Xiromitrina

A xiromitrina é unha toxina e un carcinóxeno presente en varios fungos do xénero Gyromitra, como G. esculenta. A súa fómula é . É un composto inestable e doado de hidrolizar ao composto tóxico monometilhidrazina . A monometilhidrazina actúa sobre o sistema nervioso central e interfire co uso normal e función da vitamina B6. O envelenamento con esta substancia orixina náuseas, cambras estomacais e diarrea, mentres que o envelenamento grave pode causar convulsións, ictericia ou mesmo coma ou a morte. A exposición á monometilhidrazina é carcinóxena en pequenos mamíferos.

 Historia 

Desde hai polo menos cen anos, informouse de envelenamentos relacionados co consumo de Gyromitra esculenta, un fungo moi apreciado que se come principalmente en Finlandia e nalgunahs outras partes de Europa e América do Norte, chamado alí xeralmente "falsa pantorra", polo seu parecido coa pantorra (Morchella esculenta). Debido á ampla variedade de efectos observados, os expertos especulan que a reacción é máis ben de tipo alérxico e específica do consumidor, ou ben unha identificación errada, e non unha toxicidade intrínseca do fungo. Algúns sofren síntomas graves e mesmo falecen, mentes que outros non mostran síntomas despois de comer cantidades similares do fungo do mesmo prato. Mesmo hai casos en que o suxeito se envelena malia ter comido o fungo durante moitos anos sen que lle pasase nada. En 1885, Böhm e Külz describiron o ácido helvélico, unha substancia aceitosa que pensaban era a responsable da toxicidade do fungo. A identidade dos constituíntes tóxicos de especies de Gyromitra non se descubriu ata 1968, cando os científicos alemáns List e Luft illaron a N-metil-N-formilhidrazona e denominárona xiromitrina.

 Mecanismo da toxicidade 
miniatura|180px|A MMH (), un metabolito tóxico.
A xiromitrina é un composto do grupo das hidrazinas volátil, e hidrosoluble que se pode hidrolizar no corpo dando monometilhidrazina (MMH) a través do intermediario N-metil-N-formilhidrazina.

miniatura|O mecanismo de acción da xiromitrina.|550px|center

En posteriores investigacións illáronse outros derivados da N-metil-N-formilhidrazona, aínda que están presetes en menores cantidades. Estes outros compostos, ao hidrolizárense, producirían tamén monometilhidrazina, aínda que non está claro canto contribúen á toxicidade do fungo.

As toxinas reaccionan co piridoxal 5-fosfato —a forma activada da piridoxina— e forman unha hidrazona. Isto reduce  a produción do neurotransmisor GABA por medio da diminución da actividade da ácido glutámico descarboxilase, que dá lugar aos síntomas neurolóxicos. A MMH tamén causa estrés oxidativo que orixina metahemoglobinemia. Ademais, durante o metabolismo da MMH, prodúcese a N-metil-N-formilhidrazina; esta entón sofre un metabolismo oxidativo regulado polo citocromo P450, o cal por medio de intermediarios nitrosamida reactivos leva á formación de radicais metilo, que causan  necrose hepática. A inhibición da diamina oxidase (histaminase) eleva os niveis de histamina, orixinando dores de cabeza, náuseas, vómitos e dor abdominal. Dar piridoxina a ratas envelenadas con xiromitrina inhibía as convulsións, mais non previña os danos hepáticos.

A toxicidade da xiromitrina varía moito segundo a especie animal que se está a testar. Relizáronse tests de administración de xiromitrina a ratos para observar a correlación entre a formación de MMH e o pH estomacal. Observouse un maior nivel de formación de MMH nos estómagos de ratos en tests de control feitos en condicións menos ácidas. As conclusións que se tiraron foron que a formación de MMH no estómago é probablemente o resultado da hidrólise ácida da xiromitrina e non do metabolismo encimático. Baseándose nesta experimentación animal, é razoable inferir que un ambiente estomacal máis ácido transformaría máis xiromitrina en MMH, independentemente das especies nas cales se está a producir a reacción.

A dose letal media (LD50) é de 244 mg/kg en ratos, 50–70 mg/kg en coellos e 30–50 mg/kg en humanos. A toxicidade débese en gran medida á MMH que se crea; aproximadamente o 35 % da xiromitrina inxerida transfórmase en MMH. Baseándose nesta conversión, o LD50 da MMH en humanos estimouse en 1,6–4,8 mg/kg en nenos, e 4,8–8 mg/kg en adultos.

 Distribución e eliminación 
miniatura|140px|Gyromitra esculenta
Varias especies de Gyromitra considéranse tadicionalmente moi boas gastronomicamente e hai varios pasos que se poden seguir para eliminar a xiromitrina deste fungos e poder consumilos. En América do Norte, a toxina atopouse con fiabilidade nas especies G. esculenta, G. gigas e G. fastigiata. Especies nas cales se sospeita que conteñen xiromitrina, pero non está probado, son as seguintes: G. californica, G. caroliniana, G. korfii e G. sphaerospora, ademais de Disciotis venosa e Sarcosphaera coronaria. A posible presenza da toxina converte estas especies en "sospeitosas, perigosas ou non recomendadas" para o consumo.

O contido de xiromitrina pode diferir grandemente en diferentes poboacións da mesma especie. Por exemplo, a G. esculenta recollida en Europa é "case uniformemente tóxica", o que se pode comparar cos informes máis raros de toxicidade de espécimes recollidos no oeste das Montañas Rochosas nos Estados Unidos. Un estudo de 1985 informou que o pé de G. esculenta contiña o dobre de xiromitrina que o sombreiro, e que os cogomelos recollidos a maiores altitudes contiñan menos toxina que os de baixas altitudes.

O contido de xiromitrina das falsas pantorras está no rango de 40–732 miligramps de xiromitrina por quilogramo de cogomelos (peso húmido). A xiromitrina é un composto volátil hidrosoluble, e pode ser eliminado dos cogomelos cortándoos en pequenos cachos e fervéndoos repetidamente en cantidades copiosas de auga cunha boa ventilación. Períodos prolongados de secado ao aire reducen os niveis da toxina. A taxa de mortalidade por casos en todo o mundo é dun 10 %.

 Detección 
Os primeiros métodos que se desenvolveron para a determinación da concentación de xiromitrina en cogomelos estaban baseados na cromatografía en capa fina e a espectrofluorometría, ou na oxidación electroquímica da hidrazina. Para utilizar estes métodos cómpren grandes cantidades de mostra e son métodos moi laboriosos e inespecíficos. Un estudo de 2006 informou dun método analítico baseado na cromatografía de gases-espectrometría de masas con niveis de detección do nivel de partes por mil millóns. O método, que require a hidrólise ácida da xiromitrina seguida da derivación con cloruro de pentafluorobenzoílo, ten unha concentración mínima detectable de 0,3 microgramos de xiromitrina por gramo de materia seca.

 Identificación 
miniatura|Comparación de Gyromitra esculenta e unhas pantorras Morchella.

Cando se vai apañar cogomelos ao bosque, é importante ser cauteloso cos que poderían non ser seguros para o consumo. As pantorras (Morchella esculenta) son cogomelos moi procurados; porén, poden confundirse doadamente con Gyromitra esculenta, que por iso se chama en varios países “falsa pantorra”. Hai unhas poucas características diferenciais entre as dúas especies que se poden usar para distinguilas e evitar un envelenamento accidental. O sombreiro da verdadeira pantorra únese directamente ao pé, mentres que o da falsa pantorra crece arredor do pé. As auténticas pantorras están tamén ocas desde a parte superior á inferior se as cortamos pola metade de arriba a abaixo, mentres que as falsas pantorras están macizas. Finalmente, baseándose na aparencia externa, as pantorras xenuínas teñen sombreiros de forma uniforme e están cubertas de ocos que parecen ir cara ao interior, mentres que as falsas pantorras adoitan ter formas máis irregulares con varias cristas onduladas que parecen formarse cara a fóra.

 Envelenamento 
 Síntomas 

Os síntomas do envelenamento son gastrointestinais e neurolóxicos. Os síntomas aparecen en 6–12 horas despois do consumo do fungo, aínda que tamén hai casos de envelenamento máis grave que se poden presentar en tan só dúas horas despois da inxestión. Os síntomas iniciais son gastrointestinais, cun comezo repentino de náuseas, vómitos e diarrea acuosa, que poden conter sangue. Pode haber deshidratación se os vómitos ou diarrea son graves. Pouco despois desenvólvense  mareos, atonía, vértixes, tremores, ataxia, nistagmo e dores de cabeza; a miúdo orixínase febre, unha característica distintiva que non se produce no envelenamento por outros tipos de cogomelos. Na maioría dos casos de envelenamento os síntomas non progresan desde estes síntomas iniciais, e os pacientes recupéranse en 2–6 días.

Nalgúns casos pode haber unha fase asintomática despois dos síntomas iniciais que despois vai seguida dunha toxicidade máis significativa que inclúe nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e neurotoxicidade, como convulsións e coma. Estes signos desenvólvense usualmente en 1–3 días en casos graves. O paciente experimenta ictericia e agrandamento do fígado e bazo, nalgúns casos os niveis de azucre sanguíneo aumentan (hiperglicemia) e despois diminúen (hipoglicemia) e hai toxicidade hepática. Ademais, a hemólise intravascular causa a destrución dos glóbulos vermellos, o que resulta nun  incremento de hemoglobina libre e hemoglobinuria, o cal pode orixinar toxicidade renal ou insuficiencia renal. Nalgúns casos, pode producirse tamén metahemoglobinemia, na cal hai niveis en sangue máis altos do normal de metahemoglobina —unha forma de hemoglobina que non pode transportar oxíxeno—. Isto causa que o paciente teña dificultades respiratorias e cianose. Casos graves de envelenamento poden progresar a unha fase neurolóxica terminal, con delirio, fasciculacións musculares e convulsións, e midríase progresando a coma, colapso circulatorio e parada respiatoria. Pode producirse a morte en 5-7 días despois de comer o fungo.

Os efectos tóxicos da xiromitrina poden tamén acumularse en exposicións subagudas ou crónicas debido ao "manexo profesional"; os síntomas son farinxite, bronquite e queratite.

 Tratamento 

O tratamento é principalmente de apoio; a descontaminación gástrica con carbón activado pode ser beneficiosa se se recibe atención médica en poucas horas despois do consumo. Con todo, os síntomas a miúdo tardan en desenvolverse máis que isto, e os pacientes non adoitan presentarse para o tratamento ata moitas horas despois da inxestión, o que limita a súa efectividade. Os pacientes con vómitos graves ou forte diarrea poden ser rehidratados con fluídos intravenosos. Realízase a monitorización de parámetros bioquímicos como os niveis de metahemoglobina, electrólitos, o funcionamento hepático e renal, análise de urina e hemograma completo e corríxese calquera anormalidade. Pode recorrerse á diálise se a función renal está afectada ou os riles están fallando. A hemólise pode requirir unha transfusión de sangue para suplir a perda de glóbulos vermellos, mentres que a metahemoglobinemia se trata con azul de metileno intravenoso.

A piridoxina, tamén coñecida como vitamina B6, pode utilizarse para contrarrestar a inhibición pola MMH no paso dependente de piroxina da síntese do neurotransmisor GABA. Así a síntese do GABA pode continuar e alívianse os síntomas. A piridoxina, que só é útil para os síntomas neurolóxicos e non diminúe a toxicidade hepática, dáse a unha dose de 25 mg/kg; isto pode repetirse ata un máximo total de 15 a 30 g diarios se os síntomas non melloran. As benzodiazepinas adminístranse para controlar as convulsións; xa que tamén modulan os receptores GABA, poderían incrementar o efecto da piridoxina. Adicionalmente, a MMH inhibe a transformación química do ácido fólico na súa forma activa, o ácido folínico, isto pode ser tratado con ácido folinico a unha dose de 20–200 mg diarios.

 Controversia sobre a toxicidade 
Debido ás variacións vistas nos efectos do consumo de Gyromitra esculenta, hai certa controversia sobre a súa toxicidade. Historicamente, hai algunha confusión sobre o que está causando os síntomas despois de comer os cogomelos. Ao longo do tempo, houbo envelenamentos en Europa debido ao consumo de cogomelos Gyromitra; porén, a toxina que causaba os envelenementos era descoñecida naquel momento. En 1793, os envelenamentos de cogomelos que ocorreron en Francia foron atibuídos a Morchella pleopus, e en 1885, dicíase que os envelenamentos eran causados polo “ácido helvélico”. A identidade da toxina atopada en Gyromitra non se coñeceu ata que List e Luft en Alemaña puideron illar e identificar a estrutura da xiromitrina deses cogomelos en 1968.

A xiromitrina non pode considerarse especialmente tóxica, o cal pode levar a que as persoas subestimen as súas cualidades velenosas. En Polonia, de 1953 a 1962, houbo 138 casos documentados de envelenamentos, pero só 2 foron mortais. De 706 chamadas recibidas no centro de envelenamentos de Suecia relacionados con cogomelos Gyromitra entre 1994 e 2002, non houbo ningún caso de falecemento. Nos Estados Unidos de 2001 a 2011, houbo 448 chamadas aos centos de envelenamento relacionados coa xiromitrina. A Asociación Micolóxica de América do Norte (NAMA) informou de 27 casos en 30 anos, ningún dos cales foi mortal. Aínda que os envelenamento debidos á xiromitrina non adoitan ser mortais, aínda segue sendo moi tóxico para o fígado. Deses 27 casos analizados, 9 desenvolveron lesións hepáticas; houbo tamén 3 casos de lesión renal aguda. Como a xiromitrina non é especialmente estable, a maioría dos envelenamentos aparentemente ocorren polo consumo de cogomelos "falsas pantorras" crus ou insuficientemente cocidos.

Posiblemente hai tamén varias cepas de Gyromitra esculenta que varían de rexión a rexión e teñen niveis diferentes de toxina. Por exemplo, hai menos variedade tóxica do fungo ao oeste das Rochosas en América do Norte. A toxina pode tamén diminuír a medida que cambian as estacións, xa que a maioría das exposicións ocorren en primavera. Isto pode axudar a explicar algúns informes conflitivos sobre se o fungo é comestible ou non.

 Carcinoxenicidade 

A monometilhidrazina, así como os seus precursores metilformilhidrazina e xiromitrina e a Gyromitra esculenta crúa, demostaron ser carcinóxenas en animais experimentais. Aínda que non se observou que G. esculenta cause cancro en humanos, é posible que haxa un risco cacinoxénico para as persoas que comen este tipo de cogomelos. Mesmo pequenas cantidades poden ter un efecto carcinóxeno. Illáronse polo menos 11 hidrazinas diferentes de G. esculenta, e non se sabe se poden eliminarse completamente os potenciais carcióxenos cunha lixeira cocción.

 Notas 

 Bibliografía 


 Ligazóns externas 
 "Gyromitra esculenta, unha das falsas pantorras"
 Instrución soficiais finlandesas para o procesamento das falsas pantorras 




Categoría:Micotoxinas
Categoría:Hidrazidas
Categoría:Hidrazonas
Categoría:Formamidas