Receptor muscarínico

miniatura|Muscarina, un agonista usado para distinguir os receptores muscarínicos dos nicotínicos. Non se atopa normalmente no corpo.
miniatura|180px|Atropina, un antagonista.

Os receptores muscarínicos ou receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChRs) son receptores da acetilcolina que forman complexos receptores acoplados á proteína G na membrana plasmática de certas neuronas e outras células. Exercen varias funcións, incluíndo a de actuaren como os principais receptores terminais estimulados pola acetilcolina liberada pola fibra posganglionar. Atópanse principalmente no sistema nervioso parasimpático, mais tamén teñen un papel no sistema nervioso simpático no control das glándulas sudoríparas.

Os receptores muscarínicos denomínanse así porque son máis sensibles á muscarina que a nicotina. Os seus análogos, os receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs), son canles iónicos receptores que son importantes no sistema nervioso autónomo. Moitos fármacos e outras substancias (por exemplo a pilocarpina e a escopolamina) manipulan estes dous tipos de receptores actuando como agonistas selectivos ou antagonistas.

 Función 
A acetilcolina (ACh) é un neurotransmisor atopado no cerebro, nas unións neuromusculares e os ganglios autónomos. Os receptores muscarínicos utilízanse nas seguintes funcións:

 Receptores de recuperación 
miniatura|esquerda|200px|A estrutura do receptor de acetilcolina muscarínico M2.
A ACh é usada sempre como neurotransmisor dentro do ganglio autónomo. Os receptores nicotínicos da neurona posganglionar son responsables da despolarización rápida inicial (potencial postsináptico excitativo rápido) desa neurona. Como consecuencia desa, os receptores nicotínicos son a miúdo citados como receptores de neuronas posganglionares no ganglio. Porén, a subseguinte hiperpolarización (potencial postsináptico inhibitorio) e despolarización lenta que representa a recuperación da neurona posganglionar da estimulación, son en realidade mediados polos receptores muscarínicos dos tipos M2 e M1, respectivamente (como se discute máis adiante).

As fibras autónomas periféricas (fibras simpáticas e parasimpáticas) son categorizadas anatomicamente como preganglionares ou posganglionares, despois tamén clasificadas como fibras adrenérxicas, que liberan a noradrenalina, ou fibras colinérxicas, que liberan acetilcolina e expresan receptores de acetilcolina. Tanto as fibras preganglionares simpáticas coma parsimpáticas son colinérxicas. A maioría das fibras simpáticas posganglionares son adrenérxicas: o seu neurotransmisor é a noradrenalina, excepto as fibras posganglionares simpáticas das glándulas sudoríparas, músculos erectores dos pelos corporais e arteríolas dos músculos esqueléticos, que non usan adrenalina/noradrenalina.

A medula adrenal considérase equivalente a un ganglio simpático e, igual que outros ganglios simpáticos, recibe fibras preganglionares simpáticas colinérxicas: a acetilcolina é o neurotransmisor utilizado na sinapse. As células cromafíns da medula adrenal actúan como "neuronas modificadas", que liberan adrenalina e noradrenalina na corrente sanguínea, que actúan como hormonas en vez de como neurotransmisores. As outras fibras posganglionares do sistema nervioso autónomo periférico pertencen á división parasimpática; todas son fibras colinérxicas e usan a acetilcolina como neurotransmisor.

 Neuronas posganglionares 
Outro papel deses receptores é o que exercen na unión entre os tecidos innervados e as neuronas posganglionares na división parasimpática do sistema nervioso autónomo. Aquí, a acetilcolina úsase como neurotransmisor e os receptores muscarínicos forman os principais receptores do tecido innervado.

 Tecido innervado 
Moi poucas partes do sistema simpático usan receptores colinérxicos. Nas glándulas sudoríparas os receptores son de tipo muscarínico. O sistema nervioso simpático tamén ten algúns nervios preganglionares que terminan nas células cromafíns na medula adrenal, que segrega adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina) na corrente sanguínea. As células cromafíns considéranse ás veces como fibras posganglionares modificadas do sistema nervioso central. Na medula adrenal, a acetilcolina utilízase como neurotransmisor, e o receptor e de tipo nicotínico.

O sistema nervioso somático usa un receptor nicotínico para a acetilcolina na unión neuromuscular.

 Sistema nervioso central superior 
Os receptores de acetilcolina muscarínicos están tamén presentes e distribuídas por todo o sistema nervioso local, en posicións post e presinápticas. Hai tamén probas de que os receptores postsinápticos das neuronas simpáticas permiten ao sistema nervioso parasimpático inhibir os efectos simpáticos.

 Membrana presináptica da unión neuromuscular 

Os receptores de acetilcolina muscarínicos aparecen tamén na membrana presináptica das neuronas somáticas da unión muscular, onde están implicados na regulación da liberación da acetilcolina.

 Forma dos receptores muscarínicos 
Os receptores de acetilcolina muscarínicos pertencen a unha clase de receptores metabotópicos que usan as proteínas G como mecanismo de sinalización. En ditos receptores, a molécula sinalizadora (o ligando) únese a un receptor monómero que ten rexións sete transmembrana (cruza a membrana sete veces); neste caso, o ligando é a ACh. Este receptor está unido a proteínas intracelulares, chamadas proteínas G, que dan comezo ao cadoiro de información dentro da célula.

Ao contrario, os receptores nicotínicos forman complexos pentámeros e usan un mecanismo de canle iónica regulada por ligando para a sinalización. Neste caso, a unión de ligandos co receptor causa a abertura dunha canle iónica, permitindo que difundan un ou máis tipos específicos de ións (por exemplo, K+, Na+, Ca2+) ao interior ou ao exterior da célula.

 Isoformas do receptor 

 Clasificación 
Usando un agonista etiquetado radioactivamente e substancias antagonistas, determináronse cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M1–M5 (usando un M maiúsculo e un número de subíndice). Os receptores M1, M3 e M5 están acoplados a proteínas Gq, mentres que os receptores M2 e M4 están acoplados a proteínas Gi/o. Hai outros sistemas de clasificación. Por exemplo, o fármaco pirenzepina é un antagonista muscarínico (diminúe o efecto da ACh), que é moito máis potente nos receptores M1 que nos outros subtipos. A aceptación de varios subtipos procedeu por orde de descubrimento, por tanto, na literatura vella pode que só se recoñezan os M1 e M2, mentres que en traballos posteriores xa se recoñecen o M3, M4, e máis recentemente o M5.

 Diferenzas xenéticas 
Mentres tanto, os xenetistas e biólogos moleculares estiveron caracterizando os cinco xenes que parecen codificar os receptores muscarínicos, e nomeáronos de m1 a m5 (neste caso con m minúsculo e o número non é subíndice). Codifican os tipos farmacolóxicos M1 a M5 de receptores. Os xenes m1 e m2 determináronse baseándose na secuenciación parcial das proteínas receptoras M1 e M2. Os outros encontráronse buscando a homoloxía por medio de técnicas bioinformáticas.

 Diferenza en proteínas G 

As proteínas G conteñen unha subunidade alfa que é esencial para o funcionamento dos receptores. Estas subunidades poden ter diversas formas. Hai catro grandes clases de formas de proteínas G: Gs, Gi, Gq e G12/13. Os receptores muscarínicos varían na proteína G á cal están unidos, con algunha correlación segundo o tipo de receptor. As proteínas G tamén se clasifican de acordo coa susceptibilidade á toxina do cólera (CTX) e á toxina pertussis (PTX, da tose ferina). A Gs e algúns subtipos da Gi (Gαt e Gαg) son susceptibles á CTX. A Gi é a única susceptible á PTX, coa excepción dun subtipo de Gi (Gαz) que é inmune. Ademais, só cando están unidas ao agonista, estas proteínas G normalmente sensibles á PTX tamén se fan susceptibles á CTX.

As diversas subunidades de proteína G actúan de forma diferente cos segundos mensaxeiros, regulando á alza as fosfolipases, regulando á baixa o AMP cíclico etc.

Debido ás fortes correlacións co tipo de receptor muscarínico, a CTX e a PTX son ferramentas experimentais útiles para investigar estes receptores.

+Comparación de tiposTipoXeneFunciónPTXCTXEfectoresAgonistas se non se menciona nada máis na táboaAntagonistas M1   Potencial postsináptico excitativo en ganglios autónomos
 No sistema nervioso central activa os potenciais post-despolarización lentos das neuronas 
 Reforzamento da potenciación a longo prazo.
 Procesos cognitivos superiores como a aprendizaxe e a memoria espacial.
 Analxesia non  (si)  non  (si)  Gq  (Gi)  (Gs):  Potencial postsináptico excitaroio lento.  ↓ condutancia de K+ acetilcolina
 arecolina
 oxotremorina
 muscarina
 carbacol
 McNA343
 77-LH-28-1
 Nebracetam
 Desmetilclozapina atropina
 hiosciamina
 escopolamina
 Difenhidramina
 Dimenhidrinato
 cloruro de trospio

 dicicloverina
 tolterodina
 oxibutinina
 ipratropio
 toxina de mamba MT7
 toxina de mamba MT1
 toxina de mamba MT2
 pirenzepina
 telenzepina
 clorpromazina M2    Frecuencia cardíaca lenta
 Reduce as forzas contráctiles da aurícula cardíaca
 Reduce velocidade de condución do nodo atrioventricular
 No sistema nervioso central
 Inhibición homotrópica si  non  Gi  ↑ condutancia de K+  ↓ condutancia de Ca2+  acetilcolina
 arecolinaWishart, David S.; Guo, An Chi; Oler, Eponine; Wang, Fel; Anjum, Afia; Peters, Harrison; Dizon, Raynard; Sayeeda, Zinat; Tian, Siyang; Lee, Brian L.; Berjanskii, Mark; Mah, Robert; Yamamoto, Mai; Jovel Castillo, Juan; Torres Calzada, Claudia; Hiebert Giesbrecht, Mickel; Lui, Vicki W.; Varshavi, Dorna; Varshavi, Dorsa; Allen, Dana; Arndt, David; Khetarpal, Nitya; Sivakumaran, Aadhavya; Harford, Karxena; Sanford, Selena; Yee, Kristen; Cao, Xuan; Budinsky, Zachary; Liigand, Jaanus; Zhang, Lun; Zheng, Jiamin; Mandal, Rupasri; Karu, Naama; Dambrova, Maija; Schiöth, Helgi B.; Gautam, Vasuk. "Showing metabocard for Arecoline (HMDB0030353)". Human Metabolome Database, HMDB. 5.0.
 metacolina
 carbacol
 oxotremorina
 muscarina escopolamina
 atropina
 hiosciamina
 dicicloverina
 Difenhidramina
 Dimenhidrinato
 tolterodina
 oxibutinina
 ipratropio
 cloruo de trospio

 metoctramina
 tripitramina
 galamina
 clorpromazina M3    Contracción do músculo liso
 Broncoconstrición e incremento da secreción pulmonar.
 Incremento do calcio intracelular no endotelio vascular
 Incremento das secrecións endócrinas e exócrinas, por exemplo glándulas salivares e estómago
 Incremento da motilidade gastrointestinal
 No sistema nervioso central
 Acomodación do ollo
 Miose cando se estimula M3 ou, doutro modo, midríase.
 Músculo esfínter do iris
 Vasodilatación vascular cerebral e/ou vasodilatción vascular sistémica dependendo da localización de M3.
 Induce a émese (vómitos) non  non  Gq  acetilcolina
 arecolina
 betanechol
 carbacol
 oxotremorina
 pilocarpina (no ollo) escopolamina
 atropina
 hiosciamina
 Difenhidramina
 Dimenhidrinato
 dicicloverina
 tolterodina
 oxibutinina
 ipratropio
 darifenacina
 tiotropio
 cloruro de trospio M4    A activación de M4 causa a diminución da locomoción
 No sistema nervioso central
 En células proxenitoras eritroides en tecidos periféricos
 Usar como diana os M4 serve para tratar a síndrome mielodisplástica e a anemia si  ?  Gi  ↑ condutancia de K+  ↓ condutancia de Ca2+  acetilcolina
 arecolina
 carbacol
 oxotremorina escopolamina
 atropina
 Difenhidramina
 cloruro de trospio

 Dimenhidrinato
 dicicloverina
 tolterodina
 oxibutinina
 ipratropio
 toxina de mamba MT1
 toxina de mamba MT2
 toxina de mamba MT3 M5  CHRM5  No sistema nervioso central non  ?  Gq  acetilcolina
 carbacol
 oxotremorina atropina
 Difenhidramina
 Dimenhidrinato
 dicicloverina
 tolterodina
 oxibutinina
 ipratropio
 cloruro de trospio

Fíxose unha revisión da selectividade de subtipo de receptor de acetilcolina muscarínico dun gran número de fármacos antimuscarínicos.

 Receptor M1 

Este receptor é mediador do potencial postsináptico excitativo lento nos ganglios e nervios posganglionares e é común en glándulas exócrinas e no sistema nervioso central.

Atópase predominantemente unido a proteínas G da clase Gq, que usan a regulación á alza da fosfolipase C e, por tanto, do inositol trisfosfato e o calcio intracelular como vía de sinalización. Un receptor así unido non é susceptible á CTX nin á PTX. Con todo, a Gi (que causa unha diminución augas abaixo de AMP cíclico) e a Gs (que causa un incremento do AMP cíclico) tamén se observou que están implicadas en interaccións en certos tecidos e, dese xeito, serían susceptibles á PTX e CTX, respectivamente.

 Receptor M2 

Os receptores muscarínicos M2 están localizados no corazón e pulmóns. No corazón, actúan facendo máis lenta a frecuencia cardíaca por debaixo da liña basal normal do ritmo sinusal, facendo máis lenta a velocidade de despolarización. En humanos, en condicións restrinxidas, a actividade vagal domina sobre a simpática. Por tanto, a inhibición de receptores M2 (por exemplo pola atropina) causa un aumento da frecuencia cardíaca. Tamén reduce moderadamente a forza do músculo cardíaco auricular, e reduce a velocidade de condución do nodo auriculoventricular. Tamén serve para diminuír lixeiramente as forzas contráctiles do músculo ventricular.

Os receptores muscarínicos M2 actúan por medio do receptor de tipo Gi, o cal causa unha diminución do AMP cíclico na célula, inhibición das canles de Ca2+ reguladas por voltaxe, e un incremento do efluxo de K+, en xeral, orixinando efectos de tipo inhibitorio.

 Receptor M3 

Os receptores muscarínicos M3 están localizados en moitas partes do corpo. Atópanse nos músculos lisos dos vasos sanguíneos, así como nos pulmóns. Como o receptor M3 está acoplado a Gq e é mediador dun incremento do calcio intracelular, causa a contracción do músculo liso, como se observa durante a broncoconstrición e o baleirmento urinario. Porén, con respecto á vasculatura, a activación dos M3 nas células endoteliais vasculares causa un aumento da síntese de óxido nítrico, que difunde ás células de músculo liso vasculares adxacentes e causa a súa relaxación, o que explica o efecto paradoxal dos parasimpaticomiméticos sobre os tons vascular e bronquiolar. De feito, coa estimulación directa do músculo liso vascular, o M3 é mediador da vasoconstrición en doenzas nas que o endotelio vascular está alterado.
Os receptores M3 están tamén localizados en moitas glándulas, o cal axuda a estimular a secreción en, por exemplo, as glándulas salivares, así como noutras glándulas do corpo.

Igual que o receptores muscarínicos M1, os M3 está formados por proteínas G da clase Gq que regulan á alza a fosfolipase C e, por tanto, o inositol trisfosfato e o calcio intracelular como vía de sinalización.

 Receptor M4 

Os receptores muscarínicos M4 encóntranse no sistema nervioso central. Están localizados nas células proxenitoras eritroides en tecidos periféricos e modulan a vía do AMP cíclico para regular a diferenciación da célula proxenitora eritroide. As terapias que teñen como diana os receptores M4 tratan a síndrome mielodisplástica e a anemia que son refractarias á eritropoetina.

Os receptores M4 funcionan como receptores Gi facendo decrecer o AMP cíclico na célula e, así, producen xeralmente efectos inhibitorios. Pode orixinarse un broncoespasmo se son estimulados por un agonista muscarínico.

 Receptor M5 

A localización dos receptores M5 non se coñece ben.

Igual que os receptores muscarínicos M1 e M3, os receptores M5 están acoplados a proteínas G da clase Gq que regulan á alza a fosfolipase C e, por tanto, o inositol trisfosfato e o calcio intracelular como vía de sinalización.

 Aplicación farmacolóxica 
Os ligandos que teñen como diana os mAChR que están aprobados actualmente para uso clínico inclúen antagonistas non selectivos para o tratamento da doenza de Parkinson, atropina (para dilatar a pupila), escopolamina (usada para previr a cinetose), e ipratropio (usado no tratamento da EPOC).

En 2024, a FDA norteamericana aprobou o fármaco KarXT (Cobenfy), que é unha combinación de fármacos que contén xanomelina (un agonista que actúa preferentemente nos receptores de acetilcolina muscarínicos M1/M4) e trospio (ou trospium, un antagonista pan-mAChR restrinxido perifericamente que se usa na esquizofrenia). Nos ensaios clínicos iniciais con pacientes de gravidade moderada a alta sen historia de resistencia ao tratamento, demostrou unha eficacia aproximadamente equivalente á doutros antipsicóticos (mellora de 20 puntos no PANSS fronte a unha mellora de 10 puntos do placebo), cun perfil de efectos secundarios notablemente diferentes (proporción moi baixa de efectos metabólicos, hipotensión, cambios de peso, ou EPS) con taxas cun menor número de informes de náuseas e estrinximento. Non se publicaron datos de ensaios sobre o uso en combinación con outros antipsicóticos, o uso no tratamento de pacientes resistentes ou comparacións con outros medicamentos. Ese é o primeiro fármaco antipsicótico aprobado que usa un mecanismo de acción muscarínico, pero moitos outros están en desenvolvemento.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Agonista muscarínico
 Antagonista muscarínico
 Receptor da acetilcolina (receptor colinérxico)
 Receptor nicotínico da acetilcolina
 Receptor adrenérxico
 Agonista nicotínico
 Antagonista nicotínico
 Escapa vagal

 Ligazóns externas 
 Acetylcholine Receptors (Muscarinic)


Categoría:Receptores de acetilcolina muscarínicos
Categoría:Neuroquímica
Categoría:Neurofisioloxía
Categoría:Receptores de acetilcolina