Huntingtina

A huntingtina (Htt) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene HTT do cromosoma 4, tamén coñecido como xene IT15 (do inglés interesting transcript 15, transcrito interesante 15). A mutación do xene HTT é a causa da enfermidade de Huntington, e foi investigada por este papel e tamén pola súa implicación no almacenamento da memoria a longo prazo.

A proteína ten unha estrutura variable, xa que os moitos polimorfismos do xene poden orixinar a presenza dun número variable de residuos de  glutamina na proteína. Na forma de tipo silvestre ou salvaxe (normal), o locus polimórfico contén de 6 a 35 residuos de glutamina. Porén, en individuos afectados pola enfermidade de Huntington (un trastorno xenético autosómico dominante), o locus polimórfico contén máis de 36 residuos de glutamina (a lonxitude repetida máis grande da que se informou era duns 250). O nome co que se designa a proteína e o xene deriva desta enfermidade; previamente, adoitaba usarse a denominación IT15.

A masa da proteína huntingtina depende en gran medida do número de residuos de glutamina que teña; a masa predita é duns 350 kDa. Acéptase xeralmente que a huntingtina normal ten 3144 aminoácidos. A función exacta desta proteína non se coñece, pero exerce un importante papel nas células nerviosas. Dentro das células, a huntingtina pode talvez estar implicada na sinalización, transporte de materiais, unión a proteínas e outras estruturas e na protección contra a apoptose, unha forma de morte celular programada, pero non é seguro. A proteína huntingtina é necesaria para o desenvolvemento normal antes do nacemento. Exprésase en moitos tecidos do corpo, pero os maiores niveis de expresión obsérvanse no encéfalo.

 Xene 

O extremo 5' do xene HTT contén o codón citosina-adenina-guanina (CAG), que codifica o aminoácido glutamina, que está repetido moitas veces. Esta rexión cháamase repetición trinucleótido. A repetición CAG usual aparece entre 7 e 35 veces.

O xene HTT está localizado no brazo curto (p) do cromosoma 4 humano na posición 16.3, desde o par de bases 3.074.510 ao 3.243.960.

 Proteína 
 Función 

A función da huntingtina (Htt) non se comprende ben pero está implicada no transporte axonal. A huntingtina é esencial para o desenvolvemento, e a súa ausencia é letal en ratos. A proteína non ten homoloxía de secuencias con outras proteínas e exprésase intensamente nas neuronas e testículos de humanos e roedores. A huntingtina regula á alza a expresión do factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) a nivel de transcrición, pero o mecanismo polo cal a huntingtina regula a expresión xénica non foi determinado. En estudos de inmunohistoquímica, microscopia electrónica e fraccionamento subcelular desta molécula atopouse que a huntingtina está principalmente asociada a vesículas e microtúbulos. Isto parece indicar un papel funcional no ancoramento citoesquelético ou transporte de mitocondrias. A proteína Htt intervén no tráfico de vesículas. xa que interacciona con HIP1, unha proteína que se une á clatrina, para mediar a endocitose, o paso de materiais cara ao interior da célula. A huntingtina tamén ten unha función no establecemento da polaridade epitelial pola súa interacción con RAB11A.

 Interaccións 
A huntingtina interacciona directamente con polo menos outras 19 proteínas, das cales se utilizan seis para a transcrición, catro para o transporte, tres para a sinalización celular e outras seis teñen unha función descoñecida (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 e CGI-125). Atopáronse en total unhas 100 proteínas interaccionantes, como a proteína asociada á huntingtina 1 (HAP1) e a proteína que interacciona coa huntingtina 1 (HIP1), estas atopábanse usando cribado de dous híbridos e confirmábanse usando inmunoprecipitación.

 Proteína interaccionante Dependencia de lonxitude PolyQ Función α-Adaptina C/HYPJ Si Endocitose Akt/PKB Non Quinase CBP Si Coactivador transcricional con actividade de acetiltransferase CA150 Non Activador transcricional CIP4	 Si Transdución de sinais dependente de cdc42 CtBP	 Si Factor de transcrición FIP2	 Descoñecido	 Morfoxénese celular Grb2 Descoñecido	 Proteína que se une ao receptor do factor de crecemento HAP1	 Si	 Tráfico de membrana HAP40	(F8A1, F8A2, F8A3) Descoñecido	 Descoñecida HIP1	 Si	 Endocitose, proapoptótica HIP14/HYP-H	 Si Tráfico, endocitose N-CoR	 Si	 Correpresor do receptor nuclear NF-κB Descoñecido	 Factor de transcrición p53 Non	 Factor de transcrición PACSIN1 Si Endocitose, citoesqueleto de actina DLG4 (PSD-95) Si Densidade postsináptica 95 RASA1 (RasGAP) Descoñecido	 Proteína activadora da GTPase Ras SH3GL3  Si	 Endocitose SIN3A	 Si	 Represor transcricional  Sp1  Si Factor de transcrición

A huntingtina presenta interaccións con:

 HIP2,
 MAP3K10,
 OPTN,
 PRPF40A,
 SETD2,
 TRIP10,
 ZDHHC17.

 Disfunción mitocondrial 
A huntingtina é unha proteína de armazón ou scaffolding no complexo de resposta aos danos oxidativos no ADN ATM. A huntingtina mutante (mHtt) ten un papel clave na disfunción mitocondrial afectando a inhibición do transporte de electróns mitocondrial, xerando maiores niveis de especies reactivas do oxíxeno e incrementando o estrés oxidativo. A promoción de danos oxidativos ao ADN pode contribuír á patoloxía da enfermidade de Huntington.

 Importancia clínica 

+Clasificación da repetición trinucleótido e status da enfermidade resultante, que depende do número de repeticións CAG Número de repeticións Clasificación Status da enfermidade <26 Normal Non afectado 27–35 Intermedia Non afectado 36–40 Penetrancia reducida +/- Afectado >40 Penetrancia completa Afectado

A enfermidade de Huntington é causada por unha forma mutada do xene da huntingtina, na que hai excesivas repeticións CAG (máis de 36) que resultan na formación dunha proteína inestable. Este número aumentado de repeticións leva á produción dunha proteína huntingtina que contén un tracto de poliglutamina anormalmente longo na rexión N-terminal. Isto fai que se trate dun exemplo dunha clase de trastornos neurodexenerativos chamados trastornos de repetición de trinucleótidos ou trastornos de poliglutamina. A secuencia clave que se encontra na enfermidade de Huntington é unha expansión da repetición trinucleótido de residuos de glutamina que empeza no aminoácido 18º. Nos individuos non afectados esta contén entre 9 e 35 residuos de glutamina sen ningún efecto adverso. Porén, ter 36 ou máis residuos produce unha forma mutante errónea da (mHtt). Obsérvase unha penetrancia reducida cando o número de residuos é de 36–39.

Os encimas da célula adoitan cortar esta proteína alongada en fragmentos. Os fragmentos da proteína forman agrupacións anormais, coñecidos como inclusións neuronais intranucleares (NIIs), dentro das células nerviosas, e poden atraer outras proteínas normais ás agrupacións. A presenza característica destas agrupacións en pacientes pensábase inicialmente que contribuía ao desenvolvemento da enfermidade de Huntington. Porén, investigacións posteriores cuestionaron o papel das inclusións (agrupacións) ao mostraren que a presenza de NIIs visibles ampliaba a vida das neuronas e actuaba para reducir a huntingtina mutante intracelular en neuronas veciñas. Un factor que produce confusión é que se recoñece agora que a proteína mutante forma diferentes tipos de agregados, incluíndo depósitos de proteína que son demasiado pequenos para ser recoñecidos como depósitos visibles nos estudos antes mencionados. A probabilidade de morte neuronal segue sendo difícil de predicir. Posiblemente, son importantes moitos factores, como: (1) a lonxitude das repeticións CAG no xene da huntingtina e (2) a exposición da neurona á proteína mutante intracelular difusa. Os NIIs (agrupamentos da proteína) poden ser útiles como mecanismos de copia (e non simplemente como un mecanismo patoxénico) para deteren a morte neuronal ao diminuíren a cantidade de huntingtina difusa. Este proceso é especialmente probable que ocorra principalmente no striatum (unha parte do cerebro que coordina os movementos), e no córtex frontal (unha parte do cerebro que controla o pensamento e as emocións).

As persoas que teñen de 36 a 40 repeticións CAG poden desenvolver ou non os signos e síntomas da enfermidade Huntington, mentres que as persoas con máis de 40 repeticións desenvolven o trastorno se viven un tempo de vida normal. Cando teñen máis de 60 repeticións CAG, as persoas desenvolven unha forma grave da enfermidade coñecida como enfermidade de Huntington xuvenil. Polo tanto, o número  de repeticións CAG (a secuencia que codifica o aminoácido glutamina) inflúe na idade en que comeza a manifestarse a doenza. Non se diagnosticou ningún caso de enfermidade de Huntington cun reconto de menos de 36 repeticións.

Como o xene alterado pasa dunha xeración a outra, o tamaño da expansión das repeticións CAG pode cambiar; o que a miúdo incrementa o seu tamaño, especialmente cando se herda do pai. Nunca se informou de que as persoas con de 28 a 35 repeticións CAG desenvolvan a enfermidade, mais os seus fillos teñen o risco de padecela se as repeticións se incrementan.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 














 Ligazóns externas 

 The Huntingtin Protein and Protein Aggregation en HOPES  : Huntington's Outreach Project for Education en Stanford

 GeneCard
 iHOP

Categoría:Proteínas
Categoría:Doenzas neurolóxicas