Eflornitina

miniatura|Modelo da efloritina ou ácido (RS)-2,5-diamino-2-(difluorometil)pentanoico.

A eflornitina ou α-difluorometilornitina (DFMO), vendida co nome comercial Ornidyl entre outros, é un medicamento usado para tratar a tripanosomíase africana (enfermidade do sono) e o crecemento excesivo de pelo facial en mulleres.  Úsase especificamente para o segundo estadio da enfermidade do sono causada por Trypanosoma brucei gambiense e pode utilizarse xunto co nifurtimox. Adminístrase por vía intravenosa ou topica. É un inhibidor da ornitina descarboxilase.

Efectos secundarios comúns cando se aplica como crema son erupcións cutáneas, arroibamento e sensación de queimura. Os efectos secundarios da forma inxectable son supresión da medula ósea, vómitos e convulsións. Non está claro se é seguro o seu uso durante o embarazo ou lactación. Recoméndase para nenos de máis de 12 anos.

A eflornitina foi desenvolvida na década de 1970 e iniciou o seu uso médico en 1990. É un dos medicamentos da Lista de medicinas esenciais da OMS. Nos países onde non hai normalmente casos de enfermidade do sono, este medicamento non está moi dispoñible; por exemplo, nos Estados Unidos a forma inxectable pode obterse nos Centros para o Control e Prevención de Enfermidades. En rexións do mundo onde a enfermidade do sono é común, a eflornitina proporciónaa gratis a Organización Mundial da Saúde.

 Usos médicos 

 Enfermidade do sono 
A enfermidade do sono ou tripanosomíase africana trátase con pentamidina ou suramina (dependendo da subespecie do parasito causante) administrada por inxección intramuscular na primeira fase da doenza, e con melarsoprol e eflornitina por inxección intravenosa na segunda fase da doenza. A eflornitina adoita darse en combinación con nifurtimox, que reduce o tempo de tratamento a 7 días de infusións de eflornitina mái 10 días de tabletas orais de nifurtimox.

A eflornitina é tamén efectiva en combinación con outros fármacos, como melarsoprol e nifurtimox. Un estudo de 2005 comparou a seguridade da eflornitina soa coa do melarsoprol e atopou que a eflornitina era máis efectiva e segura no tratamento da segunda fase da enfermidade do sono causada por Trypanosoma brucei gambiense. A eflornitina non é efectiva no tratamento se a infección é por Trypanosoma brucei rhodesiense debido á baixa sensibilidade do parasito ao fármaco, polo que no seu lugar, utilízase melarsoprol. Outro ensaio de control aleatorizado feito en Uganda comparou a eficacia de varias combinacións destes fármacos e atopou que a combinación nifurtimox-eflornitina era o réxime de tramtamento de primeira liña máis prometedor.

Un ensaio de control aleatorizado realizado no Congo, Costa do Marfil, República Democrática do Congo e Uganda para determinar se un réxime intravenoso de 7 días era tan eficiente coma o réxime estándar de 14 días para casos novos e recaídas, obtivo resultados que mostraban que o réxime máis curto era eficaz nos casos de recaídas, pero era inferior ao réxime estándar para casos novos da doenza.

O tratamento de combinación nifurtimox-eflornitina (NECT) é un réxime efectivo para o tratamento da tripanosomíase africana en segunda fase causada por T. b. gambiense.

 Resistencia do tripanosoma 
Despois da súa introdución no mercado na década de 1980, a eflornitina substituíu o melarsoprol como medicamento de primeira liña contra a tripanosomíase africana humana debido á súa reducida toxicidade para o hóspede. Informouse de Trypanosoma brucei resistantes á eflornitina na década de 1980.

O xene TbAAT6, conservado no xenoma dos tripanosomas, considérase que codifica o transportador de membrana que fai entrar a eflornitina na célula. A perda deste xene debido a mutacións específicas causa resistencia á eflornitina en varios tripanosomas. Non é eficaz en pacientes de tripanosomíase africana humana causada por un tripanosoma que contén un xene TbAAT6 mutado ou non efectivo. A resistencia á eflornitina incrementou o uso de melarsoprol malia a súa toxicidade, o cal estivo ligado á morte do 5 % dos pacientes receptores.

 Exceso de pelo facial en mulleres 

A crema tópica con efloretina é un tratmento indicado para o hirsutismo facial en mulleres. É a única prescrición tópica que fai máis lento o crecemento do pelo facial. En estudos clínicos coa marca Vaniqa, o 81 % das mulleres mostraban unha mellora clínica despois de 12 meses de tratamento. Observáronse resultados positivos despois de 8 semanas. Porén, ao deixar de usar a crema producíase un recrecemento do pelo ata os niveis basais en 8 semanas.

O tratamento con Vaniqa reduce significativamente a repercusión psicolóxica do hirsutismo facial.

 Neuroblastoma 

Nalgúns países, como nos Estados Unidos, a efloritina está indicada para reducir o risco de recaída en persoas con alto risco de neuroblastoma.

 Contraindicacións 

 Tópicas 
Nos ensaios clínicos, os datos dun limitado número de embarazos expostos indican que non hai evidencias clínicas de que o tratamento con eflornitina afecte adversamente a mulleres grávidas ou fetos.

 Administración oral 
Non se realizaron estudos adecuados e ben controlados con eflornitina sobre o embarazo en humanos. A eflornitina só debería usarse durante o embrazo se os posibles beneficios superan os posibles riscos para o feto. Porén, como a tripanosomíase africana ten unha alta taxa de mortalidade se non se trata, o tratamento con eflornitina pode xustificar o potencial risco para o feto.

 Efectos secundarios 
A eflornitina non é xenotóxica; non se observaron efectos indutores de tumores en estudos de carcinoxenicidade, incluíndo un estudo de fotocarcinoxenicidade. Non se detectaron efectos teratoxénicos.

 Forma tópica 
A forma tópica da eflornitina véndese co nome comercial Vaniqa. O efecto secundario do que se informa máis frecuentemente é o acne (7–14 %). Outros efectos secundarios comunmente reportados (> 1%) son problemas cutáneos, tales como reaccións nos pelos en crecemento, perda de pelo, sensación de queimura, picada ou formigo, pel seca, proído, arroibamento ou erupcións.

 Forma intravenosa 

A dose da forma intravenosa da eflornitina véndese co nome comercial Ornidyl. A maioría dos efectos secundarios relacionados co uso sistémico por inxección son transitorios e reversibles ao deixar de tomar o fármaco ou diminuír a súa dose. As anormalidades hematolóxicas ocorren frecuentemente, e están entre o 10 e o 55 %. Estas anormalidades están realcionadas coa dose e adoitan ser reversibles. A trombocitopenia pénsase que se debe a un defecto de produción en vez de á destrución periférica. Observáronse convulsións en aproximadamente o 8 % dos pacientes, pero pode estar máis relacionada co estado da doenza que co fármaco. Produciuse unha perda auditiva reversible no 30–70 % dos pacientes que recibiran unha terapia a longo prazo (máis de 4–8 semanas de terapia ou unha dose total de >300 g); a perda da audición en altas frecuencias é a primeira que aparece, seguida de perda nas frecuencias medias e baixas. Como o tratmento da tripanosomíase africana é de curto prazo, é improbable que os pacientes perdan audición.

 Interaccións 

 Forma tópica 
Non se fixeron estudos de interacción coa forma tópica.

 Mecanismo de acción 
 Descrición 
A eflornitina é un "inhibidor suicida", que se une irreversiblemente á ornitina descarboxilase (ODC) e impide que o substrato natural ornitina acceda ao sitio activo (Figura 1). Dentro do sitio activo da ODC, a eflornitina sofre descarboxilación coa axuda do cofactor piridoxal 5'-fosfato (PLP). Debido a este grupo adicional difluorometil en comparación coa ornitina, a eflornitina pode unirse ao residuo veciño Cys-360, permanecendo fixada permanentemente no sitio activo.

 Evidencias 
O mecanismo de reacción da ornitina descarboxilase (ODC) de Trypanosoma brucei coa ornitina caracterizouse por espectroscopia UV-VIS para identificar os intermediarios que se forman durante a reacción. O método específico da espectroscopia de fluxo parado de multi-lonxitudes de onda utiliza luz monocromática e fluorescencia para identificar cinco intermediarios específicos debido a cambios nas medidas de absorbancia. O número de recambio do estado estacionario, kcat, da ODC calculouse que era 0,5 s−1 a 4 °C. A partir desta caracterización, determinouse o paso limitante da velocidade para a liberación do produto putrescina na reacción da ODC coa ornitina.
Ao estudar o mecanismo de reacción hipotético para a eflornitina, a información recollida de péptidos radioactivos e mapado da efloretina, cromatografía líquida de alta presión, e secuenciación en fase de péoptidos suxeriu que os residuos Lys-69 e Cys-360 están unidos covalentemente no sitio activo da ODC de T. brucei. Utilizando espectrometría de masas de bombardeo de átomos rápidos (FAB-MS), detrminouse que a conformación estrutural da eflornitina despois da súa interacción coa ODC era (S)-((2-(1-pirrolina-metil) cisteína, un aduto imina cíclico. A presenza deste determinado produto estaba apoiada pola posibilidade de reducir máis o produto final a (S)-((2-pirrol) metil) cisteína en presenza de NaBH4 e oxidar o produto final a (S)-((2-pirrolidina) metil) cisteína (Figura 2).

 Sitio activo 

A inhibición suicida da ODC pola eflornitina bloquea fisicamente o acceso do substato natural ornitina ao sitio activo do encima (Figura 3). Existen dous sitios activos distintos formados pola homodimerización da ornitina descarboxilase. O tamaño da abertura do sitio activo é de aproximadamente 13,6 Å. Cando estas aberturas no sitio activo están bloqueadas, non hai outros camiños polos que a ornitina poida entrar no sitio activo. Durante o estado intermedio da eflornitina co PLP, a súa posición preto da Cys-360 permite que ocorra unha interacción. Como o fosfato do PLP está estbilizado pola Arg 277 e o bucle rico en Gly (235-237), o grupo difluorometil da eflornitina pode interaccionar e permanecer fixado tanto á Cys-360 coma ao PLP antes da transiminación.
Como se mostra na figura, o anel de pirrolina inerfire coa entrada da ornitina (Figura 4). A eflornitina permanece permanentemente unida na súa posición á Cys-360. Como a ODC ten dous sitios activos, cómpren dúas moléculas de eflornitina para inhibir completamente a actividade da ODC de descarboxilación da ornitina.

 Historia 

A eflornitina desenvolveuse inicialmente para o tratmento do cancro no Instituto de Investigación Merrell Dow a finais da década de 1970, pero viuse que non era efectiva para tratar tumores malignos. Porén, descubriuse que era moi efectiva para reducir o crecemento dos pelos, así como no tratamento da tripanosomíase africana (enfermidade do sono), especialmente a forma de África occidental (causada por Trypanosoma brucei gambiense).

 Tratamento da enfermidade do sono 
O fármaco rexistrouse para o tratamento da enfermidade do sono gambiense o 28 de novembro de 1990. Porén, en 1995 Aventis (agora Sanofi-Aventis) parou a produción do fármaco, cuxo principal mercado eran os países africanos, porque non lle daba beneficios.

En 2001, Aventis e a OMS formaron unha colaboración de cinco anos durante a cal Aventis produciu máis de 320.000 viais de pentamidina, uns 420.000 de melarsoprol e unhas 200.000 botellas de eflornitina, para darllos á OMS e ser distribuídos pola asociación Médicos sen Fronteiras nos países onde a enfermidade do sono é endémica.

Segundo Médicos sen Fronteiras, isto só ocorreu despois de "anos de presión internacional", e coincidindo co período no que se xerou a atención dos medios a causa do lsnzamento doutro produto baseado na eflornitina (a crema Vaniqa para a prevención do hirsutismo facial en mulleres), mentres que a súa formulación que salva vidas (para a enfermidade do sono) non se estaba producindo.

 Sociedade e cultura 
miniatura|Vial de eflornitina

 Status legal 
A eflornitina, vendida co nome de marca Vaniqa, foi aprobada pola Unión Europea e a FDA dos Estados Unidos entre outros. É un tratamento de prescrición tópico que fai máis lento o crecemento dos pelos faciais.

O Ornidyl, a marca da forma inxectable da eflornitina, ten licenza de Sanofi-Aventis, e a súa produción cesou nos Estados Unidos.

En xullo de 2025, Norgine B.V. retirou a súa petición na Unión Europea para unha autorización de comercialización de Ifinwil (marca de efloretina) para o tratamento de persoas con alto risco de neuroblastoma (cancro de células nerviosas en diferentes partes do corpo). O texto copiouse desta fonte que ten copyright da Axencia Europea do Medicamento. A reprodución está autorizada sempre que se mencione a fonte.

 Nomes de marca 

A eflornitina véndese cos nomes de marca Iwilfin, Ornidyl e Vaniqa.

 Investigación 
 Terapia quimiopreventiva 
Sinalouse que a ornitina descarboxilase (ODC) mostra unha alta actividade en célluas tumorais, promovendo o crecemento e división celulares, mentres que a ausencia de actividade da ODC orixina a diminución da putrescinae, causando a alteración da síntese de ARN e ADN. Os fármacos que inhiben o crecemento celular considéranse candidatos para a terapia do cancro, así que a eflornitina críase que tiña unha posible utilidade como axente anticancro.

Porén, varios ensaios clínicos demostraron resultados de menor importancia. Atopouse que a inhibición da ODC pola eflornitina non mata as células proliferantes, o que a fai ineficaz como axente quimioterápico. A inhibición da formación das poliaminas pola actividade da ODC pode ser mellorada por medios dietéticos e bacterianos porque se encontra en altas concentracións no queixo, carne vermella e algunhas bacterias intestinais, proporcionando reservas se a ODC está inhibida. Aínda que o papel das poliaminas na carcinoxénese aínda non está clara, sinalouse que a síntese de poliaminas é máis un axente causante que un efecto asociativo do cancro.

Outros estudos suxeriron que a eflornitina podería axudar a facer certa quimioprevención rebaixando os niveis de poliaminas na mucosa colorrectal, cunha evidencia preclínica forte adicional dispoñible para a aplicación da eflornitina na carcinoxénese colorrectal e de pel. Isto fixo que a eflornitina fose unha terapia quimiopreventiva de apoio especialemnte para o cancro de colon en combinación con outros medicamentos. Varios estudos adicionais atoparon que a eflornitina en combinación con outros compostos diminúe as concentracións de carcinóxenos como etilnitrosourea, dimetilhidrazina, azoximetano, metilnitrosourea e hidroxibutilnitrosamina no cerebro, medula espiñal, intestino, glándulas mamarias e vexiga urinaria.

 Usos veterinarios 
A eflornitina é efectiva en ratos. NIHMS 777366. Bacchi et al. 1980 atoparon que era curativa da infección por T. b. brucei en ratos e xeralmente sen toxicidade. Klug et al. 2016 opinan que isto demostra que é prometedora para o tratamento oral. Porén, Jansson et al. 2008 tamén trataron ratos con ela con éxito e atoparon que a farmacocinética da administración oral en ratas moi negativa. Brun et al. 2010 opinaron que os resultados de Jansson acabaron coas perspectivas de usala para un tratamento oral.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 




Categoría:Aminoácidos
Categoría:Inhibidores covalentes
Categoría:Organofluoruros
Categoría:Fármacos orfos
Categoría:Antiprotozoarios