Avermectina

As avermectinas son unha serie de fármacos e pesticidas usados no tratamento contra vermes parasitos (antihelmínticos) e pragas de insectos (insecticidas). Son un grupo de derivados da lactona con macrociclos de 16 membros. Estes compostos naturais orixínanse como produtos de fermentación da bacteria acinomiceta do solo Streptomyces avermitilis. Illáronse oito avermectinas diferentes en catro pares de compostos homólogos, cun compoñente maior (compoñente a) e outro menor (compoñente b) xeralmente en proporcións de 80:20 a 90:10. Outros derivados antihelmínticos das avermectinas son os seguintes: ivermectina, selamectina, doramectina, eprinomectina e abamectina.

A metade do premio Nobel de Medicina de 2015 outorgouse a William C. Campbell e Satoshi Ōmura por descubrir a avermectina, "cuxos derivados diminuíron radicalmene a incidencia da cegueira do río e a filaríase linfática, así como mostraron unha eficacia contra un número en expansión doutras enfermidades parasitarias." A outra metade do premio recibiuno Tu Youyou por descubrir compostos antimaláricos.

 Historia 

En 1978 illouse un actinomiceto no Instituto Kitasato dunha mostra de solo recollido en Kawana, Ito, prefectura de Shizuoka, Xapón. Posteriormente ese mesmo ano, o actinomicete illado enviouse aos laboratorios de investigación de Merck Sharp and Dohme para ser testado. Fixéronse fermentar varios caldos coidadosamente controlados usando o actinomiceto illado. Os primeiros tests indicaron que algo dentro dos caldos fermentados era activo contra Nematospiroides dubius en ratos ata oito veces máis do normal e sen notable toxicidade. Despois disto, a actividade do antihelmíntico foi illada e identificada como pertencente a unha familia de compostos estretamente relacionados. Os compostos foron finalmente caracterizados e un equipo de Merck describiu a nova especie que os producía en 1978, que nomeou como Streptomyces avermitilis (co adxectivo que indicaba que mataba vermes). En 2002, Yoko Takahashi e outros no Instituto Kitasato para as Ciencias da Vida, da Universidade Kitasato, propuxeron que Streptomyces avermitilis fose renomeado como Streptomyces avermectinius.

 Dose 
Unha terapia usada comunmente en tempos recentes estaba baseada na administración oral, parenteral, tópica (como as gotas repelentes de pulgas da veterinaria) de avermectinas. Mostran actividade cun amplo rango de nematodos e artrópodos parasitos de animais domésticos a doses de 300 μg/kg ou menos. A diferenza dos antibióticos macrólidos ou polienos, carece de actividades antibacterianas ou antifúnxicas significativas.

 Mecanismo de acción 
As avermectinas bloquean a transmisión da actividade eléctrica en nervios de invertebrados e células musculares principalmente ao ampliaren os efectos do glutamato na canle de cloruro regulada por glutamato que é específica dos invertebrados protóstomos, con menores efectos sobre os receptores do ácido gamma-aminobutírico (GABA). Isto causa un influxo de ións cloruro nas células, que orixina a hiperpolarización e seguidamente a parálise dos sistemas neuromusculares do invertebrado; doses comparables non son tóxicas para os mamíferos porque non posúen as canles de cloruro reguladas por gutamato específicas dos protóstomos.

 Toxicidade e efectos colaterais 
Informouse da aparición de resistencia ás avermectinas, o que suxire que debería haber unha moderación no seu uso. Observouse resistencia no nematodo Caenorhabditis elegans orixinada da maneira máis obvia, a variación na canle de cloruros regulada por glutamato. Investigacións sobre a ivermectina, piperazina e diclorvos en combinacións tamén mostran unha potencial toxicidade. A avermectina bloquea a secreción inducida por LPS de factor de necrose tumoral, óxido nítrico, prostaglandina E2, e un incremento da concentración intercelular de Ca2+. Os efectos adversos son xeralmente transitorios; os efectos graves son raros e probablemente ocorren só cunha sobredose substancial, pero inclúe coma, hipotensión e insuficiencia respiratoria, que poden levar á morte. Non existen terapias específicas, pero a xestión dos síntomas adoita conseguir un resultado favorable.

 Biosíntese da avermectina 
miniatura|Diagrama que mostra a síntese das avermectinas.
Secuenciouse o agrupamento de xenes para a biosíntese da avermectina de S. avermitilis. Este cluster de xenes codifica os encimas responsables dos catro pasos necesarios para a produción de avermectina, que son: 1) produción da aglicona da avermectina por policétido sintases, 2) modificación da aglicona, 3) síntese de azucres modificados e 4) glicosilación da aglicona da avermectina modificada. Este agrupamento de xenes pode producir oito avermectinas que teñen diferenzas estruturais menores.

miniatura|Organización da avermectina policétido sintase
A aglicona inicial da avermectina sintetízaa a actividade de policétido sintase de catro proteínas (AVES 1, AVES 2, AVES 3 e AVES 4). A actividade deste complexo encimático é similar á das policétido sintases de tipo I. Poden utilizarse o 2-metilbutiril-CoA ou o isobutiril-CoA como unidades de partida, que son estendidas por sete unidades de acetato e cinco de propionato para producir a serie da avermectina “a” ou a serie da “b”, respectivamente. A aglicona inicial libérase despois do dominio tioesterase de AVES 4 pola formación dun éster cíclico intramolecular.El-Saber Batiha G, Alqahtani A, Ilesanmi OB, Saati AA, El-Mleeh A, Hetta HF, Magdy Beshbishy A. Avermectin Derivatives, Pharmacokinetics, Therapeutic and Toxic Dosages, Mechanism of Action, and Their Biological Effects. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Aug 17;13(8):196. doi: 10.3390/ph13080196. PMID 32824399; PMCID: PMC7464486.

A aglicona inicial da avermectina segue modificándose despois por outros encimas do agrupamento de xenes para a biosíntese da avermectina. AveE ten unha actividade de citocromo P450 monooxixenase e facilita a formación do anel furano entre C6 e C8. AveF ten actividade de cetorredutase dependente de NAD(P)H que reduce o grupo ceto de C5 a un hidroxilo. AveC inflúe na actividade de deshidratase no módulo dous (que afecta a C22-C23), aínda que o mecanismo polo cal o fai non está claro. AveD ten actividade de C5 O-metiltransferase dependente de SAM. Que sexa AveC ou ben AveD quen actúe sobre a aglicona determina se a aglicona da avermectina resultante producirá un tipo ou serie de avermectina ou outro.

Augas abaixo de ave44 hai nove marcos de lectura abertos (orf1 e aveBI-BVIII), que se sabe que están implicados na glicosilación e síntese de azucres. AveBII-BVIII son responsables da síntese de dTDP-L-oleandrosa e AveBI éo da glicosilación da aglicona de avermectina con dTDP-azucre. A secuencia de orf1 suxire que o seu produto terá actividade de redutase, pero esta funcionalidade non parace ser necesaria para a síntese de avermectina.

 Outros usos 
A abamectina é o ingrediente activo nalgunhas trampas de isco para formigas comerciais. A ivermectina ten unha ampla variedade de usos nos seres humanos. De acordo coa publicación titulada "Ivermectin: “Wonder Drug” from Japan: the human use perspective", escrita polos descubridores do fármaco Satoshi Ōmura e Andy Crump da Academia do Xapón, a ivermectina mellorou a vida de miles de millóns de persoas de todo o mundo e non só polo seu uso como antiparasitario.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Milbemicinas
 glicorandomización da avermectina/ivermectina

Categoría:Axentes antiparasitarios
Categoría:Policétidos