Cromosoma marcador supernumerario pequeno

Un cromosoma marcador supernumerario pequeno (sSMC polas súas siglas en inglés) é un cromosoma extra anormal que se encontra no cariotipo. Contén copias de partes dun ou máis cromosomas normais e está localizado no núcleo celular xunto cos cromosomas normais, é replicado e distribuído ás células fillas durante a división celular, e ten xenes que poden  expresarse. Pode ser inactivo ou activo, nese caso causando defectos conxénitos e neoplasmas (por exemplo, tumores e cancros). O pequeno tamaño dos sSMC fai que sexan virtualmente indetectables usando os métodos citoxenéticos clásicos: o contido en ADN e xenes moito maior dos cromosomas normais da célula agocha a presenza dos sSMC. Para estudalos cómpre utilizar novas técnicas moleculares, como a hibridación in situ fluorescente, secuenciación de seguinte xeración, hibridación xenómica comparativa, e análises de bandas G citoxenéticas altamente especializadas. Usando estes métodos, identifícanse as secuencias de ADN e xenes presentes nos sSMCs e isto axuda a definir e explicar os efectos que poden ter nas persoas.

As células humanas teñen normalmente 22 pares de cromosomas autosómicos e un par de cromosomas sexuais, en total 46 cromosomas. Cada membro do par de cromosomas autosómicos identifícase cos números do 1 ao 22; o par de cromosomas sexuais identifícase como X e Y, formando nas mulleres o par XX e nos homes o par XY (normalmente o Y ten un xene que determina a masculinidade). Os sSMC son, por definición, menores en tamaño que un dos cromosomas humanos máis pequenos, o cromosoma 20. Orixínanse como copias de partes relativamente pequenas dun ou máis dos cromosomas normais. Non todos os cromosomas están igualmente representados nos sSMCs: ~65 % de todos os sSMCs son copias de partes do cromosoma 15, mentres que só o 7 % son copias de partes dun dos cinco cromosomas acrocéntricos (cromosomas 13, 14, 15, 21 e 22 (nótese que o cromosoma Y humano pode ás veces parecer acrocéntrico, mais isto é xeralmente o resultado dunha translocación dun autosoma). Adoita utilizarse a análise de bandas G dos sSMCs para identificar os cromosomas dos cales derivaron, os brazos que conteñen destes cromosomas ("p" é o símbolo do brazo curto, e "q" o do longo), e as partes de ditos brazos que conteñen. Así, un sSMC que contén parte do brazo q do cromosoma 15 entre as bandas G 11.2 e 13.1 describiríase como 15q11.2–q13.1. Os sSMC que aparecen formando un anel ou diminuto céntrico (linear cun centrómero central), poden conter repeticións invertidas do seu material xenético, e poden ser  isocromosomas. Os isocromosomas teñen ou ben dous brazos p duplicados ou ben dous brazos q duplicados en vez dun brazo p e outro q de cromosomas normais. Deste xeito, as células que portan un sSMC que consta dun fragmento dun isocromosoma teñen dúas copias extra de material xenético no sSMC e denomínanse tetrasómicos. As células que portan sSMCs que conteñen un fragmento non duplicado dun cromosoma teñen unha copia extra de material xenético e denomínanse trisómicos.

Está claro que os xenes dos sSMCs forman parte do xenotipo das células, é dicir, do seu perfil xénico, pero pode que non sexan activables e, polo tanto, non alteren o individuo. Con todo, en moitos casos, os xenes dos sSMCs están activos, sobreexprésanse e son considerados a causa de trastornos asociados aos sSMC. Os sSMCs poden formarse como resultado dun ou máis dos seguintes eventos cromosómicos: rescate trisómico incompleto, rescate trisómico parcial mediado por cromotripse, intercambio de febra de tipo U, ou tipos raros de recombinación xenética. Estes eventos forman un sSMC de novo durante as divisións meióticas que forman os espermatozoides ou óvulos, que despois forman o cigoto (óvulo fecundado), que se desenvolverá orixinando o feto. Porén, menos comunmente os pais poden portar o sSMC e transmitilo aos seus descendentes por medio dos seus espermatozoides e óvulos. Nese caso, o sSMCs pode adquirir máis cambios no seu material xenético en calquera momento do seu desenvolvemento desde o cigoto en adiante. 

En todo o mundo, os cromosomas marcadores supernumerarios pequenos aparecen en ~4,2 casos por cada 10.000 individuos. Entre as persoas que portan sSMCs, ~70 % adquiriron o sSMC como resultado de mutación(s) que ocorren durante a formación do espermatozoide ou óvulo parental ou do cigoto, mentres que o 30 % hérdano directamente dun proxenitor que portaba un sSMC intacto (20 % da nai, 10 % do pai). En raros casos desenvólvense nos individuos neoplasmas asociados a sSMCs como resultado de mutacións adquiridas no seu xenoma. Un 70 % dos individuos cun sSMC non teñen anormalidades e non son conscientes de telo ou acaban sabéndoo por casualidade; o restante ~30% adquire anormalidades durante o desenvolvemento prenatal que se poden manifestar no útero, no momento de nacer ou posteriormente ao longo da súa vida. Aproximadamente o 74 % dos individuos que portan sSMCs adquiridos e >98 % dos herdados parentalmente son normais en canto o seu desenvolvemento. Entre as anormalidades asociadas con sSMCs están: síndromes leves ou graves detectadas conxenitamente (no nacemento) ou no feto; infertilidade que se detecta normalmente na ou preto da adultez; e tumores benigno ou malignos que se poden desenvolver virtualmente a calquera idade. Hai un amplo rango de características e trazos que se observan en individuos cos mesmos ou similares sSMCs. Isto débese polo menos a tres mecanismos: 1) diferenzas no contido xenómico dos sSMCs e/ou xenomas individuais; 2) cambios variables no material xenético dos sSMCs que se desenvolven co paso do tempo; e 3) mosaicismo xenético, é dicir, variacións na distribución dos sSMCs en diferentes tecidos e órganos que ocorren durante o desenvolvemento embrionario ou posteriormente.

 Trastornos asociados aos sSMCs 
Hai numerosos trastornos asociados con sSMCs, a maioría dos cales foron rexistrados só nuns poucos individuos. Nos seguintes capítulos detállanse algúns trastornos asociados con sSMCs que ou ben se encontran en moitos individuos, ou están ben caracterizados xeneticamente, ou exemplifican novos aspectos ou efectos de determinados sSMCs. En conxunto, estes trastornos clasifícanse como: (1) síndromes asociadas a sSMCs que causan graves defectos conxénitos diagnosticados a idades temperás, no momento do nacemento ou nun feto en desenvolvemento; (2) infertilidade asociada con sSMCs que se adoita diagnosticar en adultos; e (3) neoplasmas relacionados con sSMCs (é dicir, crecemento dos tecidos anormal e excesivo) como tumores benignos, premalignos e neoplasmas malignos, que poden ser diagnosticados a calquera idade.

 Síndromes asociadas a sSMCs 
 Síndrome do ollo de gato 
A síndrome do ollo de gato (SOG), tamén denominada síndrome de Schmid–Fraccaro, é un grave trastorno no cal os individuos afectados teñen moitos defectos conxénitos, como anormalidades cardíacas conxénitas, malformacións renais, anomalías craniofaciais, anomalías nos xenitais masculinos, defectos esqueléticos, discapacidade intelectual que van desde ser límite (borderline) ata ser moderadamente grave, e aberturas entre as pálpebras inclinadas cara a abaixo parecidas ás dos gatos (fisuras palpebrais). A SOG está comunmente asociada cunha tetrasomía (é dicir, ter catro copias dun xene, unha en cada cromosoma do par normal e dúas nos sSMCs) ou, menos comunmente, cunha trisomía (tres copias dun xene, unha en cada cromosoma do par normal e un no sSMC) do brazo p completo do cromosoma 22 xunto cunha pequena parte (as bandas G da 1 á 11) do brazo q dese cromosoma. Un mutación de rearranxo cromosómico entre os dous cromosomas 22 que ocorre durante as divisións celulares da meiose que producen os gametos forma un sSMCs asociado á SOG que se transmite dos proxenitores á descendencia. Raramente, a SOG resulta dunha translocación balanceada entre os cromosomas do par 22 do proxenitor. Unha translocación balanceada é un intercambio igual entre os dous cromosomas que non orixina un cambio na información xenética e xeralmente non ten efectos prexudiciais nos portadores. Porén, un proxenitor cunha translocación balanceada nos cromosomas 22 ten maior risco de ter un fillo con SOG; isto débese a unha mutación de rearranxo cromosómico entre os cromosomas 22 balanceados que forma un sSMC asociado á SOG nos gametos dos proxenitores e transmítese á descendencia. Finalmente, en casos extremadamente raros un pai pode portar un sSMC asociado á SOG soamente nalgunhas das súas células debido ao mosaicismo, teñen poucos ou ningúns defectos da SOG, e transmiten directamente este sSMC a través dos espermatozoides ou óvulos á súa descendencia. Un sSMC asociado á SOG pode ser pequeno, grande con forma anular e normalmente comprende uns dous millóns de pares de bases do ADN (2 Mb), que forman a zona denominada rexión crítica da SOG, localizada no seu brazo q nas bandas da 11.1 á 11.23. Esta área contén os xenes CECR1, SLC22A18 e ATP6V1E1 que son xenes candidatos fortes para causar ou promover polo menos algúns defectos de nacemento na SOG.

 Síndrome do cromosomas marcador 15 
A síndrome do cromosomas marcador 15, tamén chamado 15 isodicéntrico, idic(15), tetrasomía parcial 15q, ou duplicación invertida 15 (inv dup 15), é un trastorno conxénito de moderado a grave que inclúe debilidade no inicio da vida e hipotonía dos músculos centrais do corpo (pero non os dos membros), atrasos no desenvolvemento normal, discapacidade intelectual, comportamento autista, epilepsia, trastornos gastrointestinais, e anormalidades cerebrais. A síndrome está asociada cun sSMC que pode conter: a) unha duplicación invertida da rexión crítica da síndrome de Prader–Willi/síndrome de Angelman (PWS/ASCR) localizada entre as bandas 11 e 13 no brazo q do cromosoma 15 (denotada 15q11-q13); ou b) unha área no brazo q do cromosoma 15 arredor da banda 11 (denotada 15q11) fóra da PWS/ASCR (a descrición citoxenética deste sSMC é dic (15)(q11)). Os individuos con sSMCs que conteñen 15q11-q13 e 15q11 foron diagnosticados de síndrome do (15) isodicéntrico ou síndrome inv dup (15), respectivamente. Actualmente, as dúas síndromes considéranse tipos das síndromes do cromosoma marcador 15 que parece ter manifestacións clínicas algo diferentes. Sospéitase que certos xenes duplicados na PWS/ACR viz., como NDN, SNRPN, UBE3A e GABRB3, contribúen a un ou máis trastornos nesta síndrome. A síndrome de duplicación 15q11-q13 (tamén denominada "dup15q") está asociada cun defecto conxénito similar ao da síndrome do cromosoma marcador 15. É causado por unha duplicación das bandas q11 a q13 do cromosoma 15 que, igual que o sSMC na maioría dos casos da síndrome do cromosoma marcador 15, inclúe a PWS/ASCR e os xenes antes citados. Cómpre facer máis estudos para definir as funcións dos citados xenes, se teñen algunha, nos defectos conxénitos asociados coas síndromes do cromosoma marcador 15 e a da duplicación 15q11-q13. Futuros estudos poderán determinar tamén se a síndrome do (15) isocéntrico e a síndrome inv dup (15) son trastornos diferentes.

 Síndrome da tetrasomía 15qter 
A síndrome das tetrasomía 15qter é unha síndrome conxénita extremadamente rara que está asociada co atraso mental, sobrecrecemento do corpo ou partes do corpo, cranio protuberante, fisuras palpebrais curtas, suco nasolabial longo, orellas en posición baixa, padal de arco alto, retrognatia (posición posterior anormal da maxila ou da mandíbula), contraccións das articulacións, aracnodactilia, e, menos comunmente, anomalías nos riles, xenitourinarios e varias anomalías cardíacas e vasculares. A síndrome é causada por un sSMC que porta dúas copias (que son duplicacións invertidas) do material xenético do brazo q do cromosoma 15 empezando a varios sitios entre bandas 23 e 26 e seguindo ata o final dos brazos; esta área denótase como (15) q24–qter. Os individuos con esta síndrome teñen, polo tanto, 4 copias do material xenético que está no sSMC, é dicir, dúas de cada cromosoma normal e dúas do sSMC. Os centrómeros son secuencias de ADN especializadas dun cromosoma que son necesarias para ligar as dúas cromátides irmás de cromosomas emparellados e así distribuír cada cromosoma membro do par en diferentes células fillas durante a mitose e meiose. Os sSMCs na tetrasomía 15qter non teñen un centrómero normal, senón que teñen un neocentrómero, é dicir, un centrómero novo que se forma nun lugar do cromosoma onde normalmente non está o centrómero dos cromosomas copiados (neste caso o cromosoma 15). Os sSMCs neocentroméricos de calquera tipo están asociados con resultados adversos no 90 % dos casos. Non se determinou cal é o material xenético exacto neste sSMC que contribúe ao desenvolvemento dos mencionados efectos conxénitos.

 Síndrome de Emanuel 
A síndrome de Emanuel, tamén coñecida como síndrome do supernumerario der(22)t(11;22), caracterízase por múltiples defectos conxénitos, incluíndo características dismórficas craniofaciais, atraso no desenvolvemento, discapacidade intelectual, anomalías nas orellas, padal fendido ou arqueado alto, micrognatia (mandíbula de pequeno tamaño), microcefalia (cabeza máis pequena do normal), anormalidades renais, defectos cardíacos e, anormalidades xenitais en machos. A síndrome de Emanuel está asociada cun sSMC que contén material xenético procedente dun cromosoma derivado portado por un proxenitor. Un cromosoma derivado contén unha translocación balanceada, é dicir, un intercambio igual entre dous cromosomas que non produce nin incremento nin diminución da información xenética e xeralmente non ten efectos prexudiciais nos portadores. Este cromosoma derivado contén un intercambio, denominado t(11;22) ou der22 (22) t (11;22), realizado entre o brazo q do cromosoma 22 arredor da banda 11.2 e o brazo q do cromosoma 11 arredor da banda 21. En ~10 % dos casos os portadores deste cromosoma teñen un fillo con síndrome de Emanuel, e os machos e femias portadores teñen o 0,7 % e o 3,4 % de posibilidades, respectivamente, de teren un fillo con esa síndrome. Os fillos afectados deses pais teñen un sSMC produtor da síndrome de Emanuel que contén só parte do cromosoma derivado dos seus proxenitores. Este sSMC denomínase 22 derivado, der(22) ou der(22)t(11;22); os cariotipos dos individuos afectados son 47,XX,+der(22)t(11;22) para as mulleres e 47,XY,+der(22)t(11;22) para os homes. O sSMC na síndrome de Emanuel fórmase como resultado dunha non-disxunción, na cal hai un fallo na separación do cromosoma derivado do proxenitor do seu homólogo durante a división celular meiótica que dá lugar aos gametos. Non se estableceu aínda cal é o material xenético do sSMC der(22)t(11;22) que produce os defectos na síndrome de Emanuel.

 Síndrome der(22)t(8;22)(q24.1;q11.1) 
A síndrome der(22)t(8;22)(q24.1;q11.1), tamén chamada síndrome do supernumerario der(22)t(8;22), é unha síndrome na cal os individuos nacen con pesos ao nacer e crecemento normais pero teñen un atraso mental moderado; características dismórficas na face e cabeza; anormalidades en orellas e oídos, con orellas prominentes e en posición baixa, condutos auditivos externos subdesenvolvidos, e/ou orificios preauriculares (pequenos buracos ou quistes fronte e sobre o conduto auditivo externo); clinodactilia (dedos ou dedas curvados), e testículos ectópicos (en localizacións non usuais) ou criptorquidismo (testículos non descendidos). Esta síndrome está asociada cun sSMC derivado dun cromosoma anormal portado por un dos proxenitores. Este cromosoma contén unha translocación balanceada entre o brazo q arredor da banda 24.13 do cromosoma 8 e o brazo q arredor da banda 11.1 do cromosoma 22. Os portadores disto teñen o risco de ter fillos coa síndrome der(22)t(8;22)(q24.1;q11.1) porque adquiren un sSMC derivado do cromosoma anormal do proxenitor con alteración(s). Esta alteración ocorre no espermatozoide ou óvulo do pai ou nai como resultado de non-disxunción dos cromosomas apareados t(8;22) do proxenitor durante a meiose. Aínda non se sabe cal é o material xenético deste sSMC que causa os defectos propios desta síndrome.

 Tetrasomía 9p 
A tetrasomía 9p, tamén chamada isocromosoma 9p) está asociada cun amplo rango de defectos conxénitos, como atraso do crecemento intrauterino; dismorfismo facial; labio leporino e padal fendido; malformacións nas extremidades e no esqueleto; e anormalidades no sistema nervioso central, corazón e tracto xenitourinario. O sSMC nos casos de tetrasomía 9 é un isocromosoma cunha destas tres posibles composicións: a) dous brazos p do cromosoma 9 que son imaxes especulares; b) dous brazos p do cromosoma 9 e mais unha pequena parte do seu brazo q desde as bandas 12 á 13; ou c) dous brazos p do cromosoma 9 e mais unha parte do seu brazo q desde as bandas 21 á 22. Estas tres variantes de sSMC conteñen dúas copias do material xenético do brazo p, o que fai que as células sexan tetrasómicas (con 4 copias en total do material xenético dese brazo se sumamos os cromosomas 9 normais). Porén, existe un trastorno conxénito relacionado cunha trisomía 9p que ten só 3 copias deste material xenético debido a un cromosoma 12 anormal que contén copias duplicadas en troques dunha copia simple dalgunha porción de material xenético. Estes individuos teñen trisomía 9p e presentan defectos conxénitos similares, pero menos graves que os observados na tetrasomía 9p. O material xenético na tetrasomía 9 e na trisomía 9p que causa os defectos conxénitos non se coñece. Os seguintes descubrimentos: a) 7 casos adultos de tetrasomía 9p eran esencialmente normais e b) moitos dos casos detallados xeneticamente de tetrasomía 9p teñen outras anormalidades comosómicas, suxiren que o papel dos sSMCs citados na tetrasomía 9p necesita máis estudo.

 Isocromosoma i (5p) 

O isocromosoma i (5p), tamén chamado tetrasomía 5p) é un trastorno conxénito asociado cun amplo rango de defectos conxénitos, dos cales os máis comúns son: atrasos no desenvolvemento, hipotonía, estatura baixa, convulsións, defectos cardíacos conxénitos, ventriculomegalia (agrandamento dos ventrículos laterais do cerebro), diminución da supervivencia no útero ou despois de nacer, retardo psicomotor, desfiguracións faciais, e dificultades na alimentación e respiración. A maioría dos casos de isocromosoma i 5p diagnostícanse en individuos de idades entre 0 e 5 anos, nuns poucos casos, no útero. Unha revisión de 2018 de 15 casos posnatais aos que se lles fixeran análises xenéticas atopou 4 que estaban asociados con amplificacións debidas a mutacións no brazo p do cromosoma 5 e outros 8 que estaban asociados con sSMCs que consistían en dúas copias parciais dese brazo. Os 12 individuos tiñan dúas copias extra de grandes áreas do brazo p. Porén, non se estableceu cal era o material xenético exacto do brazo p que contribúe ao trastorno. Os individuos con só unha copia parcial do brazo 5p, é dicir, que son trisómicos, teñen defectos similares pero menos graves que os que tiñan tetrasomía i (5p). Hai grandes variacións nos tipos de defectos que se mostran nos individuos con isocromosoma i (5P) sSMC debido, polo menos en parte, a mosaicismo xenético (diferenzas na distribución deste sSMC en distintos tecidos e órganos).

 Síndrome do isocromosoma 18p 
A síndrome do isocromosoma 18p, tamén denominada tetrasomía 18p, é un trastorno conxénito asociado coa microcefalia (cabeza máis pequenas do normal), riles pequenos, criptorquidismo, micropene, hipospadias (a abertura uretral do pene está mal situada), estrabismo, dificultade de alimentación, ictericia neonatal, cifose (curvatura excesiva da columna), escoliose (curva lateral da columna), otite media recorrente, perda de audición, estrinximento, problemas de alimentación, características dismórficas, e/ou atraso mental moderadamente grave. O sSMc nesta síndrome está composto de dúas copias extra dun brazo curto do cromosoma 18 desenvolvido na maioría dos casos durante a formación dun gameto dalgún dos pais ou no cigoto, aínda que se informou de raros casos herdados do sSMC intacto. O material xenético específico no sSMC do isocromosoma 18p que contribúe ao desenvolvemento desta síndrome aínda non foi asignado. Porén, un informe recente dun individuo coa síndrome revelou un sSMC de polo menos 15 Mb que abrangue desde a banda 11.21 á 11.32 no brazo p do cromosoma 18.

Recentemente, estudáronse dúas xemelgas monocigóticas, que son esencialmente copias idénticas dos cromosomas dos seus proxenitores, porque unha das xemelgas claramente tiña a síndrome do isocromosoma 18p mentres que a outra parecía completamente normal. A análise xenética atopou probas da presenza do sSMC do isocromosoma 18p en case todas ou todas as células illadas do interior da meixela, folículos pilosos e fibroblastos da pel da xemelga afectada mentres que a xemelga normal tiña ≤5 % das células nestas mostras positivas para o sSMC. Ningún dos pais mostraba evidencias de ter o sSMC. Así, a xemelga normal pareceu ter unha forma de mosaicismo no cal o sSMC estaba presente en demasiadas poucas células dos tecidos como para causar os defectos conxénitos asociados coa síndrome do isocromosoma 15p. Os niveis baixos de mosaicismo do sSMC neste trastorno e posiblemente noutros trastornos asociados ao sSMC poden ser ben tolerados, non están asociados con defectos conxénitos, e son máis comúns do que actualmente se adoita considerar.

 Síndrome de Pallister–Killian 
A síndrome de Pallister-Killian (SPK) é un trastorno conxénito que comprende un amplo rango de defectos conxénitos. Os máis comúns destes son dismorfismo facial, anomalías na pigmentación da pel, discapacidade intelectual profunda, hipotonía, e/ou convulsións; algúns dos seus defectos menos comúns son: xordeira, mamilas extra nos peitos, hernia de diafragma conxénita, e áreas focais de con ausencia de pel. A SPK está comunmente causada por un sSMC que é un isocromosoma que consta de dous brazos p do cromosoma 12, pero en casos menos comúns consta de catro brazos p de dito cromosoma. Estudos recentes feitos en dous individuos con SPK atoparon que o sSMC consistía en dúas pequenas duplicacións desde a banda 11 ao extremo terminal do brazo p do cromosoma 12. Esta área, denominada rexión crítica da SPK, contén os seguintes tres xenes: ING4, CHD4 e MFAP5 (tamén denominados xene MAGP2), un ou varios dos cales é candidato a causar a síndrome.

 Síndrome de Turner 
A síndrome de Turner é unha condición na cal as femias teñen un só cromosoma X (X0) e non teñen cromosoma Y nin parte do cromosoma Y. Estas mulleres mostran unha ampla variedade de defectos conxénitos que van desde leves a moderadamente graves, como en todos os casos estatura baixa; na maioría dos casos insuficiencia ovárica e infertilidade; e en caso menos comúns anomalías óseas, linfoedema, xordeira e trastornos cardiovasculares, da tiroide e gastrointestinais. Unha pequena porcentaxe de persoas con síndrome de Turner teñen sSMCs que conteñen partes do material xenético dun cromosoma X ou, moito menos frecuentemente, do cromosoma Y. Estes sSMCs poden conter ou non un xene XIST. En mulleres normais, o xene XIST encóntrase no cromosoma X herdado da nai pero non no cromosoma X herdado do seu pai. O xene non está presente nos cromosomas Y e en mulleres normais encóntrase no material materno e funciona para inactivar moitos dos xenes localizados no seu material materno pero non está no cromosoma X do pai. As mulleres con síndrome de Turner cun sSMC que consiste nun cromosoma X parcial que non contén o xene XIST expresan polo menos algún deste material xenético do sSMC e, polo tanto, conteñen un exceso dese material. En consecuencia, teñen unha forma máis grave da síndrome de Turner que vai desde formas moderadamente graves a extremadamente graves. Os casos extremadamente graves teñen anencefalia (ausencia dunha parte considerable do cerebro, cranio e coiro cabeludo), axénese do corpo caloso (falta do tracto groso de fibras nerviosas que conectan os hemisferios cerebrais esquerdo e dereito), e complexas deformidades cardíacas. Os individuos con síndrome de Turner que teñen un cromosoma X parcial que conteñen sSMCs que teñen o xene XIST non expresan este material xenético do sSMC e non sofren as manifestacións graves citadas da síndrome.

 Infertilidade asociada a sSMCs 

A infertilidade aquí refírese a individuos que non teñen outros defectos conxénitos. Diagnostícase o triplo de veces en individuos que posúen sSMCs e dáse no 0,125 % de todos os casos de infertilidade. Os homes infértiles non poden preñar mulleres ou fano con taxas anormalmente baixas ou se fan que empreñe a súa parella, o embarazo ten taxas anormalmente altas de aborto espontáneo. Unha revisión publicada en 2015 informou de que o sSMC dun home infértil contén partes de calquera cromosoma agás dos cromosomas 10, 19 e X, sendo os máis comúns os cromosomas 15, 14, 22 e 13/21 (neste último caso o sSMC consta de partes dos cromosomas 13 e 21). Clinicamente, estes homes teñen azoospermia (ausencia de espermatozoides), ou oligozoospermia (cantidades anormalmente baixas de espermatozoides) ou aoligoastenoteratozoospermia (teñen á vez oligozoospermia, teratozoospermia, é dicir, espermatozoides de forma anormal, e astenozoospermia, é dicir, espermatozoides con mobilidade reducida). A infertilidade asociada cun sSMC en mulleres é ~7,5 veces menos común que en homes, mais, igual que ocorre nos homes, os seus sSMCs constan de partes de case calquera cromosoma, pero especialmente dos cromosomas 15, 14, 22 e 13/21. Clinicamente, as mulleres con infertilidade asociada a sSMCs teñen unha historia de amenorrea e/ou insuficiencia ovárica primaria, é dicir, menopausa prematura ou síntomas relacionados con eventos premenopáusicos como unha perda total ou parcial da produción ovárica de estróxenos, proxesterona, androstenediona, activina ou inhibina antes dos 40 anos. Só se definiu unha pequena porcentaxe das áreas dos cromosomas implicadas na fertilidade correspondentes aos sSMCs, e entre as definidas están: (15)q11.1, asociada coa insuficiencia ovárica prematura; (13)q11.2, asociada coa oligoastenoteratozoospermia; (14)q11.1, asociada coa infertilidade, e (22)q11, asociada cos abortos espontáneos repetidos. O material xenético específico que produce a infertilidade nestes sSMCs non foi, en xeral, claramente definido.

 Neoplasmas asociados a sSMCs 

 Tumores lipomatosos atípicos  
Os tumores lipomatosos atípicos (TLAs) son un tipo de liposarcoma ben diferenciado. O termo tumor lipomatoso atípico aplícase a miúdo a tumores localizados en lugares accesibles cirurxicamente como a pel, cavidade oral ou órbita ocular, mentres que o termo liposarcoma ben diferenciado aplícase a tumores en lugares menos accesibles cirurxicamente, profundos e localizados centralmente, de tecidos brandos como o retroperitoneo. Aquí, os dous termos úsanse de forma indistinta. A diferenza dos liposarcomas menos ben diferenciados que son malignos, os TLAs, aínda que as veces sexan invasivos localmente e recorrentes despois dunha extirpación cirúrxica, non metastatizan e raramente progresan a formas menos diferenciadas e potencialmente metastatizantes. Polo tanto, considéranse normalmente tumores benignos ou premalignos. As células neoplásticas nos TLAs conteñen un ou máis sSMCs con forma anular ou un cromosoma marcador xigante (un cromosoma agrandado por ter unha duplicación de partes propias ou unha parte ou máis doutros cromosomas) que contén copias extra do brazo q do cromosoma 12 comprendendo as bandas 13 a 15. Este tramo do cromosoma 12 inclúe o protooncoxene MDM2 (un xene que pode causar un tumor) localizado na banda 15, e o xene CDK4 (asociado co desenvolvemento de varios tumores) localizado na banda 14.1. A presenza destes dous xenes é un indicador moi sensible e específico de que o tumor lipomatoso é un TLA e non outro tipo. Os sSMCs e os cromosomas marcadores xigantes implicados no TLA poden conter secuencias doutros cromosomas; ademais, os sSMCs anulares rompen frecuentemente, volven a selarse, transfórmanse a unha forma de bastón, e experimentan perdas ou ganancias de material xenético. Estes factores poden axudar a promover a supervivencia e crecemento das células neoplásticas que portan o sSMC. Como resultado destes factores que causan complicacións, non se conseguiu establecer cal é o material xenético específico do sSCMs e dos cromosomas marcadores xigantes responsables do desenvolvemento dos TLAs.

 Osteosarcomas 
Os osteosarcomas de baixo grao, como o central de baixo grao e os parosteais, son moito menos malignos que a maioría dos tipos de tumores óseos osteosarcomas. As células tumorais nos osteosarcomas de grao baixo conteñen un sSMC en anel supernumerario ou cromosomas marcadores con forma de bastón xigantes (tamén denominados RGMs). Os RGMs son cromosomas supernumerarios (extra) que son máis grandes que o cromosoma 20 e, polo tanto, son considerados demasiado grandes para ser clasificados como sSMCs. Os sSMCs e os RGMs nos osteosarcomas de grao baixo conteñen unha parte do brazo q do cromosoma 12 que comprende as bandas 13 a 15 (denotado como 12q13–15). Nos sSMCs asociados a osteosarcomas de baixo grao e nos RGMs hai varios xenes que poden ser amplificados e que, de feito, se observan amplificados nas células neoplásticas de varios outros tipos de cancros. Estes xenes son: MDM2, CDK4, FRS2, HMGA2, YEATS4  e CPM. Os xenes MDM2, CDK4 e FRS2 están amplificados entre o 67 e o 100 % de todos os casos de osteosarcomas de baixo grao e sospéitase que contribúen ao desenvolvemento ou progresión dos osteosarcomas de baixo grao. Con todo, tanto os sSMCs coma os RGMs en osteosarcomas de baixo grao normalmente conteñen partes doutros diversos cromosomas, poden ser múltiples, e a miúdo sofren cambios no seu material xenético durante as divisións celulares. En consecuencia, foi difícil definir o material xenético específico responsable da formación e desenvolvemento do osteosarcoma de grao baixo.

 Tumores gonadais na síndrome de Turner 

A maioría das persoas con síndrome de Turner teñen un só cromosomas X e ningún Y (cariotipo 45,X). Porén, aproximadamente o 5,5 % das persoas con síndrome de Turner teñen un sSMC que contén unha parte do cromosoma Y. Este sSMC que porta un cromosoma Y parcial pode incluír o xene SRY localizada no brazo  p do cromosoma Y na banda 11.2 (denotado como Yp11.2). Este xene codifica a proteína factor determinante dos testículos (tamén chamada proteína da rexión determinante do sexo Y). Os individuos con síndrome de Turner con este sSMC que contén o xene SRY teñen unha maior incidencia de desenvolvemento de neoplasmas de tecido gonadal como os gonadoblastomas e seminomas in situ (tamén denominados disxerminomas para indicar que este tumor ten a patoloxía do tumor testicular seminoma, pero desenvólvese nos ovarios.). Doutro modo, estes individuos teñen as características típicas da síndrome de Turner excepto unha minoría que ten tamén hirsutismo e/ou agrandamento do clítoris. Recomendouse a extirpación cirúrxica das gónadas para eliminar a ameaza de desenvolver estes neoplasmas asociados a sSMCs. Os individuos con síndrome de Turner con sSMCs que carecen de xene SRY non teñen un maior risco de desenvolver estes cancros.

 Cancros asociados ao isocromosoma i (5p)(p10) 
Documentouse que un isocromosoma i (5p)(p10) que contén un sSMC (ver arriba o capítulo sobre a síndrome do isocromosoma 18p) está presente en células malignas de certos tipos de cancro. A súa presenza nestas células non se debe a herdanza senón a mutacións relacionadas co cancro no xenoma do portador. O sSMC i(5)(p10) é a anormalidade cromosómica estrutural recorrente única común no carcinoma de célula de tecido de transición da vexiga urinaria, estando presente nas células malignas da maioría dos casos desta doenza. Este tipo de carcinomas de vexiga asociados con este sSMS son máis agresivos e invasivos que os non asociados con el. O sSMC i(5)(p10), a miúdo en número de dúas ou máis copias, atópanse tamén nas células de cancro de colo uterino malignas de individuos afectados, así como na máis vella e máis comunmente estudada liña celular inmortalizada, a das células HeLa. Estas células foron illadas dun cancro de colo uterino dunha muller de 31 anos afroamericana chamada Henrietta Lacks que morreu de dito cancro en 1951. O sSMC i (5)(p10) tamén se detecta en raros casos de cancro ovárico e en casos moi raros de cancro de mama. Os mecanismos polos cales estes sSMCs promoven o desenvolvemento e/ou progresión deses tipos de cancro non están claros.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
Cromosoma marcador

Categoría:Anormalidades cromosómicas
Categoría:Doenzas xenéticas