Óxido de trimetilamina

O óxido de trimetilamina ou N-óxido de trimetilamina (TMAO, TMANO) é un composto orgánico coa fórmula (CH3)3NO. Pertence á clase dos óxidos de aminas. Aínda que se coñece o composto anhidro, o óxido de trimetilamina encóntrase habitualmente como dihidrato. Tanto os materiais anhidro coma os hidratados son sólidos brancos e hidrosolubles.

O TMAO encóntrase nos tecidos de crustáceos e peixes mariños, onde impide que a presión da auga altere as proteínas e mate o animal. A concentración de TMAO aumenta coa profundidade á que vive o animal; o TMAO atópase en altas concentracións na especie que vive a máis profundidade, Pseudoliparis swirei, peixe que mora na fosa das Marianas, a unha profundidade rexistrada de 8076 m.

O TMAO é un produto da oxidación da trimetilamina, un metabolito común da colina en animais.

 Animais mariños 

O óxido de trimetilamina é un osmólito que se encontra en moluscos, crustáceos e todos os peixes mariños e peixes óseos. É un estabilizador de proteínas que serve para contrarrestar os efectos desestabilizantes das proteínas causados pola presión. En xeral, os corpos dos animais que viven a grandes profundidades están adaptados a ambientes de altas presións ao teren biomoléculas resistentes á presión e pequenas moléculas orgánicas presentes na súas células, chamadas piezolitos, dos cales o TMAO é o máis abondoso. Estes piezolitos danlle ás proteínas a flexibilidade que lles cómpre para funcionar correctamente a grandes presións.

O TMAO decomponse en trimetilamina (TMA), que é o principal composto oloroso característico dos alimentos mariños en degradación.

Algúns animais mariños, como o tiburón de Groenlandia ou peixe momo (Somniosus microcephalus), teñen unha concentración tan alta de trimetilamina nos seus tecidos que a súa carne é tóxica.

 Química 

O TMAO pode sintetizarse a partir da trimetilamina por tratamento con peróxido de hidróxeno:A. J. Pearson "Trimethylamine N-Oxide" in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2001: New York. 
H2O2 + (CH3)3N  →  H2O + (CH3)3NO

O dihidrato é deshidratado por destilación azeotrópica a partir da dimetilformamida.

 Aplicacións de laboratorio 

O óxido de trimetilamina utilízase en experimentos de pregamento de proteínas para cotrarrestar os efectos desnaturalizantes da urea.

Na reacción de química organometálica de abstracción nucleofílica emprégase Me3NO como un axente de descarbonilación segundo a seguinte estequiometría:
M(CO)n + Me3NO + L  →  M(CO)n−1L + Me3N + CO2

Esta reacción utilízase para descomplexar ligandos orgánicos de metais cos que forman complexos, por exemplo descomplexar (dieno)Fe(CO)3.

Utilízase en certas reaccións de oxidación, por exemplo a conversión de ioduros de alquilo nos seus correspondentes aldehidos.

 Efectos sobre a estabilidade das proteínas 
Os efectos do TMAO no esqueleto peptídico e residuos cargados de péptidos estabilizan conformacións compactas, mentres que os efectos do TMAO sobre os residuos non polares orixinan o inchamento dipéptido. Isto suxire a existencia de mecanismos competitivos do TMAO sobre as proteínas, o cal explica o inchamento hidrofóbico, o colapso do esqueleto peptídico e a estabilización de interaccións entre cargas. Estes mecanismos son observados na gaiola Trp.

 Asociacións microbióticas 

A orde bacteriana Clostridiales, o xénero Ruminococcus, e o taxon Lachnospiraceae están asociados positivamente cos niveis de TMA e TMAO. En contraste, as proporcións de S24-7, unha familia abundante dos Bacteroidota, están inversamente asociadas cos niveis de TMA e TMAO.

 Trastornos 
 Trimetilaminuria 
A trimetilaminuria é un trastorno pouco común na produción do encima monooxixenase que contén flavina 3 (FMO3). As persoas que sofren trimetilaminuria non poden converter a trimetilamina derivada de colina en óxido de trimetilamina. A trimetilamina acumúlase entón e libérase pola suor, urina e alento, desprendendo un cheiro a peixe.

 Doenzas cardiovasculares 

Nalgúns estudos atopouse unha asociación entre os niveis altos de TMO e as doenzas vasculares. Un estudo publicado en 2013, no que se avaliou a 8000 adultos cunha historia clínica de episodios cardiovasculares adversos graves, unha media de idade de 68 anos e un 69% dos cales fumaban previamente ou seguían fumando naquel momento, pareceu indicar que os altos niveis sanguíneos de TMAO están asociados cun aumento do risco de sufrir episodios cardiovasculares adicionais.

 Resumo 

A concentración de TMAO no sangue increméntase ao comer alimentos que conteñan carnitina ou lecitina se están presentes no intestino as bacteria que converten estas substancias en TMAO. Hai altas concentracións de carnitina na carne vermella, algunhas bebidas enerxéticas e certos suplementos dietéticos. Algúns tipos de bacterias intestinais normais (por exemplo especies de Acinetobacter) do microbioma humano converten a carnitina da dieta en TMAO. O TMAO altera o metabolismo do colesterol nos intestinos, no fígado e nas paredes arteriais. En presenza de TMAO hai un aumento da deposición de colesterol e unha diminución da retirada do colesterol das células periféricas como as células das paredes arteriais. A lecitina encóntrase na soia, os ovos como ingrediente en comida procesada, é vendida como suplemento dietético, usada como emulsionante e utilizada para impedir que se peguen os alimentos (por exemplo en sprays de cociña antiadherentes).

 Controversia 

Clouatre et al. argumenta que as fontes de colina e a L-carnitina da dieta non contribúen a producir unha elevación significativa do TMAO en sangue. Porén, o estudo utilizado para iniciar esta disputa foi patrocinado por Lonza, Inc., compañía que fabrica e vende un suplemento de L-carnitina, polo que podería estar nesgado. En realidade, a principal fonte de TMAO na dieta é o peixe. Ademais, a ligazón entre as doenzas cardiovasculares e o TMAO é tamén posta en dúbida nun estudo feito en ratos, nos que se observaron os efectos contrarios. 

Outra fonte de TMAO é a fosfatidilcolina dietaria, de novo debido á acción bacteriana no intestino. A fosfatidilcolina está presente en altas concentracións na xema de ovo e nalgunhas carnes. As probas máis fortes que contradín a aparente relación causal entre o TMAO e as doenzas caediovasculares proceden dun estudo de aleatorización mendeliana que non conseguiu detectar unha asociación significativa entre os niveis de TMAO circulantes e o infarto de miocardio e as enfermidades coronarias. Un novo estudo mostra que a dieta de colina que inducía altos niveis séricos de TMAO incrementaba a neuroinflamación. Porén, non agravaba as lesións cerebrais nin empeoraba os déficits neurolóxicos a longo prazo, o que suxire que o TMAO podería non ser unha diana moi prometedora na terapia  das hemorraxias intracerebrais.

 Hipertensión e trombose 

Suxeriuse que o TMAO pode estar implicado na regulación da presión arterial e na etioloxía da hipertensión arterial e a trombose (coágulos no sangue) na aterosclerose. Unha metaanálise do ano 2017 atopou que os niveis máis altos de TMAO circulante estaban asociados cun aumento do 23% no risco de episodios cardiovasculares e dun 55% no de mortalidade.

En concreto, describíronse efectos tóxicos do trimetilamina (TMA) en varios artigos experimentais e clínicos da metade do século XXBrieger, H.; Hodes, W.A. Toxic effects of exposure to vapors of aliphatic amines. Arch. Ind. Hyg. Occup. Med. 1951, 3, 287–291 e estudos moi recentes mostran efectos deletéreos da TMA sobre o sistema circulatorio.TMA (trimethylamine), but not its oxide TMAO (trimethylamine-oxide), exerts hemodynamic effects-implications for interpretation of cardiovascular actions of gut microbiome.
K Jaworska, K Bielinska, M Gawrys-Kopczynska, M Ufnal
Cardiovascular Research, https://doi.org/10.1093/cvr/cvz231 Kinga Jaworska, Marek Konop, Tomasz Hutsch, Karol Perlejewski, Marek Radkowski, Marta Grochowska, Anna Bielak-Zmijewska, Grażyna Mosieniak, Ewa Sikora, Marcin Ufnal, TMA but not TMAO increases with age in rat plasma and affects smooth muscle cells viability, The Journals of Gerontology: Series A, , glz181, https://doi.org/10.1093/gerona/glz181 Toxins 2019, 11(9), 490; https://doi.org/10.3390/toxins11090490  Ademais, debido á toxicidade obvia e, ao mesmo tempo, o seu amplo uso na industria, disponse de varias directrices sobre límites de exposición a esta substancia como as “Recomendacións do Comité Científico sobre Límites de Exposición Laboral” da Comisión da Unión Europea.Pospischil, E.; Johanson, G.; Nielsen, G.; Papameletiou, D.; Klein, C. SCOEL/REC/179 Trimethylamine. Publ. Sci. Comm. Occup. Expo. Lim. Eur. Union 2017.
Por tanto, parece que é a TMA e non o TMAO a que pode ser un marcador e mediador do risco cardiovascular.

 Tratamento dos niveis elevados 
Unha metaanálise de 2022 atopou que as dietas mediteránea e dietas vexetais tiñan efectos beneficiosos sobre os niveis de TMAO, mentres que consumir proteínas animais como as da carne vermella e peixe tiñan efectos negativos. Cómpren máis estudos a longo prazo para avaliar se as dietas vexetariana ou vegana son máis efectivas que a mediterránea para reducir os niveis de TMAO.
As dietas veganas e vexetarianas parecen seleccionar en contra da flora microbiana que metaboliza a carnitina (en favor doutra flora intestinal máis coordinada coa súa subministración de alimento). Esta aparente diferenza no seu microbioma está asociada cunha redución substancial de bacterias intestinais con capacidade de converter a carnitina en trimetilamina, a cal despois é metabolizada no fígado orixinando TMAO.
Nos mamíferos hai encimas que conteñen molibdeno. O denominado compoñente redutor da amidoxima mitocondrial (mARC) pode existir en dúas isoformas, mARC1 e mARC2, ambos as dúas capaces de reducir diversos compostos N-oxixenados, incluíndo N-óxidos non fisiolóxicos. 
O 3,3-dimetil-1-butanol (DMB), un análogo estrutural da colina, inhibe a formación de TMA microbiana en ratos e feces humanas, reducindo así os niveis plasmáticos de TMAO despois da suplementación con colina ou carnitina. Atópase nalgúns vinages balsámicos, viños tintos e algúns aceites de oliva virxes extra prensados en frío e aceites de pebidas de uvas.
O resveratrol reduce o TMAO en ratos ao remodelar a microbiota intestinal.

 Notas 

Categoría:Óxidos de aminas
Categoría:Nutrición
Categoría:Compostos de amonio cuaternario