Sulfonilurea

As sulfonilureas son unha clase de compostos rogánicos usados en medicina e agricultura. O grupo funcional consta dun grupo sulfonilo (-S(=O)2) co seu átomo de xofre unido a un nitróxeno dun grupo ureileno (N,N-deshidrourea, un derivado deshidroxenado da urea). As cadeas laterais R1 e R2 serven para distinguir as distintas sulfonilureas. As sulfonilureas son os herbicidas máis usados.

 Usos agrícolas 
Moitas sulfonilureas utilízanse como herbicidas, porque poden interferir na biosíntese nas plantas de certos aminoácidos.

Como herbicidas, as sulfonilureas funcionan interferindo coa biosíntese dos aminoácidos valina, isoleucina e leucina, especificamnte por medio da inhibición da acetolactato sintase. Entre os compostos desta clase están os seguintes: amidosulfuron, azimsulfuron, bensulfuron-metilo, clorimuron-etilo, clorsulfuron, etametsulfuron-metilo, cinosulfuron, ciclosulfamuron, etoxisulfuron, flazasulfuron, flupirsulfuron-metilo-Na, foramsulfuron, halosulfuron, imazosulfuron, iodosulfuron, mesosulfuron, metsulfuron-metilo, nicosulfuron, oxasulfuron, primisulfuron-metilo, prosulfuron, pirazosulfuron-etilo, rimsulfuron, sulfometuron-metilo, sulfosulfuron, tifensulfuron-metilo, triasulfuron, tribenuron-metilo, trifloxisulfuron, triflusulfuron-metilo e tritosulfuron.Arnold P. Appleby, Franz Müller, Serge Carpy "Weed Control" in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002, Wiley-VCH, Weinheim.  Son herbicidas de amplo espectro que matan malas herbas ou pragas inhibindo o encima acetolactato sintase. Na década de 1960, aplicábase normalmente máis de 1|kg/ha de protección química das colleitas, mentres que os sulfonilureatos permiten que tan só un 1 % dese produto consiga o mesmo efecto.

 Usos médicos 
 Tratamento da diabetes tipo 2 
Son moi utilizadas como fármacos antidiabéticos na xestión da diabetes mellitus tipo 2. Actúan incrementando a secreción da insulina polas células beta no páncreas.

As sulfonilureas non son efectivas cando hai unha deficiencia absoluta da produción de insulina como na diabetes tipo 1 ou na pospancreatectomía.

As sulfonilureas poden usarse para tratar algúns tipos de diabetes neonatal. Historicamente, as persoas con hiperglicemia e baixos niveis sanguíneos de insulina eran diagnosticadas de diabetes tipo 1 por defecto, pero encontrouse que os pacientes que recibiron esta diagnose antes dos 6 meses de idade son a miúdo candidatos a recibir sulfonilureas en vez insulina durante toda a vida.

Unha revisión sistemática Cochrane de 2011 avaliou os efectos sobre o tratamento da diabetes autoinmune latente en adultos e atopou que as sulfonilureas non melloran o control metabólico da glicosa aos 3 e 12 meses, incluso empeorando os niveis de HbA1c nalgúns casos cando se comparan coa insulina. A mesma revisión non atopou mellora en xaxún do péptido C seguindo un tratamento con sulfonilurea. Porén, é importante salientar que os estudos dos que se dispoñía para incluír nesta revisión presentaban considerables fallos na súa cualidade e deseño.

Aínda que inicialmente as sulfonilureas foron asociadas con peores resultados na enfermidade, os axentes máis novos non parecían incrementar o risco de morte, ataques cardíacos ou accidentes cerebrovasculares. Isto é reforzado aínda máis por unha revisión sistemática Cochrane de 2020 que non atopou probas dabondo dunha redución da mortalidade por todas as causas, episodios adversos graves, mortalidade cardiovascular, infarto de miocardio non mortal, ictus non mortal ou doenza renal en estadio final cando se compara a monoterapia de metformina coas sulfonilureas. (colaboración: Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group) Esta mesma revisión tampouco atopou mellora na calidade de vida relacionada coa saúde.

En individuos con alteración da tolerancia á glicosa, unha revisión sistemática de 2019 só atopou un ensaio axeitado que comparase os efectos das sulfonilureas coa metformina na redución ou atraso do risco de desenvolver diabetes de tipo 2, se ben este ensaio non informou de resultados relevantes para o paciente. (colaboración: Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group) Outra revisión sistemática finalizada nese mesmo ano suxeriu que hai probas limitadas de que o uso combinado de metformina con sulfonilureas comparado coa combinación de metformina máis outra intervención que baixe a glicosa, proporcione beneficios ou prexuízos na mortalidade, episodios adversos graves, e complicacións microvasculares e macrovasculares. A terapia de combinación de metformina e sulfonilurea parecía orixinar un maior risco de hipoglicemia.

 Inhibidores da interleucina-1 β 

As sulfonilureas tamén se usan experimentalmente para inhibir a liberación de interleucina-1 beta desde o inflamosoma NALP3 (ou NLRP3).

 Efectos secundarios 

As sulfonilureas –ao contrario da metformina, as tiazolidinedionas, pramlintide e outros tratamentos novos– pode inducir hipoglicemia como resultado de excesos na produción e liberación de insulina. A hipoglicemia parece ocorrer máis a miúdo coas sulfonilureas que con outros tratamentos. Isto ocorre normalmente se a dose é demasiado alta, e o paciente está en xaxún. Algunhas persoas intentan cambiar os seu hábitos de alimentación para previr isto, aínda que pode ser contraproducente.

Igual que a insulina, as sulfonilureas poden inducir aumento de peso, principalmente como resultado do seu efecto de incrementar os niveis de insulina e así o uso de glicosa e outros combustibles metabólicos. Outros efectos secundarios son: trastorno gastrointestinal, dor de cabeza e reaccións de hipersensibilidade.

A seguridade da terapia con sulfonilureas no embarazo non se estableceu. Informouse de hipoglicemia prolongada (4 a 10 días) en nenos nacidos de nais que tomaron sulfonilureas no momento do parto. A alteración da función hepática ou renal incrementa o risco de hipoglicemia, e son contraindicacións. Dado que non se poden usar outros fármacos antidiabéticos en ningunha destas circunstancias, o que se recomenda normalmente é a terapia con insulina durante o embarazo e na insuficiencia hepática e renal, aínda que algúns dos axentes novos poderían ofrecer mellores opcións.

Unha revisión Cochrane de 2011 atopou evidencias de que o tratamento da diabetes autoinmune latente en adultos usando sulfonilureas orixinou unha dependencia á insulina máis temperá en aproximadamente o 30 % dos casos.

Unha revisión Cochrane de 2014 atopou probas provisionais de que as persoas tratadas con sulfonilureas tiñan menos episodios cardiovasculares non mortais que os tratados con metformina (RR 0,7) pero un maior risco de hipoglicemia grave (RR 5,6). Non había suficientes datos dispoñibles pra determinar o risco de mortalidade ou de mortalidde cardiovascular. Unha revisión anterior feita polo mesmo grupo atopara un incremento estatisticamente significativo no risco de morte cardiovascular para a primeira xeración de sulfonilureas en relación ao placebo (RR 2,6) pero non había suficientes datos para determinar o risco relativo das sulfonilureas de primeira xeración en relación á insulina (RR 1,4). Igualmente, non era posible determinar o risco de mortalidade relativa das sulfonilureas de segunda xeración en relación á metformina (RR 1,0), á insulina (RR 1,0), ou ao placebo. Retractado   Retraction Watch A FDA esixe que as sulfonilureas leven unha etiquetaxe que advirta sobre o incremento de risco de morte cardiovascular.

Unha revisión sistemática Cochrane de 2020 que comparou a monoterapia con metformina coas sulfonilureas non atopou bastantes evidencias de redución da mortalidade por todas as causas, episodios adversos graves, mortalidade cardiovascular, infarto de miocardio non mortal, ictus non mortais ou doenza renal en estadio final.

As sulfonilureas de segunda xeración incrementaron a potencia por peso, se as comparamos coas sulfonilureas de primeira xeración. De xeito simiar, os estudos ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) e VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) non mostraron unha redución en ataques ao corazón ou de morte en pacientes asignados ao control estreito da glicosa con varios fármacos.

 Interaccións 
Entre os fármacos que potencian ou prolongan os efectos das sulfonilureas e, por tanto, incrementan o risco de hipoglicemia están o ácido acetilsalicílico e derivados, alopurinol, sulfonamidas e fibratos. Os fármacos que empeoran a tolerancia á glicosa, contraviñan os efectos dos antidiabéticos, incluíndo os corticosteroides, isoniazid, contraceptivos orais e outros estróxenos, simpaticomiméticos e hormonas tiroides. As sulfonilureas tenden a interaccionar cunha ampla variedade doutros fármacos, pero esas interaccións, así como a súa significatividade clínica, varía de substancia a substancia.

 Estrutura 
As sulfonilureas conteñen unha estrutura central de S-arilsulfonilurea cun substituínte p no anel fenilo (R1) e varios grupos no grupo terminal N′  (R2). Quimicamente, esta funcionalidade pode ser instalada doadamente facendo reaccionar aril sulfonamidas (R1—C6H4—SO2NH2) con isocianatos (R2—NCO).

 Clasificación 
As sulfonilureas divídense en 3 clases baseándose na eficiencia terapéutica da súa acción antidiabética:
 Fármacos de primeira xeración:
acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tolciclamida), metahexamida, tolazamida e tolbutamida.
 Fármacos de segunda xeración:
glibenclamida (glyburide), glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida e gliclopiramida.
 Fármacos de terceira xeración:
glimepirida, aínda que ás veces é considerada de segunda xeración.

 Mecanismo de acción 
miniatura|Diagrama da redución da cantidade de glicosa e liberación de insulina no páncreas.

As sulfonilureas únense e pechan as canles de K+ sensibles ao ATP (KATP) na membrana plasmática das células beta pancreáticas, que despolarizan a célula ao impediren a saída de potasio. Esta depolarización abre as canles de Ca2+ reguladas por voltaxe. O aumento do calcio intracelular orixina un incremento da fusión dos gránulos de insulina coa membrana plasmática, e, por tanto, incrementa a secreción da insulina madura.

Hai algunhas probas que indican que as sulfonilureas tamén sensibilizan as células β á glicosa, de que limitan a produción de glicosa no fígado, así como fan diminuír a lipólise (degradación e liberación de ácidos graxos polo tecido adiposo) e de que diminúen a eliminación da insulina polo fígado.

A canle de KATP é un complexo octámero da canle de ión potasio rectificadora entrante Kir6.x e do receptor de sulfonilurea SUR que se asocian cunha estequiometría de 4:4.

Ademais, as sulfonilureas interaccionan co factor de intercambio de nucleótidos Epac2. Os ratos que carecen deste factor mostran un efecto de menor redución de glicosa co tratamento con sulfonilureas.

 Historia 
As sulfonilureas descubriunas en 1942 o químico Marcel Janbon e colaboradores en Francia, que estaban estudando antibióticos sulfonamidas e descubriron que o composto sulfonilurea inducía a hipoglicemia en animais.

A investigación e desenvolvemento (investigación traslacional e desenvolvemento da aplicación comercial) das sulfonilureas como fármacos (como axentes diagnósticos e terapéuticos na prediabetes e diabetes) ocorreu nas décadas de 1950 e 1960. Isto mesmo fíxose para o seu uso como herbicidas nas décadas de 1970 e 1980, como se expón, por exemplo, nun volume de Sloan Technology Series que trata sobre os aspectos sociotecnolóxicos da agricultura; a Estación Experimental DuPont liderou este desenvolvemento.

 Notas 

Categoría:Fármacos similares ao disulfiram