Proteína intrinsecamente desordenada

A parte cental mostra unha estrutura relativamente ordenada. Inversamente, as rexións N- e C-terminais (esquerda e dereita, respectivamente) mostran unha ‘desorde intrínseca’, aínda que persiste unha rexión helicoidal curta na cola N-terminal. Foron morfeados dez modelos RMN alternativos. Elementos da estrutura secundaria: α-hélices (vermello), follas β (frechas azuis).

En bioloxía molecular, unha proteína intinsecamente desordenada ou proteína intrinsecamente e desestruturada (PID ou, en inglés, IDP) é unha proteína que carece dunha estutura tridimensional fixa ou ordenada, tipicamente en ausencia das moléculas coas cales establece unha interacción macromolecular, como outras proteínas ou ARN. As PIDs poden ser desde proteínas totalmente desestruturadas a parcialmente desestruturadas e inclúen pelotas aleatorias, agregados similares a un glóbulo fundido ou rexións enlazadoras flexibles en proteínas grandes multidominio.

Ás veces considéranse unha clase máis de proteínas xunto coas globulares, fibrosas e de membrana.

As PIDs son unha clase grande e funcionalmente importante de proteínas e o seu descubrimento desbotou a idea de que as estruturas tridimensionais das proteínas deben ser fixas para poder cumprir as súas funcións biolóxicas. Por exemplo, as PIDs foron identificadas como participantes nas interaccións débiles multivalentes que son moi cooperativas e dinámicas, o que as fai importantes na regulación do ADN e na sinalización celular. Moitas PIDs poden tamén adoptar unha estrutura tridimensional fixa unha vez que se unen a outras moléculas. En conxunto, as PIDs son diferentes das proteínas estruturadas en moitos aspectos e adoitan ter unha distintiva función, estrutura, secuencia, interaccións, evolución e regulación.

 Historia 

miniatura|Un conxunto conformacional de estruturas NMR da fosfoproteína soluble do tilacoide TSP9, que mostra unha cadea proteica moi flexible.|250px

Nas décadas de 1930, 1940 e 1950, resolvéronse as primeiras estruturas das proteínas por cristalografía de proteínas. Estas primeiras estruturas publicadas indicaban que en xeral era necesaria unha estrutura tridimensional fixa para que as proteínas puidesen realizar as súas funcións biolóxicas. Estas publicacións solidificaron o chamado dogma central da bioloxía molecular que di que a secuencia de aminoácidos dunha proteína determina a súa estrutura, a cal, á súa vez, determina a súa función. En 1950, Karush escribiu sobre a 'adaptabilidade configuracional' contradicindo esta asunción. El estaba convencido de que as proteínas tiñan máis dunha configuración no mesmo nivel enerxético e podían elixir unha cando se unían a outras substancias. Na década de 1960, o paradoxo de Levinthal suxería que é improbable que a investigación conformacional sistemática dun polipéptido longo renda unha soa estrutura proteica pregada en escalas de tempo bioloxicamente relevantes (é dicir, de microsegundos a minutos). Curiosamente, para moitas (pequenas) proteínas ou dominios proteicos, pode observarse in vitro un re-pregamento relativamente rápido e efectivo. Tal como afirma o dogma de Anfinsen desde 1973, a estrutura 3D fixa destas proteínas está codificada unicamente na súa estrutura primaria (a secuencia de aminoácidos), é cineticamente accesible e estable nun rango de condicións (case) fisiolóxicas, e pode, por tanto, ser considerado un estado nativo de ditas proteínas "ordenadas".

Porén, durante as décadas seguintes moitas rexións grandes de proteínas non podían determinarse cos datos de raios X, o que indicaba que ocupaban múltiples posicións, que se igualaban nos mapas de densidade electrónica. A falta de posicións únicas fixas en relación coa retícula cristalina suxería que esas rexións estaban "desordenadas". A espectroscopia de proteínas por resonancia magnética nuclear tamén demostraba a presenza de grandes rexións enlazadoras flexibles e terminais en moitos conxuntos estruturais resoltos estruturalmente.

En 2001 Dunker preguntouse se a nova información atopada fora ignorada durante 50 anos e máis análises cuantitativos estiveron dispoñibles na década de 2000. Na década de 2010 xa estaba claro que as PIDs son comúns entre as proteínas relacionadas con enfermidades, como a alfa-sinucleína e a proteína tau.

 Abundancia 

Hoxe acéptase en xeral que as proteínas existen como un conxunto de estruturas similares con algunhas rexións máis restrinxidas que outras. As PIDs ocupan o extremo deste espectro de flexibilidade e inclúen proteínas con considerable tendencia de estrutura local ou conxuntos multidominios flexibles.

As predicións bioinformáticas indicaron que a desorde intrínseca é máis común nos xenomas e proteomas que nas estruturas coñecidas na base de datos de estrutura das proteínas. Baseándose na predición DISOPRED2, aparecen segmentos desordenados longos (>30 residuos) no 2,0% das arqueas, o 4,2% das eubacterias e o 33,0% das proteínas eucariotas, incluíndo certas proteínas relacionadas con enfermidades.

 Funcións biolóxicas 
As rexións desordenadas moi dinámicas das proteínas foron ligadas a fenómenos funcionalmente importantes como a regulación alostérica e a catálise encimática. Moitas proteínas desordenadas teñen afinidade de unión cos seus receptores regulada por modificacións postraducionais, e propúxose que a flexibilidade das proteínas desordenadas satisfai as diferentes necesidades conformacionais para unirse aos encimas modificantes así como aos seus receptores. A desorde intrínseca está especialmente enriquecida en proteínas implicadas na sinalización celular, a transcrición e as funcións de remodelación da cromatina. Os xenes que naceron recentemente de novo tenden a ter unha maior desorde.

 Rexións enlazadoras flexibles 
As rexións desordenadas son a miúdo rexións enlazadoras (linkers) flexibles ou bucles que conectan dominios. As secuencias enlazadoras varían moito en lonxitude, pero son caracteristicamente ricas en aminoácidos polares non cargados. Os enlazadores flexibles permiten que os dominios conectados se retorzan e roten para recrutar as moléclas ás que se teñen que unir por medio da dinámica dos dominios de proteínas. Tamén permiten que as moléculas coas que se unen induzan cambios conformacionais a grande escala por alosterismo de longo rango. Por exemplo, o enlazador flexible de FBP25, que conecta dous dominios de FKBP25 é importante para a unión de FKBP25 co ADN.

 Motivos lineais 

Os motivos lineais son segmentos de proteínas desordenados curtos que serven de mediadores das interaccións funcionais con outras proteínas ou outras biomoléculas (ARN, ADN, azucres etc.). Moitas funcións dos motivos lineais están asociadas coa regulación celular, por exemplo no control da forma da célula, localización subcelular de proteínas individuais e recambio proteico regulado. A miúdo, as modificacións postraducionais como a fosforilación axustan a afinidade (non raramente en varias ordes de magnitude) de motivos lineais individuais para interaccións específicas. A evolución relativamente rápida e o número relativamente pequeno de restricións estruturais para establecer novas interfaces (de baixa afinidade) fai que sexa especialmente complicado detectar os motivos lineais, pero os seus papeis biolóxicos tan frecuentes e o feito de que moitos virus imiten/se apropien de motivos lineais para recodificar eficientemente células infectadas subliña a urxencia de investigar este interesante asunto. A diferenza das proteínas globulares, as PIDs non teñen petos activos dispostos espacialmente. Non obstante, no 80% das PIDs das que se fixo unha caracterización estrutural detallada por RMN (unhas 3 ducias) hai motivos lineais denominados PreSMos (motivos preestruturados) que son elementos de estrutura secundaria transitorios preparados para o recoñecemento de dianas. En varios casos demostrouse que estas estruturas transitorias se converten en estruturas secundarias completas e estables, por exemplo, hélices, na unión a dianas. Por tanto, os PreSMos son os sitios activos supostos das PIDs.

 Pregamento acoplado e unión 

Moitas proteínas desestruturadas experimentan transicións a estados máis ordenados ao unirse ás súas dianas (por exemplo, as Características de Recoñecemento Molecular (MoRFs)). O pregamento acoplado e a unión poden ser locais e só implicar a uns poucos residuos que interaccionan, ou poden implicar a todo un dominio proteico. Demostrouse recentemente que o pregamento acoplado e a unión permiten enterrar dentro da molécula unha grande área superficial, o que só sería posible en proteínas completamente estruturadas se fosen máis grandes. Ademais, certas rexións desordenadas poderían servir como "interruptores moleculares" ao regularen certas funcións biolóxicas cambiando a unha conformación ordenada despois do recoñecemento molecular de pequenas moléculas de unión, da unión ao ADN/ARN, interaccións iónicas etc.

A capacidade das proteínas desordenadas de unirse a moléculas e así exerceren a súa función, mostra que a estabilidade non é unha condición necesaria. Moitos sitios funcionais curtos, por exemplo motivos lineais curtos están sobrerrepresentados nas proteínas desordenadas. As proteínas desordenadas e os motivos lineais curtos son especialmente abundantes en moitos virus de ARN, como o virus Hendra, virus da hepatite C (HCV), VIH-1 e papilomavirus humanos. Isto permite que eses virus superen os seus xenomas moi limitados informacionalmente ao facilitar a unión e manipulación dun gran número de proteínas das células hóspede.

 Desorde no estado unido (complexos borrosos) 

As PIDs poden manter a súa liberdade conformacional mesmo cando se unen especificamente a outras proteínas. A desorde estrutural no estado unido pode ser estática ou dinámica. En complexos borrosos (fuzzy) a multiplicidade estrutural é necesaria para o funcionamento e manipulación dos cambios de actividade da rexión desordenada unida a moléculas. O conxunto conformacional do complexo modúlase por modificacións postraducionais ou interaccións con proteínas. A especificidade das proteínas que se unen ao ADN a miúdo depende da lonxitude das rexións borrosas, a cal varía por empalme alternativo. Algúns complexos borrosos poden presentar unha alta afinidade de unión, aínda que outros estudos mostraron valores de afinidade diferentes para o mesmo sistema nun réxime de diferentes concentracións.

 Aspectos estruturais 
As PIDs adoptan moitas estruturas diferentes in vivo segundo as condicións da célula, creando un conxunto conformacional ou estrutural.

Por tanto, as súas estruturas están fortemente relacionadas coa función. Porén, só unhas poucas proteínas están totalmente desordenadas no seu estado nativo. A desorde atópase maiormente en rexións intrinsecamente desordenadas (RIDs ou, en inglés, IDRs) dentro dunha proteína que polo demais está ben estruturada. O termo proteína intrinsecamente desordenada inclúe, pois, proteínas que conteñen RIDs así como proteínas completamente desordenadas.

A existencia e tipo de desorde da proteína está codificada na súa secuencia de aminoácidos. En xeral, as PIDs caracterízanse por un baixo contido de aminoácidos hidrófobos voluminosos e unha alta proporción de aminoácidos polares e cargados, xeralmente considerados de baixa hidrofobicidade. Esta propiedade fai que teñan boas interaccións coa auga. Ademais, as cargas netas altas promoven a desorde debido á repulsión electrostática resultante de residuos de igual carga. Así, as secuencias desordenadas non poden enterrar suficientemente un núcleo hidrofóbico para pregarse formando proteínas globulares estables. Nalgúns casos, a presenza de grupos hidrófobos en secuencias desordenadas proporciona as pistas para identificar as rexións que sofren pregamento acoplado e unión (en referencia ao seu papel biolóxico). Moitas proteínas desordenadas revelan rexións sen ningunha estrutura secundaria regular. Estas rexións poden denominarse flexibles, comparadas cos bucles estruturados. Mentres que estes últimos son ríxidos e só conteñen un conxunto de ángulos de Ramachandran, os PIDs implican múltiples conxuntos de ángulos. O termo flexibilidade tamén se usa para as proteínas ben estruturadas, pero nelas describe un fenómeno diferente neste contexto das proteínas desordenadas. A flexibilidade en proteínas estruturadas está ligada a un estado de equilibrio, mentres que isto non é así en PIDs. Moitas proteínas desordenadas tamén teñen secuencias de baixa complexidade, é dicir, secuencias con sobrerrepresentación duns poucos residuos. Mentres que as secuencias de baixa complexidade son unha forte indicación de desorde, o inverso non é necesariamente certo, é dicir, non todas as proteínas desordenadas teñen secuencias de baixa complexidade. As proteínas desordenadas teñen un baixo contido de estrutura secundaria predita.

Debido á natureza desordenada destas proteínas, desenvolvéronse estratexias topolóxicas para investigar os padróns conformacionais nas súas dinámicas. Por exemplo, aplicouse a topoloxía de circuítos para rastrear a dinámica de dominios de proteínas desordenadas.Scalvini B. et al., Circuit Topology Approach for the Comparative Analysis of Intrinsically Disordered Proteins. J. Chem. Inf. Model. 63, 8, 2586–2602 (2023) Ao empregarmos unha estratexia topolóxica, podemos caracterizar os motivos de acordo coa súa constitución topolóxica e a escala de tempo da súa formación.

 Validación experimental 

As PIDs poden validarse en varios contextos. A maioría das estratexias de validación experimental das PIDs están restrinxidas a proteínas extraídas ou purificadas, mentres que algunhas estratexias experimentais novas tratan de explorar as conformacións in vivo e as variacións estruturais das PIDs dentro de células vivas intactas e facer comparacións sistemáticas entre as súas dinámicas in vivo e in vitro.

 Estratexias in vivo 

A primeira evidencia directa da persistencia in vivo de desorde intrínseca conseguiuse con RMN en células por electroporación dunha PID purificada e a recuperación de células a un estado intacto.

A validación in vivo a máis longa escala de predicións de rexións intrinsecamente desestruturadas (RIDs) é agora posible usando o "pintado" con biotina.

 Estratexias in vitro 
As PIDs, unha vez purificadas, poden identificarse por varios métodos experimentais. O método principal para obter información sobre as rexións desordenadas dunha proteína é espectroscopia de RMN. A falta de densidade electrónica en estudos de cristalografía de raios X pode tamén ser un signo de desorde.

As proteínas pregadas teñen unha alta densidade (volume específico parcial de 0,72-0,74 mL/g) e un radio de xiro proporcionalmente pequeno. Por tanto, as proteínas non pregadas poden detectarse por métodos que son sensibles ao tamaño molecular, densidade ou arrastre hidrodinámico, tales como a cromatografía de exclusión por tamaño, ultracentrifugación analítica, dispersión de raios X de ángulo pequeno (SAXS) e medidas da constante de difusión. As proteínas non pregadas tamén se caracterizan pola súa falta de estrutura secundaria, cando se avalían por dicroísmo circular de UV distante (170-250 nm) (mínimo pronunciado a ~200 nm) ou espectroscopia de infravermello. As proteínas non pregadas teñen tamén grupos do esqueleto peptídico expostos ao solvente, así que son cortadas doadamente por proteases, sofren un rápido intercambio de hidróxeno-deuterio e mostran unha pequena dispersión (<1 ppm) nos seus desprazamentos químicos 1H amida cando se miden por RMN. (As proteínas pregadas mostran tipicamente dispersións de ata 5 ppm para os protóns de amidas.) Recentemente, introducíronse novos métodos como a proteólise paralela rápida (FASTpp), que permiten determinar a fracción pregada/desordenada sen necesidade de purificación. Usando FASTpp poden detectarse mesmo diferenzas sutís na estabilidade de mutacións de cambio de sentido, a unión de moléculas á proteína e o pregamento inducido por (auto)polimerización de, por exemplo, hélices superenroladas, como se demostrou recentemente utilizando a interacción das proteínas tropomiosina-troponina. As rexións de proteínas completamente desestruturadas poden validarse experimentalmente pola súa hipersusceptibilidade á proteólise usando tempos de dixestión curtos e concentracións baixas de proteases.

Entre os métodos en masa para estudar a estrutura e dinámica das PIDs están a SAXS para a información da forma de conxuntos, a RMN para o refinamento de conxuntos atómico, a fluorescencia para visualizar interaccións moleculares e transicións conformacionais, a cristalografía de raios X para salientar as rexións máis móbiles en cristais de proteínas que polo demais son ríxidas, a cryo-EM para revelar as partes menos fixas das proteínas, a dispersión da luz para monitorizar as distribucións de tamaños das DIPs ou a súa cinética de agregación, o desprazamento químico de RMN e o dicroísmo circular para monitorizar a estrutura secundaria de PIDs.

Entre os métodos de moléculas simples para estudar PIDs están a spFRET para estudar a flexibilidade conformacional de PIDs e a cinética das transcicións estruturais, pinzas ópticas para imaxes de alta resolución dos conxuntos de PIDs e os seus oligómeros ou agregados, nanoporos para revelar as distribucións de forma globais das PIDs, pinzas magnéticas para estudar as transicións estruturais durante tempos longos a forzas baixas, microscopio de forza atómica de alta velocidade para visualizar directamente a flexibilidade espazo-temporal de PIDs.

 Anotación da desorde 
miniatura|REMARK465 - densidades electrónicas ausentes na estrutura de raios X que representan a desorde das proteínas (, e hormoma do crecemento humana unida a receptor). Compilación de pantallazos da base de datos PDB e representación molecular por VMD. As frechas azuis e vermellas apuntan aos residuos ausentes no receptor e hormona do crecemento, respectivamente.|250px

A desorde intrínseca pode ser anotada a partir da información experimental ou predita con software especializado. Os algoritmos de predición da desorde poden predicir a propensión á desorde intrínseca (ID) con grande exactitude (que se aproxima ao 80%) baseándose na composición da secuencia primaria, semellanza a segmentos non asignados nos conxuntos de datos de raios X de proteínas, rexións flexibles en estudos de NMR e propiedades físico-químicas de aminoácidos.

 Bases de datos de desorde 

Establecéronse bases de datos para anotar secuencias de proteínas con información da desorde intrínseca. A base de datos DisProt contén unha colección de segmentos de proteína curados manualmente que se determinou experimentalmente que eran desordenados. MobiDB é unha base de datos que combina experimentalmente as anotacións de desorde curadas (por exemplo, DisProt) con datos derivados de residuos desaparecidos en estruturas cristalográficas de raios X e rexións flexibles en estruturas de RMN.

 Predición de PIDs pola secuencia 
Separar as proteínas desordenadas das ordenadas é esencial para a predición da desorde. Un dos primeiros pasos para encontrar un factor que distinga as PIDs das non PIDs é especificar os nesgos na composición de aminoácidos. Os seguintes aminoácidos hidrófilos cargados A, R, G, Q, S, P, E e K foron caracterizados como aminoácidos que promoven a desorde, mentes que os aminoácidos que promoven a orde W, C, F, I, Y, V, L e N son hidrófobos e non cargados. Os restantes aminoácidos H, M, T e D son ambiguos e atópanse tanto en rexións ordenadas coma desordenadas. Unha análise máis recente clasifica os aminoácidos pola súa propensión de formar rexións desordenadas como segue (de promotores de orde a promotores de desorde): W, F, Y, I, M, L, V, N, C, T, A, G, R, D, H, Q, K, S, E, P.

Esta información é a base da maioría dos preditores baseados na secuencia. As rexións con pouca ou ningunha estrutura secundaria, tamén coñecidos como rexións NORS (do inglés NO Regular Secondary structure), e as rexións de baixa complexidade poden detectarse doadamente. Porén, non todas as proteínas desordenadas conteñen tales secuencias de baixa complexidade.

 Métodos de predición 
Determinar as rexións desordenadas por métodos bioquímicos é moi custoso e leva moito tempo. Debido á natureza variable das PIDs, soamente se poden detectar certos aspectos da súa estrutura, así que unha caracterización completa require un gran número de métodos diferentes e experimentos. Isto incrementa máis o gasto da determinación de PIDs. Para superar este obstáculo, creáronse métodos baseados en computadoras para predicir a estrutura e función das proteínas. Un dos principais obxectivos da bioinformática é obter coñecementos por predicións. Tamén se están a desenvolver preditores para as funcións das PIDs, pero principalmente usan información estrutural como sitios de motivos lineais. Hai diferentes estratexias de predición de estruturas de PIDs, como as redes neurais ou cálculos de matrices, baseados en diferentes propiedades estruturais ou biofísicas.

Moitos métodos computacionais aproveitan a información da secuencia para predicir se unha proteína é desordenada. Notables exemplos de dito software son IUPRED e Disopred. Os diferentes métodos poden utilizar distintas definicións de desorde. Os metapreditores mostran un novo concepto, combinando diferentes preditores primarios para crear un preditor máis competente e exacto.

Debido ás diferentes estratexias de predición de proteínas desordenadas, a estimación das súas exactitudes comparadas é bastante difícil. Por exemplo, as redes neurais son a miúdo adestradas sobre diferentes conxuntos de datos. A categoría de predición da desorde é unha parte do experimento bianual CASP que está deseñado para testar métodos segundo a súa exactitude á hora de buscar rexións con estrutura 3D ausente (marcadas en ficheiros PDB como REMARK465, densidades electrónicas ausentes en estruturas de raios X).

 Desorde e enfermidades 
As PIDs foron implicadas en diversas doenzas. A agregación de proteínas mal pregadas é a causa de moitas sinucleinopatías e toxicidades, xa que esas proteínas empezan a unirse unhas a outras ao chou e poden orixinar cancro ou doenzas cardiovasculares. Por tanto, o mal pregamento pode ocorrer tamén espontaneamente porque se fan millóns de copias de proteínas durante a vida dun organismo. A agregación da PID α-sinucleína pénsase que é a responsable. A flexibilidade estrutural desta proteína xunto coa súa susceptibilidade á modificación na célula causa un mal pregamento e agregación. A xenética, o estrés oxidativo e nitrativo, así como a alteración mitocondrial causan un impacto na flexibilidade estrutural da proteína desestruturada α-sinucleína e os mecanismos de enfermidade asociados. Moitos supresores de tumores clave teñen rexións intrinsecamente desestruturadas, por exemplo p53 e BRCA1. Estas rexións das proteínas son responsables da mediación de moitas outras das súas interaccións. Tomando como modelo os mecanismos de defensa nativos da célula poden desenvolverse fármacos que traten de bloquear o lugar de substratos nocivos e inhibilos, e así contrarrestaren a doenza.

 Simulacións por computador 
miniatura|Simulación MD da glutarredoxina 1 de Trypanosoma brucei. O pregamento de tiorredoxina globular está representado en azul, mentres que a cola N-terminal desordenada o está en verde. De acordo cos resultados MD, a cola desordenada pode estar modulando a dinámica do peto de unión.

Debido á alta heteroxeneidade estrutural, os parámetros experimentais NMR/SAXS obtidos serán unha media do gran número de estados diversos e desordenados (un conxunto de estados desordenados). Por tanto, para comprender as implicacións estruturais destes parámetros experimentais, cómpre unha representación precisa destes conxuntos por simulacións de computador. Poden utilizarse para este propósito simulacións de dinámicas moleculares de todos os átomos, pero o seu uso está limitado pola exactitude dos actuais campos de forzas na representación de proteínas desordenadas. Non obstante, algúns campos de forzas desenvolvéronse explicitamente para estudar proteínas desordenadas optimizando os parámetros do campo de forzas usando datos de RMN dispoñibles para proteínas desordenadas (exemplos son CHARMM 22*, CHARMM 32, Amber ff03* etc.).

Tamén se utilizaron simulacións MD (Molecular Dynamics) restrinxidas por parámetros experimentais para caracterizar proteínas desordenadas. En principio, pódese mostrear o espazo conformacional completo dada unha simulación MD (cun campo de forzas exacto) que se deixe funcionando o suficiente tempo. Debido á heteroxeneidade estrutural tan grande, as escalas de tempo que se necesitan para deixala en funcionamento para este propósito son moi grandes e limitadas polo poder de computación. Porén, foron utilizadas outras técnicas computacionais como as simulacións MD aceleradas, simulacións de intercambio de réplica, metadinámica, simulacións MD multicanónicas, ou métodos que usan representacións de gran groso con solventes implícitos e explícitos para mostrear un espazo conformacional máis amplo en pequenas escalas de tempo.

Ademais, utilizáronse varios protocolos e métodos de análise de PIDs, tales como estudos baseados en análises cuantitativas do contido GC en xenes e as súas respectivas bandas cromosómicas, para comprender os segmentos funcionais das PIDs.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 IDPbyNMR
 Base de datos DisProt
 Base de datos MobiDB
 Glóbulo fundido
 Pelota aleatoria
 Proteoma escuro

 Ligazóns externas 
 Intrinsically disordered protein at Proteopedia
 MobiDB: a comprehensive database of intrinsic protein disorder annotations
 IDEAL - Intrinsically Disordered proteins with Extensive Annotations and Literature 
 D2P2 Database of Disordered Protein Predictions 
 Galería de imaxes de proteínas intrinsecamente desordenadas
 First IDP journal covering all topics of IDP research
 IDP Journal
 Database of experimentally validated IDPs
 IDP ensemble database 

Categoría:Estrutura das proteínas