Apolipoproteína A5

A apolipoproteína A5 (APOA5), tamén chamada apolipoproteína A-V (APOAV, apoA-V), é unha proteína que nos humanos está codificada no xene APOA5 do  cromosoma 11. Exprésase significativamente no fígado. A proteína codificada por este xene é unha apolipoproteína e un importante determinante dos niveis de triglicéridos no plasma sanguíneo, que son un factor de risco importante para a enfermidade da arteria coronaria. É un compoñente de varias fraccións de lipoproteínas como as VLDL, HDL e quilomicrons. Crese que a APOA5 afecta o metabolismo das lipoproteínas ao interaccionar cos receptores da familia do xene do LDL-R. Considerando a súa asociación cos niveis de lipoproteínas, a APOA5 está implicada na síndrome metabólica. O xene APOA5 tamén contén un dun total de 27 SNPs asociado cun incremento da enfermidade da arteria coronaria.

 Descubrimento 
O xene da apolipoproteína A5 (APOA5, xene ID 116519, número de acceso de OMIM 606368) descubriuse orixinalmente por secuenciación comparativa de ADN humano e de rato como último membro da agrupación de xenes das apolipoproteínas APOA1/APOC3/APOA4/APOA5, localizado no cromosoma 11 na posición 11q23. A creación de dous modelos de ratos (transxénico para a APOA5 humana e knock-out para APOA5) confirmou o importante papel deste xene na determinación dos triglicéridos do plasma. O rato transxénico tiña menores niveis de triglicéridos no plasma e o rato knock-out tíñaos maiores, mentres que os niveis de colesterol permanecían sen cambios en ambos os animais modelo. Un grupo holandés describiu simultaneamente un xene idéntico como de apolipoproteína que estaba asociado coa fase temperá de rexeneración do fígado, pero non conseguiu recoñecer o seu importante papel na determinación dos niveis de triglicéridos plasmáticos.

 Estrutura 

 Xene 

O xene APOA5 encóntrase no cromosoma 11 na banda 11q23 e contén 4 exóns e 3 intróns. Este xene usa sitios de poliadenilación alterna e está localizado en posición proximal respecto á agrupación de xenes das apolipoproteínas.

 Proteína 

Esta proteína pertence á familia das apolipoproteínas A1/A4/E e contén dous dominios de hélice superenrolada. En conxunto, predise que a APOA5 ten aproximadamente un 60% de contido en hélice α. A proteína APOA5 madura ten unha lonxitude de 366 residuos de aminoácidos, dos cales 23 aminoácidos codifican o péptido sinal. A masa molecular do precursor calculouse que era de 41 kDa, mentres que a da proteína APOA5 madura é de 39 kDa.

 Distribución nos tecidos 

En humanos o xene APOA5 exprésase case exclusivamente no tecido hepático; hai algunha expresión menor no intestino delgado. Nada se sabe da existencia de posibles variantes de empalme alternativo neste xene. En comparación con outras apolipoproteínas, a concentración en plasma da APOA5 é moi baixa (menos de 1 μg/mL). Isto indica que ten funcións máis catalíticas que estruturais, xa que hai menos dunha molécula de APOA5 por cada partícula de lipoproteína. A APOA5 está asociada predominantemente coas lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrons e VLDL) e foi tamén detectada en partículas HDL.

 Función 
A APOA5 funciona principalmente influíndo nos niveis de triglicéridos do plasma. O primeiro mecanismo que se suxeriu supón que a APOA5 funciona como un activador da lipoproteína lipase (que é o encima clave no catabolismo dos triglicéridos) e, por medio deste proceso, impulsa o metabolismo das particulas ricas en triglicéridos. O segundo mecanismo é o seu posible efecto sobre a secreción de partículas VLDL, xa que a APOA5 reduce a produción hepática ao inhibir a produción de partículas VLDL e a súa ensamblaxe uníndose a membranas celulares e lípidos. Finalmente, a terceira posibilidade relaciónase coa aceleración da captación hepática das lipoproteínas remanentes e observouse que a APOA5 se une a diferentes membros da familia xénica do receptor de LDL. Ademais do seu efecto redutor da cantidade de triglicéridos, a APOA5 tamén exerce un importante papel na modulación da maduración das HDL e o metabolismo do colesterol. Os niveis elevados de APOA5 foron asociados cunha distribución distorsionada do colesterol desde as VLDL ás grandes partícula HDL. O ARNm da APOA5 é regulado á alza durante a rexeneración do fígado e isto suxire que ten unha función na proliferación dos hepatocitos. Tamén se informou que a APOA5 podería potenciar a secreción de insulina nas células beta e o factor midkina da superficie celular podería estar implicado na endocitose da APOA5.

 Variabilidade do xene 

Dentro do xene APOA5 describíronse un par de SNPs importantes cun efecto amplamente confirmado nos niveis de triglicéridos no plasma así como algunhas raras mutacións. En caucasianos ("brancos") as variantes comúns son herdadas principalmente en tres haplotipos, que están caracterizados por dous SNPs, concretamente o rs662799 (T-1131>C; en LD case completas con A-3>G, onde o alelo menor está asociado con aproximadamente un 50% menos de expresión xénica) e o rs3135506 (Ser19>Trp; C56>G; altera o péptido sinal e inflúe a secreción de APOA5 no plasma). Hai tamén outras tres variantes comúns (A-3>G, IVS+476 G>A e T1259>C) que non son necesarias para a caracterización do haplotipo. As frecuencias de poboación de alelos de APOA5 comúns mostra grandes diferenzas interétnicas. Por exemplo, hai aproximadamente un 15% de portadores do alelo rs66299(C) entre os caucasianos, pero a frecuencia podería chegar incluso ao 40% ou 50% entre os asiáticos. En contraste, o alelo Trp19 é moi raro na poboación asiática (menos do 1% de portadores) pero é común en caucasianos (aproximadamente un 15% de portadores). Viceversa, detectouse un importante SNP (rs2075291, G553T, Gly185>Cys) cunha frecuencia na poboación de preto do 5% en asiáticos, mais é extremadamente raro en caucasianos. Publicacións esporádicas falan dalgúns outros polimorfismos comúns, por exemplo Val153>Met (rs3135507, G457A) e tamén suxiren asociacións significativas dependentes do sexo con lípidos do plasma. Describíronse variantes raras no xene APOA5 nun par de poboacións. Entre as “mutacións comúns/SNPs raros”, un dos máis caracterizados a nivel de poboación é o intercambio Ala315>Val. Detectada orixinalmente en pacientes con niveis extremos de triglicéridos por riba de 10 mmo/L, foi tamén atopada nun 0,7% da poboación xeral (principalmente en individuos con valores normais de triglicéridos), o cal suxire unha baixa penetración desta variante. Describíronse máis de vinte variantes raras máis (mutacións) dentro do xene APOA5 humano. Cobren un amplo espectro que inclúe codóns de stop preliminares, cambios de aminoácidos así como insercións e delecións. Estas mutacións asócianse xeralmente coa hipertrigliceridemia, pero a penetración adoita non ser do 100%. As mutacións individuais atopáronse principalmente nun só pedigree.

Pero non todos os SNPs teñen un efecto prexudicial sobre os niveis de triglicéridos. Un informe recente mostrou que na poboación da illa de Sardeña, a mutación de cambio de sentido Arg282Ser no xene APOA5 correlaciónase cun decrecemento nos niveis de triglicéridos. Os autores cren que esta mutación puntual é un modulador importante dos valores de triglicéridos nesta poboación.

 Importancia clínica 

En humanos, os triglicéridos do plasma foron discutidos durante longo tempo como un importante factor de risco non só para as enfermidades cardiovasculares senón tamén para outras morbilidades relevantes, como o cancro, doenzas renais, suicidio e mortalidade por calquera causa. O xene APOA5 atopouse por medio de secuenciación comparativa de ~200 kbp de ADN humano e de rato como o último membro da agrupación ou cluster de xenes das apolipoproteínas localizado no cromosoma 11 humano na posición 11q23. Dous modelos de ratos transxénicos (o rato transxénico para APOA5 e o rato knock-out para APOA5) confirmaron o importante papel deste xene nos niveis de triglicéridos do plasma. A obesidade e a síndrome metabólica están ambas estreitamente relacionadas cos niveis de triglicéridos do plasma e a APOA5. Metaanálises recentes suxiren que o efecto sobre a síndrome metabólica é máis profundo para a variante rs662799 en poboacións asiáticas e para a rs3135506 en europeas. Ademais, as metaanálises que se centraron en rs662799 e o risco da diabetes mellitus de tipo 2 suxeriron unha significativa asociación nas poboacións asiáticas, pero non en poboacións europeas.

 Como factor de risco 

Aínda que a concentración plasmática de APOA5 é moi baixa, algúns estudos enfocáronse á análise da posible asociación deste parámetro bioquímico coa enfermidade cardiovascular. Esta relación segue sendo controvertida, xa que niveis máis altos no plasma de APOA5 en individuos con enfermidade cardiovascular atopáronse nalgúns estudos, pero non en todos.

 Lípidos do plasma e enfermidade cardiovascular 
O principal efecto do xene da apolipoproteína A5 (e as súas variantes) é sobre os niveis de triglicéridos. Alelos menores (C1131 e Trp19) están asociados coa elevación dos niveis de triglicéridos plasmáticos. A información máis ampla que se dispón refírese a poboacións caucasianas ("brancas"), especialmente en relación ao SNP rs662799. Nelas un alelo menor está asociado cun incremento duns 0,25 mmol/L dos niveis de triglicéridos plasmáticos. Un efecto similar está asociado co alelo Trp19, aínda que non foi confirmado por un enorme número de estudos. Os estudos orixinais describían que o efecto máis forte dos polimorfismos da APOA5 nos niveis de triglicéridos no plasma observábase entre hispanos, e só tiña un pequeno efecto sobre os africanos. Entre os asiáticos, o efecto sobre os niveis de triglicéridos do plasma é similar ao atopado entre os caucasianos. Xeralmente, os estudos suxerían significativas diferenzas interétnicas e nalgúns casos tamén asociacións dependentes do sexo.

Publicacións esporádicas tamén mencionaron un feble pero significativo efecto de variantes da APOA5 sobre os niveis de colesterol HDL e de colesterol non HDL.

 Infarto de miocardio 
Un gran metaanálise de 101 estudos confirmou un risco asociado coa presenza do alelo menor de APOA5 -1131C e a enfermidade cardíaca coronaria. A razón das probabilidades era de 1,18 por cada alelo C. Hai moitos menos estudos sobre o segundo polimorfismo común da APOA5, Ser19>Trp, aínda que os estudos dispoñibles detectaron que o seu efecto nos triglicéridos do plasma é similar ao de C-1131>T. Non obstante, o alelo menor 19Trp está tamén asociado cun incremento do risco de enfermidade cardiovascular e parece que especialmente os homocigotos e portadores de máis alelos menores (tanto -1131C coma 19Trp) teñen maior risco de padecer esta enfermidade.

 Marcador clínico 

Un estudo de cuantificación do risco xenético multilocus baseado na combinación de of 27 loci, incluíndo o do xene APOA5, identificou individuos cun aumento do risco de padecer episodios de enfermidade da arteria coronaria incidental e recorrente, así como un aumento dos beneficios clínicos da terapia con estatinas. O estudo estaba baseado nun estudo de cohorte comunitaria (o estudo Malmo Diet and Cancer) e catro ensaios controlados aleatorios adicionais de cohortes de prevención primaria (JUPITER e ASCOT) e cohortes de prevención secundaria (CARE e PROVE IT-TIMI 22).

 IMC, síndrome metabólica 

A obesidade e a síndrome metabólica están ambas estreitamente relacionadas cos niveis de triglicéridos plasmáticos. Por tanto, é comprensible que se poña o foco na asociación entre a APOA5 e o índice de masa corporal (IMC) ou síndrome metabólica. Os estudos dos que se dispón mostran que os alelos menores de APOA5 poderían estar asociados cun aumento do risco de desenvolvemento de obesidade ou de síndrome metabólica. Porén, os estudos en todo o xenoma non conseguiron probar que APOA5 é un xene asociado con valores de IMC e/ou obesidade, polo que o efecto podería estar lonxe de ser significativo clinicamente ou polo menos significativamente dependente do contexto.

 Asociacións nutri-, acti- e farmacoxenéticas 

Varios estudos centráronse nos cambios de parámetros antropométricos (peso corporal, IMC, razón cintura-peso,…) ou bioquímicos (principalmente niveis de lípidos no plasma) como resultado das interaccións entre as variantes da APOA5 comúns e os hábitos na dieta (consumo de ácidos graxos poliinsaturados ou de ácidos graxos n-3 e n-6, consumo de graxa total ou de enerxía total, consumo de alcohol), dietéticos (diminución do consumo de enerxía) e/ou intervencións na actividade física ou tratamento dislipidémico (usando estatinas ou fenofibrato). Debido á alta heteroxeneidade das poboacións examinadas, as diferenzas de protocolos ou de intervencións utilizadas, os estudos teñen dificultades para comparar directamente os resultados e chegar a conclusións definitivas. Porén, con precaucións, podería concluírse que os portadores dos alelos menores C-1131, Trp19, ou T553 son nalgúns casos menos susceptibles aos efectos positivos das intervencións ambientais ou farmacolóxicas. Algúns artigos científicos suxiren a importancia das interaccións entre o APOA5 e outros xenes, especialmente con tres polimorfismos alélicos comúns (E2, E3 e E4) do APOE (número de acceso de OMIM 107741), na modulación dos lípidos do plasma. Nestes casos, a interacción entre os alelos menores de ambos os xenes parece ser de importancia. Na poboación xeral, a APOE4 parece ter o potencial de diminuír o efecto dos alelos menores de APOA5 rs662799 e rs3135506, especialmente en femias. Suxeriuse que a interacción entre APOE e APOA5 Ser19˃Trp xoga certo papel no desenvolvemento de hiperlipidemia de tipo III. Outros estudos nos que se describiu a interacción con APOA5 incluíron, por exemplo, variantes con FTO, lipoproteína lipase, USF-1 e FEN-1. Enfocáronse non só no exame dos niveis de lípidos do plasma senón tamén nos valores do IMC ou da hipertensión.

 Outras funcións 

Examináronse algunhas outras posibles funcións de variantes da APOA5, pero xeralmente estes informes comprenden só un ou dous artigos, e os primeiros artigos orixinais con descubrimentos positivos xeralmente non foron confirmados en segundas publicacións. Estes traballos centrábanse no posible efecto de diferentes variantes da APOA5 sobre o peso materno, maior lonxitude fetal ao nacer, presuntas asociacións con niveis plasmáticos da proteína C reactiva, tamaño das partículas LDL e marcadores homeostáticos. Malia a súa baixa concentración no plasma, as variantes da apolipoproteína A5 son potentes determinantes dos niveis de triglicéridos no plasma. Os alelos menores de tres SNPs (rs662799, rs3135506, rs3135507) están asociados cun maior risco de padecer enfermidades cardiovasculares.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 


 Bibliografía 





















Categoría:Apolipoproteínas