C-Src

A proteína c-Src (c significa celular e Src, sarcoma), tamén chamada protooncoxene tirosina quinase Src ou protooncoxene c-Src é unha tirosina quinase non receptora que nos humanos está codificada no xene SRC do cromosoma 20. Pertence á familia das quinases da familia Src e é similar ao xene da v-Src (Src viral) do virus do sarcoma de Rous. Contén un dominio SH2, un dominio SH3 e un dominio tirosina quinase. Deste xene atopáronse dúas variantes de transcrición que codifican a mesma proteína.

A c-Src fosforila residuos de tirosina específicos noutras tirosina quinases. Xoga un papel na regulación do desenvolvemento embrionario e crecemento celular. Sinalouse que un nivel elevado de actividade de c-Src está ligado á progresión do cancro ao promover outros sinais. As mutacións en c-Src poderían estar implicadas na progresión maligna do cancro de colon. c-Src non debería confundirse con CSK (quinase Src C-terminal), un encima que fosforila c-Src no seu C-terminal e proporciona regulación negativa da actividade encimática de Src.

A c-Src descubrírona orixinalmente os científicos estadounidenses J. Michael Bishop e Harold E. Varmus, polo cal recibiron o premio Nobel de Medicina de 1989. 

 Descubrimento 
En 1979, J. Michael Bishop e Harold E. Varmus descubriron que os polos normais posuían un xene que está estruturalmente relacionado con v-Src. O xene celular normal recibiu o nome de c-src (src celular). Este descubrimento cambiou o pensamento actual sobre o cancro desde un modelo no que o cancro era causado por unha substancia externa (un xene viral) a outro no que un xene que está normalmente presente na célula pode causar cancro. Crese que nalgún momento no pasado un virus ancestral incorporou por erro o xene c-Src que pertencía ao seu hóspede celular. Finalmente este xene normal mutou nun oncoxene de funcionamento anormal dentro do virus do sarcoma de Rous. Unha vez que o oncoxene se transfire de novo ao polo, pode orixinar cancro.

 Estrutura 

A familia Src de quinases consta de 9 membros, que son: c-Src, Yes, Fyn, Fgr, Yrk, Lyn, Blk, Hck e Lck. A expresión destes membros da familia Src non é igual en todos os tecidos e tipos celulares. Src, Fyn e Yes exprésanse en todos os tipos celulares, mentres que os outros xeralmente se atopan en células hematopoéticas.

A c-Src consta de 6 rexións funcionais: O dominio de homoloxía Src 4 (dominio SH4), a rexión única, o dominio SH3, o dominio SH2, o dominio catalítico e unha curta cola reguladora. Cando Src está inactivo, o grupo tirosina fosforilado na posición 527 interacciona co dominio SH2, que axuda a ao dominio SH3 a interaccionar co dominio linker flexible e así axuda a unidade inactiva estreitamente unida. A activación de c-Src causa a desfosforilación da tirosina 527. Isto induce alosterismo de longo rango pola dinámica de dominios proteicos, causando que a estrutura se desestabilice, resultando na apertura dos dominios SH3, SH2 e quinase e a autofosforilación do residuo de tirosina 416.

A autofosforilación de Y416 así como a fosforilación de substratos de Src selecionados poténciase pola dimerización de c-Src. A dimerización de c-Src é mediada pola interacción da rexión N-terminal miristoilada dun dos  membros do dímero e o dominio quinase do outro membro. Tanto o ácido mirístico unido ao N-terminal coma as secuencias peptídicas da rexión única están implicadas na interacción. Dada a versatilidade inherente a esta rexión intrinsecamente desordenada, as fosforilacións multisitio, e a súa diverxencia dentro da familia, o dominio único probablemente funciona como un lugar de sinalización central que supervisa gran parte das actividades encimáticas e das funcións únicas das quinases da familia Src.

A c-Src pode ser activada por moitas proteínas transmembrana como: receptores de adhesión, receptor tirosina quinases, receptores acoplados á proteína G e receptores de citocinas. A maioría dos estudos examinaron as receptor tirosina quinases e exemplos destes son a vía do receptor do factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGFR) e o receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR).

A Src contén polo menos tres dominios proteicos flexibles, que, xunto coa miristoilación, poden mediar na adhesión a membranas e determina a localización subcelular.

 Función 

Este protooncoxene pode exercer un papel na regulación do desenvolvemento embrionario e no crecemento celular.

Cando se activa Src, promove a supervivencia, a anxioxénese, a proliferación e vías de invasión. Tamén regula factores anxioxénicos e a permeabilidade vascular despois da isquemia-reperfusión cerebral focal, e regula a actividade da metaloproteínase de matriz 9 despois da hemorraxia cerebral.

 Papel no cancro 
A activcaión da vía c-Src observouse nun 50% dos tumores de colon, fígado, pulmóns, glándula mamaria e páncreas. Como a activación de c-Src conduce á promoción da supervivencia, anxioxénese, proliferación e vías de invasión, obsérvase o crecemento aberrante de tumores en cancros. Un mecanismo común consiste en que hai mutacións xenéticas que resultan no incremento da actividade ou a sobreexpresión de c-Src que orixina a activación constante de c-Src.

 Cancro de colon 
A actividade de c-Src foi ben caracterizada no cancro de colon. Atopouse que a expresión de Src é de 5 a 8 veces maior en pólipos premalignos que na mucosa normal. Os elevados niveis de c-Src tamén están en correlación con estadios avanzados do tumor, tamaño do tumor e potencial metastático dos tumores.

 Cancro de mama 
O EGFR activa c-Src, mentres que o EGF tamén incrementa a actividade de c-Src. Ademis, a sobreexpresión de c-Src incrementa a resposta de procesos mediados por EGFR. Así, tanto EGFR coma c-Src amentan mutuamente os seus efectos. Atopáronse  niveis de expresión elevados de c-Src nos tecidos de cancro de mama humano comparados cos tecidos normais.

A sobreexpresión do receptor 2 do factor de crecemento epidérmico humano (HER2), tamén coñecido como erbB2, está correlacionada cunha prognose peor do cancro de mama. Así, c-Src desempeña un papel na progresión do tumor nos cancros de mama.

 Cancro de próstata 

Os membros da familia Src de quinases Lyn, Src e Fgr son amplamente expresados en células de próstata malignas comparados con células normais de próstata. Cando as células de próstata primarias son tratadas con KRX-123, o cal é un 
inhibidor de Lyn, nas células in vitro reduciuse a súa proliferación, migración e potencial invasivo. Así, o uso do inhibidor da tirosina quinase é unha vía posible para reducir a progresión dos cancros de próstata.

 Como diana de drogas 
300px|miniatura|Vías de transdución de sinais implicadas na apoptose.
Desenvolvéronse para uso terapéutico varios inhibidores de tirosina quinases que teñen como diana a tirosina quinase c-Src (así como outras tirosina quinases relacionadas). Un exemplo notable é dasatinib, que foi aprobado para o tratamento da leucemia mieloide crónica (CML) e leucemia linfocítica aguda cromosoma Filadelfia positiva. Dasatinib está tamén en ensaios clínicos para o seu uso no linfoma non de Hodgkin, cancro de mama metastático e cancro de próstata. Outros fármacos inhibidores de tirosina quinases  que están en ensaio clínico son bosutinib, bafetinib, AZD-0530, XLl-999, KX01 e XL228. Describiuse que o inhibidor de HSP90 NVP-BEP800 afecta a estabilidade da tirosina quinase Src e o crecemento de leucemias linfoblásticas agudas de células T e B. 

 Interaccións 

O xene Src interacciona coas seguintes vías:

 Supervivencia 
 PI3K
 Akt
 IKK
 NFkB
 Caspase 9

 Anxioxénese 
 STAT3
 MAPK p38
 VEGF
 IL-8

 Proliferación 
 Shc
 Grb2/SOS
 Ras
 Raf
 MEK1 / MEK2
 Erk1/2

 Motilidade 
 FAK
 p190Rho/GAP
 Paxilina
 p130CAS
 RhoA
 JNK
 c-jun
 MLCK
 Miosina

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 


  - modelo interactivo 3D da estrutura da SRC
 Vega geneview
 Src Información con ligazóns en Cell Migration Gateway 


Categoría:Oncoxenes
Categoría:Proteína quinases