GLI1

A proteína Gli1, tamén chamada proteína dedo de cinc da familia GLI 1, é unha proteína que nos humanos está codificada no xene GLI1 do cromosoma 12. Foi illada orixinalmente de células de glioblastoma humano.

 Función 

As proteínas Gli son os efectores da vía de sinalización de Hedgehog (Hh) e están implicadas na determinación do destino celular, proliferación e establecemento do padrón de moitos tipos de células e da maioría dos órganos durante o desenvolvemento do embrión. No desenvolvemento da medula espiñal os xenes diana das proteínas Gli, as cales son factores de transcrición, están organizados nunha rede reguladora de xenes complexa que traduce o gradiente de concentración extracelular da proteína Sonic hedgehog nun destino (diferenciación) celular diferente ao longo do eixe dorsoventral.

Os factores de transcrición Gli activan/inhiben a transcrición ao unírense aos xenes que responden a Gli e ao interaccionaren co complexo de transcrición. Os factores de transcrición Gli teñen dominios de dedo de cinc para unirse ao ADN, que se unen a secuencias consenso nos seus xenes diana para iniciar ou suprimir a transcrición.  Yoon mostrou que o dominio de dedo de cinc de Gli inhibía o efecto das proteínas, probando o seu papel como factor de transcrición. As proteínas Gli teñen unha rexión de 18 aminoácidos moi similar á do dominio de activación da proteína 16 viral do herpes simplex α-helicoidal. Este dominio contén un elemento de recoñecemento do consenso para o factor TAFII31 humano asociado á proteína que se une á caixa TATA TFIID. Outras proteínas como a proteína Perdida na Metástase (ou Missing in Metastasis MIM/BEG4) potencian os efectos dos factores de transcrición Gli na transcrición dos xenes diana. Gli e MIM actúan sinerxicamente para induciren o crecemento epidérmico e os enxertos que sobreexpresan MIM + Gli1 mostran padróns de crecemento similares aos enxertos produtores de Shh.

 Familia Gli 

Hai tres membros da familia: Gli1, Gli2 e Gli3, que son factores de transcrición mediadores da vía Hedgehog. Os xenes GLI1, GLI2 e GLI3 codifican factores de transcrición que conteñen dominios de dedo de cinc C2-H2 en tándem conservados e unha secuencia de ligazón consenso de histidina/cisteína entre os dedos de cinc. Este motivo Gli está relacionado con Kruppel, que é un xene da segmentación de Drosophila da clase gap. En ratos transxénicos, os mutantes Gli1 que carecen de dedos de cinc non inducen dianas de Sonic hedgehog (Shh). O tramo conservado de 9 aminoácidos conecta a histidina C-terminal dun dedo de cinc coa cisteína N-terminal do seguinte. A secuencia de aminoácidos consenso GLI é [Y/F]JXCX3GCX3[F/Y]X5LX2HX4H[T/S]GEKP. O dominio de unión ao ADN de dedo de cinc das proteínas Gli1 e Gli2 únense ao sitio consenso do ADN de unión a GLI GACCACCCA.

A regulación transcricional das proteínas Gli é específico de tecido para moitas dianas. Por exemplo, Gli1 en queratinocitos primarios regula á alza FOXM1 mentres que en células mesenquimais C3H10T1/2 regula á alza o receptor do factor de crecemento derivado de plaquetas PDGFRa.

O GLI1 humano codifica un activador de transcrición implicado no desenvolvemento, e considérase un oncoxene. As rexións N-terminais de Gli1 recrutan complexos de histona desacetilase por medio de SuFu, que están implicados no pregamento do ADN nos cromosomas. Isto pode regular negativamente a transcrición indicando que Gli1 podería actuar como inhibidor transcricional e como activador. A rexión promotora do GLI1 humano está regulado por unha rexión 5' de 1,4 kb que inclúe unha secuencia 5' flanqueante, un exón non traducida e 425 bp do primeirintrón. Numerosas proteínas como Sp1, USF1, USF2, e Twist están implicadas na regulación do promotor Gli1.{{cite journal | vauthors= Villavicencio EH, Yoon JW, Frank DJ, Füchtbauer EM, Walterhouse DO, Iannaccone PM | title = Cooperative E-box regulation of human GLI1 by TWIST and USF. | journal = Genesis | volume = 32 | issue = 4 | pages = 247–58 | date = abril de 2002 | pmid = 11948912 | doi = 10.1002/gene.10078 ]} Durante o desenvolvemento do embrión de rato, pode detectarse a expresión de Gli1 no mesoderma intestinal, tubo neural ventral, capa ependimal da medula espiñal, prosencéfalo, mesencéfalo, cerebelo e en sitios de formación de óso endocondral. Algúns dos xenes situados augas abaixo que son diana da Gli1 humana inclúen reguladores do ciclo celular e a apoptose, como a ciclina D2 e a placoglobina, respectivamente. Gli1 tamén regula á alza FoxM1 en carcinomas de célula basal. A expresión de Gli1 pode tamén imitar a expresión de Shh en certos tipos de células.

 Illamento 
Gli1 foi orixinalmente illada dun tumor glioma e estaba regulada á alza en moitos tumores, incluíndo o músculo, cerebro e tumores cutáneos como o carcinoma de células basais. As alteracións do número de copias do ADN que contribúe ao aumento da conversión dos oncoxenes Gli1–3 en activadores transcricionais pola vía de sinalización de hedgehog están incluídas nun padrón en todo o xenoma, que se viu estaba correlacionado co resultado da doenza nun paciente de astrocitoma.
Shh e os xenes Gli exprésanse normalmente en folículos pilosos, e poden orixinarse tumores de pel que expresan Gli1 a partir de folículos pilosos. O nivel de expresión de Gli1 correlaciónase co grao do tumor en sarcomas de tecidos óseos e brandos.  Ratos e ras transxénicas que sobreexpresan Gli1 desenvolven os carcinomas de células basais como tumores así como outras neoplasias derivadas de folículos pilosos, como os tricoepiteliomas, cilindromas e tricoblastomas. A expresión de Gli1 na epiderme de ras embrionais resultan no desenvolvemento de tumores que expresan Gli1 endóxeno. Isto suxire que tan só a sobreexpresión de Gli1 é probablemente suficiente para o desenvolvemento do tumor. As mutacións que causan a expresión de Gli1 en células basais predícese que inducen a formación de carcinomas de céluals basais.

 Interaccións 
GLI1 interacciona con:
 SAP18,
 STK36, 
 SUFU, e
 ZIC1.

 Notas 

 Ligazóns externas 


Categoría:Proteínas
Categoría:Factores de transcrición