HCONDELs

Os hCONDELs son rexións de delecións no xenoma humano que conteñen secuencias que están  moi conservadas entre entre especies estreitamente emparentadas. Case todas estas delecións atópanse en rexións que realizan funcións non codificantes. Estas representan unha nova clase de secuencias reguladoras e puideron ter xogado un importante papel no desenvolvemento de caracteres e comportamentos específicos que distinguen entre si organismos estreitamente emparentados.

 Nomenclatura 
O grupo de CONDELs dun determinado organismo especifícase usando un prefixo como primeira letra diante de  CONDELs simbolizando o organismo de que se trate. No caso dos humanos é hCONDELs, mentres que os mCONDELs refírense ao rato (mouse en inglés) e os cCONDELs ao chimpancé.

Identification of CONDELs
O termo hCONDEL empezou a usarse en 2011 nun artigo na revista Nature de McLean et al. sobre unha análise comparativa de xenomas completos. Isto implicaba identificar primeiro un subconxunto de 37.251 delecións humanas (hDELs) por medio de comparacións por pares dos xenomas do chimpancé e o macaco. As secuencias dos chimpancés altamente conservadas noutras especies foron despois identificadas por un aliñamento por pares de secuencias do chimpancé, o macaco, o rato e a galiña con BLASTZ, seguido do aliñamento múltiple dos aliñamentos por pares feito con MULTIZ. Buscáronse as secuencias altamente conservadas do chimpancé no xenoma humano usando BLAT para identificar rexións conservadas non presentes en humanos. Isto serviu para identificar 583 rexións de delecións que foron entón denominadas hCONDELs. 510 destes hCONDELs identificados foron despois validados computacionalmente e 39 deles foron validados pola reacción en cadea da polimerase (PCR).

 Características 
Os hCONDELs dos humanos abranguen aproximadamente o 0,14 % do xenoma do chimpancé. O número de hCONDELs identificados actualmente usando o método de comparación de xenoma completo é de 583; porén, a validación destas rexións preditas de delecións polos métodos de reacción en cadea da polimerase produce 510 hCONDELs. Os restantes hCONDELs ata os 583 son falsos positivos ou xenes non existentes. Os hCONDELs foron confirmados por PCR e viuse que un 88 % deles se perderan no borrador analizado do xenoma do home de Neanderthal. Como media, os hCONDELs eliminan aproximadamente unhas 95 pares de bases (bp) de secuencias altamente conservadas do xenoma humano. O tamaño medio deste 510 CONDELs validados é dunhas 2.804 bp, e observouse un rango variado de lonxitudes das delecións características. Outra característica salientable dos hCONDELs (e outros grupos de CONDELs identificados, como os do rato e chimpancé) é que tenden a estar nesgados especificamente cara a rexións pobres en GC. As simulacións mostran que os hCONDELs están enriquecidos preto dos xenes implicados na sinalización de receptores hormonais e de función neural, e preto de xenes que codifican os dominios do conxunto C2 de inmunoglobulina similares ao dominio de fibronectina tipo  III ou ao CD80.

 Efecto nos humanos 
 Perda de ácidos siálicos 
Dos 510 hCONDELs identificados, só unha destas delecións perdera unha secuencia de 92 bp que formaba parte dunha rexión codificante de proteínas na secuencia humana. A deleción que afecta a esta rexión codificante en humanos ten como resultado unha mutación por desprazamento do marco de lectura no xene CMAH que codifica a proteína similar á citidina monofosfato-ácido N-acetilneuramínico hidroxilase, un encima que intervén na produción de ácido N-glicolilneuramínico, un tipo de ácido siálico. Os ácidos siálicos teñen un papel esencial nas vías de sinalización celular e procesos de interaccións. A perda deste xene explica os niveis indetectables de ácido siálico en humanos pero está moi presente en tecidos e fluídos corporais de ratos, porcos, chimpancés e outros mamíferos e pode proporcionar coñecementos sobre a historia evolutiva humana.

Os mecanismos e momento de aparición dos hCONDELs non se comprenden completamente pero, dado que as secuencias non codificantes conservadas exercen unha importante función no desenvolvemento por medio da regulación de xenes, e pérdense en rexións de delecións, espérase que a súa perda en hCONDELs orixine consecuencias no desenvolvemento que se poden observar en caracteres específicos humanos. En experimentos de hibridación in situ feitos por Mclean et al. por fusión de construtos de rato unidos a un promotor basal con expresión de LacZ  para hCONDELs situados preto do locus do receptor de andróxenos e a detención do crecemento e para o locus da proteína GADD45 gamma inducible por danos no ADN  (GADD45G) suxiren un papel en delecións que afectan secuencias reguladoras en humanos.

 Perda de vibrisas e espiñas do pene 
Un hCONDEL localizado no locus do xene do receptor de andróxenos (AR) pode ser responsable da perda dos bigotes sensitivos (vibrisas) e das espiñas do pene en humanos en comparación cos seus parentes próximos, incluído o chimpancé.Hill, W.C.O. Note on the male external genitalia of the chimpanzee. Proc.Zool.Soc. Lond. 116, 129–132 (1946) O hCONDEL de 60.7kb que está localizado preto do locus do receptor de andróxenos é o responsable de eliminar unha secuencia de 5 kb que codifica un amplificador (enhancer) do locus do receptor de andróxenos. Usando un construto de rato con expresión de LacZ mostraron a localización desta rexión hCONDEL (o amplificador de AR) no mesénquima dos folículos das vibrisas e as células do mesoderma dos órganos peneanos.

 Expansión do tamaño do cerebro 
Moitos hCONDELs están localizados arredor de xenes que se expresan durante a neuroxénese cortical. Un hCONDEL de 3.181 bp que está localizado preto do xene GADD45G elimina un sitio de unión ao amplificador p300 específico do prosencéfalo. A eliminación desta rexión, que se sabe funciona como supresora, incrementa especificamente a proliferación da zona subventricular do septo. A perda desta rexión amplificadora da zona subventricular nun hCONDEL pode proporcionarnos unha mellor comprensión do papel dos cambios na secuencia de ADN que puideron ter como resultado a evolución do cerebro humano e pode servir para entendermos mellor a evolución humana.

 Notas 

Categoría:Xenética humana
Categoría:Evolución humana