Ritonavir

Para o nirmatrelvir combinado co ritonavir (vendido co nome comercial Paxlovid), ver Paxlovid

O ritonavir, vendido co nome comercial Norvir, é un medicamento antirretroviral usado xunto con outros mdicamentos para tratar o VIH/SIDA. Este tratamento combinado denomínase terapia antirretoviral altamente activa (HAART polas súas siglas en inglés). O ritonavir é un inhibidor da protease, aínda que agora serve principalmente para potenciar outros inhibidores da protease. Pode tamén utilizarse en combinación con outros medicamentos para tratar a hepatite C e a COVID-19. Adminístrase por vía oral.

Entre os efectos secundarios do ritonavir están náuseas, vómitos, perda de apetito, diarrea e adormecemento das mans e pés. Efectos secundarios graves son complicacións hepáticas, pancreatite, reaccións alérxicas e arritmias. Poden producirse interaccións graves con algúns outros medicamentos incluíndo amiodarona e simvastatina. A doses baixas, considérase aceptable o seu uso durante o embarazo. O ritonavir é unha clase de inhibidor da protease. Porén, tamén se usa habitualmente para inhibir o encima que metaboliza outros inhibidores da protease. Esta inhibición permite usar doses máis baixas de ditos medicamentos.

O ritonavir patentouse en 1989 e o seu uso médico comezou en 1996. É unha das medicinas da Lista de medicinas esenciais da OMS. As cápsulas de ritonavir aprobáronse como medicamento xenérico nos Estados Unidos en 2020.

 Usos médicos 

 VIH 
O ritonavir está indicado en combinación con outros axentes antirretrovirais para o tratamento de pacientes infectados polo VIH-1. O texto foi copiado desta fonte que ten o copyright da Axencia Europea do Medicamento. A reprodución está autorizada con tal de que se recoñeza a fonte. Aínda que inicialmente se desenvolveu como un tratamento antiviral inependente, agora adoita utilizarse como un potenciador farmacocinético para incrementar as concentracións en plasma doutros antirretrovirais. O ritonavir é efectivo na prevención da replicación do VIH-1. Os inhibidores da protease, como o ritonavir, bloquean a protease do VIH-1, un encima crucial no ciclo de replicación do VIH-1.

 COVID-19 
Dous inhibidores da 3CLpro do SARS-CoV-2 son preempaquetados xunto co ritonavir para potenciar a súa concentración sanguínea.

En decembro de 2021, a combinación de nirmatrelvir e ritonavir recibiu unha autorización de uso de emerxencia da FDA norteamericana para o tratamento da doenza por coronavirus COVID-19. Os medicamentos coempaquetados véndense co nome comercial de Paxlovid. Paxlovid non está autorizado para a prevención da preexposición ou postexposición da COVID-19 ou para o iniico do tratamento naqueles pacientes que necesitan hospitalización debido a casos graves ou críticos de COVID-19. O 31 de decembro de 2021, aprobouse o uso desta combinación de medicamentos no Reino Unido "para persoas con COVID-19 leve ou moderado que están en risco de desnvolver COVID-19 grave".

En xaneiro de 2023, o simnotrelvir/ritonavir foi aprobado condicionalmente na China para a COVID-19.

 Outros usos 

O uso de ritonavir como inhibidor de CYP3A tamén se fai como a combinación de medicamentos para a hepatite C ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

 Efectos secundarios 
Cando se administra ás doses máis altas testadas inicialmente efectivas para a terapia anti-VIH, os efectos secundarios do ritonavir son os que se indican seguidamente:

 Astenia, malestar
 Diarrea
 Náusea e vómitos
 Dor abdominal
 Mareos
 Insomnio
 Insuficiencia renal
 Suor
 Alteración do sentido do gusto
 Efectos metabólicos, entre os cales
 Hipercolesterolemia
 Hipertrigliceridemia
 Elevación das transaminases
 Elevación da creatina quinase

 Reaccións adversas 
O ritonavir mostra actividade hepática. Induce o CYP1A2 e inhibe o CYP3A4 e o CYP2D6. A terapia simultánea de ritonavir con diversos medicamentos pode orixinar interaccións de fármacos graves e por veces mortais.

Debido a que é un forte inhibidor (que causa un aumento polo menos 5 veces maior no plasma dos valores AUC, ou unha diminución de máis do 80 % na depuración) de ambos os encimas do citocromo P450 chamados CYP2D6 e CYP3A4, o ritonavir pode potenciar fortemente e prolongar a vida media e/ou incrementar a concentración sanguínea de fenobarbital, primidona, carbamazepina, fenitoína, inhibidores de PDE5 como o sildenafilo, opiáceos como a hidrocodona, oxicodona, petidina e fentanilo, axentes antiarrítmicos como a amiodarona, propafenona e disopiramida, inmunosupresores como o tacrolimus, voclosporina e sirolimus, neurolépticos como a lurasidona e pimozida, así como algúns axentes quimioterápicos, benzodiazepinas e algúns derivados do fungo Claviceps (ergot). A FDA emitiu unha advertencia para que apareza encadrada nos prospectos da medicina para este tipo de interaccións de fármacos.

Os indutores de CYP3A4 poden contrarrestar os efectos inhibidroes do ritonavir e causar unha redución drástica dos niveis de fármacos "impulsados", incrementando o risco de desenvolver resistencia ao fármaco. Outros inhiidores de CYP3A4 poden ter un efecto aditivo co ritonavir, causando un aumento dos niveis do fármaco.

 Farmacoloxía 
Ritonavir (centro) unido ao sitio activo da protease do VIH|200px|miniatura|esquerda

 Farmacodinámica 
O ritonavir desenvolveuse orixinalmente como un inhibidor encimático da protease do VIH,WO 1994014436, Kempf DJ, Norbeck DW, Sham HL, Zhao C, Sowin TJ, Reno DS, Haight AR, Cooper AJ, "Retroviral protease inhibiting compounds", publicada o 7 de xullo de 1994, asignada a Abbott Laboratories. un membro da familia de pequenas moléculas inhibidoras con simetría pseudo-C.

O ritonavir raramente se usa pola súa propia actividade antiviral, senón que segue sendo moi usado como impulsor doutros inhibidores da protease. Máis en concreto, utilízase para inhibir un encima particular, nos intestinos, fígado ou noutras partes, que normalmente metaboliza os inhibidores da protease citocromo P450-3A4 (CYP3A4). O fármaco únese ao CYP3A4 e inhíbeo, así que unha dose baixa pode utilizarse para potenciar outros inhibidores da protease. Este descubrimento reduciu drasticamente os efectos adversos e mellorou a eficacia dos inhibidores da protease e da terapia HAART. Porén, debido ao papel xeral do CYP3A4 no metabolismo xenobiótico, as doses de ritonavir tamén afectan a eficacia doutros moitos medicamentos, engadindo unha dificultse ao prescribir fármacos de uso simultáneo. Ver a sección anterior Reaccións adversas.

 Farmacocinética 
O ritonavir a unha dose de 200 mg chega ao seu máximo de concentración no plasma nunhas 3 horas e ten unha vida media de 3–4 horas. Hai que salientar que a farmacocinética do ritonavir non é linear: a vida media increméntase a doses máis altas ou con doses repetidas. Por exemplo, a vida media dunha tableta de 500 mg é de 4–6 horas en vez das 3–4 horas dunha tableta de 200 mg. O fármaco ten unha alta biodispoñibilidade e pérdese aproximadamente un 20 % debido ao metabolismo do primeiro paso. As cápsulas de ritonavir non se absorben tan rapidamente coma as tabletas e poden mostrar unha biodispoñibilidade diferente.

O ritonavir demostrou ter unha potencia in vitro de EC50=0,02 μM sobre a protease do VIH-1 e unha concentración en plasma moi sostida despois da administración oral en varias especies.

 Química 

O ritonavir derivouse inicialmente dunha molécula pequena moderadamente potente e biodispoñible oralmente chamada A-80987. Os grupos heterocíclicos P3 e P2′ do A-80987 foron redeseñados para crear un análogo, agora coñecido como ritonavir, con propiedades farmacocinéticas moderadas respecto do orixinal.

Os detalles completos da síntese do ritonavir foron publicados primeiramente polos científicos dos Abbott Laboratories.

650px

No primeiro paso mostrado, un aldehido derivado da fenilalanina trátase con  po de cinc en presenza de cloruro de vanadio(III). Isto ten como resultado unha reacción de acoplamento de pinacol que dimeriza o material para proporcionar un intermediario que se converte no seu epóxido e despois redúcese a (2S,3S,5S)-2,5-diamino-1,6-difenilhexan-3-ol. Un feito importante é que isto mantén a estereoquímica absoluta do aminoácido precursor. A diamina é despois tratada secuencialmente con dous derivados tiazol, cada un dos cales ligado por un enlace amida, orixinando o ritonavir.

 Historia 
class=skin-invert-image|miniatura|alt=|Novas infeccións e mortes polo VIH, antes e despois da aprobación pola FDA da "terapia antirretroviral altamente activa" (HAART polas súas siglas en inglés), na cal o saquinavir e o ritonavir foron claves como os dous primeiros inhibidores da protease. Como resultado das novas terapias, as mortes polo VIH nos Estados Unidos caeron drasticamente en dous anos.

O ritonavir véndese co nome Norvir pola AbbVie, Inc. A FDA dos Estados Unidos aprobou o ritonavir o 1 de marzo de 1996, Como resultado da intodución das terapias HAART a taxa de mortes anuais asociadas co VIH nos Estados Unidos caeu duns 50.000 a uns 18.000 nun período de dous anos.

En 2014, a FDA aprobou unha combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir para o tratamento do virus da hepatite C (HCV) xenotipo 4.

Ao comezar a pandemia da COVID en 2020, moitos antivirais, incluíndo os inhibidores da protease en xeral e o ritonavir en particular, foron reposicionados nun intento de tratar a nova infección. O lopinavir/ritonavir non funcionaba en casos graves de COVID-19. O cribado virtual seguido da análise de dinámica molecular predixo que o ritonavir bloquearía a unión da proteína da espícula (S) do SARS-CoV-2 ao receptor do encima 2 conversor da anxiotensina humano (hACE2), que é esencial para a entrada do virus en células humanas.

Finalmente, en 2021, creouse unha combinación de ritonavir co nirmatrelvir, un inhibidor da protease similar a 3C de novo desenvolvemento oralmente activo, para o tratamento da COVID-19. O ritonavir funciona facendo máis lento o metabolismo do nirmatrelvir realizado polos encimas citocromo para manter concentración circulantes maiores do fármaco principal. En novembro dese ano, Pfizer anunciou os resultados positivos das fases 2/3, incluíndo un 89 % de redución en hospitalizacións cando se administra nos 3 días despois desde o comezo dos síntomas.

 Polimorfismo e retirada do mercado temporal 
O ritonavir foi dispensado orixinalmente como cápsulas que non necesitaban refrixeración. Estas contiñan unha forma cristalina do ritonavir que agora se chama forma I. Porén, como moitos fármacos, o ritonavir cristalino pode exhibir polimorfismo, é dicir, a mesma molécula pode cristalizar en máis dun tipo de cristal ou polimorfo, cada un dos cales contén a mesma molécula repetida pero en diferente ordenación cristalina. A solubilidade e, por tanto, a biodispoñibilidade pode variar en diferentes ordenacións, e isto observouse nas formas I e II do ritonavir.

O ritonavir foi presentado en 1996, e durante o desenvolvemento só se atopou a forma cristalina agora chamada forma I; porén, en 1998, descubriuse un polimorfo de menor enerxía libre, e máis estable, a forma II. Esta forma cristalina máis estable era menos soluble, o cal tiña como resultado unha biodispoñibilidade significativamente menor. A biodispoñibilidade oral comprometida do fármaco levou a unha retirada temporal do mercado da formulación de cápsulas orais. Como conseuencia de que incluso cantidades traza da forma II poden resultar na conversión da forma I máis biodispoñible na forma II, a presenza da forma II ameazaba con arruinar as subministracións existentes da formulación de cápsulas orais do ritonavir; e efectivamente, a forma II atopábase nas liñas de produción, o que paralizou a produción de ritonavir. A compañía Abbott (agora AbbVie) retirou as cápsulas do mercado, e suxeriuse aos médicos que o prescribían cambiar ao Norvir en suspensión. Estimouse que, como resultado, a Abbott perdeu máis de 250 millóns de dólares, e o incidente cítase a miúdo como exemplo notorio de polimorfo que desaparece da produción.

Os investigadores da compañía e os equipos de desenvolvemento solucionaron finalmente o problema substituíndo a formulación das cápsulas cunha cápsula cuberta de xelatina (gelcap) refrixerada. En 2000, a Abbott (agora AbbVie) recibiu a aprobación da FDA para a formulación da tableta do lopinavir/ritonavir (Kaletra) que contiña unha preparación de ritonavir que non necesitaba refrixeración. As tabletas de ritonavir producidas en dispersión sólida por extrusión fundida permanecía na forma I, e foi reintroducida comercialmente en 2010.

 Sociedade e cultura 
 Economía 
En 2003, Abbott (AbbVie, Inc.) aumentou o prezo dun tratamento de Norvir de 1,71 dólares ao día a 8,57, o que fixo que varios grupos de pacientes e membros do Congreso dos Estados Unidos protestasen alegando prezo abusivo. O grupo de consumidores Essential Inventions pediu aos NIH anular a patente do Norvir, mais os NIH anunciaron o 4 de agosto de 2004 que carecían do dereito legal de producir o Norvir como medicamento xenérico.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 



Categoría:Fármacos
Categoría:Carbamatos
Categoría:Hepatotoxinas
Categoría:Compostos isopropilo
Categoría:Tiazois
Categoría:Ureas