CD44

O CD44, grupo (cluster) de diferenciación 44 ou antíxeno 44, é unha glicoproteína da superficie celular implicada en interaccións célula-célula, a adhesión e a migración celulares. En humanos, o antíxeno CD44 está codificado no xene CD44 do cromosoma 11. O CD44 foi tamén denominado molécula de adhesión celular de homing (HCAM), Pgp-1 (glicoproteína fagocítica-1), antíxeno Hermes, receptor de homing do linfocito (LHR), ECM-III e HUTCH-1.

 Distribución nos tecidos e isoformas 

O CD44 exprésase nun gran número de tipos celulares de mamíferos. A isoforma estándar, designada como CD44s, comprende os exóns 1–5 e 16–20 e exprésase na maioría dos tipos celulares. As variantes de empalme do CD44 conteñen exóns variables e desígnanse CD44v.  Algunhas células epiteliais tamén expresan unha isoforma máis grande (CD44E), que inclúe os exóns v8–10.

 Función 

O CD44 participa nunha ampla variedade de funcións celulares, como a activación do linfocito, a recirculación e o homing, a hematopoese e a metástase tumoral.

O CD44 é un receptor para o ácido hialurónico e tamén pode interaccionar con outros ligandos, como a osteopontina, coláxenos e metaloproteinases de matriz (MMPs). A función do CD44 é controlada polas súas modificacións postraducionais. Unha modificación esencial consiste en sialofucosilacións discretas que orixinan a glicoforma que se une á selectina do CD44 chamada HCELL (véxase máis abaixo).

Os transcritos deste xene sofren un complexo empalme alternativo que ten como resultado a formación de moitas isoformas funcionalmente distintas; porén, a natureza de lonxitude completa dalgunhas destas variantes non foi determinada. O empalme alternativo é no que se basea a diversidade estrutural e funcional desta proteína e pode estar relacionado coa metástase tumoral. As variantes de empalme do CD44 en células de cancro de colon presentan glicoformas HCELL sialofucosiladas que serven como ligandos das P-, L-, e E-selectinas e da fibrina, pero non do fibrinóxeno, receptores baixo condicións de fluxo hemodinámico importantes no proceso da metástase do cancro.

A transcrición do xene CD44 está polo menos en parte activada pola beta-catenina e a vía de sinalización Wnt (tamén ligada ao desenvolvemento de tumores).

 HCELL 

A glicoforma HCELL (do inglés Hematopoietic Cell E-selectin/L-selectin Ligand, ligando de E-selectina/L-selectina de célula hematopoética) foi descuberta orixinalmente en células nais hematopoéticas humanas e blastos leucémicos, e foi posterioremnte identificada en células cancerosas. As funcións de HCELL son ser un a "receptor de homing óseo", que dirixe a migración de células nais hematopoéticas humanas e células nais mesenquimais á medula ósea. A enxeñaría de glicanos ex vivo da superficie de células vivas é un método que se utilizou para impoñer a expresión de HCELL en calquera célula que exprese o CD44. A glicosilación do CD44 tamén controla directamente a súa capacidade de unión á fibrina e ao fibrinóxeno inmobilizado.

 Importancia clínica 

Esta proteína é un determinante para o sistema do grupo sanguíneo indio.
 O CD44, xunto co CD25, utilízase para rastrexar o desenvolvemento temperán dos timocitos na súa conversión en células T no timo.
 A expresión do CD44 é un marcador indicativo das células T efectoras-de memoria. A proliferación das células T de memoria (activación) pode tamén ser ensaiada in vitro con etiquetaxe química con CFSE.

Ademais, as variacións no CD44 son consideradas marcadores da superficie celular para algunhas células nai cancerosas de mama e próstata. Na investigación do cancro de mama a expresión de CD44+/CD24- utilízase habitualmente como marcador para as células nais cancerosas de mama e úsase para distinguir células de cancro de mama nunha poboación enriquecida con células con características similares a células nais e considerouse un indicador do incremento do tempo de supervivencia en pacientes de cancro de ovario epitelial.

As células endometriais en mulleres con endometriose mostran un aumento da expresión de variantes de empalme do CD44, e un aumento da adherencia de células peritoneais.

As isoformas variantes do CD44 son tamén importantes na progresión do carcinoma de célula escamosa de cabeza e pescozo.

Entre os anticorpos monoclonais contra variantes de CD44 está o bivatuzumab para CD44v6.

 CD44 no cancro 

O CD44 é unha molécula da superficie celular multiestrutural e multifuncional implicada na proliferación celular, diferenciación celular, migración celular, anxioxénese, presentación de citocinas, quimiocinas e factores de crecemento aos seus correspondentes receptores e no atraque de proteases na membrana plasmática, así como na sinalización para a supervivencia celular. Todas estas propiedades biolóxicas son esenciais para as actividades fisiolóxicas de células normais, pero están tamén asociadas coas actividades patolóxicas das células cancerosas. Os experimentos en animais mostraron que a unión ao CD44 de anticorpos, oligonucleótidos antisentido e proteínas CD44 solubles reduce marcadamente as actividades malignas de varios neoplasmas, acentuando o potencial terapéutico de axentes anti-CD44.

Son esenciais altos niveis da molécula de adhesión CD44 en células leucémicas para xerar leucemia. Ademais, como o empalme alternativo e as modificacións postraducionais xeran moitas secuencias diferentes do CD44, incluíndo, quizais, secuencias específicas de tumores, a produción de axentes anti-CD44 específicos de tumores pode ser unha estratexia terapéutica realista.

En moitos cancros (o cancro renal e o linfoma non de Hodgkin son excepcións), un alto nivel de expresión de CD44 non está sempre asociado cun resultado desfavorable. Ao contrario, nalgúns neoplasmas a regulación á alza de CD44 está asociada cun resultado favorable. Isto é certo no cancro de próstata, onde a variante de transcrición CD44v5 (que inclúe o quinto exón 'v5') está asociada cun mellor prognóstico (aumento do tempo de recorrencia despois da cirurxía). No cancro de próstata a exclusión do exón v5 por empalme alternativo está asociado coa presenza da proteína de unión ao ARN KHDRBS1, pero queda incluído en presenza dun aumento de YTHDC1 ou da expresión de metadherina.

Noutros casos, diferentes grupos de investigadores que analizaron a mesma doenza neoplástica chegaron a conclusións contaditorias sobre a correlación entre a expresión de CD44 e a prognose da doenza, posiblemente debido a diferenzas na metodoloxía. Estes problemas deben resolverse antes de aplicar terapias anti-CD44 en cancros humanos.

 Interaccións 

CD44 interacciona con:

 ARHGEF1,
 Ezrina, vía PIP2,
 Receptor do factor de crecemento epidérmico (dependente de hialurona),
 Fibrina e fibrinóxeno inmobilizado,
 Fibronectina,
 FYN,
 Hialurona,
 Lck,
 Osteopontina
 Selectinas, e
 Src.

 CD74

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 











 Ligazóns externas 

 Sistema de grupo sanguíneo indio en BGMUT Blood Group Antigen Gene Mutation Database no NCBI, NIH
 Artigos en IHOP.


Categoría:Antíxenos CD
Categoría:Glicoproteínas