Cisplatino

O cisplatino é un composto químico coa fórmula cis-. É un complexo de coordinación do platino que se usa como medicamento en quimioterapia para tratar diveros cancros. Entre eles están os cancros testicular, de ovario, cervical, de vexiga, de cabeza e pescozo, esofáxico, pulmonar, mesotelioma, tumor cerebral e neuroblastoma. Adminístrase por vía intravenosa.

Efectos secundarios comúns son a supresión da medula ósea, problemas de audición, incluíndo perda de oído, danos renais e vómitos. Outros efectos secundarios graves son entumecemento, problemas ao camiñar, reaccións alérxicas, problemas cos electrólitos e doenzas cardíacas. O seu uso durante o embarazo pode causar danos ao desenvolvemento do feto. O cisplatino forma parte da familia de medicamentos antineoplásticos baseados no platino. Funciona en parte uníndose ao ADN e inhibindo a súa replicación.

Informouse por primeira vez do cisplatino en 1845 e deuse licenza para o seu uso médico en 1978 e 1979. É un dos medicamentos da Lista de medicinas esenciais da Organización Mundial da Saúde.

 Uso médico 

O cisplatino adminístrase por vía intravenosa como infusión de curto prazo en solución salina normal para o tratamento de malignidades sólidas e hematolóxicas. Utilízase para tratar varios tipos de cancro, como sarcomas, algúns carcinomas (por exemplo, cancro pulmonar de células pequenas, carcinoma de célula escamosa de cabeza e pescozo e cancro de ovario), linfomas, cancro de vexiga, cancro cervical, e tumores de célula xerminal.

A introdución do cisplatino como un tratamento estándar para o cancro testicular mellorou as taxas de remisión desde un 5–10 % antes de 1974 a un 75–85 % en 1984.

 Efectos secundarios 
O cisplatino ten varios efectos secundarios que poden limitar o seu uso:
 Nefrotoxicidade (dano renal) é o principal efecto secundario que limita a dose que se pode aplica e é moi preocupante clinicamente. O cisplatino acumúlase selectivamente no túbulo proximal por medio do transporte basolateral a apical, onde distorsiona a enerxética mitocondrial e a homeostase do Ca2+ do retículo endoplasmático e estimula as especies reactivas do oxíxeno e citocinas proinflamatorias. Estanse explolrando clinicamente e preclinicacmente múltiples estratexias de mitigación, incluíndo réximes de hidratación, amifostina, inhibidores de transportador, antioxidantas, antiinflamatorios e ácido epoxiicosatrienoico e os seus análogos.
 Neurotoxicidade (danos no nervios), que pode ser anticipada realizando estudos de condución nerviosa antes e despois do tratamento. Os efectos secundarios neurolóxicos comúns do cisplatino inclúen a percepción visual e trastornos de audición, que poden ocorrer pouco despois de empezar o tratamento. Aínda que o desencadeamento da apoptose ao interferir coa replicación do ADN segue sendo o mecanismo primario do cisplatino, isto non se atopou que contribúa aos efectos secundarios neurolóxicos. O cisplatino inhibe non competitivamente un transportador de ión sodio-hidróxeno mecanosensible unido a membrana arquetípico coñecido como NHE-1. Encóntrase principalmente en células do sistema nervioso periférico, que están agregadas en gran cantidade preto dos centros receptores de estímulos oculares e aurais. Esta interacción non competitiva foi ligada a desequilibrios hidroeléctricos e alteracións do citoesqueleto, ambos os cales foron confirmados in vitro e in vivo. Porén, a inhibición de NHE-1 é dependente de dose (media inhibición = 30 μg/mL) e reversible. O cisplatino pode incrementar os niveis de esfingosina-1-fosfato no sistema nervioso central, contribuíndo ao desenvolvemento dun trastorno cognitivo posquimioterapia.
 Náuseas e vómitos: o cisplatino é un dos axentes quimioterápicos emetoxénicos, pero ese síntoma contrólase con antieméticos profilácticos (ondansetrón, granisetrón, etc.) en combinación con corticosteroides. O uso de Aprepitant combinado con ondansetrón e dexametasona é mellor para a quimioterapia moi emetoxénica que simplemente o uso de ondansetrón e dexametasona.
 Ototoxicidade e perda de audición asociadas con cisplatino, que poden ser graves e considérase que son un efecto secundario limitador da dose aplicable. A incidencia da ototoxicidade inducida polo cisplatino foi estimada en aproximadamente o 36 % en pacientes adultos de cancro e entre o 40 % e o 60 % en pacientes pediátricos. Pode ser necesario a análise audiométrica para avaliar a gravidade da ototoxicidade. Outros fármacos (como nos antibióticos da clase dos aminoglicósidos) poden tamén causar ototoxicidade, e xeralmente evítase a administración desta clase de antibióticos en pacientes que recibiron cisplatino. A ototoxicidade de aminoglicósidos e o cisplatino pode estar relacionado coa súa capacidade de unirse á melanina na estria vascular do oído interno ou a xeración de especies reactivas do oxíxeno. En setembro de 2022, a FDA estadounidense aprobou o tiosulfato de sodio co nome de marca Pedmark para diminuír o risco de ototoxicidade e perda de audición en persoas que reciben cisplatino. Hai en marcha investigacións sobre as inxeccións de acetilcisteína como medida preventiva.
 Perturbación dos electrólitos: o cisplatino pode causar hipomagnesemia (baixo nivel de Mg), hipocalemia (baixo nivel de K) e hipocalcemia (baixo nivel de Ca). A hipocalcemia parece ocorrer en persoas cun nivel baixo de magnesio sérico secundario ao uso de cisplatin, e, por tanto, non se debe primariamente ao cisplatino.
 Anemia hemolítica. Pode desenvolverse despois de varias administracións de cisplatino. Suxírese que un anticorpo que reacciona co cisplatino-membrana de eritrocito é responsable da hemólise.

 Farmacoloxía 

O cisplatino interfire coa replicación do ADN, que mata as células que proliferan máis rápido, que en teoría son cancerosas. Despois da administración, un ión cloruro desprázase de vagariño pola auga para orixinar o acuocomplexo cis-[PtCl(NH3)2(H2O)]+, nun proceso denominado acuación. A disociación do cloruro está favorecido dentro da célula porque a concentración de cloruro intracelular é de só o 3–20 % da concentración de cloruro de aproximadamente 100 mM do fluído extracelular.

A molécula de auga no cis-[PtCl(NH3)2(H2O)]+ é facilmente desprazada polas bases N-heterocíclicas do ADN. A guanina únese preferentemente. Preparouse un composto modelo e os seus cristais examináronse por cristalografía de raios X

Despois da formación de [PtCl(guanina-ADN)(NH3)2]+, poden producirse enlaces cruzados polo desprazamento doutros cloruros, normalmente por outra guanina. O cisplatino establece enlaces cruzados co ADN de varios xeitos, interferindo coa división celular mitótica. O ADN danado desencadea os mecanismos de reparación do ADN, que á súa vez activan a apoptose cando a reparación resulta imposible. En 2008, a apoptose inducida por cisplatino en células cancerosas de cancro humano depende da serina-protease Omi/Htra2 mitocondrial. Como isto só foi demostrado para as células de carcinoma de colon, segue aberta a cuestión de se a proteína Omi/Htra2 participa na apoptose inducida por cisplatino en carcinomas noutros tecidos.

Entre os cambios no ADN son salientables os enlaces cruzados 1,2 intrafebra con bases púricas. Ente estes están os adutos 1,2-intrafebra d(GpG), que forman case o 90% dos adutos, e os menos comúns adutos 1,2-intrafebra d(ApG). Os investigadores químicos de coordinación obtiveron crisais dos produtos de cisplatino reaccionantes con pequenos modelos de ADN. Existen gráficos POV-Ray da unión do platino a un pequeno modelo de ADN.

miniatura|Un gráfico POV-Ray das coordinadas atómicas para o cis Pt(NH3)2 e o fragmento curto do ADN do que informou Stephen J. Lippard en Science en 1985

Tamén se producen adutos 1,3-intrafebra d(GpXpG), pero son escindidos doadamente por reparación por escisión de nucleótidos (NER). Outros adutos inclúen enlaces cruzados inter-febra e adutos non funcionais que se postulou contribúen á actividade do cisplatino. A interacción con proteínas celulares, particularmente as proteínas de dominio HMG, foi tamén proposto como mecanismo de interferencia coa mitose, aínda que isto non é probable que sexa o seu modo primario de acción.

 Resistencia ao cisplatino 
A quimioterapia de combinación de cisplatino é a pedra angular do tratamento de moitos cancros. A sensibilidade inicial ao platino é alta, pero a maioría dos pacientes de cancro finalmente sofren unha recaída na que a enfermidade se fai resistente ao cisplatino. Propuxéronse moitos mecanismos da resistencia ao cisplatino, incluíndo cambios na captación celular e o efluxo do fármaco, o incremento da detoxificación do fármaco, a inhibición da apoptose, o incremento da reparación do ADN ou cambios no metabolismo. O oxaliplatino é activo en células de cancro moi resistentes ao cisplatino no laboratorio; porén, hai poucas evidencias desta actividade no tratamento clínico de pacientes con cancro resistente ao cisplatino. O fármaco paclitaxel pode ser útil no tratamento do cancro resistente ao cisplatino; o mecanismo para esta actividade aínda se descoñece.

 Transplatino 
O transplatino, o trans-estereoisómero do cisplatino, ten a fórmula trans-[PtCl2(NH3)2] e non mostra un efecto farmacolóxico comparablemente útil. Suxeríronse dous mecanismos para explicar o reducido efecto anticancro do transplatino. Primeiro, a disposición trans dos ligandos cloro pénsase que lle dan ao transplatino maior reacividade química, causando que o transplatino quede desactivado antes de alcanzar o ADN, onde o cisplatino exerce a súa acción farmacolóxica. Segundo, a estereoconformación do transplatino é tal que é incapaz de formar os característicos adutos 1,2-intrafebra d(GpG) formados polo cisplatino abundantemente.

 Estrutura molecular 

O cisplatino é o complexo de coordinación plano cadrado cis-[Pt(NH3)2Cl2]. O prefixo cis indica que é o isómero cis no cal dous ligandos similares están en posicións adxacentes. O nome químico sistemático desta molécula é cis–diaminodicloroplatino, onde amino indica o ligando amoníaco (NH3), e non amina orgánica.

 Historia 
O composto cis-[Pt(NH3)2Cl2] foi descrito primeiramente polo químico italiano Michele Peyrone en 1845, e foi coñecido durante moito tempo como sal de Peyrone. A estrutura deduciuna Alfred Werner en 1893. En 1965, Barnett Rosenberg, Van Camp et al. da Universidade do Estado de Míchigan descubriron que a electrólise de eléctrodos de platino xeraba un complexo de platino soluble que inhibía a fisión binaria da bacteria Escherichia coli. Aínda que o crecemento da célula bacteriana continuaba, a división celular quedaba detida, e a bactería crecía como filamentos de ata 300 veces a súa lonxitude normal. O complexo octaédrico de Pt(IV) cis-[PtCl4(NH3)2], a diferenza do seu isómero trans, era efectivo para forzar o crecemento filamentoso de células de E. coli. O clomplexo plano cadrado de Pt(II) cis-[PtCl2(NH3)2] resultou ser aínda máis efectivo para forzar o crecemento filamentoso. Este descubrimento levou á observación de que o cis-[PtCl2(NH3)2] era moi efectivo para reducir a masa de sarcomas en ratas. A confirmación deste descubrimento e a ampliación dos tests a outras liñas de celulares tumorais pulou as aplicacións médicas do cisplatino. O cisplatino aprobouno a FDA estadounidense para o seu uso en cancros testiculares e de ovarios o 19 de decembro de 1978. e aprobouse en varios países europeos en 1979. Ocisplatino foio primeiro que se desenvolveu. En 1983 o oncólogo pediátrico Roger Packer empezou a incorporar cisplatino en quimioterapia adxuvante para o tratamento do meduloblastoma infantil. O novo protocolo que desenvolveu levou a que houbese un marcado aumento nas taxas de supervivencia libres de enfermidade en pacientes de meduloblastoma, de ata arredor do 85 %. Desde entón, o protocolo de Packer converteuse no tratamento estándar para o meduloblastoma. Igualmente, encontrouse que o cisplatino foi especialmente efectivo contra o cancro testicular, onde o seu uso mellorou a taxa de curación do 10 % ao 85 %.

 Síntese 
A síntese do cisplatino comeza a partir de tetracloroplatinato de potasio. Existen varios procedementos. Un atranco na síntese é a fácil formación de sal verde de Magnus (MGS), que ten a mesma fórmula empírica que o cisplatino. O xeito tradicional de evitar a formación de MGS implica a conversión de K2PtCl4 a K2PtI4, como describiu orixinalmente Dhara. A reacción con amoníaco forma PtI2(NH3)2, que se illa como un composto amarelo. Cando se engade nitrato de prata en auga precipita ioduro de prata insoluble e o [Pt(OH2)2(NH3)2](NO3)2 permanece en solución. A adición de clouro de potasio formará o produto final que precipita. No intermediario triiodo a adición do segundo ligando amoníaco está gobernado polo efecto trans.

600px

Desenvolveuse tamén unha síntese nun só recipiente (ou reactor) de cisplatino a partir de K2PtCl4. Depende da liberación lenta de amoníaco a partir de acetato de amonio.

 Investigacións 
O cisplatino foi estudado con terapia de Auger para incrementar os efectos terapéuticos do cisplatino sen incrementar a toxicidade no tecido normal. Porén, debido aos efectos secundarios significativos, a investigación de compostos estruturalmente novos de Pt(II) and Pd(II) que presenten actividade antineoplástica é extremadamente importante e ten o obxectivo de desenvolver fármacos máis efectivos e menos tóxicos. As moléculas similares ao cisplatino ([PtCl(NH3)2] e [Pt(NH3)Cl2]) ligadas a cadeas de alcandiaminas de lonxitude variable espertaron moito interese en quimioterapia do cancro.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 




 Ligazóns externas 

 IARC Monograph: "Cisplatin"
 Wikiversity page for the International Ototoxicity Management Group: https://en.wikiversity.org/wiki/International_Ototoxicity_Management_Group_(IOMG)

Categoría:Quimioterapia
Categoría:Nefrotoxinas
Categoría:Complexos de coordinación
Categoría:Farmacoloxía
Categoría:Toxicoloxía