Umbelulona

A umbelulona é unha cetona monoterpeno que induce dor de cabeza que se atopa nas follas da árbore Umbellularia californica.

Crese que produce dor de cabeza ao influír no sistema trixeminovascular por medio do TRPA1.

 Historia 
Umbellularia californica é unha árbore nativa de California e o sur de Oregón.Fire Effects Information System (FEIS). FEIS Home Page. Index of Species Information Umbellularia californica

O botánico Archibald Menzies foi o primeiro que recolleu o aceite desta árbore a finais do século XVIII. En 1826 esta árbore foi clasificado como un loureiro, Laurus regia, polo botánico David Douglas. En 1833 a árbore foi clasificada de forma diferente por Hooker e Arnott co nome Tetranthera californica. Pouco despois recibiu o seu actual nome de Umbellularia californica dado por Nuttal. 

En 1875 Heaney obtivo un líquido incoloro (oreodafenol) por fraccionamento a presión reducida. Este aceite do "loureiro" de California tiña un cheiro forte. Stillman (1880) fixo un fraccionamento a 215-216 °C. Descubriu que a inhalación dos vapores producía unha dolorosa sensación de frío e graves dores de cabeza. Nos primeiros tempos utilizábanse as follas da árbore para a cura de dores de cabeza, de estómago ou mesmo de dentes. Powers e Lee fixeron en 1904 outro fraccionamento do aceite desta árbore a 217-222 °C, que rendeu distintos compostos: pineno, cineol, euxenol, metil euxenol e unha cetona chamada umbelulona. A umbelulona é o responsable químico das dores de cabeza que induce a árbore. Estes autores déronlle á umbelulona a seguinte fórmula estrutural:

esquerda|miniatura|A fórmula estrutural segundo Powers e Lee, 1904.

En 1908 a fórmula estrutural foi adaptada por Tutin, que foi corrixida despois ese mesmo ano por Semmller para darlle a fórmula estrutural que é aceptada hoxe:

esquerda|miniatura|(A) Fórmula estrutural segundo Tutin, 1908. (B) Fórmula estrutural segundo Semmller, 1908.

 Estrutura e reactividade 
A umbelulona é unha cetona monoterpeno que se encontra nas follas de Umbellularia californica. A fórmula da umbelulona é C10H14O, e contén un anel ciclopropano e outro ciclopentano. Só se coñece un isómero da umbelulona. A umbelulona é un líquido lipófilo (aceite) a temperatura dunha habitación. O punto de ebulición da umbelulona é de 220 °C e a presión de vapor é de 0,159 mm/Hg. A umbelulona ten unha alta afinidade de unión para os tioles. A molécula é reactiva coa maioría dos tioles, como a cisteamina, pero non con todos.

esquerda|miniatura|481x481px|Reacción entre a cisteamina e a umbelulona.

 Síntese 
Unha síntese posible de umbelulona é a do seguinte proceso. A diazometil isopropil cetona reacciona co metil metacrilato para dar 1-carbo-metoxi-2-isobutiril-1-metilciclopropano. Esta reacción dá un rendemento do 35%. Este é despois hidrolizado a unha mestura de cis- e trans-2-isobutiril-1-metil-1-ciclopropano. O isómero trans íllase e reacciona co reactivo de Grignard cadmio metilo dando 1-acetil-2-isobutiril-1-metilciclopropano. Este sofre unha ciclación aldólica co tratamento cunha base diluída orixinando umbelulona.

 Mecanismo de acción 

 TRPA1 

miniatura|Os agonistas da canle TRPA1 poden activar a canle TRPA1 para liberar CGRP. O CGRP unirase ao seu receptor e iniciará unha vasodilatación. A umbelulona pode interaccionar con dúas canles iónicas, que son o TRPA1 e o TRPM8. A umbelulona ten unha alta afinidade polo TRPA1 e unha menor afinidade polo TRPM8.

A umbelulona pode causar intensas dores de cabeza ao activar a canle catiónica de potencial receptor transitorio, subfamilia A, membro 1 (TRPA1) e influír no sistema trixeminovascular por medio do péptido relacionado co xene da calcitonina (CGRP). Unha vez inhalada, a umbelulona difunde desde a mucosa nasal á circulación sanguínea. Debido á alta solubilidade en lípidos da umbelulona, a molécula pasará rapidamente a través das células epiteliais e será rapidaemnte absorbida no sangue. A partir de aquí, a umbelulona pode alcanzar as terminacións nerviosas sensoriais perivasculares dos vasos menínxeos. A estimulación destas fibras nerviosas finalmente fai que se libere o CGRP, un nociceptor coñecido pola súa capacidade de inducir migrañas e ataques de cefalea en acios.

A activación do TRPA1 pola umbelulona ten como resultado a apertura desta canle iónica. O calcio entra entón na célula e a membrana plasmática despolarízase. A despolarización da membrana causa a liberación de CGRP1. O CGRP liberado pode unirse ao seu receptor de CGRP. Isto induce unha vasodilatación local dependente de CGRP dos vasos sanguíneos cerebrais. A vasodilatación dos vasos sanguíneos cerebreais incrementa o fluxo de sangue nas membranas externas que cobren o cerebro (meninxes). A unión do CGRP ao seu receptor tamén promove a desgranulación dos mastocitos e a infiltración por neutrófilos e outras células inmunitarias. O incremento de células inmunitarias e a súa resposta inflamatoria pénsase que é a cusa principal da aparición de migrañas. Aínda se discute se a vasodilatación dos vasos sanguíneos cerebrais contribúe á causa das migrañas e dores de cabeza. Porén, o efecto vasodilatador e o incremento do fluxo sanguíneo poden utilizarse como unha indicación indirecta da liberación do CGRP e, por tanto, da presenza de migrañas e dores de cabeza.

 TRPM8 
A canle iónica de potencial receptor transitorio, subfamilia M, membro 8 (TRPM8) é unha canle iónica que pode inducir unha sensación de frío intensa cando se activa. O mentol é o ligando primario do TRPM8, pero como a umbelulona ten certas semellanzas estruturais co mentol, a umbelulona tamén pode activar o TRPM8. Pero esta é unha interacción feble.

 Indicacións 

A exposición á Umbellularia californica probablemente orixinará unha intensa sensación de frío na cavidade nasal. Cando esta sensación aparece combinada con dor de cabeza, un incremento en plasma CGRP ou irritación dos ollos, a posibilidade da a persoa afectada estivese exposta á U. californica aumenta.

 Toxicidade 

O aceite de Umbellularia californica contén un 40% a 60% de umbelulona. Posúe un efecto similar ao da atropina sobre os nervios e fibras musculares. O contacto co aceite ou á exposición aos seus vapores pode causar:
Dor de cabeza.
Irritación de ollos.
Irritación das fosas nasais.
Irritación da membrana mucosa.
Perda de concentración.
Baixada da presión arterial.
Dificultades respiratorias.

A umbelulona induce unha rápida produción de metahemoglobina. A metahemoglobina é unha globina do sangue que consiste esencialmente en hemoglobina férrica (con Fe3+), en vez da usual ferrosa (con Fe2+). A methemoglobina ten unha menor capacidade para unirse ao oxixeno. En consecuencia, os glóbulos vermellos do sangue terán menos capacidade de proporcionar oxíxeno aos órganos, polo que aumenta a probabilidade de hipoxia. A letalidade da metahemoglobina é posible a concentracións maiores do 50% da substancia en glóbulos vermellos.

 Outras aplicacións 
En 2013 descubriuse unha nova posible aplicación da Umbellularia californica. O aceite esencial foi utilizado como repelente de mosquitos e larvicida para as larvas do mosquito. Isto animou a facer máis investigacións sobre este aceite.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 


Categoría:Cetonas
Categoría:Monoterpenos
Categoría:Cicloalquenos
Categoría:Ciclopropanos
Categoría:Compostos isopropilo