Fisostigmina

miniatura|Modelo de bólas e barras da fisostigmina.
A fisostigmina, tamén coñecida como eserina (da palabra éséré, o nome da faba de Calabar en África occidental) é un alcaloide parasimpaticomimético moi tóxico, especificamente, un inhibidor da colinesterase reversible. É un compoñente natural da faba de Calabar e da froita da árbore Hippomane mancinella.

Este composto sintetizárono por primeira vez Percy Lavon Julian e Josef Pikl en 1935. Vendeuse nalgúns países cos nomes comerciais Antilirium e Isopto Eserine, e como salicilato de eserina e sulfato de eserina. Hoxe, utilízase principalmente polo seu valor medicinal. Porén, antes do seu descubrimento por Sir Robert Christison en 1846, era moito máis común como veleno de ordalía. As aplicacións médicas positivas do produto foron suxeridas primeiramente na tese de doutoramento gañadora da medalla de ouro de Thomas Richard Fraser na Universidade de Edimburgo en 1862.

 Usos médicos 

A fisostigmina, un inhibidor da acetilcolinesterase, pode usarse para tratar o glaucoma, a miastenia grave e o baleiramento gástrico atrasado. Como causa a potenciación da transmisión de sinais de acetilcolina no cerebro e pode cruzar a barreira hemato-encefálica, o salicilato de fisostigmina úsase para tratar o envelenamento anticolinérxico, é dicir, o envelenamento por substancias que interfiren coa transmisión dos sinais da acetilcolina, como a atropina, escopolamina e outras sobredoses de drogas anticolinérxicas. Tamén se usa para reverter o bloqueo neuromuscular. A fisostigmina é o antídoto de elección para o envelenamento por Datura stramonium. Tamén é un antídoto para o envelenamento por Atropa belladonna e por atropina. Foi usada como antídoto para o envelenamento por GHB, pero é pouco efectivo e a miúdo causa toxicidade adicional, así que non é un tratamento recomendado. Pode usarse igualmente como antídoto para o envelenamento por dimenhidrinato ou difenhidramina.

Demostrouse que mellora a memoria a longo prazo, e foi explorada nunha ocasión como terapia para a enfermidade de Alzheimer, pero nos ensaios clínicos non mostrou ter beneficios convincentes, e causaba efectos secundarios de moderados a graves moi comúns, como náuseas, vómitos, diarrea, perda de apetito, dor abdominal e tremores, resultando nunha alta taxa de retirada da medicación. A mala tolerabilidade da fisostigmina levou a que fose abandonada en favor de posteriores inhibidores da acetilcolinesterase que foron aparecendo, tres dos cales están actualmente en uso: donepezil, galantamina e rivastigmina. Recentemente, empezou a usarse no tratamento da hipotensión ortostática.

A fisostigmina propúxose como antídoto para a intoxicación por gamma hidroxibutirato (GHB), un potente axente sedante-hipnótico que pode causar perda de consciencia, perda de control muscular e morte. A fisostigmina pode contrarrestar o GHB ao producir un estado non específico de excitación. Porén, non hai suficientes evidencias científicas que mostren que serve para tratar axeitadamente a toxicidade do GHB. Ademais, doses baixas de GHB producen unha acción máis forte no receptor de GHB que no receptor GABAB, o que ten como resultado un efecto estimulante que actuaría sinerxicamente coa fisostigmina e produciría hiperestimulación cando os niveis sanguíneos de GHB empezan a caer.

Tamén se propuxeron outros usos par a fisostigmina: podería reverter os efectos secundarios indesexados de benzodiacepinas como o diazepam, aliviando a ansiedade e a tensión. Outro uso proposto é para reverter os efectos dos barbituratos (calquera do grupo dos ácidos barbitúricos derivados para uso como sedantes ou hipnóticos).

 Farmacoloxía 

A fisostigmina actúa interferindo co metabolismo da acetilcolina. É un inhibidor reversible da acetilcolinesterase, o encima responsable da degradación da acetilcolina na fenda sináptica da unión neuromuscular. Estimula indirectamente tanto os receptores da acetilcolina nicotínicos coma os muscarínicos. Ten unha LD50 de 3 mg/kg en ratos.

 Bioactividade 
A fisostigmina funciona como un inhibidor da acetilcolinesterase. O seu mecanismo de acción é impedir a hidrólise da acetilcolina pola acetilcolinesterase nos sitios onde se transmite a acetilcolina. Esta inhibición potencia o efecto da acetilcolina, o que a fai útil para o tratamento de trastornos colinérxicos e a miastenia grave. Máis recentemente, a fisostigmina foi usada para mellorar a memoria dos pacientes de alzhéimer debido á súa potente actividade anticolinesterase. Con todo, a súa forma farmacolóxica salicilato de fisostigmina, ten pouca biodispoñibilidade.

Tamén ten unha función miótica, causando a constrición pupilar. É útil para tratar a midríase. Tamén incrementa o fluxo de saída do humor acuoso do ollo, o que a fai útil no tratamento do glaucoma.

 Efectos secundarios 
Unha sobredose pode causar síndrome colinérxica. Outros efectos secundarios poden ser os seguintes: náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, mareos, dor de cabeza, dor de estómago, suor, dispepsia e convulsións. O grupo funcional carbamato hidrolízase facilmente en auga e nas condicións corporais. O metabolito formado a partir da fisostigmina e algúns outros alcaloides (por exemplo, cimserina) é a eserolina, cuxa investigación suxeriu que pode ser neurotóxica en humanos. Pode producirse a morte rapidamente despois dunha sobredose como resultado da parada respiratoria e a parálise do corazón.

 Síntese 

300px|miniatura|Primeira síntese total da fisostigmina Julian & Pikl (1935)
A fisostigmina ten dous estereocentros —os dous carbonos onde se unen os aneis de cinco membros— así que calquera intento de síntese total debe prestar atención a obter o estereoisómero correcto. A síntese 71 da fisostigmina rende 33 mesturas racémicas e 38 produtos cun só enantiómero. A primeira síntese toral da fisostigmina conseguírona Julian e Pikl en 1935. O principal obxectivo da síntese formal de fisostigmina de Julian era preparar o composto clave (L)-eserolina (composto 10 no diagrama adxacente), cuxa conversión a fisostigmina sería directa. Nun dos seus primeiros traballos Julian sintetizou o anel de fisostigmina desde o 1-metil-3-formil-oxindol como material de partida, o cal fora descuberto por Paul Friedländer. Porén, o material de partida era caro, e a redución dun nitrilo a unha amina (similar á reacción do composto 6 para dar o composto 7 do diagrama) con sodio e alcohol non daba un bo rendemento. No seu segundo traballo "Studies in the Indole Series III," mellorou o rendemento da amina a partir do nitrilo significativamente usando paladio e hidróxeno. Aínda que tivo éxito na síntese do composto pretendido, a ruta tiña varios inconvenientes. Primeiro, a resolución química co composto 8 non é fiable, e a resolución química de ''rac''-eseretol só dá un produto opticamente puro despois de oito recristalizacións do seu sal tartarato. Segundo, para a aminación redutora que vai do composto 8 ao 9 cómpre unha gran cantidade de sodio. Nos anos que pasaron desde estes traballos iniciais, outros grupos usaron unha variedade de estratexias para construír o sistema anular e presentar novos métodos sintéticos.

 Biosíntese 
A biosíntese da fisostigmina propúxose que se inicia a partir da metilación da triptamina e a post-heterociclación catalizada por un encima descoñecido.

esquerda|500px|Biosíntese proposta da fisostigmina

 Historia 
 A faba de Calabar 
O pobo efik, que vive no Estado de Cross River, e o pobo ibibio do estado de Akwa Ibom, no que hoxe en día é o sur de Nixeria, foron os primeiros en estar en contacto coa fisostigmina, o ingrediente activo da faba de Calabar (Physostigma venenosum). A faba de Calabar era moi usada na cultura Efik non como medicina, senón como veleno de ordalía. As persoas acusadas de bruxaría eran obrigadas a beber o extracto leitoso branco das fabas de Calabar, feito esmagando as fabas nun morteiro e remollando os restos en auga. Se o acusado morría, isto era considerado unha proba de que era un bruxo. Se vivía, xeralmente porque vomitaba o veleno, entón era declarado inocente e deixábano libre.

 Descubrimento pola medicina occidental 
En 1846, os misioneiros europeos chegaron ao que daquela se chmaba o Vello Calabar, agora parte de Nixeria. Eses misioneiros escribiron sobre o uso da faba de Calabar como proba para detectar a bruxaría. Estas fabas chegaron finalmente a Escocia, de onde procedían os misioneiros, e en 1855 o toxicólogo Robert Christison comprobou a toxicidade do veleno en si mesmo comendo unha faba. Sobreviviu para comentar a experiencia. A faba foi estudada durante a década de 1860 por algúns científicos de Edimburgo, como Douglas Argyll Robertson, quen escribiu un artigo sobre o uso do extracto da faba de Calabar no ollo e foi o primeiro en usala como medicina, e Thomas Richard Fraser, quen investigou a maneira mellor de extraer o principio activo, que despois se determinou que era a fisostigmina, cuxo nome procede do nome científico do xénero da faba de Calabar (Physostigma). Fraser tamén estudou o antagonismo entre a fisiostigmina e a atropina de maneira moi rigorosa, nunha época na que o concepto de antagonismo tiña pouco ou ningún apoio experimental. As investigacións de Fraser son aínda a base do coñecemento actual das interaccións entre a atropina e a fisostigmina en diversas doses específicas. O primeiro uso da fisostigmina como tratamento para o glaucoma fíxoo Ludwig Laqueur en 1876. O propio Laqueur tiña glaucoma e, igual que fixera Christison, experimentou o produto en si mesmo, aínda que Laqueur foi moito máis científico e metódico no seu autotratamento.

Na década de 1920, Otto Loewi determinou o mecanismo biomecánico dos efectos da fisostigmina no corpo. Loewi estivo estudando como as accións que agora consideramos que están controladas polo sistema nervioso parasimpático, estaban dirixidas por compostos químicos. Durante os seus estudos, descubriu a acetilcolina e que a fisostigmina actuaba impedindo a inhibición da acetilcolina. En 1936, Loewi foi galardoado co Premio Nobel polo seu traballo sobre o descubrimento da acetilcolina e os transmisores químicos biolóxicos.

Outros importantes descubrimentos arredor da fisostigmina fixéronse na Universidade de Edimburgo en 1925. Edgar Stedman e George Barger determinaron a estrutura da fisostigmina usando un método chamado degradación quimica. despois, en 1935, Percy Lavon Julian foi o primeiro en sistetizar a fisostigmina. O científico inglés Robert Robinson traballou tamén na síntese da fisostigmina, pero sorprendentemente foi Julian, un científico relativamente descoñecido da época, o que tivo éxito en atopar a síntese.

En 1934, mentres traballaba no Hospital de San Alfege de Londres, a doutora Mary Walker descubriu que unha inxección subcutánea de fisostigmina podía reverter temporalmente a debilidade muscular en pacientes de miastenia grave. Decatouse de que os síntomas e signos da miastenia eran similares aos atopados no envelenamento por curare, e a fisostigmina foi usada como antídoto para o envelenamento por curare nesa época. O seu artigo explicando o primeiro caso de miastenia grave tratada con éxito con fisostigmina publicouse en The Lancet en xuño de 1934.

 Notas 

Categoría:Inhibidores da acetilcolinesterase
Categoría:Alcaloides
Categoría:Antídotos
Categoría:Carbamatos aromáticos
Categoría:Toxinas
Categoría:Pirrois
Categoría:Pirroloindois
Categoría:Aminas secundarias