Xelsolina plasmática

A xelsolina plasmática ou do plasma (pGSN) é unha proteína de 83 kDa abundante que é un compoñente normal do plasma sanguíneo e un importante compoñente do sistema inmunitario innato. A identificación da pGSN na mosca Drosophila melanogaster e no verme Caenorhabditis elegans indica que ten unha antiga orixe en épocas temperás da evolución dos seres vivos. A súa extraordinaria conservación estrutural reflicte o seu papel regulador crítico en múltiples funcións esenciais. Entre as súas funcións están a degradación dos filamentos de actina liberados polas células mortas, a activación dos macrófagos e a localización da resposta inflamatoria. Obsérvase unha diminución substancial dos seus niveis no plasma nas infeccións agudas e crónicas e lesións tanto en animais modelos coma en humanos. As terapias de suplementación con pGSN humana recombinante foron efectivas en máis de 20 animais modelos.

A pGSN ten unha isoforma chamada xelsolina citoplásmica (cGSN) que é unha proteína que se une á actina que controla a dinámica do citoesqueleto. A cGSN exprésase a partir do mesmo xene que a pGSN e é idéntica a ela excepto en que carece dunha extensión N-terminal de 24 aminoácidos.

 Historia 
A isoforma celular da xelsolina descubriuse en 1979 no laboratorio de Thomas P. Stossel. O seu nome procede da observación de transicións reversibles dependentes do calcio de xel a sol de extractos citoplásmicos de macrófagos. Nesa mesma época descubriuse unha proteína de tamaño similar no plasma e demostrouse que despolimerizaba a actina; chamóuselle brevina, debido á súa capacidade de acurtar os filamentos de actina.
En 1986 demostrouse que a brevina era idéntica á xelsolina celular ou citoplásmica excepto por ter unha extensión adicional de 24 aminoácidos no extremo N-terminal, e foi renomeada como xelsolina do plasma ou plasmática.

 Estrutura 
miniatura|400px|Unha representación de fase en solución da pGSN en presenza de Ca2+ adaptada de  e información obtida por SAXS de baixa resolución. A extensión N-terminal de 24 aminoácidos exclusiva da isoforma do plasma engadiuse manualmente (á esquerda en azul claro); non se coñece nin se representou información estrutural dela. As cores representan os seis dominios da xelsolina.

A xelsolina plasmática é unha proteína do plasma de 755 aminoácidos e 83 kDa constituída por seis "dominios de xelsolina", cada un dos cales está composto dunha folla β de 5 ou 6 febras situada entre unha hélice α curta e outra longa.
Presenta unha débil homoloxía entre os dominios S1 e S4, S2 e S5, e S3 e S6, e é idéntica á forma citoplásmica da proteína excepto pola mencionada extensión N-teminal de 24 aminoácidos. Ademais, un péptido sinal doutros 27 aminoácidos é cortado antes da secreción da pGSN fóra da célula. Ambas as formas da proteína están codificadas por xenes moi conservados do cromosoma 9 en humanos, pero que están baixo o control de diferentes promotores. Ten un só enlace disulfuro formado no segundo dominio da proteína plasmática, non existen modificacións postraducionais naturais documentadas, e o pI ≈ 6.

 Isoformas e mutacións 
Ademais da forma celular, a outra única isoforma coñecida é a xelsolina-3, unha proteína idéntica e non segregada que contén unha extensión N-terminal de 11 aminoácidos (en vez de 24). Atopouse en oligodendrocitos do cerebro, testículos e pulmóns e crese que está implicada na remodelación da mielina durante a espiralización arredor do axón.

A xelsolina do plasma está altamente conservada, e as súas únicas mutacións coñecidas son mutacións dunha soa base. Unha desas mutacións causa a amiloidose familiar finesa, un trastorno no cal a pGSN se fai flexible conformacionalmente e susceptible ao corte encimático, o que ten como resultado a acumulación de fragmentos de péptidos en fibrilas amiloides. D187N/Y é a mutación máis común e ademais hai informes na literatura médica das mutación G167R, N184K, P432R, A551P e Ala7fs. Ademais disto, as mutacións e a regulación á baixa da proteína están asociadas co cancro de mama.

 Ca2+ 

A pH moderado en ausencia de Ca2+ a pGSN é compacta e globular. O pH baixo ou a presenza de concentracións >nM de Ca2+ están asociados cunha estrutura alongada con maior flexibilidade da columna vertebral da molécula.
Esta flexibilidade expón os sitios de unión á actina.
Como os niveis fisiolóxicos de Ca2+ son ~2 mM, a pGSN está alongada na súa forma nativa e pode unirse á actina que se escapa da célula cando hai danos celulares.

 Funcións 

 Unión 
A xelsolina do plasma é unha proteína pegañenta que se une a varios péptidos e proteínas, como son:
actina (ver: relacións coa actina),
Apo-H,
Aβ,
α-sinucleína,
integrina,
Tcp-1,
fibronectina,
sintaxina-4,
tropomiosina,
ácidos graxos e fosfolípidos (ver: Unión e inactivación de diversos mediadores inflamatorios): LPA,
Lipopolisacárido (endotoxina LPS),
ácido lipoteicoico (LTA),
factor activador das plaquetas (PAF),
esfingosina-1-fosfato (S1P), 
polifosfoinosítidos incluíndo o PIP2; 
e ácidos nucleicos/nucleótidos: Ap3A,
ATP,
ADP.
o PIP2, un fosfolípido compoñente das membranas celulares, compite co ATP e a actina pola unión á pGSN, e disocia a pGSN que cobre o extremo da F-actina.

 Relacións coa actina 
 Toxicidade e eliminación da actina 

A actina é a proteína celular máis abundante, e a súa liberación no fluído extracelular e circulación despois dun dano celular debido a unha doenza ou lesión orixina un incremento de viscosidade do sangue, dificulta a microcirculación, e a activación das plaquetas. Os pacientes de hemodiálise con baixos niveis de pGSN e altos niveis de actina no sangue tiñan unha mortalidade marcadamente máis alto. A actina é un compoñente principal das biopelículas que se acumulan en sitios onde se produciu unha lesión ou infección, impedindo o acceso dos compoñentes inmunes do hóspede e dos axentes terapéuticos como os antibióticos. As biopelículas patóxenas formadas arredor de corpos estraños como catéteres internos permanentes e implantes de tecidos.

O cambio da actina entre as súas formas monómera (actina G) e filamentosa (actina F) segundo a súa concentración e a de ATP e catións. A pGSN xunto coa proteína que se une á vitamina D (DBP) únense e retiran a actina monomérica. A DBP únese con maior afinidade á actina G, deixando a pGSN dispoñible para cortar a actina F. Ademais, a DBP ten a capacidade de eliminar unha actina dun complexo 2:1 actina-pGSN, restaurando a súa capacidade de cortar a actina F. A actina F, cortada e cuberta nos extremos pola pGSN, é eliminada polas células endoteliais do fígado. A pGSN elimina o 60 % da actina atrapada en coágulos de fibrina in vitro orixinando un incremento da taxa de lise dos coágulos.

 Corte, cuberta dos extremos, nucleación e polimerización 
Aínda que a pGSN pode iniciar a polimerización da actina por medio da nucleación, a súa primeira relación con ela no sangue é a despolimerización por corte dos filamentos. O corte da actina ocorre rapidamente en presenza de pGSN e Ca2+. A pGSN enróscase arredor dos filamentos, cortándoos non encimaticamente. Permanece unida, cubrindo ("capping") os extremos con pugas ou + do filamento cortado e inducindo un torcemento torsional que é cooperativo en toda a súa lonxitude. Esta cubrición dos extremos ten unha afinidade de unión <250 pM en presenza de Ca2+ que é substancialmente debilitada na súa ausencia. A cubrición dos extremos tamén bloquea unha maior polimerización no extremo + de rápido crecemento.

Aínda que non hai evidencias da nucleación/polimerización da actina G pola pGSN in vivo, a capacidade que esta ten de facelo in vitro está ben documentada. A polimerización da actina iníciase pola produción dun núcleo trímero de actina. A formación destes núcleos está desfavorecida enerxeticamente, pero os dímeros e/ou trímeros poden ser catalizados/estabilizados por varias proteínas celulares. En exceso dunha estequiometría 2:1 actina:xelsolina e en presenza de Ca2+, a xelsolina únese a tres monómeros de actina. Engádese un monómero ao trímero creando un tetrámero que sofre unha conversión interna a un tetrámero activo testemuñado por unha fase de retardo independente da concentración. A subseguinte fibrilación avanza por adición de monómeros. A xelsolina permanece unida ao extremo de rápido crecemento (+) da actina, producindo fibrilas curtas de lento crecemento.

Estas accións son similares ás da forma citoplásmica da xelsolina ou cGSN, o que contribúe aos cambios estruturais das células por nucleación/polimerización e por corte/cubrición dos extremos.

 Prevención e retirada do amiloide 
A pGSN pode exercer un importante papel na prevención e tratamento da amiloidose en varias doenzas. Atópase en complexo co Aβ no plasma e sábese que inhibe a formación amiloide e a desfibrila as fibrilas formadas in vitro. Os ratos modelo da enfermidade de Alzheimer aos que se administra pGSN mostraron que unha diminución á quinta parte diminúe a progresión da anxiopatía amiloide cerebral. A pGSN tamén se atopa nos corpos de Lewy, agregados proteicos que conteñen amiloide asociados coa enfermidade de Parkinson e a demencia con corpos de Lewy.

 Función nas inflamacións 

 Estimulación de macrófagos 
 Receptor MARCO 
O receptor de macrófagos MARCO é responsable do recoñecemento de patóxenos e da fagocitose. Os macrófagos incubados con actina a concentracións consistentes con lesións pulmonares diminúen a súa captación de bacterias. Esta captación recupérase cando a actina se administra en presenza de pGSN.

 NOS3 (óxido nítrico sintase 3) 
A NOS3 é un encima que protexe contra a inflamación sistémica e a disfunción do miocardio. A pGSN activa a fosforilación da Ser1177 da NOS3 e da Ser473 de Akt. A NOS3 actívase pola fosforilación de Akt. Os macrófagos de rato incrementan a súa captura e matanza de bacterias in vitro en presenza de pGSN, e non se observou ningún aumento significativo deste comportamento en macrófagos NOS3-/-. In vivo os ratos multiplicaban por 15 a súa eliminación de bacterias cando se lles administraba pGSN, e ningún aumento significativo en ratos NOS3-/-.

 Mediadores inflamatorios 
A pGSN únese aos ácidos graxos mediadores inflamatorios LPA, LPS (endotoxina), LTA, PAF, S1P, e polifosfoinosítidos como o PIP2. Os mediadores de inflamación da inmunidade innata acumúlanse no sitio da lesión e dan inicio aos procesos de defensa e reparación, o que é posible grazas á diminución da pGSN local.

Ver Unión e inactivación de diversos mediadores inflamatorios

 Potencial terapéutico 
O amplo potencial terapéutico da suplementación de pGSN reside en que a molécula encarna un sistema multifuncional que contribúe de forma importante á inmunidade innata en vez de ter que facer unha intervención farmacolóxica con actividades selectivas e específicas.

A función primaria da xelsolina plasmática é manter a inflamación local e potenciar a función do sistema inmunitario innato. Funciona por un mecanismo de acción pleiotrópico; cortando os filamentos tóxicos de actina (actina F), uníndose a mediadores inflamatorios e potenciando a eliminación dos patóxenos. Estes mecanismos son bastante distintos dos doutros axentes antiinflamatorios que funcionan como antagonistas de mediadores concretos ou inhibidores de encimas específicos, e funcionan eliminando a inflamación. A maioría dos axentes antiinflamatorios sistémicos tamén suprimen o sistema inmunitario
e adoita ser necesario ter precaución na súa administración porque incrementan o risco de infección. A xelsolina plasmática ten a característica única de que potencia a acción antimicrobiana dos macrófagos, os cales fagocitan e dixiren os restos celulares e patóxenos, aumentando a inmunidade contra infeccións bacterianas grampositivas e gramnegativas.

 Mecanismos de acción 

A xelsolina do plasma xoga un papel central no sistema inmunitario do corpo e é responsable de localizar a inflamación, un mecanismo fundamental para a supervivencia das especies que foi moi conservado pola evolución. Os datos experimentais e epidemiolóxicos suxiren que a pGSN desempeña o papel de amortecedor ou protector que modula a resposta inflamatoria ás lesións ou infeccións. O sistema realiza esta tarefa de tres maneiras clave que se describen seguidamente:

 Desbridamento 
A xelsolina do plasma únese e corta a actina filamentosa que queda exposta cando se producen danos celulares por lesións, incluíndo tanto lesións infecciosas coma estériles. A actina activa as plaquetas, interfire coa fibrinólise, dana as  células endoteliais, e funciona como sinal de perigo (DAMP). A administración de grandes cantidades de actina filamentosa a ratas orixina unha hemorraxia pulmonar letal e trombose.

Outra “toxicidade” clave da actina exposta é que é un compoñente principal das biopelículas que se acumulan nos sitios locais da lesión ou infección, e que impide o acceso dos compoñentes inmunitarios do hóspede e de axentes terapéuticos como os antibióticos. As biopelículas son especialmente patóxenas nos sitios onde hai corpos estraños como catéteres internos permanentes e implantes de tecidos. Como resultado da exposición á actina no sitio local da lesión, o nivel de xelsolina plasmática arredor do sitio da lesión inicialmente empeza a diminuír, xa que “desbrida” o sitio implicado. Os mediadores de inflamación, que forman parte dos mecanismos corporais innatos de curación, acumúlanse no sitio da lesión para empezar os procesos de defensa e reparación, e a diminución local da xelsolina plasmática permítelles facer o seu traballo. Aínda que os niveis locais de pGSN son deprimidos, a presenza desta abundante proteína na circulación asegura que o proceso inflamatorio siga sendo local e non se estenda, e que os almacéns de xelsolina do plasma estean dispoñibles para enfrontarse a futuras lesións para que a resposta inmunitaria global permaneza intacta.

 Aumento dos macrófagos e da actividade antimicrobiana 
A pGSN ten actividade antimicrobiana in vitro e in vivo. A administración de pGSN subcutánea ou por inhalación a ratos aos que se inocula unha dose letal de Streptococcus pneumoniae ou incluso combinacións máis letais do virus da gripe e de bacterias diminuía marcadamente o número de bacterias viables nas vías respiratorias do animal e reducía significativamente a súa mortalidade. O número de neutrófilos inducidos pola inflamación era tamén considerablemente reducido, presumiblemente como resultado da potenciación da eliminación das bacterias. Isto é certo para a administración contemporánea ou atrasada de pGSN recombinante.

A acción antimicrobiana da pGSN está baseada en que potencia a capacidade dos macrófagos pulmonares cultivados de inxeriren bacterias grampositivas e gramnegativas. Isto foi demostrado in vitro. A mellora da fagocitose é o produto do desbridamento pola pGSN da actina unida aos receptores dos macrófagos limpadores que impedía a súa función. A pGSN tamén incrementa a capacidade dos macrófagos de matar os microorganismos inxeridos ao inducir a actividade da óxido nítrico sintase dos macrófagos.

 Unión e activación de diversos mediadores inflamatorios 
A pGSN únese a varios mediadores inflamatorios e axentes de sinalización.
A unión ao ácido lisofosfatídico (LPA) ocorre no mesmo sitio da molécula que se liga á actina e interacciona con polifosfoinosítidos. Outros estudos mostraron que a xelsolina altera a función efectora da unión ao receptor do LPA. A unión de mediadores inflamatorios e nalgúns casos a inhibición da función efectora, observouse no factor activador de plaquetas, a endotoxina lipopolisacárida, a esfingosina-1-fosfato, e o ácido lipoteicoico e pequenas moléculas agonistas purinérxicas como o ATP e ADP. A unión da pGSN ao péptido Aβ típico do alzhéimer tamén está documentada.

 Función dos mediadores que se unen á xelsolina plasmática Mediador  Función LPA  Un derivado de fosfolípidos que pode actuar como unha molécula de sinalización e activa os receptores acoplados á proteína G. Foi asociado coa proliferación celular. LPS/endotoxina  Atopado na membrana externa das bacterias gramnegativas, orixina unha forte resposta inmune en animais. PAF  Un potente activador de fosfolípidos e mediador de moitas funcións dos leucocitos, incluíndo a agregación das plaquetas, inflamación e anafilaxe. Prodúcese en resposta a estímulos específicos por unha variedade de tipos celulares, incluíndo neutrófilos, basófilos, plaquetas e células endoteliais. Aβ  Un péptido de 36–43 aminoácidos que é o principal constituínte das placas amiloides no cerebro de pacientes de enfermidade de Alzheimer. LTA  Un constituínte principal da parede celular das bacterias grampositivas que pode estimular unha resposta inmune específica en animais. S1P   Un lípido transportado polo sangue mediador e principal regulador de sistemas vasculares e inmunes. No sistema vascular, a S1P regula a anxioxénese, a estabilidade e permeabilidade vascular. No sistema inmunitario recoñécese como un importante regulador do tráfico de células T e células B. A inhibición de receptores de S1P é fundamental para a inmunomodulación.

 Resistencia a antimicrobianos 
A resistencia a antimicrobianos é unha ameaza global que se estima causa unhas 700.000 mortas anualmente con proxeccións de 10 millóns de mortes ao ano e posibles perdas económicas de 100·1012 dólares para 2050.

A suplementación con pGSN recombinante (rhu-pGSN) por si soa mostra unha mellora da supervivencia do animal e unha diminución dos recontos de bacterias en varios modelos de ratos. A actividade bactericida do péptido antimicrobiano LL-37 é inhibida pola actina F. Forma feixes coa actina F in vitro que son disoltos pola pGSN, recuperando a actividade bactericida. O crecemento bacteriano reduciuse cando se engadiu pGSN a esputos de fibrose quística, que se sabe conteñen actina F.

Cando aos ratos se lles inocula unha cepa de pneumococos resistentes á penicilina, a penicilina non ten efecto sobre a mortalidade ou morbilidade. A rhu-pGSN mellora tanto a mortalidade coma a morbilidade por si soa, e en combinación coa penicilina orixina unha maior mellora de ambas, o que suxire un posible sinerxismo.

 Niveis da proteína 
A xelsolina do plasma prodúcena e segrégana virtualmente todos os tipos celulares, e os músculos contribúen coa maior cantidade. A niveis normais de >200 mg/L, é unha proteína moi abundante na circulación.

A diminución dos niveis de xelsolina adoita estar asociada con mala saúde e enfermidades. Nunha crecente lista de doenzas obsérvase perda da pGSN, entre as cales está a pneumonía, sepse, SIRS, lesión cerebral traumática, enfermidades autoinmunes, enfermidade renal crónica, enfermidade do VIH-1, encefalite transmitida por ácaros e enfermidade de Lyme, malaria, hepatite, queimaduras, síndrome de disfunción multiorgánica, traumas asociados con lesións ou cirurxía, transplante de medula ósea, e esclerose múltiple. Niveis moi baixos (<150 mg/L) correlaciónanse fortemente co comezo de desregulacións inflamatorias sistémicas e predín un incremento da morbilidade e mortalidade nun amplo espectro de presentacións clínicas en urxencias hospitalarias. A magnitude do declive da pGSN correlaciónase coa probabilidade de mortalidade en pacientes con enfermidades graves.

Os niveis medidos son maiores no soro sanguíneo que no plasma debido á afinidade da pGSN pola fibrina.

 Estudos en animais 

A xelsolina do plasma humana foi producida en forma recombinante en Escherichia coli (rhu-pGSN), e a súa eficacia como axente terapéutico foi estudada in vivo en varios animais modelo de enfermidade inflamatoria. Nos modelos de lesións que causan a liberación de actina e danos orgánicos inflamatorios, os niveis de pGSN caen consistentemente. Nos modelos nos que se reenchían os niveis de xelsolina, podían previrse os resultados adversos. Ata agora, a rhu-pGSN foi estudada en moitos laboratorios independentes que proporcionan evidencias da eficacia en >20 modelos animais. A continuación hai descricións de estudos seleccionados en animais. Todos os resultados indicados son relativos aos dos tratamentos con placebo.

 Resumo dos resultados clínicos de estudos seleccionados en animais  Doenza  Modelo  Resultados gripe  rato  Ratos que recibiron unha dose dunha forma moi letal da gripe mostran un incremento da supervivencia no día 12 do estudo así como unha diminución da morbilidade e diminución da expresión de xenes proinflamatorios cando se administra rhu-pGSN de 3 a 6 días despois da infección. pneumonía pneumocócica  rato  Os ratos recibiron o pneumococo 7 días despois de recibiren o virus da gripe. A suplementación da pGSN endóxena con rhu-pGSN mellorou a eliminación das bacterias, que se multiplicou por 15, reduciu a inflamación neutrófila, mellorou a recuperación da perda de peso inicial e mostrou un melloramento da supervivencia dependente da dose. Non se administraron antibióticos, demostrando a capacidade da pGSN de estimular a resposta inmunitaria innata. queimadura  rata  As ratas sufriron a queimadura do 40 % do súa superficie corporal e mostraron un 90% de perda de  pGSN endóxena en 12 horas e recuperárona lentamente ata case o 50% despois de 6 días. A administración intravenosa de rhu-pGSN previu parcial ou totalmente o incremento asociado coa queimadura da permeabilidade microvascular pulmonar de maneira dependente de dose. Ver tamén. sepse  rato  Inxectouse a ratos por vía intraperitoneal endotoxina (LPS) ou foron sometidos a unha ligadura cecal e punción (unha pequena cantidade do contido intestinal extraeuse á cavidade e a ferida foi suturada). Os niveis endóxenos de pGSN caeron ao 50 % post-exposición. A supervivencia mellorou substancialmente co tratamento con rhu-pGSN en ambos os grupos: estudo da LPS, 90% fronte ao 0%; estudo da ligadura e punción do cego: 30% fronte ao 0%. sepse  rata  En relación cun estudo en ratos previo, unha dose máis pequena de rhu-pGSN fixo diminuír a morbilidade nun modelo de sepse de ligadura e punción de cego dobre en relación con tratamentos simulados. A dose era efectiva en inxeccións intravenosas ou subcutáneas, pero menos con inxección intraperitoneal (cualitativa pero non significativa estatisticamente) malia ser este último o sitio da lesión. Isto evidenciou a necesidade da dispoñibilidade sistémica de pGSN para a recuperación. síndrome de dificultade respiratoria aguda  rato  Os ratos sometéronse a un ambiente co 95 % de O2 durante 72 horas e tratados con rhu-pGSN despois de 24 a 48 horas. A hiperoxia produciu unha conxestión difusa grave e edema con hemorraxia visible na histopatoloxía pulmonar, unha redución do 70 % da pGSN endóxena, e un influxo de neutrófilos. O tratamento con rhu-pGSN causou unha diminución do 23 % nos valores histopatolóxicos dos autores, un 65 % de diminución no reconto de neutrófilos do fluído do lavado broncoalveolar, e un 29 % de redución no valor da lesión pulmonar aguda global. accidente cerebrovascular  rata  Induciuse a oclusión da arteria cerebral media en ratas cunha inxección directa de endotelina 1, un vasoconstritor. Os animais tratados con pGSN no sitio da lesión mostraron un 50 % de área infartada, un uso de máis do dobre das patas dianteiras durante a exploración e unha diminución no tempo de reacción estimulada polos bigotes (9 s con tratamento con pGSN; 19 s sen tratamento; 1 s en ratas sas). esclerose múltiple  rato  Os ratos con encefalomielite autoinmune experimental mostran unha diminución dos niveis de pGSN no sangue e un incremento deses niveis no cerebro. Todos os ratos tratados con rhu-pGSN sobreviviron, mentres que o 60 % dos ratos control morreron en 30 días. Os ratos con rhu-pGSN tiveron valores clínicos significativamente mellores, menores lesións cerebrais en imaxes de resonancia magnética, menos actina extracelular e unha diminución da actividade da mieloperoxidase. alzhéimer  rato  Probáronse dous modelos de ratos de alzhéimer. Os ratos con tratamento que foron inxectados no rabo cun plásmido que codificaba a pGSN humana mostraron unha redución de Aβ42 no tecido cerebral, unha diminución de amiloide e un incremento da concentración da microglía. Véxase tamén. radiación  rato  Ratos irradiados con raios γ producidos polo 137Cs mostraron unha diminución do 50-75 % nos niveis endóxenos de pGSN. As hemorraxias son unha consecuencia común das exposicións a radiacións fortes. A administración de rhu-pGSN mellorou os índices de coagulación nas fases finais de recuperación, pero non nas intermedias. A rhu-pGSN mellorou os índices de estrés oxidativo do GSH e MDA. dor e inflamación  rato  A inxección intraperitoneal de ácido acético causa unha resposta á dor cuantificada por retorcementos de dor. Tanto a rhu-pGSN coma o diclofenaco de sodio (DS), un analxésico estándar, causou ~55 % de redución no retorcemento de dor. De xeito similar, situar os rabos en auga quente causaba que os ratos o retraesen nun tempo medio de 2,3 s. O DS incrementaba o tempo de retirada do rabo de 5,1 a 7,6 s dependendo do tempo en que se administraba o fármaco; a rhu-pGSN incrementaba o tempo de 2,9 a 5,5 s. Tanto o DS coma a rhu-pGSN mostraban reducións significativas en inchamentos asociados con inxeccións nas patas dun axente inflamatorio, γ-carraxenano, así como diminucións nas medidas das citocinas TNF-α e IL-6. diabetes  rato  Os niveis endóxenos de pGSN diminúen ao ~50 % coa diabetes tipo 2 tanto en humanos coma en ratos. Nun test de tolerancia á glicosa oral, a rhu-pGSN baixou os niveis de azucre a valores comparables aos da sitagliptina, un fármaco da diabetes tipo 2. Doses diarias de rhu-pGSN mantiñan os niveis de azucre sanguíneos preto do normal durante os 7 días de tratamento. A dose diaria de sitagliptina incrementaba os niveis de pGSN endóxena.

 Estudos en humanos 
En 2019 BioAegis Therapeutics realizou un estudo de seguridade en fase Ib/IIa administrando pGSN recombinante humana a doentes de pneumonía adquirida na comunidade; non se atoparon problemas de seguridade. Aprobouse un estudo de eficacia controlado con placebo en fase IIb en 2020 para a pneumonía grave aguda debida á COVID-19. O principal resultado foi unha proporción de pacientes superviventes o día 14 sen ventilación mecánica, vasopresores, ou diálise. A avaliación da eficacia da rhu-pGSN era confusa polas altas proporcións de supervivencia tanto nas cohortes con tratamento coma con placebo, resultado das melloras feitas nos procedementos estándar dos coidados para a pneumonía orixinada por COVID-19.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Xelsolina citoplasmática
 Actina

Categoría:Proteínas