Factor D do complemento

O factor D do complemento (, convertase proactivadora de C3, properdina factor D esterase, factor D (complemento), factor D, CFD, adipsina) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene CFD do cromosoma 19.EntrezGene 1675 O factor D intervén na vía alternativa do sistema do complemento, onde corta o factor B.

 Función 

A proteína codificada polo xene CFD é un membro da familia da tripsina de serina proteases segregado polos adipocitos á circulación sanguínea. A proteína é un compoñente da vía alternativa do complemento coñecida principalmente polo seu papel na supresión humoral de axentes infecciosos. Finalmente, a proteína codificada ten un alto nivel de expresión nas graxas, o que indica que o tecido adiposo ten un papel na bioloxía do sistema inmunitario.

miniatura|500px|Vía alternativa. ( 4. é o factor D cortando B dando Bb e Ba)

O factor D é unha serina protease que estimula o transporte de glicosa para a acumulación de triglicéridos nas células adiposas e inhibe a lipólise.

 Importancia clínica 

O nivel de factor D diminúe en pacientes obesos. Esta redución pode deberse á alta actividade ou resistencia, pero a causa exacta non se coñece completamente.

 Estrutura 
Todos os membros da familia da quimotripsina de serina proteases teñen estruturas moi similares.  En todos os casos, incluíndo o factor D, presentan dous dominios de barril β antiparalelos nos que cada barril contén seis febras β coa mesma topoloxía en todos os encimas. A maior diferenza na estrutura do esqueleto da molécula entre o factor D e as outras serina proteases da familia da quimiotripsina está nos bucles da superficie que conectan os elementos estruturais secundarios. O factor D adopta diferentes conformacións dos principais residuos para a unión do substrato e catalíticos atopados característicamente na familia da quimotripsina. Estas características suxiren que a actividade catalítica do factor D non é posible a non ser que un realiñamento induza os cambios conformacionais.

 Mecanismo de acción 
O factor D é unha serina protease presente no sangue e tecidos coa secuencia activa pero coa conformación activa autoinhibida. O único substrato natural coñecido do factor D é o factor B, e o corte do enlace escindible Arg234-Lys235 do factor B orixina dous fragmentos de factor B, Ba e Bb. Antes de que poida acontecer o corte do enlace escindible no factor B, o factor B debe primeiro unirse a C3b antes de formar o complexo C3bB. Propúxose que este cambio conformacional do factor B neste complexo C3bB permite que o factor B se axuste ao do sitio de unión do factor D.

A tríade catalítica do factor D está composta por Asp102, His57 e Ser195. Outros compoñentes clave do factor D son unha ponte salina Asp189-Arg218 que estabiliza un bucle autoinhibitorio (residuos de aminoácidos 212 a 218) e His57 da cadea lateral na conformación non canónica. Na súa forma inhibida o bucle autoinhibitorio impide o acceso do factor B ao factor D. Cando á conformación autoinhibida do factor D se lle aproxima o complexo C3bB, o C3bB dispraza a ponte salina do factor Factor D e orixínase unha nova ponte salina entre a Arg234 do factor B e a Asp189 do factor D. O desprazamento da ponte salina do factor D causa un realiñamento do bucle autoinhibitorio e unha rotación da cadea lateral da histidina do sitio activo, creando a forma canónica do factor D. A rotura do enlace escindible do factor B ocorre entón, liberando o fragmento Ba e formando o C3bBb, a convertase de C3 da vía alternativa.

 miniatura|300px|upright|A conformación non canónica do factor  D é inhibida polo bucle autoinhibitorio (azul). A ponte salina Asp-Arg (cadeas laterais púrpura e laranxa, respectivamente) estabiliza o bucle autoinhibitorio. A tríade catalítica móstrase en verde. miniatura|300px|upright|A conformación canónica do factor D non é autoinhibida. A ponte salina Asp-Arg (cadeas laterais púrpura e laranxa, respectivamente) foi desprazada resultando nun cambio no bucle autoinhibitorio (azul). A tríade catalítica móstrase en verde.

 Regulación 
O factor D sintetízase en parte no fígado, pero a súa maior fonte son os adipocitos. A proforma do factor D que se segrega é cortada por MASP-3 para formar a secuencia activa que circula polo corpo. O factor D ten unha especificidade de substrato extremadamente alta, e como resultado non se coñecen inhibidores naturais no corpo. Con todo, a maior parte do factor D permanece na súa forma autoinhibida que limita o acceso do substrato ao sitio catalítico. O factor D ten un peso molecular de 23,5 kD e está presente nunha concentración de 1,8 mg/L de sangue en persoas sas. A taxa de síntese deste factor é de aproximadamente 1,33 mg/kg/día, e a maior parte do factor D elimínase a través dos riles despos do catabolismo nos túbulos proximais despois da reabsorción. O efecto neto é unha alta taxa metabólica fraccional do 60 % por hora. En pacientes cunha función renal normal, non se detecta factor D na urina. Porén, en pacientes con doenzas renais, hai niveis elevados de factor D. A vía alternativa pode funcionar mesmo a baixos niveis de factor D, e as deficiencias nos niveis de factor D son raras.

 Papel en enfermidades 

Unha mutación puntual ten como resultado a substitución dun codón para a serina (Ser42 na forma con metionina non procesada do factor D) por un codón (TAG) no xene do factor D no cromosoma 19 foi documentado como causa da deficiencia do factor D. A deficiencia do factor D pode causar un incremento da susceptibilidade a infeccións bacterianas, concretamente infeccións por Neisseria. O modo de herdanza da deficiencia do factor D é autosómica recesiva, e os individuos cunha mutación que afecta só un alelo poden non ter a mesma susceptibilidade a infeccións recorrentes. Nun paciente con infeccións rocorrentes, conseguiuse unha mellora completa nesta condición ao administrar factor D purificado.

Entre as enfermidades nas que hai unha activación excesiva do complemento está a hemoglobinuria nocturna paroxística, e os inhibidores do factor D poden ser útiles no tratamento desta doenza. Están desenvolvéndose para o tratamento desta hemoglobinuria pequenas moléculas inhibidoras do factor D, e unha destas pequenas moléculas inhibidoras chamada ACH-4471 mostrou ser prometedora en ensaios clínicos en fase 2 cando se combinaba con eculizumab. Os pacientes tratados con inhibidores do factor D deben ser inmunizados contra infeccións para evitar infeccións recorrentes como en pacientes con deficiencia en factor D.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 


Categoría:Sistema do complemento
Categoría:Hidrolases