Coestimulación

En inmunoloxía, a coestimulación é un sinal secundario do que depende a activación da resposta inmune en presenza dunha célula presentadora de antíxenos. No caso das células T, cómpren dous estímulos par que se active completamente a súa resposta inmune. Durante a activación de linfocitos, a coestimulación adoita ser crucial para o desenvolvemento dunha resposta inmunitaria efectiva. A coestimulación é necesaria ademais do sinal específico de antíxeno procedento dos receptores de antíxenos.

 Coestimulación de células T 
As células T necesitan dous sinais para quedaren completamente activadas. Un primeiro sinal, que é específico do antíxeno, chega a través do receptor de célula T (TCR) que interacciona con moléculas de péptido-MHC da membrana da célula presentadora de antíxenos. Un segundo sinal, o sinal coestimulador, non é específico de antíxeno e proporciónao a interacción entre moléculas coestimuladoras expresadas na membrana da célula presentadora de antíxenos e a célula T. Esta interacción promove e potencia a sinalización polo receptor TCR, pero pode tamén ser bidireccional. O sinal coestimulador é necesario para a proliferación, diferenciación e supervivencia da célula T. A activación das células T sen coestimulación pode orixinar que a célula T perda a capacidade de resposta (o que se chama anerxia), así como a apoptose ou a adquisición de tolerancia inmunitaria.

O contrario dun sinal coestimulador é un sinal (co)inhibidor, no cal unhas moléculas interaccionan con diferentes vías de sinalización para parar a activación da célula T. As moléculas inhibidoras máis coñecidas son CTLA4 e PD1, usadas na inmunoterapia do cancro.

Na bioloxía das células T hai varias moléculas coestimuladoras de diferentes familias proteicas. As máis estudadas son as que pertencen á superfamilia das inmunoglobulinas (como CD28, B7, ICOS, CD226 ou CRTAM) e á superfamilia do receptor de TNF (como 41-BB, OX40, CD27, GITR, HVEM, CD40, BAFFR, BAFF e outras). Ademais, algunhas moléculas coestimuladoras pertencen ás familias TIM, CD2/SLAM ou similar a BTN/BTN.

A expresión na superficie celular de diferentes moléculas coestimuladoras está regulada a nivel transcricional e postranscricional, pero tamén por endocitose. A dinámica da expresión do receptor adoita depender do estado da célula. Algunhas moléculas exprésanse permanentemente en células non estimuladas, como CD28, outras só despois de activar o TCR, por exemplo 41-BB ou CD27.

 Mecanismo de funcionamento 
Xeralmente, o mecanismo de funcionamento das moléculas coestimuladoras está baseado no solapamento das súas vías de sinalización co sinal primario (TCR) e a indución doutras vías distais a miúdo usando diferentes rutas, o que leva á potenciación do sinal do TCR e a expresión de xenes efectores. Ademais, a sinalización coestimuladora pode tamén ter un resultado único.

O exemplo do CD28, unha das moléculas da superfamilia das Ig, é unha das moléculas coestimuladoras máis importantes expresadas nas células T, que interacciona predominantemente con CD80 (B7.1) e CD86 (B7.2), pero tamén con B7-H2 (ICOS-L) en humanos, presente na membrana de células presentadoras de antíxenos activadas. Está localizada constitutivamente, entre outras moléculas de sinalización importantes das células T, no SMAC (complexo de activación supramolecular) central da sinapse inmunolóxica. A súa sinalización está implicada no recrutamento da proteína quinase C θ (PKCθ), Ras GEF e Ras GRP na sinapse. Ademais, induce a actividade de factores de transcrición NFAT e NF-κB por medio da interacción coa proteína tirosina quinase específica de linfocito (LCK) e GRB2 e/ou activación da fosfoinositol-3-quinase (PI3K) resultando na activación da quinase Akt, promovendo a proliferación de células T e a produción de IL-2. Adicionalmente, está implicada noutras funcións bioquímicas das células, incluíndo o metabolismo das células T, modificación postraducional das proteínas ou remodelacións do citoesqueleto.

Outro receptor coestimulador expresado en células T é ICOS (do inglés Inducible Costimulator), que interacciona co ICOS-L expresado principalmente nas células presentadoras de antíxenos. Este receptor é parecido xeneticamente a CD28 mais non pode substituílo na súa función. Entre moitas semellanzas co CD28, tamén induce a actividade de Akt por activación de PI3K e promove a proliferación. Porén, hai diferenzas nestas vías, que contribúe á disparidade entre a sinalización de CD28 e ICOS.

A sinalización por medio de moléculas coestimuladoras da superfamilia do TNFR (TRNFSF) a miúdo implica a interacción con proteínas adaptadoras TRAF para mellorar a estimulación da célula T. Por exemplo, 41-BB (CD137; TNFRSF9) é unha molécula de sinalización expresada maiormente en células T, pero tamén nas células NK. Debido á unión da galectina 9 extracelular, os complexos 41-BB mantéñense preensamblados na membrana. Interacciona coas proteínas adaptadoras TRAF1 e TRAF2, que interveñen na vía o que finalmente leva á translocación de NF-κB ao núcleo, así como na vía MAPK/ERK.

OX40 (CD134; TNFRSF4) é outra molécula coestimuladora expresada despois da activación da célula T, pero en momentos posteriores, xa que inhibe a apoptose e incrementa a taxa de supervivencia varios días despois da estimulación.

 A coestimulación en diferentes tipos de células T 

O CD28 é importante practicamente para todos os tipos de células T, pero algunhas outras moléculas coestimuladoras exprésanse nalgúns tipos de células máis que noutros.

O CD2 serve para cebar células T virxes ou naives (TN) incluso sen CD28 ou TCR. Ademais, o CD27 é un receptor expresado constitutivamente nas TN (a súa expresión é regulada á baixa despois da estimulación do TCR) e potencia a proliferación de células T.

A diferenciación das células T axudantes (TH) en diferentes subconxuntos tamén dependen parcialmente das súas moléculas coestimuladoras. TIM1, TIM4, ICOS, CD3 ou DR3 e varias moléculas da familia SLAM inducen a polarización cara ás TH2. En contraste, CD27 e HVEM promoven a polarización das TH1. A expresión de OX40 e ICOS estaba ligada á diferenciación e mantemento das células T axudantes foliculares (TFH). As células T reguladoras (TREG) necesitan o sinal CD28 para a súa xeración e o sinal ICOS para o seu mantemento e supervivencia periféricos. En contraste, HVEM, GITR e CD30 suprimen a súa actividade.

As células T efectoras están reguladas principalmente por moléculas TNFRSF, como 41-BB, CD27, OX40, DR3 ou GITR, que aumentan a súa proliferación e supervivencia.

As células T de memoria TM tamén necesitan sinais coestimuladores. Ademais de CD28; as moléculas ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA ou CD27 xogan un papel na formación adecuada e sinalización posterior das TM.

 Coestimulación de células B 

As células B únense aos antíxenos polo seu receptor BCR (un anticorpo unido a membrana), que transfire sinais intracelulares ás células B, así como induce as células B a introducir na célula o antíxeno, procesalo, e presentalo unido a moléculas MHC II da membrana. Este último caso induce o recoñecemento por células Th2 específicas de antíxeno ou células TFH, que orixinan a activación da célula B pola unión do TCR ao complexo MHC-antíxeno. A isto segue a síntese e presentación de CD40L (CD154) na superficie da célula Th2, que se une ao CD40 da superficie da célula B, así a célula Th2 pode coestimular a célula B.Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik M (2001). Immunobiology 5 : The Immune System in Health and Disease, 5ª ed. Nova York: Garland Pub.,  Sen esta coestimulación a célula B non pode proliferar máis.

A coestimulación de células B poden producila alternativamente os receptores do complemento. Os microbios poden activar o sistema do complemento directamente e o compoñente do complemento C3b únese aos microbios. Despois, o C3b degrádase nun fragmento iC3b (derivado inactivo de C3b), despois clivado a C3dg, e finalmente a C3d, que continúa uníndose á superficie microbiana, as células B expresan receptores do complemento CR2 (CD21) que se unen a iC3b, C3dg ou C3d.Frank K, Atkinson JP (2001). "Complement system." In Austen KF, Frank K, Atkinson JP, Cantor H. eds. Samter's Immunologic Diseases, 6th ed. Vol. 1, p. 281–298, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,  Esta unión adicional fai que a célula B sexa de 100 a 10.000 veces máis sensible ao antíxeno. O CR2 en células B maduras forma un complexo con CD19 e CD81. Este complexo chámase complexo correceptor de célula B para ese aumento da sensibilidade ao antíxeno.Abbas AK, Lichtman AH (2003). Cellular and Molecular Immunology, 5ª ed. Philadelphia: Saunders, .

 Aplicacións 

Abatacept (Orencia) é un modulador da coestimulación da célula T aprobado para o tratamento da artrite reumatoide. As citocinas segregadas por células T activadas pénsase que inician e propagan a inflamación impulsada inmunoloxicamente asociada coa artrite reumatoide. Orencia, unha proteína de fusión soluble, funciona alterando o sinal coestimulador necesario para a activación completa da célula T. Belatacept é outra molécula nova que está probándose como un medicamento antirrexeitamento para o seu uso en transplantes renais.

Un novo fármaco coestimulador superagonista, TGN1412, foi sometido a un ensaio clínico no Northwick Park Hospital, Londres. O ensaio foi polémico, xa que seis voluntarios enfermaron gravemente poucos minutos despois de recibiren o fármaco.

En esencia, as moléculas coestimuladoras funcionan como "luces vermellas intermitentes" que interaccionan coa célula T, comunicando que o material que está presentando as células dendríticas indica perigo. As células dendríticas que exhiben moléculas coestimuladoras mentres presentan o antíxeno son capaces de activar as células T. A diferenza disto, as células T que recoñecen o antíxeno presentado pola célula dendrítica que non exhibe moléculas coestimuladoras son xeralmente conducidas á apoptose, ou poden facerse insensibles a futuros encontros co antíxeno.

 Notas 

Categoría:Inmunoloxía