Alopurinol

O alopurinol (allopurinol) é un medicamento usado para diminuír os niveis sanguíneos altos de ácido úrico. Utilízase especificamente para previr a gota, prevén a formación de tipos específicos de cálculos renais e para controlar os niveis de ácido úrico que poden producirse na quimioterapia. Tómase por vía oral ou intravenosa.

Efectos secundarios comúns do seu uso por vía oral son proído e erupcións, e cando se usa por vía intravenosa, son vómitos e problemas renais. Aínda que non se recomendou historicamente, empezar a tomar alopurinol durante un ataque de gota parece ser seguro. Nas persoas que xa se están medicando con alopurinol, deberían seguir facéndoo incluso durante un ataque agudo de gota. Aínda que o uso durante o embarazo non parece que produza danos, este uso non foi ben estudado. O alopurinol pertence á familia de medicamentos inhibidores da xantina oxidase.

O alopurinol foi aprobado para uso médico nos Estados Unidos en 1966. está na Lista de medicinas esenciais da Organización Mundial da Saúde. Está dispoñible como medicamento xenérico. En 2023, foi o 45º medicamento máis prescrito nos Estados Unidos, con máis de 14millóns de prescricións.

 Usos médicos 
 Gota 

O alopurinol utilízase para reducir a formación de uratos en condicións nas que xa ocorreu a deposición de uratos e é predicible. Entre as enfermidades e condicións específicas nas que se usa están a artrite gotosa, os tofos cutáneos, os cálculos renais, a gota idiopática, a litíase de ácido úrico, a nefropatía de ácido úrico aguda, a enfermidade neoplástica e a enfermidade mieloproliferativa con alta taxa de recambio celular, na cal os altos niveis de uratos aparecen espontaneamente ou despois dunha terapia citotóxica; tamén en certos trastornos encimáticos que causan sobreprodución de urato, por exemplo: o de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase, incluíndo a síndrome de Lesch–Nyhan; o de glicosa 6-fosfatase, incluíndo a enfermidade de almacenamento de glicóxeno; o de fosforribosil pirofosfato sintetase, o de fosforribosil pirofosfato amidotransferase, e o de adenina fosforribosiltransferase.

Tamén se usa para tratar os cálculos renais causados pola actividade deficiente da adenina fosforribosiltransferase.

 Síndrome da lise de tumor 

Tamén se utilizou frecuentemente o alopurinol para tratar a síndrome da lise tumoral en tratamentos de quimioterapia, xa que estes tratamentos poden rapidamente producir graves hiperuricemias agudas; porén, foi gradualmente substituído pola terapia da urato oxidase. As formulacións intravenosas utilízanse nesta indicación cando os pacientes son incapaces de tragar os medicamentos.

 Doenza inflamatoria intestinal 

A coterapia de alopurinol utilízase para mellorar os resultados de pacientes con enfermidade inflamatoria intestinal a enfermidade de Crohn que non responden á monoterapia con tiopurina. A coterapia tamén mellora moito os efectos secundarios da hapatotoxicidade no tratamento da enfermidade inflamatoria intestinal. A coterapia require invariablemente a redución da dose de tiopurina, normalmente a un terzo da dose estándar dependendo do estado do paciente en canto á tiopurina metiltransferase.

 Trastornos psiquiátricos 

O alopurinol foi testado para o tratamento da manía no trastorno bipolar. As evidencias metaanalíticas mostraron con calidade de evidencias baixa que incorporar adicionalmente alopurinol era superior ao placebo na manía aguda. A súa eficacia non estaba influída pola dose, duración do seguimento, ou o tratamento estándar concorrente.

 Doenzas cardiovasculares 
Hai unha correlación entre os niveis de ácido úrico e as doenzas cardiovasculares e a mortalidade, e así o alopurinol foi explorado como un posible tratamento para reducir o risco de doenzas cardíacas. Porén, os datos son inconsistentes e conflitivos, e o uso de alopurinol en doenzas cardiovasculares é polémico. Independentemente dos seus efectos sobre o ácido úrico, pode tamén ter efectos sobre o estrés oxidativo e a inflamación.

 Uso veterinario 

O alopurinol utilízase comunmente no tratamento veterinario da leishmaniose.

 Efectos secundarios 

Como o alopurinol non é un uricosúrico, pode usarse en persoas con mal funcionamento renal.  De todos os xeitos, para persoas con problemas renais o alopurinol ten dúas desvantaxes. A primeira é que a dosificación é complexa. A segunda é que algunhas persoas son hipersensibles ao fármaco; por tanto, o seu uso require monitorización.

Ten efectos adversos raros pero potencialmente mortais na pel. O efecto adverso máis serio é unha síndrome de hipersensibilidade que consiste en febre, erupción cutánea, eosinofilia, hepatite e empeoramento da función renal, que en conxunto se denomina síndrome DRESS. É un dos fármacos comunmente coñecidos que causa a síndrome de Stevens–Johnson e a necrólise epidérmica tóxica, dúas condicións dermatolóxicas que poden ser mortais. Máis común é unha erupción menos grave que leva a ter que abandonar a toma do fármaco.

Máis raramente, pode orixinar depresión dos elementos da medula ósea, o que causa citopenias, así como anemia aplástica. Ademais, pode tamén causar neurite periférica nalgúns pacientes, aínda que este é un efecto secundario raro. Outro efecto secundario é a nefrite intersticial.

 Interaccións con fármacos 

As interaccións con fármcos son amplas e son as seguintes:

 Azatioprina e 6-mercaptopurina: a azatioprina metabolízase a 6-mercaptopurina, que á súa vez é inactivada pola acción da xantina oxidase, a diana do alopurinol. Administrar alopurinol con calquera destes fármacos á súa dose normal pode orixinar sobredose de ambos os fármacos; debería darse soamente un cuarto da dose habitual de 6-mercaptopurina ou azatioprina;
 Didanosina: os valores de didanosina plasmática Cmax e AUC eran aproximadamente o dobre co tratamento simultáneo con alopurinol; non deberían coadministrarse co alopurinol e, se non hai máis remedio que facelo, a dose debería reducirse e o paciente debería ser monitorizado.

O alopurinol pode incrementar tamén a actividade ou a vida media dos seguintes fármacos, por orde de gravidade e certeza da intercción:
 Ciclosporina
 Anticogulantes de coumarina, como a warfarina (do cal poucas veces se informou, pero cando ocorren son casos graves)
 Vidarabina
 Clorpropamida
 Fenitoína
 Teofilina
 Ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina, mecloretamina.

A coadministración dos seguintes fármacos pode facer que o alopurinol sexa menos activo ou diminúa a súa vida media:
 Salicilatos e medicinas que incrementan a secreción de ácido úrico
 furosemida (ver máis diuréticos máis abaixo)

A coadministración dos seguintes fármacos pode causar hipersensibilidade ou erupcións cutáneas:
 Ampicilina e amoxicilina
 Diuréticos, en particular tiazidas, especialmente en insuficiencia renal
 inhibidores do encima convertedor da anxiotensin (inhibidores do ACE)

miniatura|220x124p|Alopurinol (nome IUPAC: 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(2H)-ona)

 Farmacoloxía 

Unha confusión común é que pensar que o alopurinol é metabolizado pola súa diana, a xantina oxidase, pero esta acción lévaa a cabo principalmente a aldehido oxidase. O metabolito activo do alopurinol é o oxipurinol, que é tamén un inhibidor da xantina oxidase. O alopurinol é metabolizado case completamente a oxipurinol en só dúas horas despois da administración oral, mentres que o oxipurinol se excreta lentamente polos riles nunhas 18–30 horas. Por esta razón, crese que o oxipurinol é o responsable da maioría dos efectos do alopurinol.

 Mecanismo de acción 
O alopurinol é un análogo de purina; é un isómero estrutural da hipoxantina (unha purina que aparece naturamente no corpo) e é un inhibidor do encima xantina oxidase. O encima xantina (1H-purina-2,6-diona) oxidase é responsable da oxidación sucesiva da hipoxantina a xantina e seguidamente a ácido úrico, o produto do metabolismo da purina humano. Ademais, de bloquear a produción de ácido úrico, a inhibición da xantina oxidase causa un incremento de hipoxantina e xantina. Aínda que a xantina non pode ser convertida en ribonucleótidos púricos, a hipoxantina pode ser rescatada para formar ribonucleótidos púricos adenosina e guanosín monofosfato. O incremento dos niveis destes ribonucleótidos pode causar a inhibición de retroalimentación da amidofosforribosil transferase, o encima limitante e primeiro da vía da biosíntese de purinas. O alopurinol, por tanto, diminúe a formación de ácido úrico e pode tamén inhibir a síntese de purinas.

 Farmacoxenética 

O alelo HLA-B*5801 é un marcador xenético para as reaccións cutáneas adversas graves inducidas polo alopurinol, incluíndo a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica. A frecuencia do alelo HLA-B*5801 varía entre distintas etnias: os chineses han e as poboacións tai teñen frecuencias alélicas do HLA-B*5801 de aproximadamente o 8 %, comparadas coas poboacións europeas e xaponesasas, cuxas frecuencias alélicas son arredor do 1,0 % e 0,5 %, respectivamente. O incremento do risco de desenvolver a síndrome de Stevens-Johnson ou a necrólise epidérmica tóxica inducidos polo alopurinol en individuos co alelo HLA-B*5801 (comparado coa daqueles que non teñen este alelo) é moi alta, e vai desde multiplicar o risco por 40 ata por 580, dependendo da etnia. En 2011 a etiqueta do alopurinol aprobada pola FDA norteamericana non contiña ningunha información sobre o alelo HLA-B*5801, aínda que os científicos da FDA publicaron un estudo en 2011 que informaba dunha asociación sólida, reproducible e consistente entre o alelo e a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica inducidas polo alopurinol. Porén, o Colexio Americano de Reumatoloxía recomenda cribados para o HLA-B*5801 en poboacións de alto risco (por exemplo, coreanos en estadio 3 ou peor de doenza renal crónica e os descendentes de chineses han e de tais), e prescriben aos pacientes que son positivos para o alelo un fármaco alternativo. As directrices do Consorcio de Aplicación da Farmacoxenética Clínica (CPIC, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) afirman que o alopurinol está contraindicado en portadores coñecidos do alelo HLA-B*5801.

 Historia 
O alopurinol sintetizouno e reportouno por primeira vez en 1956 Roland K. Robins (1926–1992), nunha busca de axentes antineoplásticos. O alopurinol inhibe a degradación (catabolismo) do fármaco tiopurínico mercaptopurina, e foi despois testado por Wayne Rundles en colaboración co laboratorio de Gertrude Elion nos Wellcome Research Laboratories para ver se podía mellorar o tratamento da leucemia linfoblástica aguda ao potenciar a acción da mercaptopurina. Porén, non se atopou ningunha mellora na resposta na leucemia na co-terapia con mercaptopurina-alopurinol, así que os traballos centráronse noutros compostos e o equipo despois comezou a testar o alopurinol como un posible axente terapéutico para a gota. O alopurinol comercializouse primeiro como tratamento para a gota en 1966.

 Sociedade e cultura 
miniatura|O alopurinol puro é un po branco.

 Formulacións 
O alopurinol véndese para o seu uso como inxectable intravenoso e como tableta.

 Marcas 
miniatura|upright=0.6|Caixa de Milurit 100mg (unha marca de alopurinol),
O alopurinol foi comercializado nos Estados Unidos desde 1966, cando a FDA o aprobou co nome Zyloprim. O alopurinol comercializouno daquela  Burroughs Wellcome. O alopurinol é un fármaco xenérico vendido con varios nomes de marca, como Allohexal, Allosig, Milurit, Alloril, Progout, Ürikoliz, Zyloprim, Zyloric, Zyrik e Aluron.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Lesinurad/alopurinol, un fármaco de combinación de dose fixa

 Bibliografía 


 Ligazóns externas 
 Vía do alopurinol en PharmGKB

Categoría:axentes antigota
Categoría:Inhibidores do CYP1A2
Categoría:Dermatoxinas
Categoría:Hepatotoxinas
Categoría:Medicinas esenciais da Organización Mundial da Saúde
Categoría:Inhibidores da xantina oxidase