E-selectina

A E-selectina (selectina endotelial), tamén chamada CD62E, ELAM-1 (endothelial-leukocyte adhesion molecule 1, molécula de adhesión endotelial-leucocito 1) ou LECAM2 (leukocyte-endothelial cell adhesion molecule 2, molécula de adhesión leucocito-célula endotelial 2), é unha glicoproteína da familia das selectinas, que funciona como molécula de adhesión celular e exprésase só en células endoteliais activadas por citocinas. Igual que outras  selectinas, desempeña un importante papel na inflamación. En humanos, a E-selectina está codificada no xene  SELE do cromosoma 1.

 Estrutura 

A E selectina ten unha estrutura en casete que consta dos seguintes dominios: un dominio N-terminal de lectina tipo C, un dominio similar a EGF (factor de crecemento epidérmico), 6 unidades de dominios Sushi (repetición SCR), un dominio transmembrana (TM) e unha cola citoplasmática intracelular (cyto). A estrutura tridimensional da rexión de unión ao ligando  da E-selectina humana foi determinada a unha resolución de 2,0 Å en 1994. A estrutura revela que hai un limitado contacto entre os dous dominios e unha coordinación de Ca2+ non predita a partir doutras lectinas tipo C. A análise estrutura/función indica a existencia dunha rexión definida e cadeas laterais específicas que poden estar implicadas na unión de ligandos. A unión da E-selectina ao tetrasacárido sialil-LewisX (SLeX; NeuNAcα2,3Galβ1,4[Fucα1,3]GlcNAc) resolveuse en 2000.

 Xene e regulación 

Nos humanos a E-selectina está codificada no xene SELE geGFGne. Os seus dominios de lectina tipo C, dominio similar a EGF, repeticións SCR e transmembrana están cada un codificado nun diferente exón do xene, mentres que o seu dominio citosólico deriva de dous exóns. O locus da E-selectina está ao lado do da L-selectina no cromosoma 1.

A diferenza da P-selectina, que se almacena en vesículas chamadas corpos de Weibel-Palade, a E-selectina non se almacena na célula e ten que ser transcrita, traducida e transportada á superficie celular. A produción da E-selectina é estimulada pola expresión de P-selectina que, á súa vez, é estimulada polo factor de necrose tumoral α (TNFα), a interleucina-1 (IL-1) e o lipopolisacárido (LPS). A E-selectina tarda unhas dúas horas en expresarse na superficie celular despois da recoñecemento das citocinas. A expresión máxima de E-selectina ocorre unhas 6–12 horas despois da estimulación das citocinas e os seus niveis volven aos basais nunhas 24 horas.

As forzas de cizalla tamén afectan á expresión da E-selectina. Unha alta cizalla laminar potencia a resposta da célula endotelial aguda á interleucina-1β en células endoteliais virxes ou condicionadass pola cizalla como se observa en situacións patolóxicas de isquemia/danos de reperfusión, aínda que orixina unha regulación á baixa rápida da E-selectina para protexerse contra a inflamación crónica.

Os fitoestróxenos, que son compostos vexetais con actividade biolóxica similar á dos estróxenos, como a xenisteína, formononetina, biochanina A e daidzeína, así como unha mestura destes fitoestróxenos eran capaces de reducir a E-selectina e tamén a VCAM-1 e ICAM-1 na superficie celular e en sobrenadantes de cultivo.

 Ligandos 
A E-selectina recoñece e únese a carbohidratos sialilados presentes nas proteínas superficiais de certos leucocitos. Os ligandos da E-selectina exprésanse en neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos de tipo T de memoria e efectores e células asasinas naturais. Cada un destes tipos de células encóntranse en sitios inflamatorios agudos e crónicos en asociación coa expresión da E-selectina, o que implica a intervención da E-selectina no recrutamento destas células en ditos lugares de inflamación.

Entre estes carbohidratos están membros das familias Lewis X e Lewis A que se encontran en monocitos, granulocitos e linfocitos T.

A glicoproteína ESL-1, presente en neutrófilos e células mieloides, foi o primeiro contra-receptor para a E-selectina que se describiu. É unha variante do glicorreceptor de tirosina quinase FGF, polo que parece posible que a súa unión á E-selectina estea implicada na iniciación da sinalización nas células unidas.

O ligando da P-selectina PSGL-1 derivado de neutrófilos humanos é tamén un ligando moi eficiente para a E-selectina expresada no endotelio baixo fluxo. É mediadora na rodaxe dos leucocitos sobre o endotelio activado que rodea un tecido inflamado.

Tanto ESL-1 coma PSGL-1 deben portar sialil Lewis a/x para poder unirse a E/P-selectinas.

A E-selectina é unha mediadora na adhesión de células tumorais a células endotelaiis, ao unirse a ligandos da E-selectina sobre as células tumorais. Os ligandos da E-selectina tamén xogan un papel nas metástases cancerosas. O papel destes dous ligandos da E-selectina na metástase in vivo está mal definido e aínda non demostrado. O PSGL-1 foi detectado na superficie de células de metástases óseas de células tumorais prostáticas, o que suxire que pode ter un papel funcional no tropismo óseo das células tumorais prostáticas.

En células cancerosas identificáronse o CD44, o receptor de morte-3 (DR3), o LAMP1 e o LAMP2 como ligandos da E-selectina presentes en células de cancro de colon, e identificáronse o CD44v, o Mac2-BP, e gangliósidos como ligandos da E-selectina presentes en células de cancro de mama.

En neutrófilos humanos o glicoesfingolípido  NeuAcα2-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3[Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3]2[Galβ1-4GlcNAcβ1-3]2Galβ1-4GlcβCer (e estruturas estreitamente relacionadas) son receptores funcionais da E-selectina.

 Función 

 Papel na inflamación 

Durante a inflamación a E-selectina xoga un importante papel no recrutamento de leucocitos no lugar da lesión. A liberación local das citocinas IL-1 e TNF-α polos macrófagos nos tecidos inflamados induce a sobreexpresión de E-selectina nas células endoteliais dos vasos sanguíneos próximos.Janeway's Immunobiology, 8th edition: "pattern recognition by cells of the innate immunity system", capítulo 3 páxina 83. Os leucocitos do sangue que expresan o ligando correcto vanse unir con baixa afinidade á E-selectina, tamén baixo o estrés de cizalla do fluxo sanguíneo, causando que os leucocitos roden ao longo da superficie interna dos vasos sanguíneos a medida que se van formando e desfacendo interaccións temporais.

Conforme a resposta inflamatoria progresa, as quimiocinas liberadas polo tecido danado entran nos vasos sanguíneos e activan os leucocitos rodantes, que son agora capaces de unirse estreitamente á superficie endotelial e empezar a abrirse paso en dirección ao tecido.

A P-selectina ten unha función similar, mais exprésase na superficie da célula endotelial en cuestión de minutos a medida que se almacena dentro da célula en vez de ser producida conforme fai falta.

 Papel no cancro 

A E-selectina foi descuberta inicialmente como un receptor transmembrana inducido en células endoteliais despois dunha estimulación inflamatoria que era mediadora na adhesión de células leucémicas HL60 monocíticas. Isto levou a formular a hipótese de que as células cancerosas segregaban citocinas inflamatorias como a IL-1β ou o TNFα para inducir a E-selectina en sitios metastáticos afastados. Esta indución permitiría as células tmorais circulantes pararse nos sitios estimulados, rodar ao longo do endotelio activado, extravasarse e formar metástases. Os estudos feitos desde entón mostraron que a unión da E-selectina a células de cancro de colon correlaciónase cun aumento do potencial metastático, e que células cancerosas de múltiples tipos de tumores únense á E-selectina usando ligandos glicoproteínas ou glicolípidos normalmente expresados en células inmunitarias. Os estudos serviron para describir mellor a mecánica do cadoiro polo que as células cancerosas se unen primeiro á E-selectina a taxas de fluxo de cizalla: a unión da E-selectina ten como resultado unha interacción de tipo velcro que permite que as células cancerosas realicen unha unión de alta afinidade con integrinas, que finalmente orixina unha unión firme entre as células tumorais e o endotelio activado.

Aínda que hai numerosas probas in vitro e clínicas que continúan apoiando esta hipótese da metátese do cancro mediada pola E-selectina, os estudos con metástases in vivo mostraron que os knockouts de E-selectina só afectan minimamente a adhesión de células leucémicas ao óso inmediatamente despois da inxección. aínda que a metástase de pulmón experimental non está afectada pola deleción xenética da E-selectina. Ademais, os estudos mostraron que o crecemento do tumor primario increméntase nos ratos knockout para a E-selectina. Este paradoxo resolveuse máis recentemente grazas a tres estudos que mostraban que a E-selectina só se expresa constitutivamente no endotelio da medula ósea, polo que se pensa que realiza funcións vitais na hematopoese. Estes receptores son transportados especificamente por células que están metastatizando no óso e non noutros sitios. Estes datos apoian os esforzos clínicos que se están a facer para inhibir as metástases do cancro de mama no óso con axentes bloqueadores da E-selectina. A complexidade da bioloxía dos ligandos da E-selectina pode tamén xogar un papel nestes resultados discrepantes in vitro e in vivo. Describíronse polo menos 15 substratos glicoproteínas e glicolípidos diferentes para a E-selectin en varias células de cancro, aínda que só o n-glicano Glg1 (Esl1) mostrou ser mediador na metástase ósea. Outros ligandos ou combinacións poden ter distintos mecanismos durante a metástase do cancro.  

Ademais da interacción directa con células tumorais, a indución da E-selectina en resposta ás citocinas segregadas localmente polas células de cancro permite tomar tumores específicos como diana de nanopartículas conxugadas con sLeX ou tioaptámeros que conteñen cargas antitumorais. Ademais, a E-selectina pode tamén funcionar para recrutar monocitos en tumores primarios ou metástases de pulmón para promover un microambiente protumoral inflamatorio. Bloquear estas interaccións ou permitir o tráfico de células CAR-T a sitios E-selectina positivos pode ser prometedor para futuros desenvolvementos terapéuticos.

 Relevancia patolóxica 

 Polineuromiopatía de doenza crítica 

En casos de niveis de glicosa sanguínea elevados, como na sepse, a expresión da E-selectina é maior do normal, o que ten como resultado unha maior permeabilidade microvascular. A maior permeabilidade orixina edema (inchamento) do endotelio esquelético (que cobre o interior dos vasos sanguíneos), causando isquemia do músculo esquelético (restrición do fluxo sanguíneo) e finalmente necrose (morte cellar). Esta patoloxía subxacente é a causa da enfermidade sintomática polineuromiopatía de doenza crítica.

 Adhesión de patóxenos 

A adherencia da bacteria Porphyromonas gingivalis a células endoteliais de vea umbilical humana inceméntase coa indución da expresión de E-selectina polo TNF-α. Un anticorpo para a E-selectina e sialil LewisX suprimía a adherencia de P. gingivalis a células HUVEC estimuladas. Os mutantes de P. gingivalis que carecen de proteínas Pgm6/7 similares a OmpA teñen unha adherencia reducida a HUVECs estimuladas, pero os mutantes deficientes en fimbrias non estaban afectados. A adherencia mediada por E-seletina de P. gingivalis activa a exocitose endotelial. Estes resultados suxiren que a interacción entre a E-selectina do hóspede e a Pgm6/7 do patóxeno é un mediador na adherencia de P. gingivalis a células endoteliais e pode desencadear a inflamación vascular.

 Síndrome coronaria aguda 

A expresión inmunohistoquímica de E-selectina e PECAM-1 están significativamente incrementadas na capa íntima dos vasos sanguíneos en placas vulnerables do grupo da síndrome coronaria aguda, especialmente en células endoteliais neovasculares e está correlacionada positivamente coa densidade de células inflamatorias, o que suxire que a PECAM-1 e a E-selectina poderían desempeñar un importante papel na reacción inflamatoria e no desenvolvemento de placas vulnerables. O polimorfismo Ser128Arg da E-selectina está asociado coa síndrome coronaria aguda e podería ser un factor de risco para esta síndrome.

 Indución mediada por nicotina 

O hábito de fumar está fortemente correlacionado co aumento da probabilidade da aterosclerose ao inducir disfunción endotelial. En células endoteliais, varias moléculas de adhesión celular incluíndo a E-selectina, regúlanse á alza coa exposición á nicotina, o compoñente adictivo do fume do tabaco. A adhesión estimulada pola nicotina de monocitos a células endoteliais depende da activación de α7-nAChRs, β-Arr1 e cSrc. O xene da E-selectina é un xene sensible a E2F1 e a estimulación pola nicotina ten como resultado un incremento do recrutamento de E2F1 no promotor da  E-selectina. Por tanto, os axentes como RRD-251, que poden afectar a actividade de E2F1 poden ter un potencial beneficio terapéutico contra a arterosclerose inducida polo fume dos cigarros.

 Aneurisma cerebral  

A expresión de E-selectina increméntase en tecidos afectados por un aneurisma cerebral roto. A E-selectina podería ser un importante factor implicado no proceso de formación e rotura de aneurismas cerebrais, ao promover a inflamación e o debilitamento das paredes arteriais cerebrais.

 Como biomarcador 

A E-selectina é tamén un biomarcador emerxente para o potencial metastático dalgúns cancros incluíndo o cancro colorrectal e recorrencias.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Selectina

 Ligazóns externas 


Categoría:Proteínas de adhesión celular
Categoría:Antíxenos CD
Categoría:Glicoproteínas
Categoría:Proteínas de membrana
Categoría:Receptores