Fibrilina-1

A fibrilina-1 é unha proteína que nos humanos é codificada no xene FBN1 do cromosoma 15. É unha gran glicoproteína da matriz extracelular que funciona como compoñente estrutural das microfibrilas que se unen ao calcio de 10–12 nm de grosor. Estas microfibrilas proporcionan forza que dá soporte estrutural no tecido conectivo elástico e non elástico de todo o corpo. As mutacións que alteran a proteína poden orixinar diversos efectos fenotípicos que varían amplamente en gravidade, como a morte fetal, problemas de desenvolvemento, síndrome de Marfan ou nalgúns casos a síndrome de Weill-Marchesani.

 Xene 
O FBN1 é un xene de 230-kb con 65 exóns codificantes que codifican unha proproteína de 2871 aminoácidos chamada profibrilina, que é clivada proteoliticamente preto do seu C-terminal polo encima furina convertase para dar lugar á fibrilina-1, un membro da familia da fibrilina, e á hormona proteica de 140 aminoácidos asprosina.

 Estrutura 
A secuencia da fibrilina-1 comprende 47 dominios similares a EGF de seis cisteínas, 7 dominios de oito cisteínas homólogos da proteína que se une a TGF-beta latente, e unha rexión rica en prolina.

 Función 

 Desenvolvemento cardiovascular fetal 
O xene FBN1 está implicado en diversos programas de desenvolvemento do embrión. As microfibrilas que están feitas de fibrilina-1 contribúen á formación de estruturas elásticas e non elásticas. Para a formación de fibras elásticas nas válvulas cardíacas e a aorta cómpre a intervención de FBN1 e FBN2. Demostrouse que tanto FBN1 coma FBN2, xunto con outros compoñentes das fibras elásticas, exprésanse nas válvulas semilunares do embrión xa na 4ª semana da xestación. Estas moléculas interaccionan para formar fibras elásticas na capa ventricular das válvulas semilunares. A fibrilina-1 e a fibrilina-2 son tamén esenciais para o desenvolvemento de fibras elásticas na aorta. Aínda que a expresión de fibrilina-2 diminúe significativamente despois do desenvolvemento fetal, a expresión de fibrlina-1 continúa na etapa adulta. Isto apoia a idea de que a fibrilina-2 dicta o desenvolvemento das fibras elásticas temperás, mentres que a fibrilina-1 proporciona o soporte estrutural das fibras elásticas maduras.

Cando ocorren mutacións nos xenes FBN1 ou FBN2, poden orixinarse deformacións significativas debido a danos na matriz extracelular. A síndrome de Marfan é unha doenza conxénita que se orixina por unha mutación no xene FBN1. Isto causa a malformación e o conseguinte debilitamento das microfibrilas no corpo do paciente, incluíndo as estruturas do sistema cardiovascular. As fibras elásticas debilitadas causan unha deterioración da durabilidade e distensibilidade das válvulas do corazón e a aorta. Isto proporciona unha explicación para os aneurismas aórticos e o prolapso de válvulas que están comunmente asociados coa síndrome de Marfan.

 Importancia clínica 

As mutacións no xene FBN1 están asociadas coa síndrome de Marfan e a súa variante síndrome marfanoide–proxeroide-lipodistrofia, a síndrome de Weill–Marchesani autosómica dominante, a ectopia lentis illada, o fenotipo MASS e a síndrome de Shprintzen–Goldberg.

As mutacións en FBN1 e FBN2 están asociadas coa escoliose idiopática adolescente.

Os síntomas clínicos da síndrome de Marfan, como a dilatación das raíces aórticas, o enfisema pulmonar, cambios nas válvular auriculoventriculares e miopatía do músculo esquelético son inducidas pola alteración da activación e sinalización de TGF-β. 

 Mutacións 
O FBN1 é un xene de aproximadamente 200kb que está constituído por unha gran secuencia codificante dividida en 65 exóns localizado no cromosoma 15 que codifica a proteína fibrilina-1. A fibrilina-1 é unha glicoproteína grande rica en cisteína de aproximadamente 350 kDa composta principalmente por dominios repetidos en tándem de módulos similares ao factor de crecemento epidérmico (EGF). Estes dominios son homólogos do módulo de unión ao calcio do factor de crecemento epidérmico (motivos similares a cbEGF) e de módulos de 8 cisteínas para formar tecido elástico e non elástico. Estes tecidos elásticos e non elásticos son feixes microfibrilares, heteropolímeros de fibrilina-1 e fibrilina-2. A elastoxénese é un proceso biolóxico no que as microfibrilas e fibras elásticas se autoensamblan pola deposición organizada de varias macromoléculas. As fibrilinas polimerizadas poden caracterizarse pola súa estrutura de microfibrilas de ‘doas dun rosario’; dando lugar a un retículo de microfibrilas por medio da comunicación lateral dos polímeros individuais e compoñentes estruturais.

As mutacións na fibrilina-1 son a principal causa da síndrome de Marfan. Estas mutacións adoitan interferir coa ensamblaxe de microfibrilas por un mecanismo negativo dominante.

As mutacións poden ser:

 Mutacións con cambio de sentido causadas por substitucións dunha soa base, como as que afectan a cisteínas ou as asociadas coa unión ao calcio na fibrilina-1.
 Terminacións prematuras causadas por mutacións sen sentido ou cambio de marco de lectura.
 Mutacións dentro do sitio de empalme exónico que permiten insercións ou delecións debido a creacións de sitios de empalme crípticos.
 Cambios de base no sitio de empalme intrónico que causan empalme alternativo e deleción ou salto de exón en pauta.
A combinación destes catro tipos de mutacións ten como resultado que a fibrilina-1 se exprese incorrectamente. Non hai correlación entre fenotipo e xenotipo a nivel molecular.

As mutacións no xene FBN1 e en seis loci cromosómicos, TAAD1 en 5q13-14, FAA1 en 11q23-24, TAAD2 en 3p24-25, TAAD3 ent 15q24-26, TAAD4 en 10q23-24 e MYH11 en 16p12-13 son causantes coñecidos da síndrome de Marfan. Estes loci adoitan ter xenes que están implicados na función vascular.

Un cambio de aminoácido non sinónimo que afecta a unha cisteína conservada do dominio similar a CaB-EGF codificado polo exón 13 do xene FBN1 pode causar o desenvolvemento da síndrome de Marfan. A síndrome de Marfan ocorre con maior frecuencia e gravidade cando hai substitucións incorrectas nas pontes disulfuro C1–C2 ou C3–C4; por tanto, a localización correcta das cisteínas e pontes disulfuro nestes loci é fundamental para a integridade estrutural. As mutacións no xene FBN1 que provocan un enlazamento incorrecto na ponte disulfuro C5–C6 resultan xeralmente nunha síndrome de Marfan de menor gravidade. As mutacións concentradas no dominio CaB-EGF ao longo do polipéptido fibrilina-1 afectan a gravidade do fenotipo da síndrome de Marfan. Mutacións por substitución localizadas como a substitución de cisteína en C538P no exón 13, C570R no exón 14 ou C587Y no exón 15 causan síntomas da síndrome de Marfan relacionadas cos ollos, concretamente ectopia lentis. As propias microfibrilas poden soportar a carga hemodinámica no sistema circulatorio de invertebrados e vertebrados inferiores. A elastina e o desenvolvemento do sistema da matriz extracelular integrado co músculo liso vascular que a rodea son necesarios para que os vertebrados superiores funcionen correctamente. A fibrilina-1 non é esencial na estabilización da unidade elástica senón na ensamblaxe das microfibrilas. A regulación á alza da activina A funciona en conxunción coa fibrilina-1 e as moléculas de sinalización de TGF-β para producir unha resposta fibroproliferativa. A indución de CYR61 tamén funciona apoiando a adhesión celular e regula a remodelación da matriz e é fundamental na formación de grandes vasos sanguíneos e a súa integridade.

Variantes comúns do FBN1 poden ter efectos en fenotipos humanos. Por exemplo, unha variante común en poboacións peruanas (E1297G) pode causar unha redución de 2,2 cm en altura.

 Síndrome de Marfan 
A síndrome de Marfan é un trastorno autosómico dominante que afecta aos tecidos conectivo de sistemas corporais como os ollos, sistema cardiovascular, sistema esquelético, pel, sistema pulmonar e a dura máter. Afecta aproximadamente unha de cada 5000 persoas. Esta síndrome non é unha patoloxía doada de diagnosticar e utilízase para iso un sistema de puntuación chamado táboa da nosoloxía Ghent, en lugar dun test bioquímico dunha soa molécula. Para diagnosticar individuos con síndrome de Marfan que non teñen unha historia familiar previa, deben cumprirse dous criterios: primeiro, deben estar afectados dous sistemas de órganos importantes, e segundo, un terceiro sistema de órganos debe estar tamén implicado.

A síndrome de Marfan ten un forte compoñente hereditario, de tal xeito que o 80 % dos casos son herdados. O restante 20 % prodúcese por causa de mutacións de novo (novas mutacións da liña xerminal non herdadas dos proxenitores) e o resultado no individuo é que este presenta fenotipicamente extremidades longas e delgadas, columna vertebral curvada xeralmente xerando escoliose torácica, articulacións hiperflexibles, pectus excavatum (peito afundido) e desprendimento de retina. As mutacións de novo que causan síndrome de Marfan grave teñen taxas de mortalidade esperadas altas en neonatos. Os síntomas clásicos da síndrome adoitan facerse apreciables durante a puberdade ou posteriormente; raramente se desenvolve nas etapas máis temperáns da vida. A manifestación cutánea máis común da síndrome é ter bandas da pel de cor vermella, púrpura e despois branca (striae distensae). A epiderme da pel é fina e a capa superior protectora da pel ten un grosor menor do normal. Esta manifestación está caracterizada histoloxicamente pola presenza de feixes de coláxeno rectos e finos dispostos en paralelo á pel e ás fibras elásticas. As fibras elásticas son máis densas na derme superior, e baixo esta zona hai unha ausencia localizada de fibras elásticas. Entre os bordos das striae e a pel hai ás veces fibras elásticas reticulares rotas e enroscadas. Estes síntomas son responsables da aparición de pel con aspecto de arañeira en pacientes con síndrome de Marfan.

A xestión dos casos de síndrome de Marfan debe atender a moitos aspectos, e inclúe consellos de estilo de vida, fisioterapia, medicación e cirurxía.  Aconséllase reducir e restrinxir a actividade física, a endoprofilaxe, imaxes seriadas da aorta, medicación β-bloqueante para a protección aórtica e substitución profiláctica da raíz aórtica. Nos adultos afectados recoméndase que se reduza o estrés emocional e físico e cambiar os deportes de moito contacto, como artes marciais, fútbol, baloncesto, etc. por exercicios isotónicos e de baixo contacto, como natación, ciclismo ou correr, onde a frecuencia cardíaca se manteña en aproximadamente <110 latexos por minuto. Os nenos deberían tamén seguir directrices similares.

A síndrome de Marfan é causada por unha mutación no xene FBN1 que orixina unha forma da fibrilina-1 defectuosa. A fibrilina-1 é unha glicoproteína rica en cisteína de 350-kDa e 2871 aminoácidos responsable de combinar a elastina nas fibras elásticas do tecido conectivo na matriz extracelular.
A fraxilidade do tecido conectivo xeralmente resulta en aneurismas aórticos debido a que a parede aórtica perda a capacidade de soportar a presión interna. Os defectos na fibrilina-1 teñen como resultado a elevación dos niveis de TGF-β que se correlacionan directamente coa síndrome de Marfan.

 Papel do TGF-β 

O factor de crecemento transformante beta (TGF-β) é unha proteína reguladora parácrina responsable de procesos de desenvovemento embrional, crecemento celular, indución á apoptose e aumento da produción de coláxeno na remodelación da matriz extracelular. Nunha persoa non afectada pola síndrome de Marfan, a proteína TGF-β segrégaa a célula para estimular a produción de PAI-1 e a fosforilación de Smad2. A proteína TGF-β únese coa proteína asociada á latencia (LAP) no N-terminal e unha das tres proteínas que se unen a TGF-β latentes (LTBP1, 3 ou 4) para formar un compleo latente pequeno (SLC, do inglés short latent complex). O SLC únese despois extracelularmente á proteína que se une a TGF-β latente (LTBP) formando un complexo latente grande (LLC, do inglés large latent complex), que inclúe unha citocina activa. O LLC únese ás microfibrilas de fibrilina-1 por medio de LTBP, o que permite a conservación do TGF-β inactivo. O TGF-β só pode activarse por medio dunha serie de mecanismos regulados; mantendo o correcto funcionamento do desenvolvemento embrionario. As mutacións na fibrilina-1 causan niveis elevados de TGF-β no espazo extracelular debido a que o LLC non se pode unir ás microfibrilas e as formas latentes non se producen. O TGF-β forma un complexo cos seus receptores dímeros, para iniciar a fervenza de fosforilación. Esta fosforilación pode causar fallos como os aneurismas aórticos e o prolapso de válvulas cardíacas.

Os síntomas clínicos da síndrome de Marfan, como a dilatación da raíz aórtica, o enfisema pulmonar, cambios nas válvulas atrioventriculares e miopatía do músculo esquelético son inducidos pola alteración da activación e da sinalización do TGF-β.
Os síntomas específicos aórticos están estreitamente relacionados cunha excesiva sinalización de TGF-β na parede aórtica. O antagonismo contra o TGF-β por medio da administración sistémica do anticorpo neutralizante do TGF-β (NAb) evita o desenvolvemento de patoloxías aórticas asociadas, máis en concreto cambios na parede aórtica e a dilatación aórtica progresiva. O antagonismo contra o TGF-β tamén reduce os síntomas da síndrome de Marfan ao contribuír á rexeneración, arquitectura e forza muscular, á septación alveolar pulmonar e á morfoloxía da válvula mitral.

O LLC que non se pode eliminar da matriz extacelular é máis vulnerable a ser activado de maneira dependente ou independente de protease. MMP2 e MMP9 son activadores seleccionados do TGF-β e ligandos e atópanse en altos niveis nos tecidos de pacientes afectados pola síndrome de Marfan. O TGF-β nas súas formas complexa e libre pode filtrarse á circulación sanguínea debido ao secuestro mutado na matriz extracelular e o incremento da activación do LLC.

Losartan

Losartan é un bloqueante do receptor da anxiotensina II tipo 1 (AT1) que se sabe antagoniza a sinalización de TGF-β ao inhibir a expresión e activación de TGF-β. Losartan pode funcionar independentemente ou con terapia β-bloqueante para reducir a velocidade do cambio do diámetro da raíz aórtica na patoloxía da síndrome de Marfan.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Fibrilina

 Bibliografía 










 Ligazóns externas 
 Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre a síndrme de Marfan


Categoría:Glicoproteínas