Sildenafilo

O sildenafilo (sildenafil), vendido co nome comercial Viagra entre outros, é un medicamento usado para tratar a disfunción eréctil e a hipertensión pulmonar. Ás veces utilízase fóra de indicación para o tratamento de certos síntomas do fenómeno de Raynaud secundario. Non está claro se é efectivo para tratar a disfunción sexual en mulleres. Pode tomarse por vía oral, intravenosa ou sublingual (disolto baixo a lingua). O comezo dos efectos cando se toma por vía oral tarda normalmente uns 20 minutos e dura unhas dúas horas.

Efectos secundarios comúns son dor de cabeza, acidez de estómago e rubor da pel. Aconséllase precaución a aqueles que teñen doenzas cardiovasculares. Efectos secundarios raros pero graves son problemas de visión, perda de oído e erección prolongada (priapismo) que pode causar danos no pene. Non deberían tomalo persoas en tratamento con doantes de óxido nítrico como a nitroglicerina, xa que pode ter como resultado unha grave caída da presión arterial.

O sildenafilo actúa bloqueando a fosfodiesterase 5 (PDE5), un encima que promove a degradación do guanosín monofosfato cíclico (GMPc), que regula o fluxo sanguíneo no pene. Para funcionar necesita unha excitación sexual, e el por si mesmo non causa esa excitación sexual. Tamén provoca a dilatación dos vasos sanguíneos pulmonares.

Este medicamento descubriuno orixinalmente a compañía Pfizer en 1989 mentres buscaba un tratamento para a anxina de peito. Aprobouse para uso médico na Unión Europea e nos Estados Unidos en 1998. En 2023, era o medicamento no posto 151º da lista dos máis prescritos nos Estados Unidos, con máis de 3 millóns de prescricións. Está dispoñible como medicamento xenérico.

 Usos médicos 
miniatura|Tableta de Viagra de Pfizer na forma comercial con forma de diamante azul.

 Disfunción eréctil 
A indicación primaria do sildenafilo é o tratamento da disfunción eréctil (incapacidade de manter unha erección satisfactoria para completar o acto sexual). O seu uso é agora un dos tratamentos estándar para a disfunción eréctil, incluíndo a homes con diabetes mellitus.

 Disfunción eréctil asociada a antidepresivos 

Evidencias provisionais suxiren que o sildenafilo pode axudar aos homes que sofren disfunción eréctil inducida por antidepresivos.

 Hipertensión pulmonar 
Aínda que o sildenafilo mellora algúns marcadores de enfermidade en persoas con hipertensión arterial pulmonar, non parece que afecte o risco de morte ou teña efectos secundarios graves.

 Fenómeno de Raynaud 
O sildenafilo e outros inhibidores da PDE5 utilízanse fóra de indicación para aliviar o vasoespasmo e tratar isquemias graves e úlceras nos dedos e dedas en persoas con fenómeno de Raynaud secundario; estes fármacos teñen unha eficacia moderada na redución da frecuencia e duración dos episodios vasoespásticos. En 2016 o seu papel no fenómeno de Raynaud en xeral non estaba claro.

 Mal de altura 
O sildenalfilo mostrou algún potencial na mellora do rendemento durante o exercicio físico a grandes altitudes. Porén, a súa eficacia global non está clara. 

 Edema pulmonar de grande altitude 
Estudouse o sildenafilo para o tratamento do edema pulmonar de grande altitude, pero o seu uso non se recomenda actualmente para esta indicación.

 Efectos adversos 
En ensaios clínicos, os efectos adversos máis comúns do sildenafilo son dor de cabeza, rubor, indixestión, conxestión nasal e alteración da vista, incluíndo a fotofobia e visión borrosa. Algúns usuarios de sildenafilo queixáronse de ver todo con tons azuis (cianopsia). Esta cianopsia pode ser explicada porque o sildenafilo, aínda sendo selectivo para a PDE5, ten tamén algunha afinidade para a PDE6, que é a fosfodiesterase que se encontra na retina. Os pacientes que toman o fármaco poden experimentar anormalidades na visión das cores. Algúns quéixanse de visión borrosa e perda de visión periférica. En xullo de 2005, a FDA norteamericana actualizou a etiquetaxe do tadalafilo (Cialis), vardenafilo (Levitra) e o sildenafilo (Viagra) para reflectir un pequeno número de informes poscomercialización de perda súbita da vista, se ben admitindo que "...non é posible determinar se estas medicinas orais para a disfunción eréctil foron a causa da perda de vista ou se o problema está relacionado con outros factores como a presión arterial alta ou a diabetes, ou cunha combinación deses problemas." Unha revisión coidadosa de datos agrupados de ensaios clínicos que contén información ben documentada sobre a dose e duración da exposición dos fármacos para un gran número de pacientes, non proporcionou probas de que houbese un incremento do risco de neuropatía óptica isquémica anterior non arterítica ou outros episodios oculares adversos asociados co uso de inhibidores da PDE5.

Efectos adversos graves pero raros encontrados na vixilancia poscomercialiación son o priapismo, hipotensión grave, infarto de miocardio, taquicardia ventricular, accidente cerebrovascular, incremento da presión intraocular e perda de oído sensorineural súbita. En outubro de 2007, a FDA anunciou que a etiquetaxe de todos os inhibidores da PDE5, como o sildenafilo, necesitan unha advertencia máis prominente dos posibles riscos de perda súbita de oído.

 Interaccións 
Deberían ter coidado tamén as persoas que ademais están tomando inhibidores da protease para o tratamento da VIH/SIDA. Os inhibidores da protease inhiben o metabolismo do sildenafilo, multiplicando os niveis plasmáticos de sildenafilo, incrementando a incidencia e gravidade dos efectos secundarios. Recoméndase aos que usan inhibidores da protease que limiten o seu uso do sildenafilo a non máis dunha dose de 25 mg cada 48 horas. Outros fármacos que interfiren co metabolismo do sildenafilo son a eritromicina e a cimetidina, xa que ambos pode orixinar uns niveis de vida media no plasma prolongados.

O uso do sildenafilo e un bloqueador α1 (tipicamente prescrito para a hipertensión arterial ou para condicións urolóxicas, como a hipertrofia prostática benigna) ao mesmo tempo pode causar hipotensión arterial, pero este efecto non ocorre se se toman cunha diferenza de 4 horas.

 Contraindicacións 
Entre as contraindicacións están:
 Uso concomitante de doantes de óxido nítrico, nitratos e nitritos e orgánicos, como:
 nitroglicerina
 isosorbide mononitrato
 isosorbide dinitrato
 nitropruside de sodio
 alquil nitritos (comunmente coñecidos como "poppers")
 Uso concomitante de estimuladores da guanilil ciclase soluble, como o riociguat
 Hipersensibilidade coñecida para o sildenafilo

O sildenafilo non debería usarse se á persoa non se lle aconsella ter actividade sexual debido a factores de risco cardiovascular subxacentes.

 Uso non médico 

 Uso recreativo 

A popularidade do sildenafilo entre os adultos novos aumentou cos anos. O nome de marca do sildenafilo, Viagra, ten moita sona na cultura popular, e a asociación do fármaco co tratamento da disfunción eréctil levou a que empezase a dárselle uso recreativo. As razóns que hai detrás dese uso son a crenza de que o fármaco incrementa a libido, mellora o rendemento sexual, ou incrementa permanentemente o tamaño do pene. Os estudos sobre os efectos do sildenafilo cando se usa recreativamente son limitados, pero suxiren que ten pouco efecto cando o usan persoas que non teñen disfunción eréctil. Nun estudo, unha dose de 25 mg non causaba cambios significativos na calidade da erección, pero reducía o período refractario postexaculatorio. Este estudo tamén detectou un significativo efecto placebo no grupo de control.

O uso recreativo non prescrito do sidenalfilo e outros inhibidores da PDE5 observouse que é especialmente alto entre os consumidores de drogas ilegais.-  O sildenafilo utilízase ás veces para contrarrestar os efectos doutras substancias, a miúdo ilícitas. Algúns usuarios mestúrano con metilenodioximetanfetamina (MDMA, "éxtase"), outros estimulantes ou opiáceos nun intento de compensar os efectos secundarios comúns de disfunción eréctil, unha combinación coñecida como "sextase" (tamén "rockin' and rollin'", "hammerheading" ou "trail mix"). A mestura con amil nitrito, outro vasodilatador, é particularmente perigosa e potencialmente mortal.

 Investigación do jet lag 
O Premio Ig Nobel de 2007 de aviación foi para Patricia V. Agostino, Santiago A. Plano e Diego A. Golombek da Universidad Nacional de Quilmes, Arxentina, polo seu descubrimento de que o sildenafilo axuda a tratar a recuperación do jet lag en hámsteres.

 Deportes 
Entre os atletas profesionais documentouse o uso de sildenafilo, debido á crenza de que a dilatación dos vasos sanguíneos enriquecerá o rego dos seus músculos, o que podería mellorar o seu rendemento.

 Análogos 
O acetildenafilo e outros análogos estruturais sintéticos do sildenafilo que son inhibidores da PDE5 atopáronse como adulterantes en varios produtos afrodisíacos "herboristas" vendidos sen receita. Con estes análogos non se realizaron tests rigorosos como os de fármacos como o sildenafilo, e así teñen perfís de efectos secundarios descoñecidos. Fixéronse algúns intentos de prohibir estes produtos, pero non se progresou moito nese sentido polo de agora, xa que, mesmo nas xurisdicións que teñen leis que afectan as drogas deseñadas, as leis están pensadas para prohibir os análogos de drogas de abuso ilegais, e non para análogos de medicamentos de prescrición. Porén, polo menos un caso legal tivo como resultado a retirada dun produto do mercado.

A FDA norteamericna prohibiu numerosos produtos que afirmaban ser Eurycoma longifolia que, de feito contén só análogos do sildenafilo. Os vendedores deses produtos herboristas falsos adoitan reaccionar á prohibición simplemente cambiando os nomes dos seus produtos.

 Detección en fluídos biolóxicos 
O sildenafilo e/ou N-desmetilsildenafilo, o seu principal metabolito activo, pode ser cuantificado no plasma, soro sanguíneo ou sangue completo para avaliar o estado farmacolóxico dos que reciben o fármaco terapeuticamente, para confirmar a diagnose en posibles vítimas de envelenamento, ou para axudar na investigación forense nun caso de sobredose mortal.R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 9th edition, Biomedical Publications, Seal Beach, CA, 2011, pp. 1552–53. 

 Mecanismo de acción 
miniatura|Estrutura cristalina da PDE5 humana co sildenafilo unido, entrada de PDB 

O sildenafilo protexe o guanosín monofosfato cíclico (GMPc) da degradación polo encima fosfodiesterase tipo 5 específico de GMPc (PDE5) no corpo cavernoso do pene. O óxido nítrico (NO) que está no corpo cavernoso do pene únese a receptores de guanilato ciclase, o que ten como resultado un incremento dos niveis de GMPc, o que orixina a relaxación do músculo liso (vasodilatación) dos coxíns da íntima das arterias helicinas do pene. Esta relaxación do músculo liso causa vasodilatación e un incremento do fluxo entrante de sangue no tecido esponxoso do pene, causando a erección. Robert F. Furchgott, Ferid Murad e Louis Ignarro gañaron o Premio Nobel de Medicina e Fisioloxía en 1998 polos seus estudos independentes da vía metabólica do óxido nítrico na vasodilatación do músculo liso.

No mecanismo molecular da relaxación do músculo liso está implicado o encima proteína quinase dependente de GMPc, tamén coñecida como PKG. Esta quinase é activada polo GMPc e fosforila múltiples dianas nas células musculares lisas, concretamente a fosfatase da cadea lixeira da miosina, RhoA, receptor de IP3, fosfolipase C e outras. Globalmente, isto resulta nunha diminución no calcio intracelular e a desensibilización das proteínas aos efectos do calcio, producindo a relaxación do músculo liso.

O sildenafilo é un inhibidor potente e selectivo da PDE5, que é responsable da degradación do GMPc nos corpos cavernosos. A estrutura molecular do sildenafilo é similar á do GMPc e actúa como un axente que se une competitivamente á PDE5 dos corpos cavernosos, resultando nunha maior cantidade de GMPc e un incremento da resposta do pene á estimulación sexual. Sen estimulación sexual, e, por tanto, con falta de activación do sistema NO/GMPc, o sildenafilo non debería causar unha erección. Outros fármacos que operan seguindo o mesmo mecanismo son o tadalafilo (Cialis) e o vardenafilo (Levitra).

O sildenafilo é degradado no fígado polo metabolismo hepático usando encimas citocromo p450, principalmente os isoencimas hepáticos CYP450 3A4 (ruta principal), mais tamén o CYP2C9 (ruta menor). O produto principal da metabolización por estes encimas é o sidenalfilo N-desmetilado, que se metaboliza ulteriormente. Este metabolito tamén ten afinidade polos receptores de PDE, aproximadamente o 40 % do que ten o sildenafilo. Así, o metabolito é responsable de aproximadamente o 20 % da acción do sildenafilo. O sildenafilo excrétase como metabolitos predominantemente polas feces (un 80 % da dose oral administrada) e en menor medida pola urina (arredor do 13 % da dose oral administrada). Se se toma cunha comida rica en graxa, redúcese a súa absorción; aumenta o tempo que tarda en chegar á concentración máxima en plasma en arredor dunha hora, e diminúe a propia concentración máxima en case un terzo.

 Ruta de administración 
 Cando se toma por vía oral, o sildenafilo para a disfunción eréctil ten un tempo medio para empezar a conseguir ereccións duns 27 minutos (vai de 12 a 70 minutos).
 A administración sublingual para a disfunción eréctil ten efectos como media 15 minutos despois e dura como media 40 minutos.

 Síntese química 
Os pasos de preparación que hai que seguir para a síntese do sildenafilo son:
 Metilación do ácido 3-propilpirazol-5-carboxílico etil éster con dimetil sulfato quente
 Hidrólise con hidróxido de sodio (NaOH) acuoso a ácido libre
 Nitratación con ácido nítrico fumante
 Formación da carboxamida con refluxo de cloruro de tionilo/NH4OH
 Redución do grupo nitro a grupo amino
 Acilación con cloruro de 2-etoxibenzoílo
 Ciclación
 Sulfonación a o derivado clorosulfonilo
 Condensación con 1-metilpiperazina.

 Historia 
O sildenafilo (composto UK-92,480) foi sintetizado por un grupo de farmacéuticos liderados por Simon Campbell que traballaban no centro de investigación de Pfizer en Sandwich, Kent, Inglaterra. Estudouse inicialmente para o seu uso na hipertensión arterial e anxina de peito (un síntoma da enfermidade isquémica de corazón). Os primeiros ensaios clínicos foron realizados no Hospital Morriston de Swansea, Gales. Os ensaios clínicos en fase I baixo a dirección de Ian Osterloh suxeriron que o fármaco tiña pouco efecto sobre a anxina, pero podía inducir fortes ereccións do pene. Por tanto, Pfizer decidiu comercializalo para a disfunción eréctil, en vez de para a anxina de peito; esta decisión converteuse nun exemplo a miúdo citado de reposicionamento de medicamentos. O fármaco foi patentado en 1996, aprobado para o seu uso na disfunción eréctil pola FDA o 27 de marzo de 1998, converténdose no primeiro tratamento oral aprobado para tratala nos Estados Unidos, e púxose á venda nos Estados Unidos posteriormente ese mesmo ano.  Axiña tivo un grande éxito: as vendas anuais de Viagra chegaron en 2008 a 1.934 millóns de dólares.

 Sociedade e cultura 

 Comercialización e vendas 
miniatura|upright|Bolsa voluminosa de Viagra falsificado.
Nos Estados Unidos, aínda que o sildenafilo só está dispoñible con receita médica, foi anunciado directamente aos consumidores en TV (sendo promovido polo senador Bob Dole e o futbolista Pelé). Numerosos sitios de Internet ofrecen a venda de Viagra con "consulta en liña", a miúdo un simple cuestionario web.

O Viagra e outros produtos para a disfunción sexual denomínanse sexuofármacos. Axiña proliferaron novos tipos de márketing especializados para eses produtos. O Viagra e prescricións farmacéuticas similares eran promovidos por imaxes nos medios ata o  punto de convertérense en iconas culturais, daquela un fenómeno relativamente novo permitido só nos Estados Unidos e Nova Zelandia e que se cre contribuíu significativamente a establecer normas sobre a sexualidade masculina. Un autor sinalou que aínda que o efecto da Viagra está só limitado aos vasos sanguíneos do pene, os anuncios usan de rutina imaxes de parellas abrazándose, sorrindo e bailando, e o autor afirma que as compañías farmacéuticas estaban enganando con eses anuncios.

En 2000, as vendas de Viagra supoñían o 92 % de todo o mercado ds pílulas prescritivas para a disfunción eréctil. En 2007, a porción de vendas do Viagra global caera ao 50 % debido a varios factores, como a entrada no mercado de Cialis e Levitra, xunto con varios clons falsificados, e os informes de perda de visión en persoas que tomaran inhibidores da PDE5. En 2008, a FDA forzou a Pfizer a retirar Viva Cruiser, un advergame para o Viagra, que aparecía en Forbes, porque o xogo non revelaba a información de risco sobre o fármaco.

En febreiro de 2007, anunciouse que Boots, a cadea de farmacias do Reino Unido, probaría a venda Viagra sen receita nos seus almacéns de Manchester, Inglaterra. Os homes con idades entre 30 e 65 serían elixibles para mercar catro tabletas despois dunha consulta cun farmacéutico. En 2017, a Axencia Reguladora de Medicamentos e Sanidade (MHRA) sacou unha lei que ampliaba isto a toda a nación, permitindo que unha formulación con marca particular do sildenafilo, Viagra Connect (50 mg), se vendese en receita e sen prescrición en todo o Reino Unido desde inicios de 2018. Aínda que para a venda do produto seguía necesitando unha consulta cun farmacéutico, elimináranse as outras restricións do ensaio, que permitía aos clientes de 18 anos comprar un número ilimitado de pílulas.

En maio de 2013, Pfizer, fabricante de Viagra, dixo a Associated Press que empezarían a vender o fármaco directamente a persoas a través do seu sitio web.

As patentes de Pfizer do Viagra expiraron fóra dos Estados Unidos en 2012; nos Estados Unidos estaban tamén destinadas a expirar, pero Pfizer resolveu o seu litixio con Mylan e Teva e acordou que ambas as compañías podían introducir xenéricos nos Estados Unidos en decembro de 2017. En decembro de 2017, Pfizer sacou a súa propia versión de xenérico do Viagra.

En 2018, a FDA estadounidense aprobou que quince fabricantes de medicamentos comercializasen o sildenafilo xenérico nos Estados Unidos. Sete destas compañías tiñan a súa sede na India.

A patente de Pfizer da Viagra para tratar a disfunción eréctil expirou en abril de 2020.

 Falsificacións 
O Viagra falsificado, malia ser normalmente máis barato, pode conter substancias nocivas ou substancias que afectan ao funcionamento do Viagra, como tinta de impresora azul, anfetaminas, metronidazol, ácido bórico e veleno de ratas.

O Viagra é unha das medicinas máis falsificadas do mundo. Segundo un estudo de 2012 de Pfizer, arredor do 80 % dos sitios web que dicían vender Viagra estaban vendendo falsificacións.

Unha declaración de outubro de 2023 afirmaba que as medicinas para a disfunción eréctil eran os fármacos máis confiscados pola Interpol, supoñendo o 22 % das incautacións. Hai redes de falsificación internacionais activas.

 Unión Europea 
En xuño de 2013 a patente de Pfizer do sildenafilo citrato expirou nalgúns países membros da Unión Europea, como Austria, Dinamarca, Francia, Alemaña, Irlanda, Italia, Países Baixos, España, Suecia e Reino Unido; tamén en Suíza. Unha patente no Reino Unido de Pfizer sobre o uso de inhibidores da PDE5 como tratamento  da impotencia foi invalidada en 2000 por falta de non-obviedade (non era suficientemente inventiva ou "non obvia" para ser patentada); esta decisión foi ratificada en apelación en 2002.

 Estados Unidos 
En 1992, Pfizer solicitou unha patente que incluía o sildenafilo e o seu uso para tratar doenzas cardiovasculares. Foi comercializada co nome Revatio. A patente publicouse en 1993 e expirou en 2012. A patente sobre Revatio (indicada para a hipertensión arterial pulmonar en vez de para a disfunción eréctil) expirou a finais de 2012. As versións xenéricas desta forma de baixa dose do sildenafilo vendéronas nos Estados Unidos varios fabricantes, como Greenstone, Mylan e Watson, desde inicios de 2013. Os prestadores de servizos sanitarios poden prescribir o sildenafilo xenérico para a disfunción eréctil. Durante un certo período, os xenéricos non estaban dispoñibles nas mesmas doses que o Viagra de marca, e os pacientes de disfunción eréctil tiñan que tomar varias pílulas.

En 1994, Pfizer solicitou unha patente que cubría o uso do sildenafilo para tratar a disfunción eréctil. O produto venderíase co nome Viagra. Esta patente publicouse en 2002 e expirou en 2019. Teva presentou unha demanda para invalidar esta última patente, pero Pfizer gañou o caso nos tribunais en agosto de 2011. Un acordo ao que se chegou con Pfizer permitiu a Teva ser o primeiro en proporcionar o fármaco xenérico en decembro de 2017.

Nos Estados Unidos, a Pfizer outorgáronselle dúas patentes polo sidenalfilo: unha para a súa indicación para tratar doenzas cardiovasculares (comercializada como Revatio) e outra para a súa indicación para tratar a disfunción eréctil (comercializada como Viagra). A substancia en ambas as marcas é a mesma.

O sildenafilo está dispoñible como xenérico nos Estados Unidos, etiquetado para a hipertensión arterial pulmonar, e para tratar a disfunción eréctil, xa que a patente expirou en abril de 2020.

Nos Estados Unidos, Revatio e Viagra son vendidos co nome Viatris despois de que se creou Upjohn como empresa derivada de Pfizer.

 Reino Unido 
En 2016 houbo 2.958.199 prescricións para o sildenafilo en Inglaterra, comparado coas 1.042.431 en 2006.

En 2018, Viagra Connect, unha formulación particular do sildenafilo vendida por Pfizer, púxose á venda sen necesidade de receita no Reino Unido.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 

Categoría:Medicamentos para a disfunción eréctil
Categoría:Lactamas
Categoría:Inhibidores da PDE5
Categoría:Éteres fenólicos
Categoría:Piperazinas
Categoría:Pirazolopirimidinas
Categoría:Compostos etoxi