Ornitina descarboxilase

O encima ornitina descarboxilase (, ODC) cataliza a descarboxilación da ornitina (un produto do ciclo da urea) para formar putrescina. Esta reacción é un paso comprometido na síntese de poliaminas. Nos humanos esta proteína ten 461 aminoácidos e forma un homodímero.

Nos humanos, a ornitina descarboxilase (ODC) exprésase no xene ODC1 do cromosoma 2. A proteína ODC ás veces denomínase "ODC1" nas investigacións realizadas en humanos e ratos, pero demostrouse que certas especies como Drosophila (dODC2), especies de plantas da familia Solanaceae (ODC2), e a bacteria do ácido láctico Paucilactobacillus wasatchensis (odc2) teñen un segundo xene ODC.

 Mecanismo de reacción 
A lisina 69 da ornitina descarboxilase (ODC) únese ao cofactor fosfato de piridoxal (PLP) para formar unha base de Schiff. A ornitina despraza a lisina para formar unha base de  Schiff unida á ornitina, que se descarboxila para formar un intermediario quinoide. Este intermediario rearránxase para formar unha base de Schiff unida á putrescina, a cal é atacada pola lisina para liberar o produto putrescina e volver a formar a ODC unida a PLP. Este é o primeiro paso e o paso limitante na produción de poliaminas, compostos necesarios para a mitose.

622x622px|miniatura|Mecanismo hipotético da descarboxilación da ornitina.

A espermidina sintase pode despois catalizar a conversión da putrescina a espermidina pola unión dun resto aminopropil. A espermidina é un precursor doutras poliaminas, como a espermina e o seu isómero estrutural termoespermina.

 Estrutura 

270px|miniatura|Estrutura cristalina 3D da ornitina descarboxilase.; ;  obtido por PyMOL.

A forma activa da ornitina descarboxilase é un homodímero. Cada monómero contén un dominio en barril, que consta dun barril alfa beta e un dominio laminar, composto de dúas follas beta. Os dominios están conectados por bucles. Os monómeros conéctanse entre si por medio de interaccións entre o barril dun monómero e a folla do outro. A unión entre monómeros é relativamente feble, e a ODC interconvértese rapidamente entre as formas monómera e dímera na célula.

O cofactor fosfato de piridoxal únese á lisina 69 no extremo C-terminal do dominio barril. O sitio activo está na interface entre os dous dominios, nunha cavidade formada polos bucles de ambos os monómeros.

 Función 
A reacción de descarboxilación da ornitina catalizada pola ornitina descarboxilase é o paso primeiro e comprometido da síntese de poliaminas, especialmente putrescina, espermidina e espermina. As poliaminas son importantes para estabilizar a estrutura do ADN, a vía da reparación de roturas de dobre febra do ADN e como antioxidantes. Por tanto, a ornitina descarboxilase é un encima esencial para o crecemento celular, producindo as poliaminas necesarias para estabilizar o novo ADN sintetizado. A falta de ODC causa a apoptose da célula en embrións de rato, inducida por danos no ADN.

 Degradación proteosómica 
A ODC é a proteína celular mellor caracterizada sometida a unha degradación no proteosoma independente da ubiquitina. Aínda que a maioría das proteínas deben primeiro etiquetarse con moitas moléculas de ubiquitina antes de que se unan ao proteosoma para seren degradadas alí, a degradación da ODC, ao contrario, depende de varios sitios de recoñecemento na proteína e do seu factor accesorio anticima. O proceso de degradación da ODC está regulado por un bucle de retroalimentación negativo polos seus produtos de reacción.

Ata que apareceu un informe de Sheaff et al. (2000), que demostraba que o inhibidor da quinase dependente de ciclina (Cdk) p21Cip1 tamén se degrada no proteosoma de maneira independente da ubiquitina, a ODC era o único exemplo claro de degradación proteosómica independente da ubiquitina.

 Importancia clínica 

A ODC é unha diana transcricional do oncoxene Myc e é regulado á alza en moitos cancros. Os produtos poliaminas da vía iniciados pola ODC están asociados cun incremento do crecemento celular e unha redución da apoptose. A luz ultravioleta, o asbesto e os andróxenos liberados pola próstata inducen un incremento da actividade da ODC asociada co cancro. Os inhibidores da ODC como a eflornitina demostraron reducir o cancro en modelos animais, e están testándose fármacos que teñen por diana a ODC para un posible uso clínico. O mecanismo polo cal a ODC promove a carcinoxénese é complexo e non se coñece completamente. Ademais do seu efecto directo sobre a estabilidade do ADN, as poliaminas tamén regulan á alza os xenes das unións comunicantes e regulan á baixa os xenes das unións herméticas. Os xenes das unións comunicantes están implicados na comunicación entre as células carcinoxénicas e os xenes das unións herméticas actúan como supresores de tumores.

As mutacións do xene ODC1 causan a síndrome de Bachmann-Bupp (BABS), un trastorno neurometabólico raro caracterizado por un atraso do desenvolvemento global, alopecia, macrocefalia, características dismórficas e anormalidades de comportamento. A síndorme de Bachmann-Bupp é causada por unha variante autosomica dominante do ODC1 que aparece como mutación de novo.

A expresión do xene da ODC é inducida por un gran número de estímulos biolóxicos, como as actividades convulsivas no cerebro. A inactivación da ODC pola α-difluorometilornitina (DMFO, eflornitina) utilízase para tratar o cancro e o crecemento do pelo facial en mulleres posmenopáusicas.

A ODC é tamén un encima indispensable para parasitos, como o Trypanosoma, Giardia e Plasmodium, un feito aproveitado polo fármaco eflornitina.

 Importancia inmunolóxica 
En células T activadas por antíxeno, a actividade encimática da ODC increméntase despois da activación, o cal coresponde co aumento da síntese de poliaminas nas células T activadas. Igual que pasaba coa ODC e o cancro, o MYC, tamén denominado c-Myc ou Myc celular, é o regulador mestre da biosíntese de poliaminas nas células T.

Un estudo de 2020 de Wu et al. feito con ratos con knockout de ODC (ODC cKO) específico de células T mostrou que a células T poden funcionar e proliferar normalmente in vivo e outras vías de síntese de poliaminas poden compensar a falta de ODC. Porén, bloquear a síntese de poliaminas a través da ODC con DMFO e a captación de poliaminas con AMXT 1501 facía diminuír a cantidade de poliaminas, inhibía a proliferación de células T e suprimía a inflamación por células T.

Estudos recentes mostraron a importancia da ODC e a síntese de poliaminas en comprometer o destino das células T axudantes. Un estudo de 2021 de Puleston et al. mostrou que as células TH1 e TH2 expresan niveis máis altos de ODC que as células T reguladoras (Treg) e as células TH17, o que se correspondía cos maiores niveis de biosíntese de poliaminas nas TH1 e TH2. Un estudo de 2021 de Wagner et al. mostrou unha promoción dun programa de Treg en ratos Odc1-/-. Concluíron que a expresión dos encimas relacionados coas poliaminas era potenciada nas células TH17 patoxénicas e suprimida nas células Treg.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns exterans 
 Ornitina descarboxilase en herkules.oulu.fi


Categoría:Liases
Categoría:Xenes do cromosoma 2