Receptor de hormona tiroide

O receptor de hormona tiroide (TR) é un tipo de receptor nuclear que se activa cando se une a el unha hormona tiroide. Os TRs actúan como factores de transcrición, que afectan a regulación da transcrición de xenes. Estes receptores tamén teñen efectos non xenómicos que orixinan a activación dun segundo mensaxeiro e a correspondente resposta celular.

 Estrutura 
Os TRs conteñen catro dominios. Dous deles, o dominio de unión ao ADN (DBD) e o dominio bisagra, están implicados na capacidade do receptor de unirse a elementos de resposta a hormonas (HREs). Os TRs tamén teñen un dominio de unión a ligando (LBD) que é o que lles permite unirse ás hormonas tiroides con alta afinidade. O cuarto dominio é un dominio de transactivación por medio do cal o receptor se une a outros factores de transcrición.

 Función 
Os receptores de hormona tiroide son fundamentais para a regulación do metabolismo, ritmo cardíaco, e desenvolvemento dos organismos.

Eses receptores están característicamente asociados cos receptores do ácido retinoico (RXR), formando con eles heterodímeros. Na súa forma inactivada, o TR inhibe a transcrición de xenes cando se unen a el correpresores. Isto engade un nivel adicional de regulación a un proceso que xa está estritamente regulado. Cando están activados, estes receptores asócianse con outros activadores e inician a transcrición de xenes. Os TRs están tamén implicados na viabilidade celular, e crese que teñen outros efectos non xenómicos que se están a investigar actualmente.

 Mecanismo de acción 

As hormonas tiroides son transportadas á célula por medio dun transportador. Unha vez dentro da célula, a hormona pode ter efectos xenómicos e non xenómicos. A vía de sinalización xenómica inflúe directamente na transcrición de xenes e, polo tanto, acaban influíndo na intensidade da tradución do produto, mentres que a vía non xenómica supón cambios celulares máis rápidos, algúns dos cales tamén regulan a expresión xénica, pero por medio dunha sinalización máis indirecta.

 Vía de sinalización xenómica 
Os receptores de hormona tiroide regulan a expresión xénica ao unirse co elementos de resposta a hormonas (HREs) no ADN xa sexa como monómeros, como heterodímeros con outros receptores nucleares, ou como homodímeros. A dimerización con diferentes receptores nucleares causa a regulación de diferentes xenes. O receptor de hormona tiroide interacciona co receptor X retinoide (RXR), un tipo de receptor nuclear de ácido retinoico. Os heterodímeros TR/RXR son as formas transcricionalmente activas do TR.

 Receptores do ácido retinoico 

Os receptolres de ácido retinoico están localizados no núcleo e comunmente forman complexos con receptores de hormonas esteroides para regular a produción de produtos xénicos esenciais. Os receptores de ácido retinoico únense a correpresores en ausencia do seu ligando, o ácido retinoico, o cal é formado no metabolismo da vitamina A. Os receptores X retinoides (RXRs) son activados ao unírense ao ácido 9-cis-retinoico, un isómero específico do ácido retinoico. Outros receptores do ácido retinoico son menos específicos e permiten que se unan a eles outros isómeros do ácido retinoico con afinidades similares.

Unha vez que os RXRs se unen ao ligando, sofren cambios conformacionais que reducen a súa afinidade polos correpresores, permitíndolles atraer coactivadores ao sitio de transcrición. Unha vez están presentes todos os cofactores necesarios, a presenza do dominio de unión ao ADN permite a unión a elementos de resposta, iniciando a transcrición de xenes. Debido ao seu papel na regulación xénica, os estudos realizados mostraron que estes receptores son necesarios para o crecemento e desenvolvemento.

 Regulación dos produtos xénicos 
En ausencia da hormona, o TR forma un complexo con proteínas correpresores como o correpresor de receptor nuclear 1 (N-CoR) e o correpresor de receptor nuclear 2 (N-CoR2). Aínda que estes cofactores estean presentes, o TR únese a elementos de resposta a hormonas (HREs) nun estado transcricionalmente inactivo. Esta inhibición da transcrición do xene permite a regulación estreita de produtos xénicos. A unión da hormona tiroide ten como resultado un cambio conformacional na hélice 12 do dominio de transactivación do TR, o cal despraza os correpresores do complexo receptor/ADN. Recrútanse as proteínas coactivadoras, formando un complexo ADN/TR/coactivador. Un coactivador que é recrutado ao sitio é o coactivador de receptor nuclear 1 (NCoA-1). Recrútase tamén a ARN polimerase ao sitio e esta transcribe augas abaixo o ADN formando un ARN mensaxeiro (ARNm). O ARNm xerado é despois traducido ás correspondentes proteínas. Os produtos proteicos deste proceso causan os cambios na función celular observados en presenza de hormonas tiroides.

 Vía de sinalización non xenómica 

miniatura|450px|Exemplos das vías xenómica e non xenomica das hormonas tiroides
Os efectos non xenómicos son máis rápidos que os xenómicos porque non necesitan da transcrición e a tradución, dous procesos moi precisos e que levan moito tempo. Inicialmente a maioría dos científicos supoñían que nos efectos non xenómicos os mediadores eran receptores non nucleares, mais agora hai unha cantidade crecente de probas de que nos efectos non xenómicos os mediadores no citoplasma son os tradicionais receptores nucleares. Por exemplo, o TR-α1 (unha isoforma específica do TR) foi ligado coa viabilidade celular, a cal se hipotetiza implica un aumento na concentración de GMP cíclico (GMPc) por medio dun mecanismo descoñecido, e a activación correspondente da proteína quinase G.

Outros efectos no xenómicos observados son a regulación do metabolismo mitocondrial, a estimulación da captación de glicosa, a alteración da organización do citoesqueleto, a regulación da concentración de bombas de ións na membrana, e a regulación da osteoxénese. Desafortunadamente, non se proporcionaron mecanismos moleculares específicos para estas vías de sinalización non xenómicas, así que non se realizou unha comprobación da importancia relativa da sinalización xenómica e non xenómica feita polos receptores nucleares usando mutacións específicas que eliminen selectivamente unha acción ou a outra. Porén, máis recentemente, identificouse un mecanimo molecular específico para a sinalización do TR-β a través da PI3 quinase, o cal permitiu obter evidencias xenéticas da implicación da sinalización do TR-β a través da PI3 quinase no desenvolvemento do cerebro e no metabolismo, dous dos efectos fisiolóxicos primarios da acción das hormonas tiroides.

 Isoformas 
Hai dúas grandes clases do receptor de hormona tiroide, que son: alfa e beta. A localización destes subtipos, resumidos na Táboa 1, é en gran medida dependente do empalme alternativo transcricional. Os xenes dos cromosomas 3 (xene THRB) e 17 (THRA) son transcritos orixinando produtos xénicos c-erbA. Debido a este empalme ou splicing orixínase a produción de diferentes isoformas. Existen tres isoformas variantes de empalme do TR-α procedentes do xene THRA e tres isoformas do TR-β orixinadas polas variantes de empalme procedentes do xene THRB. Destas variantes, a hormona tiroxina (ou tetraiodotironina) só se pode unir a catro delas: TR-α1, TR-β1, TR-β2 e TR-β3.

+Táboa 1. Tipos de isoformas do TR e expresiónIsoformaLocalización común da expresiónTR-α1amplamente expresado; alta expresión nos músculos cardíaco e esquelético, graxa marrón e ósoTR-α2amplamente expresado; alta expresión no músculo esquelético, cerebro e rilesTR-α3amplamente expresado; alta expresión no músculo esquelético, cerebro e rilesTR-β1amplamente expresado; predominantemente no cerebro, fígado e rilesTR-β2primariamente na retina, hipotálamo, pituitaria anterior e cócleaTR-β3(sen datos)

 Ligamento con enfermidades 

Certas mutacións no receptor de hormona tiroide están asociadas coa resistencia a hormonas tiroides. A diagnose clínica da síndrome de resistencia a hormonas tiroides depende da localización da resistencia, a cal pode estar localizada na glándula pituitaria, tecidos periféricos ou ambos. Aos pacientes que presentan resistencia en ambos os tipos de tecidos diagnostícaselles resistencia a hormonas tiroides global. Observáronse clinicamente mutacións en ambos os xenes TR, mais estas son moito máis comúns no xene THRB.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 
 Resumo en vivo.colostate.edu 


1