Ácido butírico

O ácido butírico (do grego βούτῡρον, 'manteiga'), tamén coñecido polo seu nome sistemático ácido butanoico, é un ácido carboxílico coa fórmula estrutural CH3CH2CH2COOH, ás veces considerado como ácido graxo de cadea curta. É un líquido aceitoso incloro soluble en auga, etanol e éter. O ácido isobutírico (ácido 2-metilpropanoico) é un isómero seu. Os sales e ésteres do ácido butírico denomínanse butiratos ou butanoatos. Este ácido non está moi espallado na natureza, pero os seus ésteres son comúns. Este ácido abunda na manteiga. É un produto industrial común. Riemenschneider, Wilhelm (2002). "Carboxylic Acids, Aliphatic". Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH. doi:10.1002/14356007.a05_235.

 Distribución natural 
Os triglicéridos con ácido butírico compoñen o 3–4% da manteiga. Cando a manteiga se pon rancia, libérase o ácido butírico. É un ácido graxo de cadea curta. O ácido butírico é un ácido medianamente forte que reacciona con bases e afecta moitos metais.ICSC 1334 – BUTYRIC ACID. Inchem.org (23 November 1998). Retrieved on 2014-03-31.
O ácido butírico atópase na graxa animal e aceites vexetais, leite de vaca e humano, manteiga, quiexo parmesano e, como produto da fermentación anaerobia no corpo (no colon, como olor corporal e nos vómitos). O ácido butírico ten un sabor parecido ao da manteiga e un cheiro desagradable. Os mamíferos con boas capacidades olfactivas, como os cans, poden detectalo en concentracións de 10 partes por mil millóns, mentres que os humanos poden detectalo só en concentracións por encima de 10 partes por millón (mil veces maior). Na industria alimentaria utilízase como aromatizante.

Nos humanos o ácido butírico é un dos agonistas endóxenos primarios do receptor do ácido hidrocarboxilico 2 (HCA2), un receptor acoplado á proteína G .

O ácido butírico ou a fermentación do ácido butírico está tamén presente como éster octil butirato na charouvía (Pastinaca sativa) e nas sementes do xinkgo.

 Preparación e illamento 

O ácido butírico prepárase industrialmente por oxidación do butiraldehido.

Pode separarse de solucións acuosas por saturación con sales como o cloruro de calcio. Este sal de calcio, Ca(C4H7O2)2·H2O, é menos soluble en auga quente que en fría.

 Historia 

O ácido butírico atopouno por primeira vez en forma impura en 1814 o químico francés Michel Eugène Chevreul. En 1818, purificouno o suficiente como para poder caracterizalo. Porén, Chevreul non publicou as súas primeiras investigacións sobe este ácido, senón que depositou os seus descubrimentos en forma de manuscritos na secretaría da Academia das Ciencias de París, Francia. Por outra parte, Henri Braconnot, outro químico francés, estaba tamén investigando a composición da manteiga e publicou os seus descubrimentos, o que causou unha disputa pola prioridade. Xa en 1815, Chevreul afirmaba que atopara a substancia responsable do cheiro da manteiga.Chevreul (1815) "Lettre de M. Chevreul à MM. les rédacteurs des Annales de chimie" (Carta do Sr. Chevreul aos editores de Anais de Química), Annales de chimie, 94 : 73–79; nunha nota a rodapé que abrangue as páxinas 75 e 76, menciona que atopara unha substancia que era responsable do cheiro da manteiga. En 1817, publicara algúns dos seus descubrimentos sobre as propiedades do ácido butírico e deulle o seu nome.Chevreul (1817) "Extrait d'une lettre de M. Chevreul à MM. les Rédacteurs du Journal de Pharmacie" (Extracto dunha carta aos editores do Xornal de Farmacia), Journal de Pharmacie et des sciences accessoires, 3 : 79–81.  On p. 81, nomeou o ácido butirico: "Ce principe, que j'ai appelé depuis acid butérique, … "  (Este principio [é dicir, constituínte], que desde entón denominei "ácido butírico", … ) Porén, ata 1823 non presentou as propiedades do ácido butírico en detalle.E. Chevreul, Recherches chimiques sur les corps gras d'origine animale [Investigacións químicas sobre substancias graxas de orixe animal] (París, Francia: F.G. Levrault, 1823),  pages 115–133.

 Usos 

O ácido butírico úsase na preparación de varios ésteres butirato. Utilízase para producir butirato acetato de celulosa, que se utiliza nunha ampla variedade de ferramentas, partes e recubrimentos e é máis resistante á degradación que o acetato de celulosa. Porén, o buturato acetato de celulosa pode degradarse por exposición á calor ou humidade, liberando o ácido butírico.

Os ésteres de baixo peso molecular do ácido butírico, como o metil butirato, teñen aromas ou sabores na súa maioría pracenteiros. Como consecuencia, utilízanse como aditivos de perfumes e alimentos. É un aromatizante alimentario aprobado na Unión Europea  na base de datos FLAVIS (número 08.005).

Debido ao seu potente cheiro, foi utilizado como un aditivo en cebos para a pesca.Freezer Baits , nutrabaits.net Moitos dos aromas dispoñibles comercialmente utilizados en cebos para as carpas (Cyprinus carpio) usan o ácido butírico como éster base; porén, non está claro se o peixe é atraído polo propio ácido butírico ou polas substancias engadidas con el. O ácido butírico é un dos poucos ácidos orgánicos que é degustable para as tencas e outros ciprínidos. Esta substancia tamén a usou como bomba fétida a Sea Shepherd Conservation Society para molestar as tripulacións dos barcos baleeiros xaponeses.Japanese Whalers Injured by Acid-Firing Activists , newser.com, 10 February 2010

 Bioquímica 
miniatura|esquerda|Unha vía para a biosíntese do butirato. Os encimas relevantes: acetoacetil-CoA tiolase, 3-hidroxibutiril-CoA deshidroxenase dependente de NAD+ e de NADP+, 3-hidroxibutiril-CoA deshidratase, e butiril-CoA deshidroxenase dependente de NAD+.

 Biosíntese microbiana 

O butirato é producido en varios procesos de fermentación natural realizada por bacterias anaerobias obrigadas. Esta vía de fermentación, chamada fermentación butírica, foi descuberta por Louis Pasteur en 1861. Exemplos de especies de bacterias produtoras de butirato son:

Clostridium butyricum
Clostridium kluyveri
Clostridium pasteurianum
Faecalibacterium prausnitzii
Fusobacterium nucleatum
Butyrivibrio fibrisolvens
Eubacterium limosum

A vía empeza coa rotura glicolítica da glicosa en dúas moléculas de piruvato, que é unha ruta habitual na maioría dos organismos. O piruvato oxídase a acetil coencima A en reacción catalizada pola piruvato:ferredoxina oxidorredutase. Fórmanse dúas moléculas de dióxido de carbono (CO2) e dúas de hidróxeno (H2) como produtos residuais. Seguidamente, prodúcese o ATP no último paso da fermentación. Prodúcense tres moléculas de ATP por cada molécula de glicosa, o cal é un rendemento relativamene alto. A ecuación axustada desta fermentación é:
C6H12O6 → C4H8O2 + 2 CO2 + 2 H2
Outras vías de produción de butirato son a redución do succinato e a desproporcionación do crotonato.

AcciónEncima responsable O acetil coencima A convértese en acetoacetil coencima A  acetil-CoA-acetil transferase O acetoacetil coencima A convértese en β-hidroxibutiril-CoA  β-hidroxibutiril-CoA deshidroxenase O β-hidroxibutiril-CoA convértese en crotonil-CoA  crotonase O crotonil-CoA convértese en butiril-CoA (CH3CH2CH2C=O-CoA)  butiril-CoA deshidroxenase Un grupo fosfato substitúe o CoA para formar butiril fosfato  fosfobutirilase O grupo fosfato únese ao ADP para formar o ATP e o butirato  butirato quinase

Varias especies de bacterias forman acetona e n-butanol por unha vía alternativa, que empeza coa fermentación butírica. Algunhas destas especies son:
Clostridium acetobutylicum, é o máis importante produtor de acetona e propanol, usado tamén na industria
Clostridium beijerinckii
Clostridium tetanomorphum
Clostridium aurantibutyricum

Estas bacterias empezan coa fermetación butírica, como se describiu antes, pero, cando o pH baixa de 5, cambian á produción de butanol e acetona para impedir que baixe máis o pH. Fórmanse dúas moléculas de butanol por cada molécula de acetona.

O cambio na vía ocorre despois da formación do acetoacetil-CoA. Este intermediario pode tomar despois dúas posibles rutas:
acetoacetil-CoA → acetoacetato → acetona
acetoacetil-CoA → butiril-CoA → butiraldehido → butanol

 Fontes de fibras fermentables 

Residuos de fibras doadamente fermentables, como as de amidón resistente, fibra de avea, pectina e guar son transformadas polas bacterias do colon en ácidos graxos de cadea curta, entre eles o butirato, producindo máis destes ácidos graxos curtos que outras fibras menos fermentables, como as celulosas. Un estudo atopou que o amidón resistente produce máis butirato que outros tipos de fibra alimentaria. A produción de ácidos graxos de cadea curta a partir de fibras en animais ruminantes, como as vacas, é a causa de que o leite e a manteiga deses animais conteñan butirato.

Os frutanos son outra fonte de fibras dietarias solubles prebióticas, que poden ser dixeridas para producir butirato. Atópanse a miúdo en fibras solubles de alimentos, que teñen alto contido en xofre, como en Allium e nas plantas crucíferas. As fontes de frutanos son principalmente o trigo (aínda que algúns tipos de trigo, como a espelta conteñen menores cantidades), centeo, cebada, cebola, allo, alcachofas, espárragos, remolacha, chicoria, follas de mexacán, allo porro, a parte branca das ceboletas, brócoli, col de Bruxelas, verza, fiúncho e prebióticos, como os frutooligosacáridos (FOS), oligofrutosa e inulina.

 Farmacoloxía 
+ Encima humano e unión ao GPCR  Encima inhibido  IC50 (nM)  Nota da entrada HDAC1  16.000  HDAC2  12.000  HDAC3  9.000   HDAC4  2.000.000  Unión máis baixa HDAC5  2.000.000  Unión máis baixa HDAC6  2.000.000  Unión máis baixa HDAC7  2.000.000  Unión máis baixa HDAC8  15.000   HDAC9  2.000.000  Unión máis baixa CA1  511.000   CA2  1.032.000   Diana do GPCR  pEC50  Nota de entrada FFAR2  2,9–4,6  Agonista completo FFAR3  3,8–4,9  Agonista completo HCA2  2,8  Agonista

 Farmacodinámica 

O ácido butírico é un dos dous principais agonistas endóxenos do receptor do ácido hidroxicarboxílico 2 humano (HCA2, tamén coñecido como GPR109A), un receptor acoplado á proteína G acoplado a Gi/o (GPCR),

Igual que outros ácidos graxos de cadea curta, o butirato é un agonista nos receptores de ácidos graxos libres FFAR2 e FFAR3, os cales funcionan como sensores de nutrientes que facilitan o control homeostático do balance enerxético; porén, entre os ácidos graxos de cadea curta só o butirato é un agonista do HCA2. O ácido butírico metabolízase nas mitocondrias, especialmente en colonocitos e polo fígado, para xerar adenosín trifosfato (ATP) durante o metabolismo dos ácidos graxos. O ácido butírico é tamén un inhibidor de HDAC (concretamente de HDAC1, HDAC2, HDAC3 e HDAC8), un fármaco que inhibe a función dos encimas histona desacetilases, polo que favorece un estado acetilado das histonas nas células. A acetilación de histonas afrouxa a estrutura da cromatina ao reducir a atracción electrostática entre as histonas e o ADN. En xeral, pénsase que os factores de transcrición non poden acceder a rexións nas que as histonas están apertadaente asociadas ao ADN (é dicir, non acetiladas, por exemplo, a heterocromatina). Por tanto, pénsase que o ácido butírico potencia a actividade de transcricional nos promotores, que son normalmente silenciados ou regulados á baixa debido á actividade das histona descaetilases.

 Farmacocinética 

O butirato que se produce no colon por fermentación microbiana da fibra da dieta é absorbido e metabolizado principalmentet polos colonocitos e as células do fígado para a xeración de ATP durante o metabolismo enerxético; porén, parte do butirato é absorbido no colon distal, o cal non está conectado coa vea porta, o que permite a distribución sistémica dese butirato a múltiples sistemas orgánicos por medio do sistema circulatorio. O butirato que chegou ao sistema circulatorio pode cruzar doadamente a barreira hematoencefálica por medio dos transportadores de monocarboxilatos (é dicir, certos membros da transportadores do grupo SLC16A). Outros transportadores que median no paso do butirato a través das membrans lipídicas son SLC5A8 (SMCT1), SLC27A1 (FATP1) e SLC27A4 (FATP4).

 Metabolismo 
O ácido butírico é metabolizado por varias XM-ligases humanas (ACSM1, ACSM2B, ASCM3, ACSM4, ACSM5 e ACSM6), tamén chamadas butirato–CoA ligases. O metabolito producido por esta reacción é o butiril–CoA, e prodúcese da seguinte maneira:
Adenosín trifosfato + ácido butírico + coencima A → adenosín monofosfato + pirofosfato + butiril-CoA
Como é un ácido graxo de cadea curta, o butirato é metabolizado polas mitocondrias como unha fonte de enerxía (é dicir, de adenosín trifosfato ou ATP) por medio do metabollismo dos ácidos graxos.

Nos humanos, o profármaco do butirato tributirina é metabolizado pola triacilglicerol lipase a dibutirina e butirato por medio da reacción:
Tributirina + H2O → dibutirina + ácido butírico

 Investigación 

 Efectos periféricos 

O butirato ten numerosos efectos sobre a homeostase enerxética e doenzas relacionadas (diabetes e obesidade), inflamación e función inmmune (por exemplo, ten pronunciados efectos antimicrobianos e anticaceríxenos) en humanos. Estes efectos ocorren por medio do seu metabolismo na mitocondria para xerar ATP durante o metabolismo dos ácidos graxos ou por medio dunha ou máis das súas dianas dos encimas modificadores de histonas (é dicir, as histona desacetilases de clase I) e as dianas dos receptores acoplados á proteína G (é dicir, FFAR2, FFAR3 e HCA2).

 Inmunomodulación e inflamación 

Os efectos do butirato sobre o sistema inmune dependen da inhibición das histona desacetilases de clase I e a activación das súas dianas do receptor acoplado á proteína G: HCA2 (GPR109A), FFAR2 (GPR43) e FFAR3 (GPR41). Entre todos os ácidos graxos de cadea curta o butirato é o promotor máis potente das células T reguladoras intestinais in vitro e o único do grupo que é un ligando de HCA2. Demostrou ser un mediador fundamental da resposta inflamatoria do colon. Posúe un potencial preventivo e terapéutico para contrarrestar a colite ulcerosa mediada por inflamación e o cancro colorrectal.

O butirato ten propiedades antimicrobianas en humanos que son mediadas polo péptido antimicrobiano LL-37, que está inducido pola inhibición de HDAC sobre a histona H3.Table 3: Select human antimicrobial peptides and their proposed targetsTable 4: Some known factors that induce antimicrobial peptide expression In vitro, o butirato incrementa a expresión xénica de FOXP3 o regulador da transcrición de células T reguladoras (Tregs) e promove as células T reguladora do colon pola inhibición das histona desacetilases de clase I; por medio destas accións incrementa a expresión da interleucina 10, unha citocina antiinflamatoria.Figure 1: Microbial-derived molecules promote colonic Treg differentiation. O butirato tamén suprime a inflamación do colon ao inhibir as vías de sinalización de IFN-γ–STAT1, que están mediadas parcialmente por medio da inhibición das histona desacetilases. Aínda que a sinalización transitoria de IFN-γ está xeralmente asociada cunha resposta inmunitaria normal do hóspede, a sinalización crónica de IFN-γ está a miúdo asociada coa inflamación crónica. Observouse que o butirato inhibe a actividade de HDAC1 que está unido ao promotor do xene Fas en células T, o que resulta na hiperacetilación do promotor de Fas e a regulación á alza do receptor Fas da superficie das células T.

De xeito similar ao doutros agonistas de HCA2 estudados, o butirato tamén produce uns efectos antiinflamatorios marcados en diversos tecidos, incluíndo o cerebro, tracto gastrointestinal, pel e tecido vascular. A unión do butirato a FFAR3 induce a liberación do neuropéptido Y e promove a homeostase funcional da mucosa do colon e do sistema inmunitario entérico.

O ácido butírico é unha importante fonte de enerxía (ATP) para as células que tapizan o colon de mamíferos (colonocitos). Sen ácido butírico como fornecedor de enerxía, as células do colon sofren unha autofaxia regulada á alza (é dicir, autodixestión).

 Cancro 

O butirato produce diferentes efectos en células saudables e cancerosas, o que se coñece como o "paradoxo do butirato". En concreto, o butirato inhibe as células tumorais do colon e estimula a proliferación de células sas do epitelio do colon. O mecanismo de sinalización non se coñece ben. A produción de ácidos graxos volátiles, como o butirato a partir de fibras fermentables pode contribuír ao papel da fibra alimenticia no cancro de colon. Os ácidos graxos de cadea curta, nos que se inclúe o ácido butírico, prodúcense pola flora intestinal beneficiosa (probióticos) que se alimentan de prebióticos fermentables, que son produtos vexetais que conteñen fibra dietaria. Estes ácidos graxos de cadea curta benefician os colonocitos ao incrementaren a produción de enerxía e poden protexer contra o cancro de colon ao inhibiren a proliferación celular.

Inversamente, algúns investigadores trataron de eliminar o butirato e considérano un potencial impulsor do cancro. Estudos feitos en ratos indican que favorece a transformación de células epiteliais do colon deficientes en MSH2.

 Adicción 

O ácido butírico é un inhibidor das HDAC que é selectivo para as HDACs de clase I en humanos. As HDACs son encimas que modifican as histonas e poden causar a descatilación e represión da expresión xénica. As HDACs son importantes reguladores da formación sináptica, plasticidade sináptica e formación de memoria a longo prazo. Varias HDACs (especificamente, as de clase I) sábese que están implicadas na mediación do desenvolvemento dunha adicción. O ácido butírico e outros inhibidores das HDAC utilizáronse en investigación preclínica para avaliar os efectos transcricionais, neurais e no comportamento da inhibición das HDACs en animais adictos a drogas.

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Butiratos
 Ácido hidroxibutírico

 Notas 

 Ligazóns externas 

International Chemical Safety Card 1334

Categoría:Ácidos alcanoicos