Oseltamivir

Oseltamivir, vendido co nome comercial Tamiflu entre outros, é un medicamento antiviral usado para tratar e previr a gripe causada polos virus da gripe A e  da gripe B. Moitas organizacións médicas recoméndano para persoas que teñen complicacións ou teñen alto risco de telas para tomalo dentro das 48 horas en que aparecen os primeiros síntomas da infección. Se ben o recomendan en persoas con alto risco, non o recomendan para a poboación xeral. Os Centros para o Control e Prevención de Enfermidades dos Estados Unidos (CDC) recomendan aos médicos que o usen segundo a súa discreción en persoas con risco máis baixo nas 48 horas en que se presentan os primeiros síntomas de infección. Tómase por vía oral como pílula ou líquido.

As recomendacións sobre o oseltamivir son controvertidas, xa que se formularon diversas críticas. Unha revisión Cochrane de 2014 concluíu que o oseltamivir non reduce as hospitalizacións, e non hai probas de redución das complicacións da gripe. Dúas metaanálises chegaron á conclusión de que os beneficios naquelas persoas que á parte da gripe están sas non superan os seus riscos. Tamén se atoparon poucas evidencias de que o tratamento cambia o risco de hospitalización ou morte en poboacións de alto risco. Porén, outra metaanálise atopou que o oseltamivir era efectivo para a prevención da gripe a nivel de individuo ou no fogar familiar.

Efectos secundarios comúns son vómitos, diarrea, dor de cabeza, e problemas para durmir. Outros efectos secundarios poden ser síntomas psiquiátricos e convulsións. Nos Estados Unidos recoméndase para infeccións gripais durante a gravidez. Foi tomado por un pequeno número de mulleres grávidas sen que se presentasen signos de problemas. Pode ser necesario un axuste da dose nas persoas con problemas renais.

O oseltamivir aprobouse para uso médico nos Estados Unidos en 1999. Foi o primeiro inhibidor da neuraminidase dispoñible por vía oral. É un dos fármacos da Lista de medicinas esenciais da OMS, pero en 2017 foi rebaixado ao status de medicina "complementaria". Aprobouse unha versión xenérica nos Estados Unidos en 2016.

 Uso médico 
miniatura|Unha cápsula de oseltamivir
miniatura|Oseltamivir de tipo xarope seco

O oseltamivir utilízase para a prevención e tratamento da gripe causada polos virus da gripe (ou influenza) A e B. É un dos medicamentos da Lista de medicinas esenciais da OMS. A Organización Mundial da Saúde (OMS) apoia o seu uso para casos graves da enfermidade debidos á infección gripal confirmada ou sospeitada en persoas gravemente enfermas que foron hospitalizadas. A razón de risco-beneficio do oseltamivir é polémica. En 2017, foi movido da lista básica á lista complementaria de medicamentos da OMS baseándose no seu baixo custo-efectividade. O Comité de Expertos non recomenda a eliminación do oseltamivir das listas da OMS, recoñecendo que é a única medicina incluída nas Listas Modelo para pacientes enfermos graves de gripe e para a preparación de pandemias de gripe. Con todo, o Comité sinalou que, desde a inclusión do oseltamivir na Lista Modelo en 2009, as novas evidencias atopadas na gripe estacional e pandémica rebaixaron as estimacións iniciais da magnitude do efecto do oseltamivir nos resultados clínicos relevantes. O Comité recomendou que se revisase o listado do oseltamivir, pasándoo da lista básica de medicamentos á lista complementaria, e que o seu uso fose restrinxido a casos graves de enfermidade gripal sospeitados ou confirmados en pacientes hospitalizados gravemente enfermos. O Comité de Expertos indicou que as directrices da OMS para a xestión farmacolóxica da gripe estacional e pandémica serían actualizadas en 2017: a non ser que se proporcionase nova información para apoiar o uso de oseltamivir en gromos estacionais e pandémicos, o seguinte Comité de Expertos podería considerar a súa eliminación da lista.

 Persoas con alto risco 
O Centro Europeo para a Prevención e Control de Enfermidades (ECDC), os Centros para o Control e Prevención de Enfermidades (CDC) dos Estados Unidos, Public Health England (PHE), e a Academia de Pediatras Americana (AAP) recomendan o uso de oseltamivir para persoas que teñen complicacións ou están en alto risco de ter complicacións. Isto inclúe persoas hospitalizadas, nenos pequenos, persoas de máis de 65 anos, persoas con outros problemas de saúde significativos, mulleres grávidas e pobos indíxenas americanos entre outros. A Sociedade de Enfermidades Infecciosas de América (IDSA) adoptou a mesma posición que os CDC.

Unha revisión sistemática non atopou evidencias de beneficios en persoas en risco, sinalando que "os ensaios non estaban deseñados ou dirixidos a dar resultados respecto das complicacións graves, hospitalización e mortalidade", como o fixo a revisión Cochrane de 2014. A revisión Cochrane ademais recomendaba: "Sobre a base dos descubrimentos desta revisión, os médicos e lexisladores das políticas de saúde deberían revisar urxentemente as recomendacións actuais para o uso de inhibidores da neuraminidase en individuos con gripe." É dicir, non utilizar inhibidores da neuraminidase para a prevención ou tratamento dado que "baseándose nestes resultados parece non haber evidencias para pacientes, médicos ou lexisladores para usar estes fármacos para previr resultados graves, tanto nos gromos de gripe anual coma pandémica".

Os ECDC, CDC, PHE, IDSA, AAP e Roche (o creador do fármaco) rexeitaron as conclusións da revisión Cochrane, argumentando en parte que a análise tirou conclusións inapropiadamente sobre os resultados en persoas que tiñan enfermidade grave baseándose en resultados obtidos principalmente en poboacións sas, e que a análise incluía inapropiadamente resultados de persoas non infectadas de gripe. A Axencia Europea do Medicamento non cambiou o etiquetado do fármaco en resposta ao estudo Cochrane.

Unha revisión de 2014 recomendou que todas as persoas ingresadas en coidados intensivos durante os gromos de gripe diagnosticados de pneumonía adquirida na comunidade recibisen oseltamivir ata que se establecese a ausencia de infección gripal por unha proba de PCR.

Unha revisión sistemática de 2015  e un metaanálise atoparon que o oseltamivir era efectivo contra o tratamento de síntomas da gripe, reducindo o tempo de hospitalización, e reducía o risco de otite media. A mesma revisión atopou que o oseltamivir non incementaba significativamente o risco de eventos adversos. Unha revisión sistemática de 2016 atopou que o oseltamivir reducía lixeiramente o tempo que duraban os síntomas da gripe, e que tamén incrementaba o risco de "náuseas, vómitos, [e] eventos psiquiátricos en adultos e vómitos en nenos." A diminución da duración do estado de enfermidade era dunhas 18 horas.

 Persoas sas á parte da gripe 
Nas persoas que, á parte da gripe, están sas os CDC afirman que os antivirais poden considerarse dentro das primeiras 48 horas. Unha directriz de prácticas clínicas alemá fai recomendacións en contra do seu uso.

Dúas metaanálises de 2013 concluíron que os beneficios en persoas polo demais sas non superan os riscos. Cando a análise estaba restrinxida a persoas con infección confirmada, a mesma revisión Cochrane de 2014 (ver arriba) atopou evidencias pouco claras de cambio no risco de complicacións como a pneumonía, mentres que outras tres revisións encontraron unha diminución do risco. En conxunto, os estudos publicados suxiren que o oseltamivir reduce a duración de síntomas en 0,5–1,0 días. Calquera beneficio do tratamento debe ser balanceado cos efectos secundarios, o cal inclúe síntomas psiquiátricos e un aumento dos vómitos.

A revisión da colaboración Cochrane de 2014 chegou á conclusión de que o oseltamivir non afecta á necesidade de hospitalización, e que non hai probas de redución de complicacións da gripe (como a pneumonía) a causa da falta de definicións diagnósticas, ou a redución do espallamento do virus. Tamén había probas de suxerían que o oseltamivir impedía que algunhas persoas producisen suficiente cantidade de anticorpos para loitaren contra a infección. Os autores recomendaron que as directrices deberían revisarse para teren en conta as evidencias de escaso beneficio e incremento do risco de danos.

O ECDC europeo, os CDC norteamericanos, o PHR británico, a Sociedade de Enfermidades Infecciosas de América (IDSA), a Academia de Pediatras Americana (AAP) e Roche (o orixinador do fármaco) rexeitaron as recomendacións da revisión Cochrane de 2014 de cambiar urxentemente as directrices e etiquetas do fármaco.

 Prevención 

En 2017, os CDC non recomendaban o uso de oseltamivir de forma xeral para a prevención debido á preocupación de que o seu uso xeneralizado fomentase o desenvolvemento de resistencias. Recomendan que sexa considerado o seu uso en persoas en alto risco, que estiveron expostas ao virus da gripe en 48 horas e non se vacinaron ou vacináronse moi recentemente. Recomendaban o seu uso durante os gromos en residencias de persoas maiores e nas persoas que están significativamente inmunosuprimidas.

En 2011, as revisións concluíran que cando o oseltamivir se usaba preventivamente diminuía o risco de que as persoas expostas desenvolvesen enfermidade sintomática. Unha revisión sistemática de revisións sistemáticas atopou evidencias baixas a moderadas de que facía diminuír o risco de ter gripe sintomática do 1 ao 12 % (unha diminución relativa de 64 ao 92 %). Recomendou contra o seu uso en persoas saudables, con baixo risco debido ao custo, o risco de desenvolvemento de resistencias e os efectos secundarios e chegou á conclusión de que podería ser útil para a prevención en persoas de alto risco non vacinadas.

 Efectos secundarios 
miniatura|Cápsulas de oseltamivir.

Segundo s FDA, os dous efectos adversos máis comúns asociados coa terapia con oseltamivir son náuseas (10 % fronte ao 6 % con placebo) e vómitos (9 % fronte ao 3 % con placebo). En adultos, o oseltamivir incrementa o risco de ter náuseas para o cal o número necesario para causar danos era de 28 e para os vómitos era de 22. Así, por cada 22 persoas adultas en tratamento con oseltamivir unha experimentaba vómitos. No tratamento de nenos, o oseltamivir tamén inducía vómitos. O número necesario para as náuseas era de 19. Deste xeito, un de cada 19 nenos que toman oseltamivir tivo vómitos. Cando se usou como profiláctico houbo máis dores de cabeza e problemas renais e psiquiátricos. O efecto do oseltamivir no corazón non está claro: pode reducir os síntomas cardíacos, pero pode tamén inducir arritmias graves.

Os informes poscomercialización inclúen inflamación hepática e elevación dos encimas hepáticos, erupcións, reaccións alérxicas como a anafilaxe, a necrólise epidérmica tóxica, as arritmias cardíacas, convulsións, confusión, agravamento da diabetes e colite hemorráxica e a síndrome de Stevens-Johnson.Rossi S, editor. Australian_Medicines_Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. Identificáronse síntomas neuropsiquiátricos e dor corporal, seguidos de problemas cutáneos, como efectos secundarios máis significativos que reducían a satisfacción do paciente nunha plataforma de revisión de fármacos.

O prospecto do oseltamivir na UE e nos Estados Unidos contén unha advertencia sobre os efectos psiquiátricos observados na vixilancia poscomercialización. A frecuencia destes parece ser baixa e non se estableceu que o oseltamivir sexa o causante. A revisión Cochrane de 2014 atopou un efecto dose-resposta sobre os episodios psiquiátricos. En ensaios de prevención en adultos unha persoa de cada 94 tratadas resultou danada. Ningún dos ensaios de tratamento con oseltamivir publicados máis citados informou de ningún evento adverso grave atribuíble ao fármaco.. Estudos posteriores atoparon que os episodios adversos neuropsiquiátricos e psiquiátricos están asociados coa propia gripe máis que co tratamento con oseltamivir. O tratamento con oseltamivir está asociado cun risco reducido de eventos neuropsiquiátricos e a profilaxe con oseltamivir non está asociada cun incremento do risco de eventos neuropsiquiátricos comparado con individuos sen infección gripal.

Está na categoría de embarazo B en Australia, o que significa que estiveron tomándoo un pequeno número de mulleres sen que se observasen signos de producir problemas e en estudos animais demostrou ser seguro. O axuste da dose pode ser necesario en persoas con problemas renais.

 Mecanismo de acción 
O oseltamivir é un inhibidor da neuraminidase, un inhibidor competitivo do encima neuraminidase do virus da gripe. O encima neurominidase únese ao ácido siálico que se encontra en glicoproteínas da superficie de células humanas. Entón corta o ácido siálico, o cal axuda aos novos virións a saír da célula. Como o oseltamivir é un análogo do ácido siálico, o encima pode unirse ao oseltamivir, e nese caso o encima non se une ao ácido siálico, non o corta e os novo virións non poden saír da célula.

 Resistencia 
A gran maioría das mutacións que orixinan resistencia son substitucións dun só residuo de aminoácido (His274Tyr en N1) no encima neuraminidase. Unha metaanálise de 2011 de 15 estudos atopou unha taxa de incidencia agrupada para a resistencia ao oseltamivir do 2,6 %. Análises de subgrupos detectaron maiores taxas entre os pacientes de gripe A, especialmente do subtipo H1N1. Un número substancial de pacientes podería facerse resistente ao oseltamivir como resultado do uso do oseltamivir, e a resistencia ao oseltamivir podería estar asociada significativamente coa pneumonía. En pacientes gravemente inmunocomprometidos houbo informes de liberación prolongada de virus resistentes ao oseltamivir- (ou ao zanamivir), mesmo despois de parar o tratamento con oseltamivir.

 Gripe H1N1 ou "gripe porcina" 

En 2010 a OMS informou de 314 mostra da pandemia de gripe H1N1 de 2009 prevalentes testadas en todo o mundo que mostraban resistencia ao oseltamivir.

Os CDC atoparon infeccións esporádicas do virus H1N1 2009 resistentes ao oseltamivir 2009 H1N1, incluíndo raros episodios de transmisión limitada, pero o efecto sobre a saúde pública fora limitado. Eses casos esporádicos de resistencia atopáronse en pacientes inmunodeprimidos durante o tratamento con oseltamivir e en persoas que desenvolveron a enfermidade mentres recibían quimioprofilaxe con oseltamivir.

Durante o ano 2011, detectouse unha nova variante da gripe A(H1N1)2009 con sensibilidade algo reducida ao oseltamivir (e zanamivir) en máis do 10 % dos espécimes da comunidade en Singapur e en máis do 30 % das mostras do norte de Australia.

Aínda que hai preocupación de que a resistencia viral se poida desenvolver en persoas con tumores malignos hematolóxicos debido á súa incapacidade de reducir a carga viral e varios estudos de vixilancia atoparon virus pH1N1 resistentes ao oseltamivir despois de que se administrase oseltamivir nesas persoas, o certo é que, en 2013, non se producira o espallamento da transmisión do pH1N1 resistente ao oseltamivir.

Durante a gripe estacional de 2007–08, os CDC norteamericanos atoparon un 10,9 % de mostras de H1N1 (n=1020) que eran resistentes. Na tempada 2008–09, a proporción de H1N1 resistentes incrementárase ao 99,4 %, aínda que ningunha outra cepa estacional (H3N2, B) mostrou resistencia.

 Gripe estacional 

De 2009 ao 2014, a ressitencia ao oseltamivir foi moi baixa na griop estacional. Na tempada de gripe de 2010–11, o 99,1 % do H1N1, o 99,8 % do H3N2 e o 100 % do virus da gripe B seguían sendo susceptibles ao oseltamivir nos Estados Unidos. En xaneiro de 2012, os CDCs dos Estados Unidos e de Europa informaron que todas as mostras de gripe estacional testadas desde outubro de 2011 eran susceptibles ao oseltamivir. Na tempada 2013–14 só o 1 % dos virus 2009 H1N1 mostraron resistencia ao oseltamivir. Ningún outro virus da gripe era resistente ao oseltamivir.

 H3N2 

Tres estudos encontraron resistencia no 0 %, 3,3 % e 18 % dos suxeitos. No estudo co 18 % de taxa de resistencia, os suxeitos eran nenos, moitos dos cales non estiveran expostos previamente ao virus da gripe e, por tanto, tiñan unha resposta inmunitaria debilitada; os resultados suxiren que en ditas poboacións poderían ser necesarias dosificacións máis altas e máis temperáns.

 Gripe B 
En 2007, investigadores xaponeses detectaron cepas de virus da gripe B resistentes a inhibidores da neuraminidase en individuos non tratados con eses fármacos. A prevalencia era do 1,7 %. Segundo os CDC estadounidenses, en 2019, a transmisión de cepas da gripe B resistentes ao oseltamivir —en persoas tratadas con dito fármaco— é rara.

 "Gripe aviaria" polo virus H5N1 aviario 
En 2013, identificáronse as mutacións H274Y e N294S que dan resistencia ao oseltamivir nuns poucos illamentos de H5N1 procedentes de pacientes infectados tratados con oseltamivir, e apareceron espontaneamente en Exipto.

 Gripe aviaria H7N9 

En 2013, dous dun total de catorce adultos infectados polo virus A(H7N9) e tratados con oseltamivir desenvolveron virus resistentes ao oseltamivir coa mutación Arg292Lys.

 Farmacocinética 

A súa biodispoñibilidade oral é dun 80 % e metabolízase amplamente á súa forma activa despois do seu primeiro paso polo fígado, por medio de esterases. Non interacciona cos encimas citocromo P450 no fígado. Ten un volume de distribución de 23–26 litros. A súa vida media é dunhas 1–3 horas e o seu metabolito carboxilato activo ten unha vida media de 6–10 horas. Máis do 90 % da dose oral elimínase pola urina como metabolito activo.

 Historia 
miniatura|Placa de François-Pierre Chaumeton da súa obra de 1833 Flore Médicale.

O oseltamivir descubrírono os científicos de Gilead Sciences usando ácido shikímico como punto de partida para a síntese; o ácido shikímico orixinalmente só estaba dispoñible a partir de extractos de anís estrelado chinés (Illicium verum); pero en 2006, o 30 % da subministración fabricábase coa tecnoloxía do ADN recombinante en Escherichia coli. Gilead deu licenza das súas patentes relevantes exclusivamente a Roche en 1996. O fármaco non está protexido por patente en Tailandia, as Filipinas, Indonesia e outros países.

En 1999, a FDA aprobou o oseltamivir fosfato para o tratamento da gripe en adultos baseándose en dous ensaios clínicos aleatorizados de dobre cego controlados por placebo. En xuño de 2002, a Axencia Europea do Medicamento aprobou o oseltamivir fosfato para a profilaxe e o tratamento da gripe. En 2003, unha análise agrupado de dez ensaios clínicos aleatorizados concluíu que o oseltamivir reducía o risco de infeccións do tracto respiratorio inferior resultando en ter que recorrer ao uso de antibióticos e ingresos hospitalarios en adultos.

O oseltamivir (como Tamiflu) foi amplamente utilizado durante a epidemia de gripe aviaria H5N1 no sueste asiático en 2005. En resposta á epidemia, varios gobernos, incluíndo os do Reino Unido, Canadá, Israel, Estados Unidos e Australia, almacenaron importantes cantidades de oseltamivir en previsión para unha posible pandemia e houbo unha escaseza en todo o mundo deste fármaco, orixinado pola gran demanda para almacenalo. En novembro de 2005, o presidente dos Estados Unidos George W. Bush solicitou que o Congreso destinase un orzamento de mil millóns de dólares para a produción e almacenamento de oseltamivir, despois de que o Congreso xa destinara mil millóns de dólares para o uso militar do fármaco. O secretario de Defensa Donald Rumsfeld, que foi un antigo director de Gilead Sciences, inhibiuse de participar en todas as decisións gobernamentais sobre este fármaco.

En 2006, unha revisión Cochrane (que despois foi retractada) creou unha polémica ao concluír que o oseltamivir non debería usarse durante a gripe estacional de rutina debido á súa baixa efectividade. Retractado, ver 

En decembro de 2008, a compañía farmacéutica india Cipla gañou un xuízo nos tribunais da India que permitía fabricar unha versión xenérica barata do Tamiflu, chamada Antiflu. En maio de 2009, Cipla conseguiu a aprobación da Organización Mundial da Saúde (OMS) certificando que o seu fármaco Antiflu era tan efectivo coma o Tamiflu, e o Antiflu foi incluído na lista da OMS de produtos medicinais precalificados.

miniatura|300px|Anuncio comercial usado en festivais que representa unha persoa vivindo nun ambiente selado hermeticamente.

En 2009, descubriuse que un novo virus da gripe A/H1N1 se estaba espallando por América do Norte. En xuño de 2009, a OMS declarou que o espallamento do A/H1N1 era unha pandemia. O Instituto Nacional para a Saúde e Excelencia dos Coidados (NICE, National Institute for Health and Care Excellence), os CDC estadounidenses, a OMS e o Centro Europeo para a Prevencion e Control de Enfermidades mantivo a súa recomendación para usar o oseltamivir.

De 2010 a 2012, Cochrane solicitou os informes do estudo clínico completo de Roche dos seus ensaios, que non proporcionaran. En 2011, debido a unha petición de liberdade de información feita á Axencia Europea do Medicamento proporcionouse a Cochrane informes de 16 ensaios de oseltamivir de Roche. En 2012, o equipo de Cochrane publicou unha revisión provisoria baseada neses informes. En 2013, Roche liberou 74 informes de ensaios clíicos completos do oseltamivir despois de que GSK dese a coñecer os datos dos estudos sobre o zanamivir. En 2014, Cochrane publicou unha revisión actualizada baseada soamente en informes de estudo clínico completo e documentos reguladores. En 2016, as patentes de oseltamivir de Roche empezaron a expirar.

 Uso veterinario 
En 2020 presentáronse informes de que o oseltamivir reduce a gravidade da enfermidade e o tempo de hospitalización nas infeccións polo parvovirus canino. O fármaco pode limitar a capacidade do virus de invadir as células das criptas do intestino delgado do animal e diminúe a colonización das bacterias gastrointestinais e a produción de toxinas.

 Investigación 
O oseltamivir non é efectivo para tratar a COVID-19, o cal é lóxico xa que o virus SARS-CoV-2 carece do encima neuraminidase do virus da gripe, que é sobre o que actúa o fármaco.

 Notas 

 Véxase tamén 

 Bibliografía 











Categoría:Acetamidas
Categoría:Ciclohexenos
Categoría:Toxinas
Categoría:Etil ésteres
Categoría:Inhibidores da neuraminidase
Categoría:Profármacos