Proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich

A proteína da síndrome de Wiskott–Aldrich (WASp) ou factor promotor da nucleación da actina WAS é unha proteína de 502 aminoácidos expresada en células do sistema hematopoético que nos humanos está codificada no xene WAS do cromosoma X. En estado inactivo, a WASp encóntrase en conformación autoinhibida con secuencias situadas preto do seu C-terminal que se unen a unha rexión preto do seu N-terminal, mantendo a proteína en conformación "pechada". A súa activación depende de CDC42 e PIP2 que actúan para distorsionar esta interacción, causando que a proteína WASp se "abra". Isto expón un dominio próximo ao C-terminal da WASp que se une e activa o complexo Arp2/3. O Arp2/3 activado nuclea novos filamentos de actina F.

A WASp é o membro fundador da familia de proteínas/xenes que tamén inclúe a proteína amplamente expresada N-WASP (proteína da síndrome de Wiskott–Aldrich neuronal), SCAR/WAVE1, WASH, WHAMM,e JMY. Recentemente descubríronse a WAML (similar a WASP e MIN ou, en inglés, WASP and MIM like), a WAWH (WASP sen o dominio WH1) e a WHIMP (homoloxía WAVE en protrusións de membrana).

 Estrutura e función 
A familia de proteínas da síndrome de Wiskott–Aldrich (WAS) comparte unha estruura de dominios similar e intervén na transdución de sinais que van desde receptores da superficie celular á actina do citoesqueleto. A presenza de diferentes motivos suxire que están regulados por varios tipos de estímulos, e interaccionan con moitas proteínas. Estas proteínas, directa ou indirectamente, asócianse coa pequena GTPase CDC42, que se sabe regula a formación de filamentos de actina, e co complexo organizador do citoesqueleto Arp2/3.

A familia WAS inclúe WASp, N-WASp, SCAR/WAVE, WHAMM e WASH. As cinco comparten un dominio C-terminal VCA (verprolina, central, ácido) polo cal interaccionan co complexo nucleador da actina (ARP2/3) e difiren nos seus dominios terminais. WASp e N-WASP son análogas, conteñen un dominio N-terminal EVH1, un dominio C-terminal VCA e os dominios centrais B e GBD (dominio de unión ao GTP). WAS exprésase exclusivamente en células hematopoéticas, mentres que a WASp neuronal (N-WASp) exprésase de maneira ubicua. N-WASp contén unha rexión de produción (output) e unha rexión de control que son esenciais para a súa regulación. A rexión output denomínase dominio VVCA. Está localizada cara ao extremo C-terminal da proteína e contén catro motivos: dous motivos de homoloxía de verprolina (VV), que se unen a monómeros de actina e os entregan ao Arp2/3; o dominio central (C), que antes se pensaba que se unía á cofilina pero que agora se cre  que potencia as interaccións entre os dominios V e os monómeros de actina, así como a interacción entre o dominio A e Arp2/3; e o motivo ácido (A) que se une a Arp2/3. En illamento, a rexión VCA está constitutivamente activa. Porén, nas N-WASp de lonxitude completa a rexión de control suprime a actividade do dominio VCA. A rexión de control está localizada no extremo N-terminal da N-WASp. A rexión de control contén un dominio de unión a CDC42 (dominio GBP) e un dominio de unión a PIP2 (dominio B), e ambos son fundamentais para unha correcta regulación de N-WASp. A unión cooperativa de CDC42 e PIP2 alivia a autoinhibición de N-WASp, causando que Arp2/3 leve a cabo a polimerización da actina. A proteína que interacciona con WASp (WIP) interacciona co dominio N-terminal (WH1) de WASp impedindo a degradación e estabilizando a súa conformación autoinhibidora.

En ausencia de CDC42 e PIP2, N-WASp está en conformación pechada inactiva. A unión cooperativa de CDC42 e PIP2 alivia a autoinhibición. A unión cooperativa de CDC42 e PIP2 está favorecida termodinamicamente; a unión dun deles favorece a unión do outro. O CDC42 e o PIP2 sitúan o complexo N-WASp-Arp2/3 na membrana plasmática. Esta localización asegura que os polímeros de actina poderán abrirse paso empurrando na membrana plasmática e formar os filopodios necesarios para a mobilidade celular.

WASp é necesaria para varias funcións en células inmunitarias mieloides e linfoides. Moitas delas, como a fagocitose e a formación de podosomas, están relacionadas co seu papel na regulación da polimerizació dos filamentos de actina. Outras funcións de WASp dependen da súa actividade como proteína armazón para a ensamblaxe de complexos sinalizadores efectivos augas abaixo do receptor de antíxenos ou a interacción con integrinas. Especielmente en células NK, participa na formación da sinapse inmunitaria (contacto entre as dúas células) e polarización da perforina para a citotoxicidade das células NK. Cando WASp está ausente ou mutada tamén están afectadas a formación de sinapses inmunes das células T e B e a sinalización augas abaixo do TCR/BCR.

 Importancia clínica 

A síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) é unha rara doenza conxénita recesiva ligada ao X que afecta principalmente a varóns caracterizada pola desregulación inmune e síntomas a trombocitopenia, eccema, infeccións recorrentes e plaquetas de pequeno tamaño (microtrombocitopenia), e está causada por mutacións no xene que codifica WASp, chamado WAS. O produto deste xene é unha proteína citoplasmática, expresada exclusivamente en células hematopoéticas, que nos pacientes da síndrome mostra anormalidades na sinalización e no citoesqueleto. Describiuse unha variante de transcrición orixinada como resultado do uso dun promotor alternativo, e que contén unha secuencia 5' UTR diferente, pero non se coñece na súa lonxitude completa.

As mutacións no xene WAS poden orixinar a síndrome de Wiskott–Aldrich, xa que nestes pacientes a presenza da proteína adoita estar significativamente reducida ou ausente. Outras mutacións menos inactivantes que afectan a WAS causan trombocitopenia ligada ao X, na cal adoita haber niveis detectables da proteína medidos por citometría de fluxo. A maioría das mutacións que causan a síndrome clásica están localizadas no dominio WH1 da proteína e estas mutacións afectan á unión coa proteína que interaccona con WASp (WIP). As mutacións localizadas no dominio GBD distorsionan a autoinhibición e causan unha proteína non pregada que é constitutivamente activa. A diferenza do que ocorría na síndrome de Wiskott-Aldrich e na trombocitopenia ligada ao X, neste caso WASp está presente e activa. A WASp activada orixina a localización nuclear de filamentos de actina e isto pode levar a unha prematura apoptose, aneuploidías e fallos na citocinese. Isto, á súa vez, causa mielodisplasia e neutropenia ligada ao X.

Unha terapia xénica prospectiva para a síndrome de Wiskott–Aldrich baseada en OTL-103, usa linfocitos autólogos CD34+ que son transfectados cun vector lentiviral para producir unha WASp funcional. En 2021, OTL-103 estaba en ensaios clínicos en fases I/II no Hospital San Raffaele de Milán, Italia.

 Interaccións 

A proteína da síndrome de Wiskott–Aldrich presenta interaccións con:

 CDC42, 
 CRKL,
 EGFR, 
 FGR, 
 FYN, 
 Grb2, 
 ITK 
 ITSN2, 
 NCK1, 
 PIK3R1, 
 PLCG1, 
 PSTPIP1, 
 Src, 
 TRIP10, e
 WIPF1. 

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
Síndrome similar ao Wiskott–Aldrich
Cortactina

 Bibliografía 





 Ligazóns externas 

Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre Trastornos relacionados con WAS incluíndo a síndrome de Wiskott-Aldrich, a trombocitopenia ligada ao X e a neutropenia conxénita ligada ao X



Categoría:Proteínas humanas