factor de unión a MCB). Estes dous complexos controlan a transcrición de xenes nas fases G1/S; porén, normalmente están inactivos. SBF é inhibido pola proteína Whi5; porén, cando é fosforilado por Cln3-Cdk1, Whi5 exéctase do núcleo, permitindo a transcrición do regulón de G1/S, que inclúe as ciclinas de G1/S Cln1,2. A actividade en G1/S da ciclina-Cdk1 leva á preparación para a entrada na fase S (por exemplo, duplicación de centrómeros do corpo polar do fuso), e un aumento de ciclinas S (Clb5,6 en S. cerevisiae). Os complexos Clb5,6-Cdk1 orixinan directamente a iniciación da orixe de replicación; porén, son inhibidos por Sic1, impedindo unha iniciación prematura da fase S.

A actividade de Cln1,2 e/ou o complexo Clb5,6-Cdk1 leva a un súbito descenso dos niveis de Sic1, permitindo unha entrada na fase S coherente.  Finalmente, a fosforilación de ciclinas M (por exemplo, Clb1, 2, 3 e 4) en complexo con Cdk1 leva á ensamblaxe do fuso e ao aliñamento de cromátides irmás. A fosforilación de Cdk1 tamén orixina a activación da ubiquitina-proteína ligase APCCdc20, unha activación que permite a segregación das cromátides e, ademais, a degradación das ciclinas da fase M. Esta destrución de ciclinas M leva aos eventos finais da mitose (por exemplo, a desensamblaxe do fuso, a saída da mitose).

 Regulación 
Dado o seu papel esencial na progresión do ciclo celular, Cdk1 está moi regulada. O máis obvio é que Cdk1 está regulada pola súa unión con determinadas ciclinas. A unión ás ciclinas altera o acceso ao sitio activo de Cdk1, permitindo a actividade de Cdk1; ademais, as ciclinas proporcionan especificidade á actividade de Cdk1. Polo menos algunhas ciclinas conteñen unha área hidrófoba que pode interaccionar directamente con substratos, o que lle dá especificidade de diana. Ademais, as ciclinas poden dirixir a Cdk1 a localizacións subcelulares determinadas.

Á parte da regulación por ciclinas, Cdk1 é regulada por fosforilación. Unha tirosina conservada (Tyr15 en humanos) orixina a inhibición de Cdk1 pola súa fosforilación; esta fosforilación pénsase que altera a orientación do ATP, impedindo unha actividade de quinase eficiente. En S. pombe'', por exemplo, a síntese de ADN incompleta pode causar a estabilización desta fosforilación, impedindo a progresión mitótica. A proteína Wee1, conservada en todos os eucariotas fosforila Tyr15, mentres que os membros da familia Cdc25 son fosfatases que contrarrestan esta actividade. O equilibrio entre as dúas pénsase que axuda a gobernar a progresión do ciclo celular. Wee1 está controlada augas arriba por Cdr1, Cdr2 e Pom1.

Os complexos Cdk1-ciclina están tamén gobernados pola unión indirecta de proteínas inhibidoras de Cdk (CKIs). Unha desas proteínas, xa mencionada, é Sic1. Sic1 é un inhibidor estequiométrico que se une directamente aos complexos Clb5,6-Cdk1. A fosforilación multisitio de Sic1 feita por Cdk1-Cln1/2 pénsase que cronometra a ubiquitinación e destrución de Sic1, e por extensión, a determinación do momento en que se entra na fase S. Só no momento en que se supera a inhibición de Sic1, pode producirse a actividade de Clb5,6 e pode comezar o inicio da fase S.

 Interaccións 
Cdk1 presenta interaccións con:

 BCL2,
 CCNB1,
 CCNE1,
 CDKN3
 DAB2,
 FANCC,
 GADD45A,
LATS1,
 LYN,
 P53, e
 UBC.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Complexos E2F#E2F.2FpRb
 Hiperfosforilación
 cdc25
 Factor promotor da maduración
 CDK
 ciclina A
 ciclina B
 ciclina D
 ciclina E
 Wee (ciclo celular)

 Bibliografía 






















 Ligazóns externas 


Categoría:Ciclo celular
Categoría:Proteínas
Categoría:Transferases
Categoría:Reguladores do ciclo celular