Polipose adenomatosa do colon

Polipose adenomatosa do colon ou adenomatous polyposis coli (APC) é o nome dunha proteína humana e do xene que a codifica (APC) situado no cromosoma 5. Tamén se denomina delecionado na polipose 2.5 (DP2.5). A proteína APC é un regulador negativo que controla as concentracións de beta-catenina e interacciona coa E-cadherina, que está implicada na adhesión celular. As mutacións no xene APC poden ser a orixe de cancro colorrectal e tumores desmoides.

O xene APC clasifícase como xene supresor de tumores. Este tipo de xenes impiden o crecemento incontrolado das células que podería causar tumores cancerosos. A proteína codificada polo xene APC xoga un papel crítico en varios procesos celulares que determinan se unha célula pode orixinar un tumor. A proteína APC axuda a controlar cando se produce a división celular, o modo en que a célula se adhire a outras células dentro dun tecido, cómo se polariza a célula e a morfoxénese das estruturas tridimensionais, ou se a célula se move dentro dun tecido ou saíndo del. Esta proteína tamén axuda a asegurar que o número de cromosomas nas células producidas por división celular é o correcto. A proteína APC realiza estas tarefas principalmente pola súa asociación a outras proteínas, especialmente aquelas implicadas na adhesión e sinalización celulares. A actividade dunha proteína en particular, a beta-catenina, é controlada pola proteína APC (ver: vía de sinalización de Wnt). a regulación da beta-catenina impide que sexan activados con demasiada frecuencia os xenes que estimulan a división celular e prevén así a sobreproliferación celular.

O xene APC humano está localizado no brazo longo (q) do cromosoma 5 na banda q22.2 (5q22.2). O xene APC contén un sitio interno de entrada ao ribosoma (IRES) chamado IRES do APC. Identificáronse ortólogos do APC en todos os mamíferos dos que se dispón de datos xenómicos completos.

 Estrutura 

A proteína humana na súa lonxitude total comprende 2.843 aminoácidos cunha masa molecular predita de 311646 Da. Distinguíronse estruturalmente varios dominios N-terminais en estruturas complexas de alta resolución atómica peculiares. Predíxose que a maioría da proteína está intrinsecamente desordenada. Non se sabe se esta gran rexión non estruturada predita desde o aminoáico 800 ao 2843 persiste in vivo ou se forma complexos estabilizados, que posiblemente interaccionan con proteínas aínda non identificadas. Recentemente, confirmouse experimentalmente que a rexión cluster de mutación situada arredor do centro da APC está intrinsecamene desordenada in vitro.

 Papel no cancro 
A mutación máis común no cancro de colon é a inactivación do xene APC. En ausencia de mutacións que inactiven o APC, os cancros de colon normalmente portan mutacions activantes do xene da β-catenina ou mutacións inactivantes de RNF43. As mutacións no APC poden herdarse ou orixinarse esporadicamente nas células somáticas, a miúdo como resultado de mutacións noutros xenes que resultan na incapacidade de reparar mutacións no ADN. Para que se desenvolva un cancro, deben estar mutados ambos os alelos (copias do xene APC).  As mutacións en APC ou β-catenina deben ir seguidas por outras mutacións para que as células se convertan en cancerosas; porén, en portadores de mutacións inactivantes da APC, o risco de cancro colorrectal á idade de 40 anos é de case o 100 %.

A doenza polipose adenomatosa familiar é causada por unha mutación inactivante herdada no xene APC. Identificáronse máis de 800 mutacións  no xene APC en familias con tipos clásicos e atenuada da polipose adenomatosa familiar. A maioría destas mutacións causan a produción da proteína APC que é anormalmente curto e presumiblemente non funcional. Esta curta proteína non pode suprimir a sobreproliferación celular que leva á formación de pólipos, o cal pode converterse en canceroso. A maioría das mutacións comúns na polipose adenomatosa familiar son unha deleción de cinco bases no xene APC. Estes cambios mutan a secuencia de aminoácidos na proteína APC resultante empezando na posición 1.309. Tamén se atopou que as mutacións no xene APC levan ao desenvolvemento de tumores desmoides en pacientes de polipose adenomatosa familiar.

Outra mutación é fecuente entre persoas do pobo de ascendencia xudía asquenací (do leste e centro de Europa). Esta mutación consiste na substitución do aminoácido lisina pola isoleucina na posición 1.307 na proteína APC (tamén escrito como I1307K ou Ile1307Lys). Este cambio está asociado cun incremento do risco de cancro de colon, cun grao moderado do defecto. A APC I1307K foi tamén implicada como un factor de risco para algúns outros tipos de cancro.

 Regulación da proliferación 

A proteína polipose adenomatosa do colon (APC) normalmente constrúe un "complexo de destrución" coa glicóxeno sintase quinase 3-alfa ou beta (GSK-3α/β) e a axina por interaccións coas repeticións 20 AA e SAMP. Este complexo pode entón unirse a β-cateninas no citoplasma, que se disociaron dos contactos adherentes entre células. Coa axuda da caseína quinase 1 (CK1), que leva a cabo unha fosforilación inicial da β-catenina, a GSK-3β pode fosforilar a β-catenin por segunda vez. Isto marca a β-catenina para a ubiquitinación e a degradación por proteasomas celulares. Isto prevén que se traslade ao  núcleo, onde actúa como factor de transcrición para a proliferación da actividade de xenes. A APC  tamén se pensa que actúa sobre os microtúbulos polo dominio de unión PDZ,  estabilizándoos. A desactivación  da proteína APC pode ter lugar unha vez que empezan certas reaccións en cadeas no citoplasma, por exemplo a través de sinais de Wnt que destrúen a conformación do complexo. No núcleo forma complexo con legless/BCL9, TCF e Pygo.

A capacidade de APC de unirse á β-catenina foi considerada clasicamente como unha parte integral da función mecánica da proteína no complexo de destrución, xunto coa unión da axina a través das repeticións SAMP. Estes modelos foron substanciados por observacións que as mutacións comúns de perda de función da APC na rexión cluster da mutación a miúdo elimina varios sitios de unión da β-catenina e repeticións SAMP. Porén, as evidencias recentes obtidas por Yamulla e colegas testaron directamente estes modelos e indican que as funcións mecánicas centrais da APC non poden requirir a unión directa da β-catenina, pero necesitan interaccións coa axina. Os investigadores hipotetizaron que moitos dos sitios de unión da β-catenina da APC incrementan a eficiencia das proteínas na destrución da β-catenina, mais non son absolutamente necesarias para a función mecánica da proteína. Cómpre facer máis investigacións para dilucidar a función mecánica precisa do APC no complexo de destrución.

 Mutacións 

miniatura|Un intestino con polipose adenomatosa familiar.
As mutacións no xene APC a miúdo ocorren cedo na formación de cancros como o cancro de colon. Os pacientes de polipose adenomatosa familiar teñen mutacións xerminais, e o 95 % das mutacións son sen sentido/de cambio da pauta de lectura que levan a codóns de stop prematuros. O 33 % das mutacións ocorren entre os aminoácidos 1.061–1.309. Nas mutacións somáticas, un 60 % ocorre dentro dunha rexión cluster de mutación (1.286–1.513), causando a perda de sitios de unión á axina en todas excepto unha das repeticións 20AA. As mutacións en APC levan á perda de regulación da β-catenina, á alteración da migración celular e á inestabilidade cromosómica.

 Papel neurolóxico 
Rosenberg et al. atoparon que a APC dirixe a ensamblaxe de sinapses colinérxicas entre neuronas, un descubrimento con implicacións para as neuropatías autónomas, para a enfermidade de Alzheimer, a perda de audición relacionada coa idade, e algunhas formas de epilepsia e esquizofrenia. (29)

 Interaccións 

O xene APC establece interaccións con:

 ARHGEF4,
 AXIN1,
 BUB1,
 CTNNB1,
 CSNK2B,
 CSNK2A1,
 Catenina (proteína asociada á cadherina), alfa 1,
 DLG3,
 KIFAP3,
 MAPRE2,
 JUP,
 SIAH1,
 TFAP2A,
 TUBA4A e
 XPO1.

300px|miniatura|center|Vías de transdución de sinais implicadas na apoptose.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 MUTYH

 Bibliografía 










 Ligazóns externas 
  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on APC-Associated Polyposis Conditions
  OMIM entries on APC-Associated Polyposis Conditions

 GeneCard
 Database concerning peer-reviewed reports on cancer critical alteration in several genes including (APC (protein)), (TP53), (Beta-catenin|β-catenin)


Categoría:Proteínas humanas
Categoría:Xenes supresores de tumores