Anexina

As anexinas (/ks/) son un grupo de proteínas celulares. Atópanse principalmente en organismos eucariotas (animais, plantas e fungos).

En humanos, as anexinas atópanse dentro das células. Porén, algunhas anexinas (anexina A1, anexina A2 e anexina A5) poden ser segregadas desde o citoplasma ao ambiente externo celular, como ao sangue. 

As anexinas tamén se coñecen como lipocortinas. As lipocortinas ou anexinas suprimen a fosfolipase A2. Un incremento da expresión do xene que codifica a anexina-1 (lipocortina-1) é un dos mecanismos polos cales os glicocorticoides (como o cortisol) inhiben a inflamación.A. D. Taylor, J. G. Philip, C. D. John, P. O. Cover, J. F. Morris, R. J. Flower, J. C. Buckingham, Annexin 1 (Lipocortin 1) Mediates the Glucocorticoid Inhibition of Cyclic Adenosine 3′,5′-Monophosphate-Stimulated Prolactin Secretion, Endocrinology, Volume 141, Issue 6, de xuño de 2000, Pages 2209–2219, https://doi.org/10.1210/endo.141.6.7512

 Introdución 

A familia de proteínas das anexinas non deixou de crecer desde que se informou da súa asociación coas membranas intracelulares por primeira vez en 1977. O recoñecemento de que estas proteínas eran membros dunha ampla familia chegou con comparacións das súas secuencias e das súas reactividades cruzadas con anticorpos. Un dos investigadores que as estudaron (Geisow) acuñou o nome anexina (annexin) pouco despois.

En 2002, identificáranse 160 proteínas anexinas en 65 especies de seres vivos. Os criterios para clasificar unha proteína como anexina son: ten que poder unirse a fosfolípidos cargados negativamente de maneira dependene do calcio e deben conter unha secuencia repetida de 70 aminoácidos chamada repetición de anexina. Varias proteínas constan de dominios de anexina xunto con outros dominios como os de xelsolina.

A estrutura básica dunha anexina está composta por dous dominios principais. O primeiro está localizado no extremo COOH terminal e chámase rexión “central” ou “core”. O segundo está localizado no extremo NH2 terminal e chámase rexión da “cabeza”. A rexión central consta dun disco en hélice alfa. O lado convexo deste disco ten sitios de unión ao calcio de tipo 2. Son importantes para permitir a interacción cos fosfolípidos na membrana plasmática. A rexión N-terminal está localizada no lado cóncavo da rexión central e é importante para proporcionar un sitio de unión para proteínas citoplasmáticas. Nalgunhas anexinas pode ser fosforilada e isto pode causar cambios de afinidade para o calcio na rexión central ou alterar a interacción de proteínas citoplasmáticas.

As anexinas son importantes en varios procesos celulares e fisiolóxicos como proporcionar un armazón de membrana, que é relevante para os cambios de forma da célula. Ademais, as anexinas están implicadas no tráfico e organización de vesículas, na exocitose, endocitose e tamén na formación de canles iónicas de calcio. As anexinas tamén se atoparon fóra da célula no espazo extracelular e foron ligadas coa fibrinólise, a coagulación do sangue, a inflamación e a apoptose.

O primeiro estudo para identificar as anexinas publicárono Creutz et al. (1978). Estes autores usaron glándulas adrenais bovinas e identificaron a proteína dependente de calcio que era responsable da agregación de gránulos entre si e á membrana plasmática. A esta proteína déuselle o nome sinexina, palabra que vén do grego “synexis”, que significa “encontro”.

 Estrutura 
Identificáronse varias subfamilias de anexinas baseándose en diferenzas estruturais e funcionais.  Porén, todas as anexinas comparten un tema organizacional común que implica dúas rexións distintas, unha parte central ou núcleo de anexina e unha porción amino terminal. A pare central de anexina está altamente conservada na familia da anexina, pero o N-terminal varía grandemente. A variabilidade do N-terminal é un construto físico para a variación entre subfamilias de anexinas.

A parte cenral de anexina de 310 aminoácidos ten catro repeticións de anexina, cada unha das cales composta por 5 hélices alfa. A excepción é a anexina A-VI que ten dous dominios de núcleo de anexina conectados por un enlazador flexible. A A-VI produciuse por duplicación e fusión de xenes para a A-V e a A-X. As caro repeticións de anexina producen unha proteína curvada e permiten diferenzas funcionais baseadas na estrutura da curva. O lado cóncavo do núcleo de anexina interacciona co N-terminal e os segundos mensaeiros citosólicos, mentres que o lado convexo da anexina contén sitios de unión ao calcio. Cada núcleo de anexina contén un sitio tipo II, tamén coñecido como sitio de unión ao calcio de tipo anexina; estes sitios de unión son a localización típica de interaccións de membrana iónicas. Porén, son posibles outros métodos de conexión a membrana.  Por exemplo, a A-V expón un residuo de triptófano cando se une ao calcio, que pode interaccionar con cadeas hidrocarbonadas da bicapa lipídica.

A estutura diversa do N-terminal confire especificidade á sinalización celular de anexina. En todas as anexinas pénsase que o N-terminal se sitúa dentro do lado cóncavo do núcleo de anexina e prégase separadamente do resto da proteína. A estrutura desta rexión pode dividirse en dúas grandes clases, os N-terminais curtos e longos. Un N-terminal curto, como o que ten a A-III, pode constar de 16 aminoácidos ou menos e viaxa ao longo do núcleo da proteína cóncavo interaccionando por medio de enlaces de hidróxeno. Os N-terminais curtos pénsase que estabilizan o complexo anexina para incrementaren a unión ao calcio e poden ser os sitios para modificacións postraducionais. Os N-terminais longos poden conter ata  40 residuos e teñen un papel máis complexo na sinalización de anexina. Por exemplo, na A-I o N-terminal prégase formando unha hélice alfa anfipática e insírese no núcleo da proteína, desprazando a hélice D de repetición de anexina III.  Porén, cando o calcio se une, o N-terminal é empurrado desde o núcleo de anexina por cambios conformacionais dentro da proteína. Polo tanto, o N-terminal pode interaccionar con outras proteínas, especialmente coa familia da proteína S-100, e inclúe sitios de fosforilación que permiten máis sinalización. A A-II pode tamén usar o seu longo N-terminal para formar un heterotrímero entre a proteína S100 e dúas anexinas periféricas. A diversidade estrutural das anexinas é o fundamento do rango funcional observado nestes mensaxeiros intracelulares complexos.

 Localización celular 
 Membrana 

As anexinas caracterízanse pola súa capacidade dependente do calcio de unirse a fosfolípidos cargados negativamente (é dicir a paredes de membrana). Están localizados só nalgunhas superficies de membranas dentro da célula, o cal sería evidencia dunha distribución heteroxénea do Ca2+ dentro da célula.

 Núcleos 
As especies de anexina (II, V, XI) atópanse dentro das membranas. A actividade de tirosina quinase incrementa as concentracións de anexinas II, V dentro do núcleo celular. A anexina XI está localizada predominantemente dentro do núcleo e está ausente dos nucléolos. Durante a profase, a anexina XI translócase á envoltura nuclear.

 Óso 
As anexinas son abundantes en vesículas da matriz ósea, e especúlase que xogan un papel na entrada de Ca2+ en vesículas durante a formación da hidroxiapatita do mineral do óso. Este asunto non foi estudado completamente, pero especulouse con que as anexinas poden estar implicadas no peche do colo da vesícula da matriz a medida que é endocitada.

 Papel no transporte de vesículas 
 Exocitose 

As anexinas desempeñan un papel na vía exocitótica, especificamente nas etapas finais, preto de ou na membrana plasmática. Atopáronse probas de que as anexinas ou proteínas similares a anexinas interveñen na exocitose en organismos inferiores, como o protozoo Paramecium. Por medio do recoñecemento de anticorpos, obtivéronse evidencias de que as proteínas similares a anexinas están implicados no posicionamento e adhesión de orgánulos secretores no organismo Paramecium.

A anexina VII foi a primeira anexina que se descubriu mentres se estaban investigando as proteínas que promoven o contacto e fusión de gránulos cromafíns. Porén, estudos in vitro mostraron que a anexina VII non promove a fusión de membranas, senón soamente a adhesión próxima entre elas.

 Endocitose 
As anexinas están implicadas no transporte e selección en eventos endocíticos. A anexina 1 é un substrato da tirosina quinase do receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR), que queda fosforilada no seu N-terminal cando se internaliza o receptor. Atopáronse secuencias únicas que teñen como diana o endosoma no N-terminal das anexinas I e II, que serían útiles para a escolla de vesículas endocíticas. As anexinas están presentes en varios procesos endocíticos. A anexina VI pénsase que está implicada nos eventos de formación de vesículas cubertas de clatrina, mentres que a anexina II participa tanto na internalización de ésteres do colesterol coma na bioxénese de endosomas multivesiculares.

 Armazón da membrana 
As anexinas poden funcionar como proteínas armazón para ancorar outras proteínas á membrana celular.  As anexinas ensámblanse como trímeros, e esta formación do trímero está facilitada polo influxo de calcio e a unión eficiente á membrana. Esta ensamblaxe de trímero é normalmente estabilizada por outros núcleos de anexina unidos a membrana que hai na veciñanza. Finalmente, ensámblanse suficientes trímeros de anexina e únense á membrana celular. Isto inducirá a formación de redes de anexina unida a membranas. Estas redes poden inducir a indentación e a evaxinación de vesículas durante un evento de exocitose.

Aínda que diferentes tipos de anexinas poden funcionar como armazóns de membrana, a anexina A-V é o armazón de anexina unida a membrana máis abondoso. A anexina A-V pode formar redes bidimensionais cando se une a unha unidade de fosfatidilserina da membrana. A anexina A-V é efectiva en estabilizar os cambios de forma da célula durante a exocitose e endocitose, así como outros procesos da membrana celular. Alternativamente, as anexinas A-I e A-II únense a unidades de fosfatidilserina e fosfatidilcolina da membrana celular, e atópanse con frecuencia formando agrupacións monocapa que carecen de forma definida.

Ademais, as anexinas A-I e A-II únense ao PIP2 (fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato) na membrana celular e facilitan a ensamblaxe da actina preto da membrana.
Máis recentemente, as funcións dos armazóns de anexina foron ligados con aplicacións médicas. Estas aplicacións foron descubertas en estudos in vivo en vermes Caenorhabditis elegans, nos que o camiño dun ovo fecundado se rastreaba ata a súa chegada ao útero. Despois de ser fecundado, o ovo debe entrar nunha canle que teñen eses animais cuxa apertura é cinco veces máis pequena que o diámetro do ovo. Unha vez que o ovo fecundado pasou pola abertura, crese que as anexinas promoven o pregamento da membrana de modo parecido a un acordeón para que a membrana estirada volva á súa forma orixinal. Aínda que isto foi descuberto na anexina NEX-1 de nematodos, crese que un mecanismo similar ten lugar en humanos e outros mamíferos.

 Organización e tráfico de membrana 
Varias anexinas teñen papeis activos na organización da membrana. A anexina A-II foi amplamente estudada neste aspecto e sábese que está moi implicada na organización dos lípidos da bicapa preto de sitios de ensamblaxe do citoesqueleto de actina. A anexina A-II pode unirse a PIP2 na membrana celular in vivo cunha afinidade de unión relativamente alta.

Ademais, a anexina A-II pode unirse a outros lípidos de membrana como o colesterol, e esta unión é posible debido ao influxo de ións calcio. A unión de anexina A-II a lípidos na bicapa orquestra a organización das balsas lipídicas na bicapa en sitios de ensamblaxe de actina. De feito, a propia anexina A-II é unha proteína que se une á actina e, polo tanto, pode formar unha rexión de interacción coa actina por medio das súas propiedades de actina filamentosa. Á súa vez, isto permite crear máis interaccións célula-célula entre monocapas de células como as epiteliais e endoteliais. Ademais da anexina A-II, a anexina A-XI tamén organiza as propiedades da membrana celular. A anexina A-XI crese que está moi implicada na última fase da mitose: a citocinese. Nesta fase as células fillas sepáranse unha da outra porque a anexina A-XI insire unha nova membrana que se pensa é necesaria para a abscisión. Sen a anexina A-XI, crese que as células fillas non se poden separar totalmente e poden sufrir apoptose.

 Importancia clínica 

 Apoptose e inflamación 
A anexina A-I parece ser unha das anexinas que intervén máis intensamente nas respostas antiinflamatorias. Despois dunha infección ou dano nos tecidos, a anexina A-I reduce a inflamación dos tecidos ao interaccionar con receptores para a anexina A-I de leucocitos. Á súa vez, a activación destes receptores funciona enviando os leucocitos ao sitio da infección para atacar a fonte da inflamación directamente. Como resultado, isto inhibe a extravasación dos leucocitos (especificamente dos neutrófilos) e regula á baixa a magnitude da resposta inflamatoria. Sen a intervención da anexina A-I na mediación da resposta, a extravasación dos neutrófilos é moi activa e empeora a resposta inflamatoria nos tecidos danados ou infectados.

A anexina A-I foi tamén implicada en mecanismos apoptóticos da célula. Cando se expresa na superficie dos neutrófilos, a anexina A-I promove mecanismos proapoptóticos. Alternativamente, cando se expresa na superficie da célula, a anexina A-I promove a eliminación por fagocitose de células que sufriron apoptose.

Ademais, a anexina A-I ten outras implicacións médicas no tratamento do cancro. A anexina A-I pode utilizarse como proteína da superficie celular marcadora dalgunhas formas de tumores que poden ser tratados con varias inmunoterapias con anticorpos contra a anexina A-I.

 Coagulación 
A anexina A-V é un actor principal en mecanismos da coagulación do sangue. Igual que outros tipos de anexinas, a anexina A-V pode expresarse tamén na superficie celular e pode funcionar formando cristais bidimensionais para protexer os lípidos da membrana celular e impedir a súa actuación nos mecanismos da coagulaión. desde o punto de vista médico, os fosfolípidos a miúdo poden recrutarse nas respostas autoinmunes, o que se observa principalmente en casos de perda do feto durante o embarazo. En tales casos, os anticorpos contra a anexina A-V destrúen a súa estrutura cristalina bidimensional e deixan de cubrir os fosfolípidos da membrana, facendo que queden dispoñibles para contribuír a varios mecanismos de coagulación.

 Fibrinólise 
Aínda que varias anexinas poden estar implicadas nos mecnismos da fibrinólise, a anexina A-II é a máis importante na mediación destas respostas. A expresión da anexina A-II na superficie da célula crese que serve como receptor do plasminóxeno, o cal funciona producindo plasmina. A plasmina inicia a fibrinólise degradando a fibrina. A destrución da fibrina é unha medida preventiva natural porque impide a formación de coágulos de sangue polas redes de fibrina.

A anexina A-II ten importancia médica porque pode utilizarse en tratamentos de varias doenzas cardiovasculares que son frecuentes cando hai coágulos de sangue debidos á formación de redes de fibrina.

 Tipos/subfamilias 
Anexina, tipo I 
Anexina, tipo II 
Anexina, tipo III 
Anexina, tipo IV 
Anexin, tipo V 
Anexina, tipo VI 
Alfa xiardina 
Anexina, tipo X 
Anexina, tipo VIII 
Anexina, tipo XXXI 
Anexina, tipo fúnxico XIV 
Anexina, tipo planta 
Anexina, tipo XIII 
Anexina, tipo VII 
Proteína similar á anexina 
Anexina XI 

 Proteínas humanas que conteñen este dominio 
ANXA1;     ANXA10;    ANXA11;    ANXA13;    ANXA2;     ANXA3;     ANXA4;     ANXA5;
ANXA6;     ANXA7;     ANXA8;     ANXA8L1;   ANXA8L2;   ANXA9;

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 




 Ligazóns externas 
European Annexin Homepage, consultado o 20 de agosto de 2005
 Dominio repetido de anexina en PROSITE

Categoría:Dominios proteicos
Categoría:Familias de proteínas
Categoría:Proteínas periféricas de membrana