Ferroquelatase

A ferroquelatase, chamada con maior precisión protoporfirina ferroquelatase (EC 4.98.1.1; nome sistemático protohemo ferro-liase (formadora de protoporfirina)), é un encima codificado en humanos polo xene FECH do cromosoma 18. A ferroquelatase cataliza o oitavo e último paso da biosíntese do hemo, convertendo a protoporfirina IX en hemo B. Cataliza a reacción:
protohemo + 2 H+ = protoporfirina + Fe2+
esquerda|450px

 Función 
miniatura|350px|Resumo da biosíntese do hemo B. Nótese que algunhas reaccións ocorren no citoplasma e outras nas mitocondrias (amarelo)
A ferroquelatase cataliza a inserción de ferro ferroso na protoporfirina IX na vía de biosíntese do hemo para formar o hemo B. O encima está localizado no lado que dá á matriz da membrana mitocondrial interna. A ferroquelatase é o membro mellor coñecido dunha familia de encimas que engade catións de metais divalentes a estruturas tetrapirrol. Por exemplo, a magnesio quelatase engade magnesio á protoporfirina IX no primeiro paso da biosíntese de bacterioclorofila.

O hemo B é un cofactor esencial en moitas proteínas e encimas. En concreto, o hemo B xoga un papel clave como transportador de oxíxeno na hemoglobina dos glóbulos vermellos e na mioglobina das células do músculo. Ademais, o hemo B atópase no citocromo b, un compoñente clave da Q-citocromo c oxidorredutase (complexo III) na fosforilación oxidativa.

 Estrutura 
A ferroquelatase humana é un homodímero composto por cadeas polipeptídicas de 359 aminoácidos. Ten un peso molecular total de 85,07 kDa. Cada subunidade está composta de cinco rexións: unha secuencia de localización mitocondrial, o dominio N-terminal, dous dominios pregados e unha extensión C-terminal. Os residuos 1–62 forman un dominio de localización mitocondrial que é cortado nunha modificación postraducional. Os dominios pregados conteñen un total de 17 hélices α e follas β. A extensión C-terminal contén tres dos catro residuos de cisteína (Cys403, Cys406, Cys411) que coordinan os grupos de ferro-xofre (2Fe-2S) catalíticos. O cuarto residuo de cisteína coordinante está no dominio N-terminal (Cys196).

O peto activo da ferroquelatase consta de dous "beizos" hidrófobos e un interior hidrófilo. Os beizos hidrófobos, constan dos residuos moi conservados 300–311, están orientados cara á membrana mitocondrial interna e facilitan o paso do substrato pouco soluble protoporfirina IX e do produto hemo pola membrana. O interior do peto do sitio activo contén unha superficie ácida moi conservada que facilita a extracción de protóns da protoporfirina. Os residuos de histidina e aspartato situados a uns 20 ángstroms do centro do sitio activo no lado que dá á matriz mitocondrial do encima coordinan a unión do metal.

 Mecanismo 
miniatura|A protoporfirina IX cos aneis pirrólicos indicados con letras.

O mecanismo da metalización da protoporfirina humana segue investigándose. Moitos investigadores hipotetizaron unha distorsión do macrociclo de porfirina como acontecemento clave para a catálise. Os investigadores que estudaron a ferroquelatase de Bacillus subtilis propoñen un mecanismo para a inserción de ferro na protoporfirina no cal o encima agarra fortemente os aneis B, C e D mentres que dobra o anel A uns 36°. Como normalmente sería plano, esta distorsión expón o par solitario de electróns do nitróxeno do anel A ao ión Fe+2. Posteriores investigacións revelaron unha distorsión de 100° na protoporfirina unida á ferroquelatase humana. Un residuo de histidina moi conservado (a His183 en B. subtilis, a His263 en humanos) é esencial para determinar o tipo de distorsión, así como para actuar como aceptor de protóns inicial da protoporfirina. Os residuos aniónicos forman unha vía para facilitar o movemento de protóns fóra da histidina catalítica. A frataxina funciona como chaperona que leva ferro ao lado que dá á matriz da ferroquelatase, onde os residuos de aspartato e histidina de ambas as proteínas coordinan a transferencia do ferro á ferroquelatase. Dous residuos de arxinina e tirosina no sitio activo (Arg164, Tyr165) poden realizar a metalización.
miniatura|Sitio activo da feroquelatse co substrato protoporfirina IX en verde. Os residuos mostrados son: grupos hidrófobos que sosteñen a protoporfirina IX (en amarelo), vía de transferencia do protón aniónico (azul escuro), residuos de metalización (ciano), histidina catalítica (vermello).

 Importancia clínica 

Os defectos na ferroquelatase xeran unha acumulación de protoporfirina IX, causando a protoporfiria eritropoética. A enfermidade pode ser o resultado de diversas mutacións no xene FECH, a maioría das cales se comportan de maneira autosómica dominante cunha baixa penetrancia clínica. Clinicamente, os pacientes con protoporfiria eritropoética presentan un conxunto de posibles sintomas que van desde seren asintomáticos a teren unha fotosensibilidade extremadamente dolorosa. En menos do 5 % dos casos a acumulación de protoporfirina no fígado ten como resultado a colestase (bloqueo do fluxo de bile do fígado ao intestino delgado) e a insuficiencia hepática terminal.

En casos de envelenamento por chumbo, o chumbo inhibe a actividade da ferroquelatase, en parte orixinando porfiria.

 Interaccións 

A ferroquelatase interacciona con moitos outros encimas que interveñen na biosíntese do hemo, no catabolismo e no transporte, entre os que está a protoporfirinóxeno oxidase, a 5-aminolevulinato sintase, a ABCB10, a ABCB7, a succinil-CoA sintetase, e a mitoferrina-1. Moitos estudos suxeriron a existencia dun complexo oligomérico que permite a canalización do substrato e a coordinación do metabolismo global do ferro e da porfirina na célula. A N-metilmesoporfirina (N-MeMP) é un inhibidor que compite coa protoporfirina IX e pénsase que é un análogo do estado de transición. Como tal, a N-MeMP utilizouse amplamente como ligando estabilizante para a determinación da estrutura por cristalografía de raios X. A frataxina actúa como chaperona de Fe+2 e forma complexo coa ferroquelatase no seu lado que dá á matriz mitocondrial. A ferroquelatase pode tamén inserir outros ións metálicos divalentes na protoporfirina. Algúns ións, como o Zn+2, Ni, e Co forman outras  metaloporfirinas, mentres que ións de metais pesados como o Mn, Pb, Hg e Cd inhiben a liberación do produto despois da metalización.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Liase
 Protoporfitria eritropoética
 Sirohidroclorina ferroquelatase
 Protoporfirina de cinc

 Bibliografía 


















 Ligazóns externas 
 UMichOPM Orientation of Proteins in Membranes - Ferrochelatase


Categoría:Liases
Categoría:Proteínas periféricas de membrana
Categoría:Xenes do cromosoma 18