Inhibición incompetitiva

A inhibición incompetitiva (uncompetitive inhibition na literatura inglesa), tamén chamada inhibición acompetitiva (que Laidler e Bunting chamaron inhibición anticompetitiva, termo que non tivo moito éxito), é un tipo de inhibición encimática na cal os valores aparentes dos parámetros de Michaelis–Menten  e  diminúen na mesma proporción. O inhibidor únese ao complexo encima-substrato, pero non ao encima só.

Este tipo de inhibición pode recoñecerse por dous tipos de observacións: primeiro, non se pode reverter incrementando a concentración de substrato , e segundo, as gráficas lineais como as de Lineweaver-Burk mostran efectos sobre  e , que dan lugar a liñas paralelas en lugar de liñas que se intersectan. Adoita explicarse como que o inhibidor pode unirse soamente ao complexo encima-substrato, pero non ao encima libre sen substrato. Este tipo de mecanismo é bastante raro, e na práctica encóntrase só fundamentalmente como un caso limitante de inhibición en reaccións con dous substratos nas cales a concentración dun dos substratos varía e a outra mantense constante a nivel de saturación.

 Definición matemática 
Na inhibición incompetitiva a unha concentración de inhibidor de  a ecuación de Michaelis-Menten toma a seguinte forma:

na cal  é a velocidade a concentracións  do substrato e  a de inhibidor, para a velocidade limitante , a constante de Michaelis  e a constante de inhibición incompetitiva .

Esta expresión ten exactamente a forma da ecuación de Michaelis–Menten, tal como se obtén escribíndoa en termos das constantes cinéticas aparentes:

na cal 

É importante salientar que  e  decrecen na mesma proporción como resultado da inhibición.

Isto faise aparente cando se olla unha gráfica de Lineweaver-Burk da inhibición encimática incompetitiva: a proporción entre V e Km permanece igual con ou sen inhibidor.

Isto pode observarse en calquera das formas comúns de representar graficamente datos de enimas de Michaelis–Menten, como a gráfica de Lineweaver-Burk, para a cal a inhibición incompetitiva produce unha liña paralela á da gráfica do encima-substrato orixinal, pero cun maior valor no punto de de corte co eixe Y:

 Implicacións e usos en sistemas biolóxicos 

As características da inhibición incompetitiva orixinan varios efectos en sistemas biolóxicos e bioquímicos. Nalgúns casos as características específicas dos inhibidores incompetitivos, como a súa tendencia a actuaren de maneira óptima mesmo a altas concentracións de substrato, son esenciais para que funcionen correctamente algúns importantes procesos corporais. Veremos algúns exemplos.

 Implicación nos mecanismos do cancro 
Os mecanismos incompetitivos están implicados en certos tipos de cancro. Algunhas fosfatases alcalinas humanas sobreexprésanse en certos tipos de cancro, e esas fosfatases a miúdo funcionan con inhibición incompetitiva. Fixéronse estudos sobre a regulación destas fosfatases en relación co cancro.

A inhibición incompetitiva actúa xunto coa protéína 53 relacionada coa transfomación para reprimir a actividade de células cancerosas e impedir a tumoroxénese en certas formas de cancro, ao inhibir a glicosa-6-fosfato deshidroxenase, un encima da ruta da pentosa fosfato). Unha das funcións colaterais deste encima é responsable de axudar a regular o control de niveis de oxíxeno reactivo, como a das especies reactivas do oxíxeno que deben manterse a niveis axeitados para que as células poidan sobrevivir. Cando a concentración da glicosa 6-fosfato, o substrato do encima, é alta, a inhibición incompetitiva do encima faise moito máis efectiva. Esta sensibilidade extrema á concentración de substrato no mecanismo do cancro indica inhibición incompetitiva en vez de inhibición mixta, a cal ten características similares pero adoita ser menos sensible á concentración de substrato debido a que o inhibidor se pode unir tamén ao encima independentemente da presenza de substrato. A extrema forza dos inhibidores incompetitivos a altas concentracións de substrato e a sensibilidade global á cantidade de substrato indica que só a inhibición competitiva pode facer posibles estes procesos.

 Importancia nas membranas plasmáticas e de orgánulos 
Aínda que a inhibición incompetitiva está presente en varias doenzas nos sistemas biolóxicos, non se ralaciona necesariamente só con patoloxías. Pode intervir en funcións normais do organismo. Por exemplo, os sitios activos nos que se produce inhibición incompetitiva están presentes en membranas, xa que quitar lípidos das membranas celulares e facer os sitios activos máis accesibles por medio de cambios conformacionais, parece producir os efectos da inhibición incompetitiva (é dicir, diminúen tanto a  coma a ). Concretamente, eliminar lípidos da membrana mitocondrial diminúe a cantidade de hélices alfa en proteínas mitocondriais como a ATPase, cuxa actividade sofre cambios que lembran a inhibición incompetitiva.

Esta presenza de encimas con inhibición incompetitiva nas membranas foi tamén apoiada por varios estudos. Por exemplo, en estudos da proteína factor de ADP ribosilación, que está implicado na regulación da actividade da membrana, atopouse que a brefeldina A, unha lactona antiviral atrapaba un dos intermediarios proteicos por medio de inhibición incompetitiva en células normais non patolóxicas. A brefeldina A está relacionada coa actividade do aparato de Golgi e o seu papel na regulación do movemento a través da membrana celular.

 Presenza na capa granular cerebelar 
miniatura|upright=0.5|Memantina
alt=|miniatura|138x138px|O receptor do N-metil-D-aspartato glutamato inhibido. O substrato está unido ao sitio activo pero é bloqueado polo inhibidor (vermello).|esquerda
A inhibición incompetitiva pode observarse tamén como parte do mecanismo polo cal os receptores de N-metil-D-aspartato glutamato se inhiben no cerebro, por exemplo. Este tipo de inhibición atopouse nas células granulares que forman unha das capas do cerebelo. Estas células teñen os receptores mencionados, e a súa actividade increméntase tipicamente cando se inxire etanol. Esta actividade a miúdo orixina a desaparición dos síntomas se se elimina o etanol. Varios bloqueadores incompetitivos actúan como antagonistas nos receptores e modifican o proceso, e un exemplo é o inhibidor memantina. De feito, en casos similares (nos que hai sobreexpresión de receptores de N-metil-D-aspartato glutamato, aínda que non necesariamente por medio do etanol), a inhibición incompetitiva axuda a anular esta sobreexpresión. Como os inhibidores incompetitivos bloquean as altas concentracións de substratos moi eficientemente son moi efectivos no bloqueo das canles de N-metil-D-aspartato glutamato cando están excesivamente abertas debido á presenza dunha cantidade masiva de agonistas.

 Exemplos de inhibición incompetitiva 
As investigacións de inhibidores baseados no fenol como HSD17B13 indican un modo incompetitivo de inhibición en contra do NAD+.

 Notas 

Categoría:Cinética encimática
Categoría:Inhibidores encimáticos