Factor I do complemento

O factor I do complemento, tamén chamado factor I ou inactivador C3b/C4b, é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene CFI do cromosoma 4.  O factor I é unha proteína do sistema do complemento, illada en 1966 no soro sanguíneo de cobaia, que regula a activación do complemento ao cortar os compoñentes C3b e C4b unidos a células ou en fase fluída. É unha glicoproteína soluble que circula no sangue humano cunha concentración media de 35 μg/mL.

 Síntese 
O xene que codifica o factor I en humanos está localizado no cromosoma 4. O factor I sintetízase principalmente no fígado, pero tamén nos monocitos, fibroblastos, queratinocitos e células endoteliais. Cando se sintetiza, é unha cadea polipeptídica de 66 kDa con glicanos enlazados a N en seis posicións. Despois, o factor I é clivado pola furina para render a proteína factor I madura, que é un dímero unido por ponte disulfuro formado polas cadeas pesada (residuos 19-335, 51 kDalton) e lixeira (residuos 340-583, 37 kDalton). Só a proteína madura é activa.

 Estrutura 
O factor I é unha glicoproteína heterodímera que consta dunha cadea pesada unida por ponte disulfuro a unha cadea lixeira.

A cadea pesada do factor I en catro dominios: un dominio de complexo de ataque á membrana FI (FIMAC), un dominio CD5, e dominios de receptor de proteína de baixa densidade 1 e 2 (LDLr1 e LDLr2). a cadea pesada xoga un papel inhibitorio no mantemento do encima inactivo ata que este se encontra co complexo formado polo substrato (que pode ser C3b ou C4b) e unha proteína cofactor (o factor H, a proteína que se une a C4b, o receptor do complemento 1, e a proteína cofactor de membrana). Despois da unión do encima ao complexo substrato:cofactor, altérase a interface cadea pesada:cadea lixeira, e o encima é activado por alostería. Os dominios de receptores de LDL conteñen cada un un sitio de unión ao calcio.

A cadea lixeira do factor I contén o dominio de serina protease. Este dominio contén a tríade catalítica His-362, Asp-411 e Ser-507, que é responsable da clivaxe específica de C3b e C4b. Os inhibidores da protease convencional non inactivan completamente o factor I pero poden facelo se o encima é preincubado co seu substrato: isto apoia o rearranxo proposto da molécula despois de unirse ao substrato.

Tanto a cadea pesada coma a lixeira levan glicanos unidos a asparaxina, en tres sitios de glicosilación distintos cada unha.

A estrutura cristalina do factor I humano foi depositada en PDB: 2XRC.

 Importancia clínica 

A actividade desregulada do factor I ten consecuencias clínicas. As mutacións de perda de función no xene do factor I do complemento orixinan baixos niveis do factor I do que resulta un incremento da actividade do complemento. A deficiencia en factor I á súa vez causa baixos niveis sanguíneos do compoñente do complemento 3 (C3), o factor B, o factor H e a properdina, debido á activación non regulada da convertase de C3, e baixos niveis de IgG, debido á perda da produción de iC3b e C3dg. Ademais das doenzas que se indican despois, os baixos niveis de factor I están asociados con infeccións bacterianas recorrentes en nenos.

 Dexeneración macular relacionada coa idade 
As investigacións realizadas suxiren que as mutacións no xene CFI contribúen ao desenvolvemento de dexeneración macular relacionada coa idade. Esta contribución pénsase que se debe á desregulación da vía alternativa do complemento, que causa un incremento da inflamación no ollo.

 Síndrome hemolítica urémica atípica 

A síndrome hemolítica urémica atípica é causada pola sobreactivación do complemento.  As mutacións heterocigotas no dominio de serina protease do xene CFI explican o 5-10 % dos casos.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 




















 Ligazóns externas 
 entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre a síndrome hemolítica urémica atípica
  entrada de OMIM sobre a síndrome hemolñitica urémica atípica
 A base de datos on line MEROPS para peptidases e os seus inhibidores: S01.199

Categoría:Sistema do complemento
Categoría:Hidrolases