Mitóxeno

Un mitóxeno é unha pequena proteína ou péptido bioactivo que induce ás células a comezar a división celular ou aumenta a taxa de división (mitose). A mitoxénese é a indución ou desencadeamento da mitose, xeralmente por medio dun mitóxeno. O mecanismo de acción dun mitóxeno é desencadear vías de transdución de sinais nas que intervén unha  proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK), o que conduce á mitose.

 O ciclo celular 
Os mitóxenos actúan principalmente influíndo a un conxunto de proteínas que están implicadas na restrición da progresión do ciclo celular. O punto de control G1 está controlado directamente por mitóxenos, pero despois a progresión do ciclo celular non necesita mitóxenos para continuar. O punto no que os mitóxenos xa non se necesitan para facer avanzar o ciclo celular denomínase "punto de restrición" e depende de ciclinas.Bohmer et al. "Cytoskeletal Integrity Is Required throughout the Mitogen Stimulation Phase of the Cell Cycle and Mediates the Anchorage-dependent Expression of Cyclin DI". Xaneiro de 1996, Molecular Biology of the Cell, Vol. 7, pp. 101-111. Un dos mitóxenos máis importantes é TP53, un xene que produce unha familia de proteínas coñecida como p53. Esta proteína, combinada coa vía de Ras, regula á baixa a ciclina D1, unha quinase dependente de ciclina, se non son estimulados pola presenza de mitóxenos. En presenza de mitóxenos, pode producirse suficiente cantidade de ciclina D1. Este proceso funciona en cadoiro, producindo outras ciclinas que estimulan a célula suficientemente como para permitir a división celular. Aínda que os animais producen sinais internos que pode impulsar o avance do ciclo celular, os mitóxenos externos poden causar que progrese sen estes sinais.Foijer et al. "Mitogen requirement for cell cycle progression in the absence of pocket protein activity". Decembro de 2005, Cancer Cell, Vol. 8, pp. 455-466

 Mitóxenos endóxenos 
Os mitóxenos poden ser factores endóxenos ou exóxenos. O funcionamento dos mitóxenos endóxenos de control da división celular é unha parte normal e necesaria do ciclo vital de organismos multicelulares. Por exemplo, no peixe cebra prodúcese o mitóxeno endóxeno Nrg1 en resposta a indicios de danos cardíacos. Cando se expresa, causa que as capas externas do corazón respondan incrementando as taxas de división e producindo novas capas de células musculares cardíacas para substituír as danadas. Porén, esta vía pode ser deletérea: expresar Nrg1 en ausencia de danos cardíacos causa un crecemento incontrolado das células cardíacas, creando un corazón agrandado.Gemberling et al. "Nrg1 is an injury-induced cardiomyocyte mitogen for the endogenous heart regeneration program in zebrafish". 1 de abril de 2015, eLifeSciences.  Algúns factores de crecemento, como o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF), son tamén capaces de actuar directamente como mitóxenos, causando o crecemento ao inducir directamente a replicación celular. Isto non é certo para todos os factores de crecemento, xa que, ao contrario, algúns factores de crecemento só parecen poder causar efectos mitoxénicos indirectamente, como o crecemento, ao desencadearen a liberación doutros mitóxenos, como se evidencia pola súa falta de actividade mitoxénica por si sós in vitro, a cal o VEGF si ten.Leung et al. "Vascular Endothelial Growth Factor is a Secreted Angiogenic Mitogen". 8 de decembro de 1989, Science, Vol. 246, pp 1306-1309. Outros factores de crecemento mitoxénicos ben coñecidos son o factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGF) e o factor de crecemento epidérmico (EGF). 

 Relacións co cancro  
Os mitóxenos son importantes na investigación do cancro debido aos seus efectos no ciclo celular. O cancro está en parte definido pola falta ou deficiente control do ciclo celular. Isto adoita ser unha combinación de dúas anormalidades: primeira, a células de cancro perden a súa dependencia dos mitóxenos; segundo, as células cancerosas son resistentes a antimitóxenos.

 Independencia dos mitóxenos  
As células cancerosas, en vez de requiriren mitóxenos endóxenos ou externos para continuar o ciclo celular, poden crecer, sobrevivir e replicarse sen mitóxenos. As células cancerosas poden perder a súa dependencia de mitóxenos externos por diversas vías. 

Primeiro, a células cancerosas poden producir os seus propios mitóxenos, o que se denomina estimulación autócrina. Morgan, David (2007). “The Cell Cycle: Principles of Control”. New Science Press.  Isto pode resultar nun bucle de retroalimentación positiva mortal: as células tumorais producen os seus propios mitóxenos, que estimulan máis a replicación das células tumorais, as cales poden despois producir incluso máis mitóxenos. Por exemplo, consideremos un dos primeiros oncoxenes identificados, o p28sis do virus do sarcoma de simio, que causa tumoroxénese no animal hóspede. Os científicos atoparon que p28sis ten unha secuencia de aminoácidos case idénticos aos do factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGF) humano. Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et al. Platelet-derived growth factor is structurally related to the putative transforming protein p28sis of simian sarcoma virus. Nature 304, 35–39 (1983) doi:10.1038/304035a0 Así, os tumores formados polo virus do sarcoma de simios xa non dependen das flutuacións do PDGF que controlan o crecemento celular, e no seu lugar poden producir os seu propios mitóxenos en forma de p28sis. Con suficiente actividade de p28sis, as células poden proliferar sen restricións, e o resultado é o cancro.

Segundo, a células cancerosas poden ter receptores de superficie para mitóxenos mutados. O dominio de proteína quinase atopado en receptores mitoxénicos está a miúdo hiperactivado nas células cancerosas, permanecendo activados mesmo en ausencia de mitóxenos externos. Ademais, algúns cancros están asociados cunha sobrerreprodución de receptores mitoxénicos na superficie celular. Con esta mutación, as células son estimuladas a dividirse polos niveis anormalmente baixos de mitóxenos. Un de tales exemplos é HER2, unha receptor tirosina quinase que responde ao mitóxeno EGF. A sobreexpresión de HER2 é común no 15-30% dos cancros de mama, Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). "The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy". Chemotherapy Research and Practice. 2012: 743193 permitindo que o ciclo celular progrese incluso con concentracións extremadamente baixas de EGF. A sobreexpresión da actividade quinase nestas células contribúe á súa proliferación. Estes cancros coñécense como cancros de mama dependentes de hormonas, xa que a activación da quinase nestes cancros está conectada coa exposición tanto a factores de crecemento coma ao estradiol. Santen et al. "The role of mitogen-activated protein (MAP) kinase in breast cancer". Febreiro de 2002, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 80, pp. 239-256

Terceiro, os efectores de augas abaixo da sinalización mitoxénica adoitan estar mutados nas células cancerosas. Unha importante vía de sinalización mitoxénica en humanos é a vía Ras-Raf-MAPK. A sinalización mitoxénica normalmente activa a Ras, unha GTPase, que despois activa o resto da vía MAPK, expresando finalmente proteínas que estimulan a progresión do ciclo celular. É probable que a maioría, se non todos, os cancros teñan algunhas mutacións na vía Ras-Raf-MAPK, máis habitualmente en Ras. Estas mutación fan que a vía poida ser activada constitutivamente, independentemente da presenza de mitóxenos.

 Resistencia a antimitóxenos 

A proliferación celular está a miúdo regulada non só por mitóxenos externos senón tamén por antimitóxenos, os cales inhiben a progresión do ciclo celular alén de G1. Nas células normais a sinalización antimitoxénica como resultado de danos no ADN, impide que as células se repliquen e dividan. As células tumorais que son resistentes a antimitóxenos permiten que o ciclo celular avance cando isto debería impedirse por algún mecanismo antimitoxénico. Esta resistencia a antimitóxenos podería simplemente orixinarse a partir da sobreestimulación por mitóxenos positivos. Noutros casos, as células tumorais posúen algunha mutacións de perda de función nalgunha parte da vía antimitoxénica. Por exemplo, o antimitóxeno factor de crecemento transformante beta (TGF-β), que funciona uníndose a receptores da superficie celular e activa as proteínas reguladoras do xene Smad. Despois, as proteínas Smad desencadean un incremento de p15, que inhibe a ciclina D1 e impide a progresión do ciclo celular. En moitos cancros, hai unha mutación de perda de función nas proteínas Smad, cancelando así a vía antimitoxénica completa.

 Necesidade de múltiples mutacións 
Para que prolifere o cancro non abonda con que haxa unha soa mutación senón que cómpren moitas. Xeralmente, múltiples mutacións en diferentes subsistemas (un oncoxene e un xene supresor de tumores) son as máis efectivas para causar cancro. Por exemplo, unha mutación que hiperactiva o oncoxene Ras e outra que inactiva o supresor de tumores pRb é unha situación moito máis tumoroxénica que unha soa mutación en cada proteína por separado.
As células tumorais son tamén resistentes á hiperproliferación de respostas ao estrés. As células normais teñen proteinas apoptóticas que responderán a unha sobreestimulación de vías de sinalización mitoxénica ao desencadearen a morte celular ou a senescencia. Isto impide xeralmente o comezo do cancro a partir dunha soa mutación oncoxénica. En células tumorais, hai xeralmente outra mutación que inhibe proteínas apoptóticas tamén, suprimindo a hiperproliferación de respostas ao estrés.

 Uso en inmunoloxía 

Os linfocitos poden entrar en mitose cando son activados por mitóxenos ou antíxenos. As células B poden dividirse cando se encontran cun antíxeno que se corresponde coa súa inmunoglobulina receptora de superficie (BCR). As células T experimentan mitose cando os estimulan mitóxenos para producir pequenos linfocitos responsables da produción de linfocinas, que son substancias que modifican o organismo hóspede para mellorar a súa inmunidade. As células B, por outra parte, divídense para producir células plasmáticas cando son estimuladas por mitóxenos, as cales despois producen inmunoglobulinas (anticorpos). Os mitóxenos adoitan utilizarse para estimular aos linfocitos e así avaliar a función inmune. Os mitóxenos máis comunmente usados nos laboratorios clínicos de medicina son:

 Nome  Actúa sobre as células T?  Actúa sobre as células B? 
   fitohemaglutinina (PHA)  si  non
   concanavalina A (conA)  si  non
   lipopolisacárido (LPS)  non  si
   mitóxeno pokeweedO nome procede do nome común en inglés da planta Phytolacca americana, de cuxas raíces se obtén este mitóxeno. (PWM)  si si

A toxina lipopolisacárido  das bacterias gramnegativas dise que é independente do timo, xa que pode activar directamente as células B, sen importar a súa especificidade antixénica. As células plasmáticas son células B terminalmente diferenciadas e, por tanto, non poden realizar mitoses. As células B de memoria poden proliferar para producir máis células de memoria ou células B plasmáticas.

 Outros usos 
As vías da proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK) poden inducir encimas como o encima COX-2. A vías MAPK poden tamén ter un papel na regulación de PTGS2.

 Notas  

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
Factor de crecemento
Vía MAPK/ERK
Lectinas

 Ligazóns externas 

Categoría:Ciclo celular
Categoría:Mitose
Categoría:Inmunoloxía