P-selectina

A P-selectina (selectina plaquetaria) é un tipo de proteína transmembrana de tipo 1 pertencente á familia das selectinas, que nos humanos está codificada no xene SELP do cromosoma 1.

A P-selectina funciona como unha molécula de adhesión celular (CAM) na superficie das células endoteliais activadas, que tapizan a superficie interna dos vasos sanguíneos, e nas plaquetas activadas. Nas células endoteliais non activadas almacénase en  gránulos chamados corpos de Weibel-Palade. Nas plaquetas inactivadas a P-selectina almacénase en gránulos-α.

Outros nomes que recibe a P-selectina son CD62P, GMP-140 (do inglés Granule Membrane Protein 140) e PADGEM (do inglés Platelet Activation-Dependent Granule to External Membrane Protein). Identificouse primeiramente en células endoteliais en 1989.

 Xene e regulación 

A P-selectina está localizada no cromosoma 1 na posición 1q21-q24, ten unha lonxitude de > 50 kb e contén 17 exóns en humanos. A P-selectina exprésase constitutivamente en megacariocitos (os precursores das plaquetas) e en células endoteliais. A expresión de P-selectina é inducida por dous mecanismos diferentes. Primeiro, a P-selectina sintetízase en megacariocitos e células endoteliais, onde se distribúe nas membranas de gránulos secretores. Cando os megacariocitos e células endoteliais son activadas por agonistas como a trombina, a P-selectina trasládase rapidamente á membrana de gránulos. En segundo lugar, o aumento dos niveis do ARNm da P-selectina e da propia proteína é inducido por mediadores inflamatorios como o factor de necrose tumoral-alfa (TNF-α), o LPS e a interleucina-4 (IL-4). Aínda que o TNF-α e o LPS incrementan os niveis tanto do ARNm coma da proteína en modelos murinos, non parecen afectar ao ARNm en células endoteliais humanas, mentres que a IL-4 incrementa a transcrición  en ambas as especies. A síntese elevada de P-selectina pode exercer un importante papel na entrega de proteínas á superficie celular. Nos pacientes con ictus isquémico, a concentración de P-selectina no plasma está altamente correlacionada coas actividades do inhibidor do activador do plasminóxeno-1 e do activador do plasminóxeno tisular.

 Estrutura 

A P-selectina encóntrase nas células endoteliais e plaquetas, onde se almacenan en corpos de Weibel-Palade e gránulos-α de plaquetas, respectivamente. En resposta a citoquinas inflamatorias como IL-4 e a IL-13, a P-selectina é translocada á membrana plasmática nas células endoteliais. A rexión extracelular da P-selectina está composta de tres dominios como noutros tipos de selectinas: un dominio similar a lectina tipo C no extremo N-terminal, un dominio similar a EGF e un dominio similar ao das proteínas que se unen ao complemento (igual ao das proteínas reguladoras do complemento, CRP) que ten repeticións consenso curtas (~60 aminoácidos). O número de repeticións CRP é a principal característica que diferencia o tipo de selectina na rexión extracelular. Nos humanos, a P-selectina ten nove repeticións mentres que a E-selectina contén seis e a L-selectina ten só dúas. A P-selectina está ancorada na rexión transmembrana, a cal vai seguida dunha curta rexión de cola citoplásmica.

 Ligando 

O principal ligando da P-selectina é o PSGL-1, que se expresa en case todos os leucocitos, aínda que a P-selectina tamén se une ao heparán sulfato e a fucoidanos. O PSGL-1 está situado en varias células hematopoéticas como neutrófilos, eosinófilos, linfocitos e monocitos, nos cales é mediadora no amarre e adhesión desas células. Porén, o PSGL-1 non é específico da P-selectina, xa que pode funcionar tamén como ligando para as E- e L-selectinas.

 Función 

A P-selectina ten un papel esencial no recrutamento inicial de leucocitos no sitio de lesión durante unha inflamación. Cando as células endoteliais son activadas por moléculas como a histamina ou a trombina durante a inflamación, a P-selectina móvese desde unha localización interna na célula á superficie da célula endotelial.

A trombina é un axente detonante que pode estimular a liberación por parte da célula endotelial de P-selectina e estudos recentes suxiren a implicación dunha vía adicional independente do Ca2+ na liberación de P-selectina.

Os ligandos para a P-selectina en eosinófilos e neutrófilos son estruturas resistentes a endo-beta-galactosidases sensibles a proteases sialiladas de forma similar, claramente diferentes das observadas para a E-selectina, o que suxire papeis diferentes da P-selectina e E-selectina durante o recrutamento nas respostas inflamatorias.

A P-selectina é tamén moi importante no recrutamento e agregación de plaquetas en áreas con danos vasculares. Nunha plaqueta quiescente, a P-selectina está localizada na parede interna dos gránulos-α. A activación das plaquetas (por medio de agonistas como a trombina, o coláxeno de tipo II e o ADP) ten como resultado darse a volta cara ao outro lado da membrana, no cal as plaquetas liberan gránulos-α e gránulos densos e as paredes internas dos gránulos quedan expostas no lado externo da célula. A P-selectina promove entón a agregación das plaquetas por medio das unións plaqueta-fibrina e plaqueta-plaqueta.

A P-selectina únese ao citoesqueleto de actina por medio de proteínas de ancoraxe que aínda están mal caracterizadas.

 Papel no cancro 

A P-selectina ten un papel funcional na metástase de tumores similar ao da E-selectina. A P-selectina exprésase na superficie de células endoteliais estimuladas e de plaquetas estimuladas e axuda as células cancerosas a invadir o torrente sanguíneo para orixinar metástases e proporciona múltiples factores de crecemento locais, respectivamente. Ademais, as plaquetas facilitan a metástase tumoral ao formaren complexos coas células do tumor e leucocitos nos vasos sanguíneos, impedindo o seu recoñecemento polos macrófagos. Isto pénsase que contribúe a sementar microembolias tumorais en órganos distantes. Experimentos in vivo con ratos mostraron que unha redución nas plaquetas circulantes podería reducir a metástase do cancro.

O oligosacárido sialilado Lewis x (sLe(x)) exprésase na superficie de células tumorais e pode ser recoñecido pola E-selectina e a P-selectina, que desempeñan un importante papel na metástase do tumor. Porén, na liña celular de cancro de mama 4T1 a reactividade da E-selectina é dependente de sLe(x), mentres que a reactividade da P-selectina é independente de sLe(x), o que parece indicar que a unión da P-selectina é independente do Ca2+ e dependente da sulfatación. Un dos ligandos sulfatados é o condroitín sulfato, un tipo de glicosaminoglicano (GAG). A súa actividade en metástases de tumores foi probada pola adición de heparina, que funciona bloqueando a metástase tumoral. Ademais dos glicosaminoglicanos, a proteína mucina é de grande interese na metástase tumoral mediada por P-selectina. A eliminación selectiva de mucina ten como resultado a redución da interacción entre a P-selectina e as plaquetas in vivo e in vitro.

Sábese desde hai tempo que a heparina presenta actividade antiheparanase consistente en evitar que a endoglicosidase degrade o heparán sulfato, un dos glicosaminoglicanos, e en inhibir a P-selectina. Malia o salientable efecto da heparina mostrado sobre a progresión do tumor en varios ensaios clínicos,  o uso da heparina como axente anticancro é limitado debido ao seu riso, xa que podería inducir complicacións hemorráxicas. Dadas esas razóns, o desenvolvemento de novos compostos que teñan como diana a P-selectina está emerxendo agora na terapia do cancro. Entre eles mostrouse a actividade inhibitoria de dímeros con enlace C-C de tri manosa sulfatada semisintética (STMCs) para P-selectina pola atenuación da metástase tumoral en modelos animais in vivo, o que indica que a inhibición da interacción entre a célula tumoral e a endoteliail é significativo no bloqueo da diseminación do tumor.

 Como diana de fármacos 
O Crizanlizumab é un anticorpo monoclonal contra a P-selectina que foi aprobado por Novartis o 15 de novembro de 2019 e está indicado para crises vaso-oclusivas en pacientes de anemia falciforme.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Selectina

 Bibliografía 

 Ligazóns externas 




Categoría:Proteínas de membrana
Categoría:Proteínas
Categoría:Proteínas de adhesión celular
Categoría:Receptores