Glutaminase

A glutaminase (, glutaminase I, L-glutaminase, glutamina aminohidrolase) é un encima amidohidrolase que xera glutamato a partir de glutamina. A glutaminase ten isoencimas específicos de tecido. A glutaminase exerce importantes funcións nas células gliais.

A glutaminase cataliza a seguinte reacción:

Glutamina +  → glutamato + 

 Distribución nos tecidos 

A glutaminase exprésase e está activa nos hepatocitos periportais, onde xera amonio para a síntese de urea, igual que o fai a glutamato deshidroxenase. A glutaminase tamén se expresa nas células epiteliais dos túbulos renais, onde o amonio producido se excreta como ións amonio disoltos. Esta excreción de ións amonio é un mecanismo importante da regulación ácido-básica renal. Durante a acidose crónica, indúcese a glutaminase nos riles, o cal causa un incremento na cantidade de ións amonio excretados. A glutaminase pode tamén atoparse nos intestinos, onde o amonio portal hepático pode acadar ata 0,26 mM (por comparación, o amonio do sangue arterial ten unha concentración de 0,02 mM).

Un dos papeis máis importantes da glutaminase é o que exerce nos axóns terminais das neuronas do sistema nervioso central. O glutamato é o neurotransmisor excitativo máis abundantemente usado no sistema nervioso central. Despois de ser liberado na sinapse para a neurotransmisión, o glutamato é rapidamente captado polos astrocitos próximos, que o converten en glutamina. Esta glutamina é despois subministrada aos terminais presinápticos das neuronas, onde as glutaminases o converten de novo en glutamato para cargalo en vesículas sinápticas. Aínda que tanto as glutaminases de "tipo renal" (GLS1) coma as de "tipo hepático" (GLS2) se expresan no cerebro, a GLS2 existe só nos núcleos celulares das neuronas do sistema nervioso central.

 Regulación 

O ADP é o nucleótido de adenina que funciona como o activador máis forte da glutaminase. Algúns estudos suxeriron que o ADP rebaixa a Km da glutamina e incrementa a Vmax. Atopouse que estes efectos se incrementaban aínda máis cando estaba presente o ATP.

O produto final da reacción da glutaminase, o glutamato, é un forte inhibidor da reacción. Os cambios noutro encima, a glutamato deshidroxenase, que converte o glutamato en 2-oxoglutarato e así fai diminuír os niveis de glutamato intramitocondrial, son, por tanto, un importante mecanismo regulador da actividade da glutaminase.

Sinalouse que a glutaminase mitocondrial activada por fosfato (GLS1) está ligada a un metabolismo elevado, unha diminución dos niveis de especies reactivas do oxíxeno, e unha diminución global da oxidación do ADN tanto en células normais coma en estresadas. Suxeriuse que o control que exerce GLS2 sobre os niveis de especies reactivas do oxíxeno facilita “a capacidade de p53 de protexer as células da acumulación de danos xenómicos e permite que as células sobrevivan despois de estreses xenotóxicos reparable e suaves.”

 Estrutura 
Determinouse a estrutura da glutaminase usando difracción de raios X a unha resolución de 1,73 Å. Esta proteína dímera ten dúas cadeas que conteñen 305 residuos cada unha. En cada cadea, o 23 % do contido de aminoácidos, equivalente a 71 residuos, atópase en 8 hélices. O 21 %, ou 95 residuos, forman parte de 23 febras beta.

 Isocimas 

Os seres humanos expresan 4 isoformas (ou isocimas) da glutaminase. O xene GLS codifica dous tipos de glutaminase de tipo renal cunha alta actividade e un baixo Km. O xene GLS2 codifica dúas formas de glutaminase de tipo hepático cunha baixa actividade e regulación alostérica.

 Proteínas relacionadas 

As glutaminases pertencen a unha gran familia que inclúe as beta-lactamases dependentes de serina e proteínas que se unen á penicilina. Moitas bacterias teñen dous isocimas. Este modelo está baseado en glutaminases coñecidas seleccionadas e os seus homólogos en procariotas, coa exclusión dos homólogos derivados moi diferentes (de ramas longas) e variados en arquitectura, para conseguir asignacións conservadoras. O encima converte a glutamina en glutamato, coa liberación de amoníaco. Os membros da familia adoitan describirse como glutaminase A (glsA), onde a B (glsB) é descoñecida e pode non ser homóloga (como en Rhizobium etli; algunhas especies teñen dous isocimas que poden ambos designarse como A: GlsA1 e GlsA2).

 Importancia clínica 
Moitos cancros dependen da glutaminase, polo que se propuxeron inhibidores da glutaminase como tratamento contra o cancro. Algúns inhibidores da glutaminase como JHU-083 están en ensaios clínicos.

En 2021 informouse que un inhibidor de GLS1 eliminaba células senescentes de varios órganos e tecidos en ratos vellos, mellorando as disfuncións dos tecidos asociadas coa avanzada idade. Os resultados suxiren que as células senescentes dependen da glutaminólise, e a inhibición da glutaminase 1 pode supoñer unha estatexia prometedora para inducir a senólise in vivo.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 

 Información das investigacións sobre a glutaminase (WikiGenes)

Categoría:Hidrolases