HMGB1

A proteína HMGB1 (do inglés high mobility group box 1, caixa do grupo de alta mobilidade 1), tamén coñecida como HMG-1 (do inglés high-mobility group protein 1, proteína do grupo de alta mobilidade 1) e anfoterina, é unha proteína que nos humanos está codificada no xene  HMGB1 do cromosoma 13.

A HMG-1 pertence ao grupo de alta mobilidade e contén o dominio caixa HMG (HMG-box).

 Función 
Igual que as histonas, a HMGB1 é unha das proteínas máis importantes da cromatina. No núcleo celular a HMGB1 interacciona cos nucleosomas, factores de transcrición e histonas. Esta proteína nuclear organiza o ADN e regula a transcrición. Despois de unirse, a HMGB1 provoca o dobramento do ADN, o cal facilita a unión doutras proteínas. A HMGB1 axuda á transcrición de moitos xenes en interacción con moitos factores de transcrición. Tamén interacciona cos nucleosomas para afrouxar o ADN empaquetado e remodelar a cromoatina. O seu contacto coas histonas do centro dos nucleosomas cambia a estrutura de ditos nucleosomas.

A presenza da HMGB1 no núcleo depende demodificacións postraducionais. Cando a proteína non está acetilada, fica no núcleo, pero a súa hiperacetilación en residuos de lisina causa que se traslade ao citosol.

A HMGB1 xoga un importante papel axudando a que a endonuclease RAG forme un complexo par durante a recombinación V(D)J.

 Papel en inflamacións 
A HMGB1 segrégana as células inmunitarias (por exemplo, macrófagos, monocitos e células dendríticas) por medio da vía secretoria sen líder. Os monocitos e macrófagos activados segregan HMGB1 como citocina mediadora da inflamación. Os anticorpos que neutralizan a HMGB1 dan protección contra danos e lesións nos tecidos durante a artrite, colite, isquemia, sepse, endotoxemia e lupus eritematoso sistémico.Google Patents US9045534B2 HMGB1 specific monoclonal antibodies O mecanismo da inflamación e produción de danos consiste en unirse a receptores similares a Toll como TLR2 e TLR4, que son os mediadores da activación dependente de HMGB1 da liberación de citocinas polos macrófagos. Isto sitúa a HMGB1 na intersección entre as respostas estériles e inflamatorias infecciosas.

A ADP-ribosilación de HMGB1 feita por PARP1 inhibe a eliminación de células apoptóticas, sostendo así o estado de inflamación. A unión a TLR4 da HMGB1 ou ao lipopolisacárido (LPS) sostén a ADP-ribosilación de HMGB1 por PARP1 sevindo deste xeito como un bucle de amplificación da inflamación.

Propúxose o uso da HMGB1 como adxuvante de vacinas de ADN. Demostrouse que a HMGB1 liberada de células tumorais intervén nas respostas inmunes antitumorais ao activar a sinalización do receptor similar a Toll 2 (TLR2) en células dendríticas que se infiltran en glioblastomas multiformes (GBM) que derivan da medula ósea.

 Interaccións 
A HMGB1 interacciona con p53.

HMGB1 é unha proteína nuclear que se une ao ADN e actúa como factor que se une á cromatina. Pode tamén ser liberada polas células, e esta forma extracelular pode unirse a receptores similares a Toll (TLRs) ou a un receptor inflamatorio chamado receptor para a glicación avanzada de produtos finais (RAGE). A súa liberación polas células parece que comprende dous procesos distintos: necrose, na cal as membranas celulares son permeabilizadas e os constituíntes intracelulares poden difundir fóra da célula; e algunha forma de secreción activa ou facilitada inducida por sinalización a través de NF-κB. A HMGB1 tamén se traslada desde o núcleo ao citosol en condicións estresantes, como o incremento de especies reactivas do oxíxeno na célula. Nesas condicións, a HMGB1 promove a supervivencia celular ao manter a autofaxia por medio de interaccións coa beclina-1. Considérase unha proteína antiapoptótica.

A HMGB1 pode interaccionar con ligandos de TLR e citocinas, e activa células por medio de múltiples receptores da superficie celular como TLR2, TLR4 e RAGE.

 Interacción a través de TLR4 
Algunhas accións da HMGB1 son mediadas por receptores similares a Toll (TLRs). A interacción entre a HMGB1 e o TLR4 ten como resultado a regulación á alza de NF-κB, o cal leva a un incremento da produción
e liberación de citocinas. A HMGB1 tamén pode interaccionar con TLR4 en neutrófilos para estimular a produción de especies reactivas do oxíxeno pola NADPH oxidase. O complexo HMGB1-LPS activa TLR4, e causa a unión de proteínas adaptadoras (MyD88 e outras), o que produce transdución de sinais e a activación de varias fervenzas de sinalización. O efecto augas abaixo desta sinalización é activar MAPK e NF-κB, e deste xeito causa a produción de moléculas inflamatorias como a citocinas.

 Importancia clínica 
Prpúxose que a HMGB1 podería ser unha diana na terapia do cancro, así como un vector para reducir a inflamación na infección por SARS-CoV-2. Tamén serve como biomarcador para condicións post-COVID-19. 

A doenza neurodexenerativa ataxia espiñocerebelar tipo 1 (SCA1) é causada por unha mutación no xene da ataxina 1. Nun modelo de rato da ataxia espiñocerebelar tipo 1, a proteína ataxina 1 mutante intervén na redución ou inhibición da HMGB1 nas mitocondrias de neuronas. A HMGB1 regula os cambios arquitecturais no ADN esenciais para reparar danos no ADN. No modelo de ratos de ataxia espiñocerebelar tipo 1 a sobreexpresión da proteína HMGB1 ao intoducir un vector viral que leva o xene HMGB1 facilitaba a reparación de danos no ADN mitocondrial, melloraba a neuropatoloxía e os defectos motores de ratos con ataxia espiñocerebelar tipo 1, e tamén amentaba a duración da súa vida. Esta disfunción da HMGB1 parece ter un papel clave na patoxénese da ataxia espiñocerebelar tipo 1.

Recentemente, probas obtidas nun estudo dunha asociación entre os niveis elevados da HMGB1 e a atención aos detalles e a sistematización en nenos non medicados con trastorno do espectro autista de alto funcionamento, o que suxire que o proceso inflamatorio mediado pola HMGB1 pode xogar un papel na distorsión de mecanismos neurobiolóxicos que regulan procesos cognitivos no trastorno do espectro autista.   Neste estudo, as concentracións séricas de HMGB1 en nenos con trastorno de espectro autista eran significativamente maiores que os nenos cun desenvolvemento típico. Ademais, as concentracións séricas de HMGB1 estaban positivamente correlacionadas co cociente autista (AQ), a puntuación na atención aos detalles e o valor total do cociente de sistematización (SQ) no grupo de trastorno do espectro autista.   Porén, as evidencias completas en nenos é limitada, salientando a necesidade de investigacións en profundidade cara a comprensión de mecanismos posibles que ligan a HMGB1 coa características básicas do trastorno do espectro autista. Non obstante, suxeriuse que a HMGB1 podía ser un marcador inflamatorio fiable, explicando a ligazón entre procesos inflamatorios e varios caracteres autistas, e, polo tanto, unha posible diana terapéutica nese trastorno do neurodesenvolvemento.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 

























 Ligazóns externas 

 Pancreatic Cancer Research and HMGB1 Signaling Pathway
 PDBe-KB proporciona un resumo de toda a información sobre estrutura dispoñible en PDB para a proteína B1 do grupo de alta mobilidade humano (HMGB1)
  PDBe-KB proporciona un resumo de toda a información sobre estrutura dispoñible en PDB para a proteína B1 do grupo de alta mobilidade de rata (HMGB1)

Categoría:Factores de transcrición