Proteína desacoplante

Unha proteína desacoplante (UCP, do inglés uncoupling protein) é unha proteína da membrana mitocondrial interna que é unha canle de protóns ou transportador regulado. Unha proteína desacoplante ten a capacidade de disipar o gradiente de protóns xerado polo bombeo de protóns alimentado pola NADH desde a matriz mitocondrial ao espazo intermembrana. A enerxía perdida en disipar este gradiente de protóns por medio de UCPs non se usa para facer traballo bioquímico, senón que se xera calor. Isto é o que liga a UCP coa termoxénese. Porén, non todos os tipos de UCPs están relacionados coa termoxénese. Aínda que a UCP2 e a UCP3 están estreitamente relacionadas coa UCP1, ningunha das dúas afecta ás capacidades termorregulatorias dos vertebrados. As UCPs están situadas na mesma membrana que a ATP sintase, que é tamén unha canle de protóns. Ambas as proteínas funcionan en paralelo de xeito de unha delas xera calor e a outra ATP a partir de ADP e fosfato inorgánico, o último paso da fosforilación oxidativa. A respiración das mitocondrias está acoplada coa síntese de ATP (por fosforilación do ADP), pero está regulada por UCPs. As UCPs pertencen á familia do transportador mitocondrial (SLC25).

As proteínas desacoplantes exercen un papel na fisioloxía normal, como na exposición ao frío ou na hibernación, porque a enerxía se usa para xerar calor (ver termoxénese) en vez de para producir ATP. Algunhas especies de plantas usan a calor xerada por proteínas desacoplantes para propósitos especiais. A planta Symplocarpus foetidus, por exemplo, mantén a temperatura das súas espigas a uns 20 °C por riba da ambiental, desprendendo olor e atraendo os insectos que fercundan as flores. Porén, outras substancias, como o 2,4-dinitrofenol e a carbonil cianuro m-clorofenil hidrazona, tamén realizan a mesma función desacoplante. O ácido salicílico é tamén un axente desacoplante (principalmente en plantas) e fai diminuír a produción de ATP e incrementa a temperatura corporal se se toma en exceso. As proteínas desacoplantes aumentan polos efectos de hormonas tiroides, noradrenalina, adrenalina e leptina.

 Historia 

Primeiramente, os científicos observaron a actividade termoxénica do tecido adiposo marrón, o que finalmente levou ao descubrimento da UCP1, inicialmente chamada "proteína desacoplante". O tecido adiposo marrón ten elevados niveis de respiración mitocondrial xunto con outro tipo de respiración non acoplada á síntese de ATP, o cal indica unha forte actividade termoxénica. A UCP1 foi a proteína que se descubriu como responsable de activar a vía dos protóns que non está acoplada coa fosforilación do ADP (feita normalmente pola ATP sintase).

 En mamíferos 
Coñécense cinco homólogos da UCP en mamíferos. Aínda que cada un deles realiza funcións exclusivas, certas funcións son realizadas por varios dos homólogos. Ditos homólogos son os seguintes:

UCP1, tamén chamada termoxenina ou SLC25A7
UCP2, tamén chamada SLC25A8
UCP3, tamén chamada SLC25A9
UCP4, tamén chamada SLC25A27
UCP5, tamén chamada SLC25A14

 Mantemento da temperatura corporal 
A primeira proteína desacoplante que se descubriu, a UCP1, atopouse no tecido adiposo marrón de animais hibernadores e pequenos roedores, o que proporciona a estes animais calor sen tremelicar. Este tecido adiposo marrón é esencial para manter a temperatura corporal de pequenos roedores e os estudos con ratos knockout para a UCP1 mostran que estes tecidos non funcionan correctamente sen proteínas desacoplantes funcionais. De feito, estes estudos revelaron que para estes ratos knockout a aclimatación ao frío non é posible, o que indica que a UCP1 é un impulsor esencial da produción de calor no tecido adiposo marrón.

Noutras partes do corpo, as actividades da proteína desacoplante sábese que afectan á temperatura en microambientes. Isto crese que afecta a actividade doutras proteínas nesas rexións, aínda que cómpre facer máis investigación para determinar as verdadeiras consecuencias dos gradientes de temperatura inducidos por desacoplamento nas células.

A estrutura da proteína desacoplante 1 humana (UCP1) foi resolta por microscopia electrónica crioxénica. A estrutura presenta o típico pregamento observado na familia SLC25. A UCP1 é bloqueada no estado aberto cara ao citoplasma polo guanosín trifosfato de maneira dependente do pH.

 Papel nas concentracións de ATP 
O efecto da UCP2 e UCP3 nas concentracións de ATP varía dependendo do tipo celular. Por exemplo, as células beta pancreáticas experimentan unha diminución da concentración de ATP co incremento da actividade da UCP2. Isto está asociado coa dexeneración celular, diminución na secreción de insulina, e a diabetes tipo II. Inversamente, a UCP2 en células do hipocampo e a UCP3 en células musculares estimulan a produción de mitocondrias. Un maior número de mitocondrias incrementa a concentración combinada de ADP e ATP, o que ten como resultado un incremento neto na concentración de ATP cando estas proteínas desacoplantes quedan acopladas (é dicir, o mecanismo para permitir a fuga de protóns está inhibido).

 Mantemento das concentracións das especies reactivas do oxíxeno 

A lista completa de funcións da UCP2 e UCP3 non se coñece. Non obstante, os estudos realizados indican que estas proteínas están implicadas nun bucle de retroalimentación negativa que limita a concentración de especies reactivas do oxíxeno. O actual consenso científico di que a UCP2 e a UCP3 realizan o transporte de protóns só cando están presentes moléculas de activación. Entre estes activadores están os ácidos graxos, as especies reactivas do oxíxeno e certos subprodutos das especies reactivas do oxíxeno que son tamén reactivos. Por tanto, uns niveis máis altos de especies reactivas do oxíxeno causan directa e indirectamente un incremento na actividade da UCP2 e UCP3. Isto, á súa vez, incrementa a fuga de protóns desde a mitocondria, rebaixando a forza protón-motriz a través das membranas mitocondriais, activando a cadea de transporte electrónico. Limitar a forza protón-motriz por medio deste proceso ten como resultado un bucle de retroalimentación negativo que limita a produción de especies reactivas do oxíxeno. Especialmente, a UCP2 diminúe o potencial transmembrana das mitocondrias, facendo decrecer así a produción de especies reactivas do oxíxeno. Deste modo, as células cancerosas poden incrementar a produción de UCP2 nas mitocondrias. Esta teoría está apoiada por estudos independentes que mostran un incremento da produción de especies reactivas do oxíxeno tanto en ratos knockout para UCP2 coma para UCP3.

Este proceso é importante para a saúde humana, xa que se cre que as altas concentracións de especies reactivas do oxíxeno están implicadas no desenvolvemento de doenzas dexenerativas.

 Funcións nas neuronas 
miniatura|513x513px|Este diagrama mostra a localización da UCP1 con respecto á cadea de transporte electrónico. 
Detectando o seu ARNm asociado, viuse que UCP2, UCP4 e UCP5 se encontran nas neuronas do sistema nervioso central humano. Estas proteínas xogan papeis clave na función neuronal. Aínda que moitos descubrimentos feitos en estudos seguen sendo controvertidos, varios son amplamente aceptados.

Por exemplo, as UCPs alteran as concentracións de calcio libre na neurona. As mitocondrias son un sitio principal do almacenamento de calcio nas neuronas, e a capacidade de almacenamento increméntase co potencial a través das membranas mitocondriais. Por tanto, cando as proteínas desacoplantes reducen o potencial a través destas membranas, os ións calcio están relacionados co ambiente que os rodea na neurona. As altas concentracións de mitocondrias preto dos terminais axónicos indican que as UCPs desempeñan un papel na regulación das concentracións de calcio nesta rexión. Considerando que os ións de calcio teñen un importante papel na neurotransmisión, predise que estas UCPs afectan directamente a neurotransmisión.

Como se explicou máis arriba, as neuronas do hipocampo experimentan un incremento das concentracións de ATP en presenza destas proteínas desacoplantes. Isto levou aos científicos a hipotetizar que as UCPs melloran a plasticidade sináptica e a transmisión.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Axente desacoplante

Categoría:Proteínas de membrana
Categoría:Respiración celular