Vancomicina

miniatura|Modelo da vancomicina. Nome comercial Vancocina entre outros.

A vancomicina é un medicamento antibiótico glicopeptídico usado para tratar certas infeccións bacterianas. Adminístrase por inxección intravenosa para tratar infeccións cutáneas complicadas, infeccións no sangue, endocardite, infeccións en ósos e articulacións e a meninxite causada por Staphylococcus aureus resistente á meticilina. Deben medirse os seus niveis sanguíneos para determinar a dose correcta. A vancomicina tamén se toma por vía oral para tratar infeccións por Clostridioides difficile. Cando se toma oralmente, absórbese mal.

Efectos secundarios comúns son dor na área de inxección e reaccións alérxicas. Ocasionalmente, prodúcese perda de oído, presión sanguínea baixa ou supresión da medula ósea. A súa seguridade durante o embarzo non está clara, pero non hai probas de que se produzan danos, e probablemente é seguro o seu uso durante a lactación. É un tipo de antibiótico glicopeptídico e funciona bloqueando a construción da parede celular bacteriana.

Aprobouse para o seu uso médico nos Estados Unidos en 1958. É un dos medicamentos da Lista de medicinas esenciais da OMS. A OMS clasifica a vancomicina como moi importante para a medicina humana. Está dispoñible como medicameno xenérico. A vancomicina prodúcea a bacteria do solo Amycolatopsis orientalis.

 Usos médicos 
A vancomicina está indicada para o tratamento de infeccións graves potencialmente mortais causadas por bacterias grampositivas aerobias ou anerobias que non responden a outros antibióticos.

A crecente frecuencia de infeccións por enterococo resistente á vancomicina tivo como resultado o desenvolvemento de directrices para o uso nos hospitais, as cales restrinxen o uso da vancomicina ás seguintes indicacións:
 tratamento de infeccións graves causadas por organismos susceptibles resistentes a penicilinas, como o S. aureus resistente á meticilina (SARM) e o S. epidermidis resistente a multifármacos (SERM),
 tratamento de infeccións en persoas con alerxias graves ás penicilinas,
 tratamento da colite pseudomembranosa causada por C. difficile; en especial, en casos de recaída ou onde a infección non responde ao tratamento con metronidazol (para esta indicación a vancomicina adminístrase oralmente e non por vía intravenosa),
 tratamento de infeccións causadas por microorganismos grampositivos en pacientes con alerxias graves a antimicrobianos beta-lactámicos,
 profilaxe antibacteriana para a endocardite despois de certos procedementos en persoas con hipersensibilidade á penicilina en lto risco,
 profilaxe cirúrxica para procedementos maiores nas que se implantaron próteses en institucións cunha alta proporción de SARM e SERM,
 o inicio do tratamento como antibiótico empírico por posible infección por SARM mentres se espera pola identificación en cultivo do organismo infeccioso,
 parada da progresión da colanxite esclerosante primaria e prevención de síntomas; a vancomicina non cura o paciente e o éxito é limitado,
 tratamento da endoftalmite por inxección intravitreal para cobertura de bacterias grapositivas; foi usada para previr a condición, pero non se recomenda debido ao risco de efectos secundarios.

 Espectro de susceptibilidade 
A vancomicina é un medicamento de último recurso para o tratamento da sepse e infeccións do tracto respiratorio inferior, pel e óso causadas por bacterias grampositivas. Os datos de susceptibilidade da concentración inhibitoria mínima para unhas cantas bacterias medicamente significativas:
 S. aureus: 0,25 μg/mL a 4,0 μg/mL
 S. aureus (resistente á meticilina ou SARM): 1 μg/mL a 138 μg/mL
 S. epidermidis: ≤0,12 μg/mL a 6,25 μg/mL

Aínda que algunha vez se describiu como un espectro estreito, numerosos estudos mostraron agora que a vancomicina diminúe os niveis dun amplo espectro de bacterias, incluíndo membros das Bacteroidota gramnegativas que son importantes na microbiota intestinal humana.

 Efectos secundarios 
 Administración oral 
Entre os efectos secundarios comúns asociados coa administración de vancomicina oral (usada para tratar infeccións intestinais) están:
 efectos adversos gastrointestinais (como dor abdominal e náuseas);
 disxeusia (distorsión do sentido do gusto), en caso de administración de solución oral de vancomicina, pero non co uso de cápsulas de vancomicina.

 Administración intravenosa 
Os niveis de vancomicina sérica poden monitorizarse para intentar reducir os efectos secundarios, pero cuestionouse o valor desa monitorización. Adoitan monitorizarse os niveis de pico e val, e para propósitos de investigación a área baixo a curva de concentración é tamén utilizada ás veces. A toxicidade monitorízase mellor observando os valores val. Para medir os niveis de vancomicina utilízanse normalmente inmunoensaios.

As reaccións adversas comúns (≥1% dos pacientes) asociadas coa vancomicina intravenosa inclúen:
 dor, avermellamento ou inchazo no sitio da inxección;
 a síndrome de rubor da vancomicina antes chamada síndrome do home vermello;
 tromboflebite, que é común cando se administra por medio de catéteres periféricos pero non cando e usan os catéteres venosos centrais, aínda que este segundo tipo de catéteres son un factor que predispón á trombose de veas profundas das extremidades superiores.

Os danos aos riles (nefrotoxicidade) e ao oído (ototoxicidade) eran efectos secundarios das primeiras versións impuras da vancomicina, e eran comúns en ensaios clínicos realizados a metade da década de 1950. Os ensaios posteriores nos que se usaban formas máis puras da vancomicina atoparon que a nefrotoxicidade é un efecto adverso infrecuente (0,1 % ao 1 % dos pacientes), pero isto é acentuado en presenza de aminoglicósidos.

Efectos adversos raros asociados coa vancomicina intravenosa (<0,1 % dos pacientes) inclúen a anafilaxe, a necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, superinfección, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, tinnitus, mareos e ototoxicidade, e síndrome DRESS.

A vancomicina pode inducir no paciente a formación de anticorpos reactivos a plaquetas, orixinando trombocitopenia grave e hemorraxias con petequias floridas, equimoses e púrpura húmida.

Historicamente, a vancomicina foi considerada un fármaco nefrotóxico e ototóxico, baseado en numerosos informes de casos na litertura médica despois da aprobación inicial da FDA en 1958. Pero como o seu uso se incrementou co espallamento do SARM que empezou na década de 1970, volveron a reavaliarse os riscos de toxicidades. Coa eliminación das impurezas presentes nas primeiras formulacións do fármaco, e coa introdución da monitorización de fármacos terapéuticos, reduciuse o risco de toxicidade grave.

 Nefrotoxicidade 

O grao de nefrotoxicidade da vancomicina é controvertido. Na década de 1980, dispoñíase de vancomicina cunha pureza de > 90 %, a toxicidade renal definida por un incremento na creatinina sérica de polo menos o 0,5 mg/dL producíase soamente no 5 % dos pacientes. Pero as directrices de dosificación desde a década de 1980 ata o 2008 recomendaban concentracións val de vancomicina entre 5 e 15 μg/mL. A preocupación de que houbese fallos nos tratamentos motivou recomendacións de doses máis altas (vales de 15 a 20 μg/mL) para infeccións graves, e aumentaron as taxas de lesión renal aguda (LRA) atribuíble á vancomicina.

Un dato importante é que o risco de LRA se incrementa coa co-administración doutras nefrotoxinas coñecidas, en especial aminoglicósidos. Ademais, o tipo de infección tratada con vancomicina pode tamén causar LRA, e a sepse é a causa máis común de LRA en pacientes gravemente doentes. Finalmente, os estudos en humanos son principalmente estudos de asociación, onde a causa das LRA adoita ser multifactorial.

Os estudos en animais demostraron que doses máis altas e de maior duración de vancomicina correlaciónanse cun incremento de danos histopatolóxicos e elevacións dos biomarcadores urinarios da LRA. Os danos son máis frecuenctes no túbulo proximal, o que está ademais apoiado por biomarcadores urinarios, como a molécula de lesión urinaria-1 (KIM-1), a clusterina e a osteopontina (OPN). En humanos, a proteína que se une ao factor de crecemento similar á insulina 7 (IGFBP7) tamén é parte da proba do nefrotest.

Os mecanismos que subxacen na patoxénese da nefrotoxicidade da vancomicina son multifactoriais pero inclúen a nefrite intersticial, os danos tubulares debido ao estrés oxidaivo e a formación de cilindros urinarios (castsDocus What Are Casts in Urine?).

Pode utilizarse a monitorización de fármacos terapéutica durante a terapia con vancomicina para minimizar o risco de nefrotoxicidade asociada cunha excesiva exposición a fármacos. Os inmunoensaios utilízanse comunmente para medir os niveis de vancomicina.

En nenos, a administración concomitante de vancomicina e piperacilina/tazobactam foi asociada cunha elevada incidencia de LRA en relación a outros réximes antibióticos.

 Ototoxicidade 

Os intentos de establecer as taxas de ototoxicidade inducida pola vancomicina son aínda máis difíciles debido á falta de bos datos. O consenso é que os casos claramente relacionados de ototoxicidade da vancomicina son raros. A asociación entre os niveis séricos de vancomicina e a ototoxicidade é tamén insegura. Informouse de casos de ototoxicidade en pacientes cuxo nivel sérico de vancomicina superaba os 80 μg/mL, pero tamén se informou de casos en pacientes con niveis terapéuticos. Deste xeito, seguimos sen saber se a monitorización de fármacos terapéutica da vancomicina co propósito de manter os niveis "terapéuticos" prevén a ototoxicidade. Aínda así, a monitorización de fármacos terapéutica pode utilizarse durante a terapia con vancomicina para minimizar o risco de ototoxicidade asociada cunha excesiva exposición ao fármaco.

 Interaccións con outras nefrotoxinas 

Outra área de discusión e incerteza é se a vancomicina incementa (e en que proporción) ou non a toxicidade doutras nefrotoxinas. Os estudos clínicos produciron resultados variados, pero os modelos animais indican que o efecto nefrotóxico probablemente se incrementa cando se engade vancomicina a nefrotoxinas como os aminoglicósidos. Non se estableceu unha relación de efecto de dose ou nivel sérico.

 Reacción de rubor da vancomicina (ou "síndrome do home vermello") 

Recoméndase administrar a vancomicina en dilución diluída lentamente, en polo menos 60 minutos (velocidade máxima de 10 mg/min para doses >500 mg) debido á alta incidencia de dor e tromboflebite e para evitar a reacción á infusión coñecida como reacción de rubor da vancomicina. Este fenómeno denominouse clinicamente ás veces como "síndrome do home vermello". A reacción normalmente aparece nos 4 a 10 min despois do comezo ou pouco despois do final de recibir unha infusión do fármaco e caracterízase por un rubor (pel arroibada) e/ou erupción eritematosa que afecta a face, pescozo e torso superior, atribuída á liberación de histamina polas células mastoides. Esta reacción é causada pola interacción da vancomicina con MRGPRX2, unha desgranulación das células mastoides independente de Ig no que son mediadores os GPCR. Menos frecuentemente, prodúcense hipotensión arterial e anxioedema. Os síntomas poden tratarse ou previrse con antihistamíicos, como a difenhidramina, e é menos probable que ocorran cunha infusión lenta.

 Consideracións de dosificación 
A dose intravenosa recomendada en adultos é de 500 mg cada 6 horas ou 1000 mg cada 12 horas, con modificacións para que se atinxa o rango terapéutico necesario. A dose oral recomendada no tratamento da enterocolite pseudomembranosa inducida por antibióticos é de 125 a 500 mg cada 6 horas durante 7 a 10 días.50px O texto foi copiado desta fonte, que está dispoñible con Creative Commons Attribution 4.0 International License .

A optimización da dose e alcance da diana da vancomicina en nenos supón axustar a dose para maximizar a efectividade mentres que se minimiza o risco de efectos adversos, especificamente a lesión renal aguda (LRA). A optimización da dose conséguese por monitorización de fármacos terapéutica, a cal permite a medida dos niveis de vancomicina no sangue. Esta monitorización que usa unha dosificación guiada pola área baixo a curva (ABC), preferiblemente con predición bayesiana, é a que se recomenda para asegurar que a razón ABC0-24h/concentración mínima inhibitoria se mantén por riba de certo limiar (400-600) asociado cunha eficacia óptima.

 Rutas de administración 
Nos Estados Unidos, a vancomicina está aprobada pola FDA para a administración intravenosa e oral.

 Intravenosa 
A vancomicina debe administrarse por vía intravenosa para a terapia sistémica, xa que se absorbe mal polo intestino. É unha molñecula hidrófila grande que se particiona mal a través da mucosa gastrointestinal. Debido á súa curta vida media, a miúdo inxéctase diariamente.

 Oral 
A única indicación aprobada para a terapia de vancomicina oral é no tratamento da colite pseudomembranosa, onde debe darse oralmente para que chegue ao sitio de infección no colon. Despois da súa administración oral, a concentración fecal de vancomicina é arredor  de 500 μg/mL (cepas sensibles de Clostridioides difficile teñen unha concentración inhibitoria de ≤2 μg/mL)

 Inhalada (fóra de indicación) 
A vancomicina inhalada pode tamén usarse fóra de indicación, con nebulizador, para tratar varias infeccións dos tractos respiratorios superior e inferior.

 Rectal (fóra de indicación) 

A administración rectal é un uso fóra de indicación da vancomicina para o tratamento da infección por Clostridioides difficile.

 Monitorización de fármacos terapéutica 

A monitoriación do nivel en plasma da vancomicina é necesario debido á distribución biexponencial do fármaco, hidrofilia intermedia, e potencial de presentar ototoxicidade e nefrotoxicidade, especialmente en poboacións con función renal deficiente e/ou aumento da propensión á infección bacteriana. A actividade da vancomicina considérase dependente do tempo; é dicir, a actividade antimicrobiana depende de canto exceda a concentración de fármaco sérica a concentración inhibitoria mínima do organismo diana. Así, o pico nos niveis séricos non se observou que se correlacione coa eficacia ou toxicidade; de feito, a monitorización da concentración é innecesaria na maioría dos casos. Entre as circunstancias nas cales a monitorización de fármacos terapéutica está garantida están os casos de pacientes que reciben terapia de aminoglicósidos concomitante, pacientes con parámetros farmacocinéticos (potencialmente) alterados, pacientes en hemodiálise, pacientes aos que se administrou un tratamento con dose alta ou prolongado, e pacientes coa función renal alterada. En tales casos, mídense as concentracións val.

A monitorización de fármacos terapéutica tamén se usa para a optimización da dose de vancomicina en nenos en tratamento.

Os rangos diana para as concentracións séricas de vancomicina cambiaron co paso dos anos. Os prmeiros autores suxeriron niveis pico de 30 a 40 mg/L e niveis val de 5 a 10 mg/L, pero as recomendacións actuais son que non é necesario medir os niveis pico e que niveis val de 10 a 15 mg/L ou de 15 a 20 mg/L, dependendo da natureza da infección e as necesidades específicas do paciente, poden ser apropiadas. Medir as concentracións de vancomicina para calcular as doses optimiza a terapia en pacientes con depuración renal aumentada.

 Química 
A vancomicina é un péptido non ribosómico glicosilado tricíclico ramificado producido pola especie de bacterias  Actinomycetota Amycolatopsis orientalis (antes chamada Nocardia orientalis).

A vancomicina mostra atropisomería, é dicir, ten múltiples rotámeros quimicamente distintos debido á restrición rotacional dalgúns enlaces. A forma presente no fármaco é o confórmero termodinamicamente máis estable.

 Biosíntese 
A vancomicina prodúcea a bacteria do solo Amycolatopsis orientalis.
miniatura|esquerda|Figura 1: Módulo e dominios de ensamblaxe da vancomicina.
A biosíntese da vancomicina prodúcese principalmente pola acción de tres péptido non ribosómico sintetases (NRPSs) chamadas VpsA, VpsB, e VpsC. Os encimas determinan a secuencia de aminoácidos durante a súa ensamblaxe por medio dos seus sete módulos. Antes de que se ensamble a vancomicina polas NRPS, sintetízanse os aminoácidos non proteinoxénicos. A L-tirosina modifícase converténdose en β-hidroxitirosina (β-HT) e 4-hidroxifenilglicina (4-Hpg). O anel de 3,5-dihidroxifenilglicina (3,5-DPG) derívase a partir do acetato.

miniatura|Figura 2: Heptapéptido linear, que consiste en aneis aromáticos modificados.
A síntese de pétidos non ribosómicos ocorre por medio de distintos módulos que poden cargar e ampliar unha proteína a razón dun aminoácido por módulo pola formación de enlaces amida nos sitios de contacto dos dominios activadores. Cada módulo consta dun dominio de adenilación (A), un dominio de proteína carrexadora de peptidilos (PCP), e un dominio de condensación (C). No dominio A actívase o aminoácido específico converténdoo nun complexo encimático aminoacil adenilato unido a un cofactor 4'-fosfopanteteína por tioesterificación. O complexo transfírese despois ao dominio PCP coa expulsión de AMP. O dominio PCP usa o grupo prostético 4'-fosfopanteteína unido para cargar a cadea peptídica en crecemento e os seus precursores. A organización dos módulos necesaria para biosintetizar a vancomicina móstrase na Figura 1. Na biosíntese da vancomicina, están presentes dominios de modificación adicionais, como o dominio de epimerización (E), que isomeriza o aminoácido dunha forma estereoquímica a outra, e un dominio tioesterase (TE), que se usa como catalizador para a ciclación e liberación da molécula por escisión feita por unha tioesterase.

miniatura|esquerda|Figura 3: Modificacións necesarias para que a vancomicina se faga bioloxicamente activa.

A ensamblaxe do heptapéptido está a cargo dun conxunto de encimas NRPS (péptido sintases VpsA, VpsB e VpsC) (Figura 2). A VpsA codifica os módulos 1, 2 e 3; a VpsB codifica os módulos 4, 5 e 6, e a VpsC codifica o módulo 7. a aglicona da vancomicina contén 4 D-aminoácidos, aínda que as NRPSs só conteñen 3 dominios de epimerizción. A orixe da D-Leu no residuo 1 é descoñecida. As tres péptido sintases están ao comezo da rexión do xenoma bacteriano ligada á biosíntese do antibiótico, e abranguen 27 kb.

A β-hidroxitirosina (β-HT) sintetízase antes da súa incorporación ao esqueleto do heptapéptido. A L-tirosina actívase e cárgase na NRPS VpsD, é hidroxilda pola OxyD, e liberada pola tioesterase Vhp. A secuencia da cloración pola haloxensase VhaA durante a biosíntese non foi determinada, pero proponse que ocorre antes da ensamblaxe completa do heptapéptido.

Unha vez que se sintetizou a molécula heptapéptido linear, a vancomicina debe sufrir máis modificacións, como enlaces cruzados oxidativos e glicosilación, por distintos encimas, denominados encimas confeccionadores ou xastres, para converterse na forma bioloxicamente activa (Figura 3). Para converter o heptpéptido linear en vancomicina glicosilada con enlaces cruzados, cómpre a actuación de seis encimas. Os encimas OxyA, OxyB, OxyC e OxyD son encimas de tipo citocromo P450. A OxyB cataliza enlaces cruzados oxidativos entre os residuos 4 e 6, a OxyA entre os residuos 2 e 4, e a OxyC entre os residuos 5 e 7. Estes enlaces cruzados orixínanse mentres o heptapéptido está unido covalentemente ao dominio PCP do módulo 7º da NRPS. Estes P450s son recurtados polo dominio X do 7º módulo da NRPS, que é exclusivo para a biosíntese de antibióticos glicopéptidos. O heptapéptido con enlaces cruzados (reticulación) é despois liberado pola acción do dominio TE, e entón a metiltransferase Vmt N-metila o residuo terminal de leucina. Entón, a GtfE enlaza D-glicosa ao oxíxeno fenólico do residuo 4, seguido da adición de vancosamina catalizada por GtfD.

Algunhas das glicosiltransferases con capacidade de glicosilar a vancomicina e os péptidos non ribosómicos relacionados mostran unha notable permisividade e foron usadas para xerar bibliotecas de análogos glicosilados de forma diferente por glicorrandomización.

 Síntese total 
Tanto a aglicona da vancomicina coma a molécula completa de vancomicina puideron obterse por síntese total. Os primeiros en conseguilo foron David Evans en outubro de 1998, KC Nicolaou en decembro de 1998, Dale Boger en 1999 e foi sintetizada outra vez máis selectivamente por Boger en 2020.

 Mecanismo de acción 
miniatura|Estrutura cristalina dun péptido curto de L-Lys-D-Ala-D-Ala (precursor da parede celular bacteriana, en verde) unido á vancomicina (azul) por enlaces de hidróxeno

A vancomicina afecta a síntese da parede celular bacteriana ao unirse ao bloque de construción básica da parede celular bacteriana de bacterias grampositivas, tanto aerobias coma anaerobias. Especificamente, a vancomicina forma enlaces de hidróxeno co motivo peptídico D-alanil-D-alanina (D-Ala-D-Ala) do precursor de peptidoglicano, un compoñente da parede celular bacteriana.

O peptidoglicano é un polímero que proporciona apoio estrutural á parede celular bacteriana. O precursor do peptidoglicano é sintetizado no citoplasma e despois transportado a través da membrana plasmática ao espazo periplásmico, onde se ensambla na parede celular. O proceso de ensamblaxe implica dúas actividades encimáticas: a transglicosilación e transpeptidación. A transglicosilación implica a polimerización do precursor do peptidoglicano en cadeas longas, mentres que a transpeptidación implica a formación de enlaces cruzados (reticulación) entre esas cadeas para formar unha estrutura de tipo rede tridimensional.

A vancomicina inhibe a síntese da parede bacteriana ao unirse ao motivo peptídico D-Ala-D-Ala do precursor do peptidoglicano, impedindo así ao seu procesamento pola transglicosilase; dese xeito, a vancomicina altera a actividade de transglicosilación do proceso de síntese da parede celular. Esta distorsión orixina unha parede celular incompleta e mal formada, que fai que as bacterias en replicación sexan vulnerables a forzas como a da presión osmótica, de tal maneira que as bacterias non poden sobrevivir e son eliminadas polo sistema inmunitario.

As bacterias gramnegativas son insensibles á vancomicina debido a súa peculiar morfoloxía da parede celular. A membrana externa das bacterias gramnegativas contén lipopolisacáridos, que actúan como barreira para a penetración da vancomicina. Por iso a vancomicina é usada principalmente para tratar infeccións causadas por bacterias grampositivas (excepto algunhas especies non gonocócicas de Neisseria).

A gran molécula hidrófila de vancomicina pode formar interaccións por enlaces de hidróxeno cos restos terminais de D-alanil-D-alanina de NAM/NAG-péptidos. En circunstancias normais, esta é unha interacción de cinco puntos. Esta unión da vancomicina a D-Ala-D-Ala impide a síntese na parede celular de longos polímeros de ácido N-acetilmurámico (NAM) e N-acetilglicosamina (NAG) que forman as febras do esqueleto das moléculas da parede celular, e impide que os polímeros dese esqueleto formen enlaces cruzados entre si.

800px|center|miniatura|Mecanismo de acción da vancomicina e da resistencia: Este diagrama mostra soamente unha das dúas vías polas que a vancomicina actúa contra bacterias (inhibición dos enlaces cruzados da parede celular) e só unha das moitas vías polas que a bacteria pode facerse resistente a ela.
1. Engádese vancomicina ao ambiente da bacteria cando está tratando de sintetizar novas paredes celulares. Aquí, sintetizánronse as febras da parede celular, pero aínda non formaron enlaces cruzados.
2. A vancomicina recoñece e únese aos dous residuos de D-ala no extremo das cadeas peptídicas. Porén, en bactrias resistentes, o último residuo de D-ala foi substituído por un D-lactato, de tal xeito que a vancomicina non pode unirse.
3. Nas bacterias resistentes poden formarse os enlaces cruzados; porén, nas bacterias non resistentes (sensibles), a vancomicina unida a cadeas peptídicas impídelles interaccionar axeitadamente co encima que forma os enlaces cruzados na parede celular.
4. Nas bacterias resistentes fórmanse enlaces cruzados estables. Nas bacterias sensibles non se poden formar enlaces cruzados e a parede celular esboroase.

 Cultivo de tecidos de plantas 

A vancomicina é un dos poucos antibióticos usados no cultivo de tecidos de plantas para eliminar infeccións por bacterias grampositivas. Ten unha toxicidade relativmente baixa para as plantas.

 Resistencia a antibióticos 

 Resistencia intrínseca 
Unhas poucas bacterias grampositivas, como Leuconostoc e Pediococcus, son intrinsecamente resistentes á vancomicina, pero raramente causan doenzas en humanos. A maioría das especies de Lactobacillus son tamén intrinsecamente resistentes á vancomicina, excepto  L. acidophilus e L. delbrueckii, que son sensibles. Outras bacterias grampositivas con resistencia intrínseca á vancomicina son Erysipelothrix rhusiopathiae, Weissella confusa e Clostridium innocuum.

A maioría das bacterias gramnegativas son intrinsecamente resistentes á vancomicina porque as súas membranas externas son impermeables a moléculas glicopeptídicas grandes (coa excepción dalgunhas especies non gonocócicas de Neisseria).

 Resistencia adquirida 
A evolución da resistencia microbiana á vancomicina é un problema crecente, especialmente en instalacións sanitarias como hospitais. Aínda que existen novas alternativas á vancomicina, como o linezolid (2000) e a daptomicina (2003), o amplo uso da vancomicina fai que a resistencia a ela sexa significativamente preocupante, especialmente para certos pacientes se as infeccións resistentes non son identificadas rapidamente e o paciente continúa cun tratamento non efectivo. O Enterococcus resistente á vancomicina apareceu en 1986. A resistencia á vancomicina evolucionou en organismos patóxenos máis comúns durante as décadas de 1990 e 2000, incluíndo o S. aureus intermedio para a vancomicina (SAIV ou VISA) e o S. aureus resistente á vancomicina (SARV ou VRSA). O uso en agricultura de avoparcina, outro antibiótico glicopéptido similar, puido contribuír ´evolución de organismos resistentes á vancomicina.

Un mecanismo de resistencia á vancomicina é a alteración de residuos de aminoácidos terminais das subunidades NAM/NAG-péptido, en condicións normais, D-alanil-D-alanina, aos cales se une a vancomicina. A variación D-alanil-D-lactato ten como resultado a perda dunha interacción de enlace de hidróxeno (4 en lugar de 5 para a D-alanil-D-alanina) posible entre a vancomicina e o péptido. Esta perda de só un punto de interacción é suficiente para producir unha diminución de afinidade de 1000 veces. A variación D-alanil-D-serina causa unha perda de afinidade de seis veces entre a vancomicina e o péptido, probablemente debido ao impedimento estérico.

En enterococos esta modificación parece deberse á expresión dun encima que altera o residuo terminal. Ata agora caracterizáronse tres variantes de resistencia principais entre as poboacións resistentes de Enterococcus faecium e E. faecalis:
 VanA - resistencia enterocócica á vancomicina e teicoplanina; inducible pola exposición a eses axentes.
 VanB - resistencia enterocócica de menor nivel; inducible pola vancomicina, pero as cepas poden permanecer susceptibles á teicoplanina.
 VanC - menos importante clinicamente; enterococos resistentes só á vancomicina; resistencia constitutiva.

Testouse unha variante da vancomicina que se une á variación de ácido D-lactico resistente nas paredes celulares bacterianas resistentes á vancomicina e tamén se une ben á diana orixinal (bacterias susceptibles á vancomicina).

 Vancomicina "recuperada" 
En 2020 un equipo do Hospital Universitario de Heidelberg (Alemaña) recuperou o poder antibacteriano da vancomicina modificando a molécula cun oligopéptido catiónico. O oligopéptido consiste en seis unidades de arxinina en posición VN. En comparación coa vancomicina non modificada, a actividade contra as bacterias resistentes á vancomicina podería mellorar multiplicándose por mil.EP 3846854A2, Mier W, Umstätter F, Uhl P, Domhan C, "Improved polypeptide coupled antibiotics."  Este fármaco está aínda en desenvolvemento preclínico.

 Historia 

A vancomicina foi illada por primeira vez en 1953 por Edmund Kornfeld (que trabllaba en Eli Lilly) dunha bacteria dunha mostra de solo recollida nas selvas do interior de Borneo polo misioneiro William M. Bouw. O organismo que a producía foi finalmente chamado Amycolatopsis orientalis. A indicación orixinal para a vancomicina era tratar as infeccións por Staphylococcus aureus resistente á penicilina.

O composto chamouse inicilamente composto 05865, pero despois déuselle o nome xenérico de vancomicina, derivado do termo inglés vanquish, 'vencer, derrotar'. Unha vantaxe inmediatamente aparente era que os estafilococos non desenvolvían resistencia significativa, a pesar do seu paso en serie por medios de cultivo que contiñan vancomicina. O rápido desenvolvemeno da resistencia á penicilina dos estafilococos fixo que a vancomicina fose aprobada con gran rapidez pola FDA. En 1958, a compañía Eli Lilly foi a primeira en comercializar o hidrocloruro de vancomicina co nome comercial Vancocin.

A vancomicina nunca chegou a ser un tratamento de primeira liña para o S. aureus por varias razóns:
 Posúe unha biodispoñibilidade oral mala, así que debe administrarase por vía intravenosa na maior parte das infeccións.
 Dsenvolvéronse seguidamente penicilinas semisintéticas resistentes á β-lactamase, como a meticilina (e as súas sucesoras a nafcilina e a cloxacilina), as cales teñen unha mellor actividade contra estafilococos non-SARM.
 Os ensaios iniciais usaban formas impuras do fármaco ("barro do Mississippi"), que se viu que eran tóxicas para o oído interno e para os riles; estes descubrimentos levaron a que se relegase a vancomicina a ser un fármaco de último recurso.

En 2004, a compañía Eli Lilly deu a licenza da Vancocin a ViroPharma nos Estados Unidos, a Flynn Pharma no Reino Unido e a Aspen Pharmacare en Australia. A patente expirou a inicios da década de 1980, e a FDA autorizou a venda de varias versións xenéricas nos Estados Unidos, como as dos fabricantes Bioniche Pharma, Baxter Healthcare, Sandoz, Akorn-Strides e Hospira.

 Investigación 
A combinación de po de vancomicina e lavado con povidona iodada pode reducir o risco de infección articular periprotésica en artroplastias de cadeira e xeonllo.

 Notas 

Categoría:Antibióticos
Categoría:Nefrotoxinas
Categoría:Cloroarenos