Mielinización

A mielinización ou mielinoxénese é a formación e desenvolvemento das vaíñas de mielina nos nervios do sistema nervioso, normalmente iniciada durante o neurodesenvolvemento prenatal tardío e continuada durante todo o desenvolvemento posnatal. O termo mielinoxénese tamén se usa ás veces para diferenciar os estadios moi iniciais de mielinización no embrión.

A mielina fórmana os oligodendrocitos no sistema nervioso central e as células de Schwann no sistema nervioso periférico. A mielinización continúa durante toda a vida para manter a aprendizaxe e a memoria por medio da plasticidade dos circuítos neurais así como a remielinización despois dunha lesión. A correcta mielinización dos axóns incrementa a velocidade do potencial de acción ao permitir a condución saltatoria do impulso nervioso, a cal é esencial para a condución do sinal no seu debido tempo entre rexións do cerebro separadas espacialmente, e para proporcionar soporte metabólico ás neuronas.

 Estadios 
A mielina fórmana os oligodendrocitos no sistema nervioso central e as células de Scwhann no sistema nervioso periférico. Por tanto, o primeiro estadio da mielinoxénese adoita definirse como a diferenciación das células proxenitoras dos oligodendrocitos ou células proxenitoras das células de Schwann nas súas células maduras, seguida da formación de mielina arredor dos axóns.

A liñaxe dos oligodendrocitos pode clasificarse en catro estadios baseándose na súa relación co comezo da mielinización:Kinney, H. C., & Volpe, J. J. (2018). Myelination Events. Volpe’s Neurology of the Newborn, 176–188. doi:10.1016/b978-0-323-42876-7.00008-9

 Diferenciación: as células proxenitoras dos oligodendrocitos saen do seu estado proliferativo autorrenovante e empezan a expresar xenes e proteínas asociadas co destino funcional que lle corresponde aos oligodendrocitos.
 Preoligodendrocito: estas células expresan o antíxeno O4 e desenvolven múltiples procesos que se estenden radialmente sen teren unha organización concreta.Friedrich, VL., Hardy, RJ., (1996). Progressive Remodeling of the Oligodendrocyte Process Arbor during Myelinogenesis. 243-54.
 Oligodendrocito inmaturo: ás veces denominados oligodendrocitos premielinizantes, estas células emiten unhas prolongacións chamadas "procesos pioneiros" que contactan con axóns e ancoran os oligodendrocitos premielinizantes a neuronas de maneira que están preparados para comezar a mielinoxénese en resposta a sinais axonais. Estes procesos pioneiros crecen lonxitudinalmente ao longo dos seus axóns.
 Oligodendrocito maduro: despois da mielinoxénese, os oligodendrocitos maduros rodean os axóns en vaíñas de  mielina multilamelares organizadas que conteñen a proteína básica da mielina (MBP) e a proteína proteolípida da mielina (PLP).

A mielinoxénese comprende, pois, os procesos de transición entre as fases 3 e 4. Despois do inicio da mielinoxénese, cada proceso pioneiro forma extensións lamelares que se estenden e envólvense circunferencialmente arredor do axon en cuestión. Isto forma a primeira volta da vaíña de mielina. A vaíña continúa expandíndose por toda a lonxitude do axón diana mentres que se sintetiza nova membrana no bordo de avance da lingua interna da vaíña de mielina en desenvolvemento, que empeza a adoptar unha estrutura espiral en corte transversal.

Para impulsar a correcta ensamblaxe de capas de membrana, a PLP insíese na membrana para estabilizar as interaccións entre as follas externas das membranas de mielina; a MBP é traducida localmente e inserida nas follas citoplásmicas da membrana para reforzar as membranas de mielina internamente. En sintonía coa formación de nodos de Ranvier axonais, os bordos da vaíña de mielina forman bucles paranodais.

 Mecanismo 
miniatura|esquerda|Imaxe de microscopio electrónico de transmisión dun axón mielinizado.
miniatura|Neurona con oligodendrocitos e vaíña de mielina mostrando estuturas citoesqueléticas nun nodo de Ranvier
O factor de transcrición OLIG1 de estrutura de hélice básica-bucle-hélice exerce un papel fundamental no proceso de mielinoxénese do oligodendrocito ao regular a expresión de xenes relacionados coa mielina. OLIG1 cómpre para iniciar a mielinización realizada polos oligodendrocitos no cerebro, pero é algo prescindible na medula espiñal.Xin, M. (2005). Myelinogenesis and Axonal Recognition by Oligodendrocytes in Brain Are Uncoupled in Olig1-Null Mice. Journal of Neuroscience, 25(6), 1354-1365. doi:10.1523/jneurosci.3034-04.2005

Sinais derivados do axón regulan o comezo da mielinoxénese. Nun experimento estudáronse axóns do sistema nervioso periférico en rexeneración durante 28 semanas para investigar se os axóns periféricos estimulaban ou non os oligodendrocitos para empezar a mielinización. A indución experimental da mielinización feita por axóns periféricos en rexeneración demostrou que as células de Schwann e os oligodendrocitos teñen un memsmo mecanismo para estimular a mielinización.Weinberg, E., & Spencer, P. (1979). Studies on the control of myelinogenesis. 3. Signaling of oligodendrocyte myelination by regenerating peripheral axons. Brain Research, 162(2), 273-279. doi:10.1016/0006-8993(79)90289-0 Un estudo similar que buscaba probas da regulación neuronal da mielinoxénese suxeriu que a formación da mielina debíase ás células de Schwann que eran controladas por unha propiedade non definida dun axón asociado.

Investigacións recentes en ratas indicaron que a apotransferrina e a hormona tiroide triiodotironina actúan por separado e sinerxicamente para promoveren a mielinoxénese, xa que a apotransferrina promove a expresión do receptor de hormona tiroide alfa.Marziali, L.N., Garcia, C.I., Pasquini, J.M. (2015). Transferrin and thyroid hormone converge in the control of myelinogenesis. Experimental Neurology. Vol 265. 129–141.

 Mielinoxénese periférica 
miniatura|1. Axón 2. Núcleo da célula de Schwann 3. Célula de Schwann 4. Vaíña de mielina 5. Neurilema.
A mielinoxénese periférica está controlada pola síntese das protéinas P1, P2 e P0.Politis, MJ, N. Sternberger, Kathy Ederle, and Peter S. Spencer. "Studies on the Control of Myelinogenesis." The Journal of Neuroscience 2.9 (1982): 1252-266. Usando SDS-PAGE, as proteínas aparecían en distintas bandas con tamaños de bandas de 27.000 daltons (P1), 19.000 daltons (P2) e 14.000 daltons (P0). Tamén se atopou que P1 e P2 están activas antes que P0, xa que esta proteína procede do sistema nervioso periférico. No proceso de rexeneración, as células de Schwann resintetizan as proteínas asociadas con proteínas específicas da mielina cando se restablece a presenza axonal. A síntese de proteínas específicas da mielina só ocorre nas células de Schwann asociadas con axóns. Ademais, as interaccións membrana-membrana entre axóns poden ser necesarias para promover a síntese de P1, P2 e P0.

 Mielinoxénese no nervio óptico 
O proceso e mecanismo da mieloxénese foron estudados tradicionalmente usando exames da ultraestrutura e técnicas bioquímicas en nervio óptico de ratas. A aplicación deste método de estudo permitiu desde hai tempo a observación experimental da mielinoxénese nun nervio dun organismo modelo que consiste enteiramente en axóns non mielinizados. Ademais, o uso do nervio óptico de rata axudou a proporcionar coñecementos aos primeiros investigadores dos casos de mielioxénese incorrecta ou atípica.Tennekoon, GI., Cohen, SR., Price, DL., McKhann, GM. (1977). Myelinogenesis in optic nerve. A morphological, autoradiographic, and biochemical analysis. Journal of Cell Biology, 72(3), 604-616. 	

Un estudo inicial mostrou que no desenvolvemento dos nervios ópticos, a formación de oligodendrocitos e a subseguinte mielinización ocorre no período posnatal. No nervio óptico, as células dos oligodendrocitos divídense por última vez aos cinco días, e o comezo da formación da mielina prodúcese arredor dos días 6 ou 7. Porén, o proceso exacto polo cal os oligodendrocitos eran estimulados a producir mielina non se coñecía completamente, pero a mielinización inicial no nervio óptico foi ligada a un aumento na produción de varios lípidos, como colesterol, cerebrósidos e sulfátidos.

Cando os investigadores empezaron a facer estudos posnatais, atoparon que a mieloxénese no nervio óptico de rata comeza inicialmente con axóns cos diámetros máis grandes antes de continuar cos restantes axóns máis pequenos. Na segunda semana posnatal, a formación de oligodendrocitos faise mais lenta, e nese momento o 15 % dos axóns estaban mielinizados; porén, a mielinoxénese continuou incrementándose rapidamente. Durante a cuarta semana despois do nacemento, case o 85 % dos axóns no nervio óptico da rata estaban mielinizadas. Durante a quinta semana e de aí ata a semana dezaseis, a mielinización decelera e os restantes axóns non mielinizados tiñan vaíña de mielina.Dangata, Y., Kaufman, M. (1997). Myelinogenesis in the Optic Nerve of (C57BL x CBA) F1 Hybrid Mice: A Morphometric Analysis.European Journal of Morphology, 35(1), 3-18. En resumo, o estudo do nervio óptico da rata foi moi importante no campo da mielinoxénese.

 Papel dos sulfátidos 

Os estudos do desenvolvemento do nervio óptico revelaron que os galactocerebrósidos (que forman sulfátidos) aparecían no 9º día despois do nacemento e chegaban ao seu máximo no 15º día. Esta expresión foi similar a un período no que o nervio óptico mostraba unha mielinización máxima do axón. Pódese concluír que a actividade do encima vai en paralelo á incorporación de sulfato (con [35S]) nos sulfátidos in vivo.

Os estudos no nervio óptico de rata revelaron que o incremento da mielinización se observa no 15º día posnatal. Antes dese momento, a maioría dos axóns (~70 %) non están mielinizados. Nese momento, o sulfato con [35S] incorpórase aos sulfátidos e a actividade da cerebrósido sulfotransferase chega ao seu pico de actividade encimática. Este marco de tempo tamén mostrou un período de mielinización máxima baseado en datos bioquímicos.

No sistema nevioso central os sulfátidos, as glicoproteínas sulfatadas e os mucopolisacáridos sulfatados parecen estar asociados coas neuronas máis que coa mielina. Cando se representa graficamente a cantidade de sulfátido feito a partir de [35S] e a actividade da sulfotransferase, distinguimos picos. Os picos aparecían no 15º día posnatal e correspondían co período de mielinización máxima do nervio óptico observada no experimento.

En conclusión, a fase inicial de mielinización estaba correlacionada co incremento da síntese de lípidos, colesterol, cerebrósidos e sulfátidos. É probable que estes compostos se sinteticen e empaqueten no aparato de Golgi da oligodendroglía. Aínda que se descoñece como se produce o transporte destes lípidos, parece que a mielinización atrásase sen a síntese destes compostos.

 Importancia clínica 
A mielina proporciona axóns coa capacidade de condución rápida de potenciais de acción, e o seu dano pode causar diversos trastornos de desmielinización que afectan negativamente o funcionamento do sistema nervioso. Unha desas doenzas é a esclerose múltiple, na cal a desmielinización se produce no sistema nervioso central. Utilizáronse diversas estratexias para a protección de oligodendrocitos e a promoción da remielinización, e outras para examinar o papel do sistema inmunitario na desmielinización na esclerose múltiple.

No cerebro envellecido a acumulación de fibrilas amiloides na amiloidose crónica ten un efecto tóxico sobre a vaíña de mielina e os axóns, o que orixina trastorno cognitivo leve e demencia.

 Historia 
miniatura|400px|right|O córtex somatosensorial primario (CP: posterior central) e o córtex motor primario (CA: anterior central) dun feto humano de 7 meses. Corte parasaxital con tinguidura de Nissl (Flechsig 1921).

Paul Flechsig dedicou a maior parte da súa carreira a estudar e publicar detalles dos procesos do córtex cerebral humano. Eses estudos realizounos principalmente entre o período que vai desde dous meses antes e dous meses despois do nacemento. Identificou 45 áreas corticais e, de feito, mapeou o córtex cerebral segundo o seu padrón de mielinización. A primeira rexión cortical que se mieliniza é o córtex motor (parte da área 4 de Brodmann), a segunda é o córtex olfactivo e a terceira forma parte do córtex somatosensorial (BA 3,1,2).

As últimas áreas en mielinizarse son o córtex cingulado anterior (F#43), o córtex temporal inferior (F#44) e o córtex prefrontal dorsolateral (F#45).

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 
 Atlas da mielinización

Categoría:Neuroloxía