C3a (complemento)

O compoñente do complemento C3a ou C3a é unha proteína do sistema do complemento da inmunidade innata, que se orixina polo corte do compoñente do complemento 3 (C3); o outro fragmento que se forma é C3b. C3a é unha anafilotoxina de 77 residuos de aminoácidos que se une ao receptor de C3a (C3aR), un receptor acoplado á proteína G de clase A. Xoga un importante papel na resposta inmunitaria.

As moléculas de C3a inducen respostas por medio do receptor acoplado á proteína G C3aR. Igual que outras anafilotoxinas, C3a é regulado polo corte da súa arxinina carboxi-terminal, que ten como resultado unha molécula cunha función inflamatoria máis reducida (C3a desarxinina ou C3a desArg).

C3a é un efector do sistema de complemento cunha variedade de funcións como a activación e supervivencia de células T, a estimulación da anxioxénese, a quimiotaxe, a desgranulación de mastocitos, e a activación de macrófagos. Demostrouse que ten respostas tanto proinflamatorias coma antiinflamatorias, e a súa actividade pode contrarrestar os efectos proinflamatorios do C5a.

Investigacións en fase inicial en ratos demostraron que é un tratamento efectivo despois dun accidente cerebrovascular e futuras investigacións terán que determinar se ten unha posible aplicación nos humanos.Anna Stokowska, Markus Aswendt, Daniel Zucha, Stephanie Lohmann, Frederique Wieters, Javier Morán Suarez, Alison L. Atkins, YiXian Li, Maria Miteva, Julia Lewin, Dirk Wiedermann, Michael Diedenhofen, Åsa Torinsson Naluai, Pavel Abaffy, Lukas Valihrach, Mikael Kubista, Mathias Hoehn, Milos Pekny, and Marcela Pekna, Complement C3a treatment accelerates recovery after stroke via modulation of astrocyte reactivity and cortical connectivity, Journal of Clinical Investigation, 30 de marzo de 2023

 Estrutura 

 C3a 
C3a é unha proteína de 77 residuos de aminoácidos fortemente básica e moi catiónica cunha masa molecular duns 10 kDa. Os residuos 17-66 forman tres hélices antiparalelas e teñen tres pontes disulfuro, o cal lle dá estabilidade. O N-terminal forma unha cuarta estrutura helicoidal flexible, mentres que o C-terminal é desordenado. C3a ten un proceso regulador e estrutura homóloga ao C5a co cal comparte un 36 % da súa identidade de secuencia.

 Receptor 
C3a induce unha resposta inmunolóxica por medio dun receptor acoplado á proteína G de 482 residuos chamado  receptor de C3a (C3aR). O C3aR é estruturalmente homólogo a C5aR, mais contén un dominio extracelular con máis de 160 aminoácidos. Os sitios de unión específicos para as interaccións entre C3a e C3aR son descoñecidos, pero demostrouse que cómpre que se produza a sulfatación da tirosina 174, un dos aminoácidos do domino extracelular, para que se una C3a. Tamén se demostrou que o N-terminal de C3aR non é necesario para a unión do ligando.

 Formación 
A formación de C3a ocorre pola activación e clivaxe do compoñente do complemento 3 nunha reacción catalizada pola convertase de C3. Hai tres vías de activación, cada unha das cales leva á formación de C3a e C3b, o cal está implicado na opsonización do antíxeno. Ademais de na vía alternativa do complemento, que está constantemente activa, a formación de C3a é causada tamén pola infección patoxénica.

 Vía clásica 
A vía clásica da activación do complemento iníciase cando o complexo C1, constituído polas serina proteases C1r e C1s, recoñece a rexión Fc dos anticorpos IgM ou IgG unidos a un patóxeno. O C1q funciona como mediador da vía clásica ao activar o complexo C1, que corta C4 e C2 en fragmentos máis pequenos (C4a, C4b, C2a e C2b). C4a e C2b forman C4bC2b, tamén coñecido como convertase de C3.

 Vía da lectina 
A vía da lectina é activada cando os receptores de recoñecemento de padróns, como a lectina que se une ao manano ou as ficolinas, recoñecen e únense a padróns moleculares asociados a patóxenos do antíxeno, incluíndo azucres. Estes receptores unidos despois acompléxanse con serina proteases asociadas a lectinas que se unen á manosa (MASPs), que teñen unha actividade proteolítica similar ao do complexo C1. Os MASPs clivan C4 e C2, e como resultado fórmase a convertase de C3.

 Vía alternativa 
A vía alternativa da activación do complemento éstá sempre activa a baixo nivel no plasma sanguíneo por un proceso chamado "marcha ao ralentí", na cal C3 hidrolízase espontaneamente na súa forma activa, C3(H2O). Esta activación induce un cambio conformacional no dominio tioéster de C3(H2O) que permite que se una a unha proteína plasmática chamada factor B. Este complexo é despois clivado polo factor D, unha serina protease, para formar C3b(H2O)Bb, ou convertase de C3 en fase fluída. Este complexo ten a capacidade de catalizar a formación de C3a e C3b despois de unirse á properdina, unha proteína globular, e é estabilizado.

 Funcións 

As anafilotoxinas son pequenos péptidos do complemento que inducen respostas proinflamatorias nos tecidos. C3a ten principalmente un papel nas respostas inmunitarias innatas e adaptativas como unha anafilotoxina, moderando e activando múltiples vías inflamatorias.

 Papel na inmunidade innata 
As funcións de C3a na inmunidade innata, despois de unirse a C3aR, inclúen o incremento da vasodilatación por medio da contracción endotelial, incremento da permeabilidade vascular e a desgranulación de histamina en basófilos e mastocitos, indución da explosión respiratoria e a conseguinte degradación dos patóxenos polos neutrófilos, macrófagos, e eosinófilos e a regulación da migración de proteínas de eosinófilo catiónicas, adhesión e produción. C3a tamén pode xogar un papel na quimiotaxe de mastocitos e eosinófilos, pero C5a é un quimioatractor máis potente.

Tradicionalmente pensábase que exercía un papel estritamente proinflamatorio, pero investigacións recentes atoparon que C3a pode tamén funcionar contra C5a exercendo un efecto antiinflamatorio. Ademais, a migración e desgranulación dos neutrófilos pode suprimirse e presenza de C3a.

 Papel na inmunidade adaptativa 

C3a tamén desempeña un importante papel na inmunidade adaptativa, moderando a produción e proliferación de leucocitos. C3a ten a capacidade de regular a produción nas células B e monocitos de IL-6 e TNF-α, e a C3a humana suaviza a resposta inmune policlonal pola regulación da produción de moléculas nas células B dependente de dose. A sinalización de C3aR nas vías CD28 e CD40L de células presentadoras de antíxenos tamén xoga un papel na proliferación e diferenciación de células T. C3aR é necesario para a xeración de células TH1 e regula a expresión de IL-10 en células TH1, mentres que a ausencia de C3aR activo en células dendríticas regula á alza a produción de células T reguladoras. A ausencia de C3 tamén fai decrecer a expresión do receptor de IL-2 en células T.

 Regulación 

 Regulación da activación do complemento 
Os niveis do complemento son regulados moderando a formación de convertase e a actividade encimática. A convertase de C3 está regulada primariamente polos niveis de C3b e C4b activos. O factor I, unha serina protease activada por cofactores, pode clivar C3b e C4b, impedindo así a formación da convertase. A actividade da convertase de C3 é tamén regulada sen a activación de C3b, por medio de proteínas de control do complemento, incluíndo os factores aceleradores da descomposición que funcionan acelerando a vida media da convertase de C3 e evitan a formación da convertase.

 Desactivación 
C3a, como outras anafilotoxinas, ten un residuo de arxinina C-terminal. A carboxipeptidase B do soro, unha protease, cliva o residuo de arxinina de C3a, formando o derivado desArg de C3a, tamén coñecido como proteína estimulante da acilación (ASP). A diferenza de C5a desArg, esta versión de C3a non ten actividade proinflamatoria. Porén, a ASP funciona como hormona no tecido adiposo, moderando o traslado de ácidos graxos aos adipocitos e a síntese de triglicéridos. Ademais, observouse que a ASP regula á baixa a resposta inmune policlonal do mesmo xeito que o fai C3a.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 C3b - o outro fragmento de C3 que se forma durante o corte
 C3
 iC3b

 Ligazóns externas 
 http://www.merck.com/mmpe/sec13/ch163/ch163d.html

Categoría:Sistema do complemento