Paclitaxel

O paclitaxel, vendido co nome de marca Taxol entre outros, é un medicamento quimoterápico uado para tratar o cancro de ovario, cancro esofáxico, cancro de mama, cancro de pulmón, sarcoma de Kaposi, cancro de cérvix e cancro de páncreas. Adminístrase por inxección intravenosa. Tamén existe unha formulación do paclitaxel unido a proteínas (á albumina).

Os seus efectos secundarios comúns son perda de pelo, supresión da medula ósea, adormecemento, reaccións alérxicas, dor muscular e diarrea. Outros efectos secundarios son problemas cardíacos, incremento do risco de infección e inflamación pulmonar. Preocupa que o seu uso no embarazo poida causar defectos conxénitos. O paclitaxel está na familia de medicamentos do taxano. Funciona por interferencia coa función normal dos microtúbulos durante a división celular.

O paclitaxel illouse en 1971 do teixo do Pacífico Taxus brevifolia e aprobouse o seu uso médico en 1993. Wayback machine É unha das medicinas da Lista de medicamentos esenciais da Organización Mundial da Saúde. Obtense a partir de precursores e por técnicas de cultivo celular.

 Uso médico 
O paclitaxel utilízase para os cancros de ovario, mama, pulmón, vexiga, próstata, melanoma, de esófago e outros tipos de tumores sólidos, así como para o sarcoma de Kaposi.

É recomendado polo Instituto Nacional da Saúde e Excelencia dos Coidados (NICE) dos Estados Unidos na súa guía de xuño de 2001 para o cancro de pulmón de células non pequenas en pacientes nos que non é posible un tratamento curativo, e en tratamento de primeira e segunda liña do cancro de ovario. En setembro de 2001, o NICE recomendou o paclitaxel para o tratamento do cancro de mama avanzado unha vez que falla a quimioterapia con antraciclina, pero este uso de primeira liña debería limitarse aos ensaios clínicos. En setembro de 2006, o NICE recomendou que o paclitaxel non debería usarse no tratamento adxuvante de cancro de mama de nódulo positivo temperán.

Está aprobado nos Estados Unidos para o tratamento dos cancros de mama, pancreático, de ovario, sarcoma de Kaposi e pulmonar de células non pequenas.

 Compostos similares 

O paclitaxel unido a albumina (nome de marca Abraxane, tamén chamado nab-paclitaxel) é unha formulación alternativa na que o paclitaxel está unido a nanopartículas de albumina sérica humana. Gran parte da toxicidade clínica do paclitaxel está asociada co solvente Cremophor EL no cal está disolto para a administración do fármaco.

Abraxis BioScience desenvolveu o Abraxane, no cal o paclitaxel está unido á albumina como un axente de entrega do medicamento alterntiva ao método de entrega con solvente a miúdo tóxico. Aprobouno a FDA en xaneiro de 2005 para o tratamento do cancro de mama despois de que falla a quimioterapia de combinación para a enfermidade metastática ou en recaídas en seis meses de quimioterapia adxuvante. Desde entón foi aprobado para o cancro pulmonar de células non pequenas metastático avanzado e o adenocarcinoma de páncreas metastático.

Os taxanos, entre os que está o paclitaxel, a 10-deacetilbaccatina III, a baccatina III, o paclitaxel C e o 7-epipaclitaxel, atopáronse nas follas e cascas de abeleiras. A descuberta destes compostos nas cascas de abelás, que eran considerados material de refugo que se desbotaba e que a industria alimentaria produce en masa, é de grande interese para a dispoñibilidade futura do paclitaxel.

 Reestenose 
O paclitaxel utilízase como un axente antiproliferativo para a prevención da reestenose (estreitamento recorrente) dos stents coronarios e periféricos; administrado localmente na propia parede da arteria, un revestimento de paclitaxel limita o crecemento da neoíntima (tecido de cicatrización) dentro dos stents. Os stents farmacolóxicos (que liberan un fármaco) para colocar na arteria coronaria véndense co nome Taxus pola compañía Boston Scientific nos Estados Unidos. Tamén se dispón de stents farmacolóxicos con paclitaxel para colocar na arteria femoropoplitea.

 Efectos secundarios 
Efectos secundarios comúns son náuseas e vómitos, perda de apetitio, cambios no sabor, delgadez e pelo quebradizo, dor nas articulacións de brazos e pernas que duran dous ou tres días, cambios na cor das uñas, e formigo nas mans e dedas. Poden aparecer tamén efectos secundarios máis graves como negróns ou hemorraxias pouco comúns, dor, arroibamento ou inchume no sitio da inxección, síndrome de mans e pés, cambio nos hábitos intestinis normais por máis de dous días, febre, calafríos, tose, dor de gorxa, dificultade para tragar, mareos, dificultades respiratorias, cansazo grave, erupcións na pel, arroibamento facial, infertilidade feminina por danos no ovario e dor de peito. Tamén pode producirse neuropatía.

A dexametasona adminístrase antes da infusión do paclitaxel para mitigar algúns dos efectos secundarios.

Varios destes efectos secundarios están asociados co excipiente usado, o Cremophor EL, un aceite de rícino polioxietilado. As alerxias á ciclosporina, teniposide e outros fármacos administrados con aceite de rícino polioxietilado poden incrementar o risco de reaccións adversas ao paclitaxel."

 Mecanismo de acción 
miniatura|Complexo das subunidades α, β da tubulina e o paclitaxel. O paclitaxel represéntase como unha barra amarela.

O paclitaxel é un dos varios fármacos citoesqueléticos que afecta a tubulina. As células tratadas con paclitaxel teñen defectos na ensamblaxe no fuso mitótico, segregación dos cromosomas e división celular. A diferenza doutros fármacos que atacan a tubulina, como a colchicina, que inhibe a ensamblaxe dos microtúbulos, o paclitaxel estabiliza o polímero do microtúbulo e protéxeos da desensamblaxe. Os cromosomas son así incapaces de conseguir configurar o fuso da metafase. Isto bloquea a progresión da mitose, e a activación prolongada do punto de control da mitose desencadea a apoptose ou a reversión da fase G0 do ciclo celular sen división celular.

A capacidade do paclitaxel de inhibir a función do fuso é xeralmente atribuída á súa supresión da dinámica dos microtúbulos, pero outros estudos demostraron que a supresión desta dinámica ocorre a concentracións menores que as necesarias para bloquear a mitose. A concentracións terapéuticas máis altas, o paclitaxel parece suprimir a separación dos microtúbulos dos centrosomas, un proceso que normalmente se activa durante a mitose. O paclitaxel únese ás subunidades de beta-tubulina dos microtúbulos.

 Química 
A nomenclatura do paclitaxel está baseada no seu esqueleto molecular tetracíclico de 17 átomos. Hai un total de 11 estereocentros. O  estereoisómero activo é o (−)-paclitaxel (que se mostra aquí).

 Produción 
miniatura|Un teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) non alterado contén paclitaxel e compostos químicos relacionados. Detalle do tronco.

 Procesamento das cascas de teixo 
miniatura|A casca é pelada e procesada para obter o paclitaxel.

De 1967 a 1993, case todo o paclitaxel que se producía derivaba das cascas do teixo do Pacífico Taxus brevifolia, e o proceso de recollida da casca implicaba a morte da árbore. O proceso usado derivaba do método de illamento orixinal de Monroe Wall e Mansukh Wani; en 1987, o Instituto Nacional do Cancro (NCI) dos Estados Unidos contratou a Hauser Chemical Research de Boulder, Colorado para tratar a casca de teixo na escala necesaria para os ensaios clínicos en fase II e III. Aínda que non se sabia seguro cal era o tamaño da poboación dos teixos do Pacífico e a magnitude da demanda final de paclitaxel, estaba claro que compría buscar unha fonte alternativa sustentable dese produto natural. Os intentos iniciais de ampliar as fontes usadas empregaron as follas da árbore ou materiais doutras especies relacionadas de Taxus, incluíndo os cultivados,, mais eses intentos tiveron o problema dos rendementos relativamente baixos e a miúdo moi variables que se obtiñan. A inicios da década de 1990, coincidindo coa crecente sensibilidade por preservar a ecoloxía dos bosques do noroeste do Pacífico, extraeuse paclitaxel a unha escala útil clinicamente desas fontes naturais.

 Semisíntese 

Ao mesmo tempo, químicos sintéticos dos Estados Unidos e Francia interesáranse polo paclitaxel desde finais da década de 1970. En 1992 dedicáranse grandes esforzos a conseguir a síntese total do paclitaxel, que estaban máis encamiñados a conseguir unha mellor comprensión química da síntese que a conseguir unha produción comercial práctica. Ao contrario, o grupo francés de Pierre Potier no Centro Nacional da Investigación Científica (CNRS) abordou o asunto do rendemento global do proceso, mostrando que era factible illar cantidades relativamente grandes do composto 10-desacetilbaccatina do teixo europeo Taxus baccata, que crecía no propio campus do CNRS e cuxas follas eran necesarias en grandes cantidades.  Debido á súa estrutura, a 10-desacetilbaccatina considerábase un material de partida viable para unha semisíntese curta para producir paclitaxel. En 1988, Poitier e colaboradores publicaran unha ruta semisintética a partir de follas de teixo europeo para obter paclitaxel.

Porén, a idea do NCI era que incluso esa ruta non sería práctica. O grupo de Robert A. Holton tamén procuraba atopar unha ruta de produción semisintética; a finais de 1989, o grupo de Holton desenvolvera unha ruta semisintética para o paclitaxel cun rendemento dobre do proceso de Potier. A principal innovación era o "acoplamento Ojima−Holton", un método de apertura do anel descuberto independentemente por Holton e Ojima. A Universidade do estado da Florida, onde traballaba Holton, asinou un acordo con Bristol-Myers Squibb (BMS) para dar licenza á súa semisíntese e a futuras patentes. En 1992, Holton patentou un proceso mellorado cun rendemento do 80 %, e BMS utilizou o proceso nas súas instalacións e comezou a fabricar paclitaxel en Irlanda a partir da 10-desacetilbaccatina illada das follas do teixo europeo. A principios de 1993, BMS anunciou que deixaría de depender do teixo do Pacífico contra finais de 1995, terminando así coa controversia ecolóxica sobre o seu uso masivo. Este anuncio tamén cumpría co seu compromiso de desenvolver unha ruta de subministración alternativa feito ao NCI en aplicación do seu acordo de investigación e desenvolvemento cooperativo de 1989.

En 2013, BMS estaba usando o método semisintético utilizando follas de teixo europeo para producir paclitaxel. Outra compañía que traballou con BMS ata 2012, Phyton Biotech, Inc., usou a tecnoloxía de fermentación de células de plantas (PCF). Ao cultivaren unha liña celular de Taxus específica en tanques de fermentación, xa non necesitaban un fornecemento regular de material procedente de plantacións de teixos. O paclitaxel captúrase despois directamente do caldo de suspensión por medio dunha resina, o que permite a concentración dun po moi enriquecido que contiña aproximadamente un 40 % de paclitaxel. O composto é despois purificado por cromatografía seguida de cristalización.Gilbert Gorr and Roland Franke. Commercial Pharmaceutical Production of Complex APIs via Plant Cell Fermentation (PCF) Technology. Presentation at CPhI 2015, 13 de outubro. Comparado co método de semisíntese, o PCF acaba coa necesidade de usar moitos compostos químicos perigosos e aforra unha considerable cantidade de enerxía.

En 1993, o paclitaxel descubriuse como produto natural tamén na especie Taxomyces andreanae, que era un fungo endófito acabado de describir que vivía no teixo. Desde entón, informouse da súa presenza noutros fungos endófitos, como Nodulisporium sylviforme,Zhao, Kai & Sun, Lixin & Ma, Xi & Li, Xiuliang & Wang, Xin & Ping, Wenxiang & Zhou, Dongpo. (2011). Improved taxol production in Nodulisporium sylviforme derived from inactivated protoplast fusion. African Journal of Biotechnology. 10.  Alternaria taxi, Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae, Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus, Chaetomella raphigera, Phyllosticta tabernaemontanae, Phomopsis, Pestalotiopsis pauciseta, Phyllosticta citricarpa, Podocarpus sp., Fusarium solani, Pestalotiopsis terminaliae, Pestalotiopsis breviseta, Botryodiplodia theobromae, Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus, Cladosporium cladosporioides, Nigrospora sp. e Pestalotiopsis versicolor. Porén, houbo probas contraditorias sobre se realmente o producían os endófitos, e outros estudos atoparon que a produción independente era improbable.

 Biosíntese 
miniatura|class=skin-invert-image|Biosíntese de Taxol

O Taxol (paclitaxel) é un diterpeno tetracíclico, e a biosíntese de diterpenos empeza coa elongación dunha molécula de FPP pola adición dunha molécula de IPP para xerar xeranilxeranil difosfato (GGPP). A biosíntese de Taxol comprende dezanove pasos. Estas 19 reaccións poden ser consideradas en varias etapas, a primeira das cales é a formación do esqueleto de taxano, que despois sofre unha serie de oxixenacións. Despois das oxixenacións, ocorren dúas acetilacións e unha benzoilación no intermediario. A oxixenación do núcleo de taxano crese que se produce en C5 e C10, C2 e C9, C13 seguido por C7, e unha hidroxilación en C1 máis adiante na ruta. Posteriormente, unha oxidación en C9 forma un grupo funcional cetona e un oxetano, formando o intermediario baccatina III. Os pasos fianis da ruta son a formación da cadea lateral en C13 que está unida á baccatina III. A biosíntese do Taxol ilústrase en maior detalle na figura mostrada, e os pasos 1-7 ocorren todos no encima taxadieno sintase (TS na figura). A biosíntese do Taxol comeza coa perda do pirofosfato do E,E,E-GGPP por un mecanismo SN1 (paso 1 na figura). O dobre enlace ataca o catión por adición electrofílica, rendendo un catión terciario e xerando o peche do primeiro anel (paso 2). Prodúcese outro ataque electrofílico, ciclando máis a estrutura ao crear o primeiro anel de 6 membros e xerando outro catión terciario (paso 3). Ocorre a transferencia dun protón intramolecular, atacando o catión verticilil (paso 4) e creando un dobre enlace, rendendo un catión terciario. No paso 5 ten lugar unha ciclación electrofílica, e unha transferencia de protón intramolecular ataca o catión taxenilo (paso 6). Isto forma o intermediario coa estrutura do anel fusionado chamado taxadieno. O taxadieno sofre despois unha serie de 10 oxidacións polo NADPH, formando o intermediario taxadieno-5α-acetoxi-10β-ol (moitos pasos despois na figura). Prodúcense unha serie de hidroxilacións e esterificacións, formando o intermediario 10-desacetil-baccatina III, que sofre outra serie de esterificacións e a hidroxilación da cadea lateral. Isto rende finalmente o produto paclitaxel (Taxol).

 Síntese total 

miniatura|O paclitaxel, cos aneis etiquetados e co esquema de numeración aceptado.

En 1992, polo menos trinta equipos de investigación académica de todo o mundo estaban traballando para conseguir unha síntese total deste produto natural, na que a síntese se producise a partir de produtos naturais simples e outros materiais de partida doadamente dispoñibles. Inicialmente, esta síntese total estaba motivada principalmente polo desexo de xerar unha nova comprensión química da molécula, e non tanto porque se esperase unha produción práctica comercial do paclitaxel. Os primeiros laboratorios que completaron a síntese total a partir de materiais de partida moito menos complexos foron os grupos de investigación de Robert A. Holton, que escribiu o primeiro artigo que se aceptou publicar, e de K. C. Nicolaou, que escribiu o primeiro artigo que apareceu en prensa (por unha diferenza dunha semana, o 7 de febreiro de 1994). Aínda que o envío do artigo de Holton foi un mes antes que o envío do de Nicolaou (21 de decembro de 1993 fronte ao 24 de xaneiro de 1994),Ver N. Hall, ibid. Ver tamén a publicación da Sociedade Química Americana Chemical and Engineering News (C&EN), 21 de febreiro de 1994, páxina 32, e primeiras citas que apareceron dos artigos das sínteses totais do Taxol de Holton e Nicolaou. a coincidencia en tan breve tempo das publicacións orixinadas por cada un destes grandes traballos de moitos anos de 11–18 autores que apareceron nas revistas en febreiro de 1994 levaron a un final da carreira que se denominou de "empate" ou de "photo finish", aínda que cada un dos grupos afirmou que a súa estratexia e táctica sintética eran superiores.

En 2006, cinco grupos máis de investigación informaron de sínteses totais do paclitaxel: Wender et al. en 1997, e Kuwajima et al. e Mukaiyama et al. en 1998 cunhas posteriores sínteses lineares, e Danishefsky et al. en 1996 e Takahashi et al. en 2006 con posteriores sínteses converxentes. Daquela todas as estratexias tiñan como obxectivo preparar un núcleo de tipo 10-desacetilbaccatina que contivese o sistema de aneis ABCD, seguido xeralmente pola adición no estadio final da "cola" ao grupo 13-hidroxilo.

Aínda que o "clima político que rodeaba [o paclitaxel] e [o teixo do Pacífico] a inicios da década de 1990 ... axudou a apoiar a ligazón entre a síntese total e o problema da subministración [de paclitaxel]", e pensábase que as actividades de síntese total eran un requisito para explorar as relacións estrutura-actividade do paclitaxel por medio da xeración de análogos para testar, os esforzos de síntese total realizados nunca se viron "como unha ruta comercial seria" para proporcionar cantidades significativas do produto natural para as probas médicas ou o uso terapéutico.

 Historia 
O descubrimento do paclitaxel empezou en 1962 como resultado dun programa de cribado financiado polo NCI. Varios anos despois foi illado da casca do teixo do Pacífico Taxus brevifolia, de aí o seu nome de "taxol".

O descubrimento fixérono Monroe E. Wall e Mansukh C. Wani no Research Triangle Institute, Research Triangle Park, Carolina do Norte, en 1971. Estes científicos illaron o produto natural da casca do teixo do Pacífico, determinaron a súa estrutura, nomeárono "taxol", e arranxárono para as probas biolóxicas. O composto foi despois desenvolvido comercialmente pola compañía BMS, e asignóuselle o nome xenérico de "paclitaxel".

 Programa de cribado de plantas 
En 1955, o NCI dos Estados Unidos creou o Centro do Servizo Nacional de Quimioterpia do Cancro (CCNSC) para actuar como un centro público de cribado para a actividade anticancro en compostos enviados por institucións externas e compañías. Aínda que a maioría dos compostos cribados eran de orixe sintética, o químico Jonathan Hartwell, que estivo empregado alí desde 1958 en adiante, experimentara con produtos naturais derivados de produtos naturais, e empezou unha operación de cribado de plantas.

Despois dalgúns anos de arranxos informais, en xullo de 1960, o NCI encargou a botánicos do Departamento de Aricultura dos Estados Unidos (USDA) para recoller mostras dunhas mil especies de plantas ao ano. O 21 de agosto de 1962, un deses botánicos, Arthur S. Barclay, recolleu casca de teixo do Pacífico nun bosque ao norte de Packwood, Washington, como parte dunha viaxe de catro meses dedicados a recoller material dunhas 200 especies. O material foi despois procesado por diversos especialistas subcontratados polo CCNSC, e unha das mostras de árbores era citotóxica nun ensaio celular feito o 22 de maio de 1964.

En consecuencia, a finais de 1964 ou inicios de 1965, o laboratorio de fraccionamento e illamento a cargo de Monroe E. Wall no Research Triangle Park, Carolina do Norte, empezou a traballar en mostras frescas de Taxus, illando o ingrediente activo en setembro de 1966 e anunciando os seus descubrimentos na xuntanza de abril de 1967 da Sociedade Química Americana en Miami Beach. Chamaron ao composto puro taxol en xuño de 1967. Wall e o seu colega Wani publicaron os seus resultados, incluíndo a estrutura química, en 1971.

O NCI continuou a encargar traballos para recoller máis casca de Taxus e illar cada vez máis cantidade de taxol. En 1969, illáranse 28 kg de extracto cru a patir de 1200 kg de casca, aínda que isto finalmente rendeu só 10 g de material puro, pero durante varios anos o NCI non utilizou este composto. En 1975, demostrou ser activo noutro sistema in vitro; dous anos despois, unha nova dirección do departamento revisou os datos e finalmente recomendou que o taxol se pasase á seguinte etapa do proceso de descubrimento. Isto necesitaba cantidades crecentes de taxol purificado, ata 600 g, e en 1977 fíxose unha petición de  3.200 kg máis de casca.

En 1978, dous investigadores do NCI publicaron un informe que mostraba que o taxol era medianamente efectivo en ratos leucémicos. En novembro de 1978, atopouse que o taxol era efectivo en estudos de xenoenxertos. Mentres tanto, o taxol empezou a ser ben coñecido en bioloxía celular, así como nas comunidades relacionadas co cancro, e unha publicación de inicios de 1979 de Susan B. Horwitz, unha farmacéutica molecular do Colexio de Medicina Albert Einstein, mostrou que o taxol tiña un mecanismo de acción previamente descoñecido que implicaba a desestabilización dos microtúbulos. Xunto con problemas de formulación, isto incrementou o interese dos investigadores, o que significou que en 1980 o NCI considerase que necesitaba recoller 9.100 kg de casca. Completáronse os estudos de toxicoloxía animal en xuño de 1982, e en novembro dese ano, o NCI solicitou o permiso IND necesario para empezar ensaios clínicos en humanos.

 Primeiros ensaios clínicos, subministración e transferencia a BMS 
Os ensaios clínicos en fase I empezaron en abril de 1984, e a decisión de comezar cos de fase II tomouse un ano máis tarde. Estes grandes ensaios necesitaban máis casca de teixo e encargouse recoller outros 5.400 kg máis, o cal permitiu comezar algúns ensaios en fase II a finais de 1986. Pero nesa época recoñeceuse que a demanda de taxol podería ser substancial e que probablemente  o mínimo necesario sería de 27.000 kg de casca. Esta gran cantidade sen precedentes espertou a preocupación ecolóxica sobre o efecto sobre as poboacións de teixos, xa que os políticos locais e gardabosques expresaron a súa inquietude polo programa.

O primeiro informe público de ensaios en fase II de maio de 1988 mostrou os prometedores efectos no melanoma e no cancro de ovario refractario. Nese momento, Gordon Cragg da Rama de Produtos Naturais do NCI calcularon que o illamento de taxol suficiente para tratar todos os casos de cancro de ovario e melanoma só nos Estados Unidos requiriría a destrución de 360.000 árbores anualmente. Por primeira vez, tívose en gran consideración o problema do fornecemento do produto. Debido á escala práctica e, sobre todo, financeira do programa necesario, o NCI decidiu buscar unha asociación cunha compañía farmacéutica, e en agosto de 1989, publicou un Acordo de Desenvolvemento e Investigación Cooperativo (CRADA en inglés) ofrecendo o stock de produto e casca do que dispoñía daquela, e o acceso propietario aos datos recollidos ata o momento, a unha compañía interesada en comprometerse a proporcionar os fondos para recoller materia prima, illar o taxol e financiar unha gran proporción dos ensaios clínicos. En palabras de Goodman e Welsh, os autores dun importante libro académico sobre o taxol, "o NCI estaba pensando, non en colaboración, ... senón na cesión do taxol (e os seus problemas)".

Aínda que a oferta foi moi publicitada, só catro compañías responderon a esta proposta de acordo, entre elas a firma estadounidense Bristol-Myers Squibb (BMS), que foi a que que sería seleccionada como socia en decembro de 1989. A elección de BMS acabou despois por ser polémica e foi tratada en sesións do Congreso en 1991 e 1992. Aínda que parecía claro que o NCI tiña poucas opcións que elixir que non fosen buscar un socio comercial, houbo controversia sobre os termos do acordo, que finalmente oriinaron un informe da General Accounting Office en 2003, que chegou á conclusión de que o NIH non conseguira garantir unha boa relación calidade do acordo-prezo. En acordos similares relacionados coa USDA e o Departamento de Interior, Bristol-Myers Squibb recibira unha primeira negativa exclusiva de todas as subministracións federais de Taxus brevifolia.
Este contrato exclusivo xerou algunhas críticas por darlle a BMS un "monopolio do cancro". Dezaoito meses despois do acordo de desenvolvemento, o BMS presentou unha petición de fármaco novo (NDA), que foi aprobada pola FDA a finais de 1992. Aínda que non había patente do composto, as povisións da Lai Waxman-Hatch deron a Bristol-Myers Squibb cinco anos de dereitos comerciais exclusivos.

En 1990, BMS solicitou rexistrar como nome de marca rexistrada do taxol Taxol ®. Isto foi aprobado con polémica en 1992. Na mesma época, paclitaxel substituíu a taxol como nome xenérico (DCI) para o composto. Os críticos, incluíndo a revista Nature, argumentaron que o nome taxol fora usado durante máis de dúas décadas e en máis de 600 artigos científicos e suxerían que non se debeu conceder ese nome de marca e que BMS debería renunciar aos seus dereitos sobre el. BMS respondeu que cambiar o nome causaría confusión entre os oncólogos e posiblemente poñería en perigo a saúde dos pacientes. BMS continuou a defender os seus dereitos sobre o nome nos tribunais.
BMS tamén recibiu críticas por terxiversación de Goodman e Walsh, os cales citaron un informe da compañía que dicía "non foi ata 1971 que ... os tests ... permitiron o illamento do paclitaxel, inicialmente descrito como 'composto 17".Bristol-Myers Squibb, The development of TAXOL (paclitaxel), marzo de 1997, como se cita en  Esta cita é, falando estritamente, exacta: a obxección parece ser que isto pasa por alto explicar, creando confusión, que quen lle deu nome o taxol ao composto era o científico que estaba facendo o illamento e que non foi denominado de ningún outro xeito por máis de vinte anos. As vendas anuais chegaron ao seu pico en 2000 (o mesmo ano en que varias patentes do Taxol de BMS foron invalidadas por medio de recursos legais de fabricantes de xenéricos), atinxindo os 1.600 millóns de dólares; puido dispoñerse de paclitaxel en forma de xenérico no ano 2000.

 Sociedade e cultura 

 Status legal 
O paclitaxel foi aprobado para uso médico na Unión Europea en 2008.

En novembro de 2023, o Comité de Produtos Medicinais para Uso Humano (CHMP) da Axencia Europea do Medicamento adoptou unha opinión positiva, recomendando dar unha autorización de comercialización para o produto medicinal Naveruclif, pensado para o tratamento do cancro de mama metastático, adenocarcinoma metastático de páncreas e cancro pulmonar de células non pequenas. O solicitante para este produto medicinal foi Accord Healthcare S.L.U. O texto copiado desta fonte que ten o copyright da Axencia Europea do Medicamento. A reprodución está autorizada co tal de que se recoñeza a fonte. Naveruclif aprobouse para uso médico na Unión Europea en xaneiro de 2024.

En maio de 2024, o CHMP adoptou unha opinión positiva, recomendando dar autorización de comercialización para o produto medicinal Apexelsin, pensado para o tratamento do cancro de mama metastático, adenocarcinoma metastático de páncreas e cancro pulmonar de células non pequenas. O peticionario deste produto medicinal é WhiteOak Pharmaceutical B.V. O texto copiado desta fonte que ten o copyright da Axencia Europea do Medicamento. A reprodución está autorizada con tal de que se recoñeza a fonte. A Apexelsin aprobouse para uso médico na Unión Europea en xullo de 2024.

 Economía 
Como exemplo do custo do tratamento, en 2006, o custo no NHS británico por paciente en cancro de mama, con catro ciclos de tratamento, era dunhas 4.000 libras esterlinas.

 Investigación 
Especulouse que a cafeína inhibe a apoptose inducida polo paclitaxel en células de cancro colorrectal.

En 2016, tratáronse células tumorias de rato resistentes a multifármacos in vitro con paclitaxel encerrado en exosomas. Doses inferiores nun 98 % á dose común tiñan o mesmo efecto. Ademais, os exosomas marcados con tinguidura podían marcar as células tumorais, o que podía axudar á diagnose.

Á parte do seu uso clínico directo, o paclitaxel tamén se usa moito en investigación biolóxica e biomédica como estabilizador de microtúbulos. En xeral, os ensaios in vitro que implican microtúbulos, como ensaios de motilidade, dependen do paclitaxel para manter a integridade dos microtúbulos en ausencia de varios factores nucleantes e outros elementos estabilizantes atopados na célula. Por exemplo, utilízase en test in vitro de fármacos que pretenden alterar o comportamento das proteínas motoras dos microtúbulos, ou en estudos de proteínas motoras mutantes.

O paclitaxel tamén se usou in vitro para inhibir a fibrilación da insulina. Nunha razón molar de 10:1 (insulina:paclitaxel), dificulta a fibrilación da insulina en case un 70 %. Os descubrimentos feitos con calorimetría de titulación isoterma (ITC) indicaron que unha tendencia espontánea do paclitaxel a interaccionar coa insulina por medio de pontes de hidróxeno e forzas de van der Waals. O papel inhibitorio do paclitaxel atribúese ao seu efecto sobre a estabilidade coloidal da solución de proteínas, xa que se observou que o paclitaxel inhibía a fibrilación da lisocima ao inducir a formación de intermediarios oligoméricos "fóra da vía", incrementando seguidamente a estabilidade coloidal.

O paclitaxel utilízase ás veces tamén en estudos in vivo. Pode administrarse aos organismos testados, como a mosca Drosophila melanogaster, ou inxectado en células individuais, para inhibir a desensamblaxe dos microtúbulos ou para incrementar o número de microtúbulos na célula. O paclitaxel induce a remielinación nun rato desmielinizante in vivo e inhibe a peptidilarxinina desiminase 2 (hPAD2) humana in vitro por medio da súa cadea lateral metil éster. En 1999, Angiotech Pharmaceuticals Inc. comezou ensaios clínicos en fase II con paclitaxel micelar como tratamento para a esclerose múltiple progresiva secundaria, pero, segundo se informou en 2002, os resultados non mostraron ter unha significación estatística.

 Galería 

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 



 Ligazóns externas 


 Molecule of the Month: TAXOL de Neil Edwards, Universidade de Bristol.
 A Tale of Taxol da Universidade do Estado da Florida.


Categoría:Inhibidores dos microtúbulos
Categoría:Inhibidores mitóticos
Categoría:Ésteres do  benzoato
Categoría:Ésteres do carboxilato
Categoría:Benzamidas
Categoría:Alcohois secundarios
Categoría:Alcohois terciarios
Categoría:Cetonas
Categoría:Ésteres do acetato
Categoría:Taxanos
Categoría:Toxinas