Receptor activado polo proliferador do peroxisoma gamma

O receptor activado polo proliferador do peroxisoma gamma (PPAR-γ ou PPARG), tamén chamado receptor de glitazone ou NR1C3 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo C, membro 3), é un receptor nuclear de tipo II (xenes reguladores de proteínas) que nos humanos está codificado polo xene PPARG do cromosoma 3.

 Distribución nos tecidos 
O PPARG está presente principalmente no tecido adiposo, colon e macrófagos. Detectáronse dúas isoformas do PPARG en humanos e ratos: PPAR-γ1 (que se encontra en case todos os tecidos agás o músculo) e PPAR-γ2 (que se encontra principalmente no tecido adiposo e intestino).

 Expresión xénica 

Este xene codifica un membro da subfamilia do receptor activado polo proliferador do peroxisoma (PPAR) de receptores nucleares. Os PPARs forman heterodímeros con receptores X retinoides (RXRs) e estes heterodímeros regulan a transcrición de varios xenes. Coñécense tres subtipos dos PPARs: PPAR-alfa, PPAR-delta (ou beta), e o PPAR-gamma. A proteína codificada por este xene é o PPAR-gamma, que é un regulador da diferenciación dos adipocitos. Describíronse as variantes de transcrición de empalme alternativo que codifican diferentes isoformas.

A actividade do PPARG pode ser regulada por fosforilación pola vía MEK/ERK. Esta modificación diminúe a actividade transcricional de PPARG e orixina modificacións xénicas diabéticas e ten como resultado a insensibilidade á insulina. Por exemplo, a fosforilación da serina 112 inhibe a función do PPARG, e aumenta o potencial adipoxénico dos fibroblastos.

 Función 

O PPARG regula o almacenamento dos ácidos graxos e o metabolismo da glicosa. Os xenes activados polo PPARG estimula a captación de lípidos e a adipoxénese polas células adiposas. Os ratos knockout para o PPARG carecen de tecido adiposo, polo que o PPARG é un regulador mestre da diferenciación dos adipocitos.

O PPARG incrementa a sensibilidade á insulina ao potenciar o almacenamento de ácidos graxos en células adiposas (reducindo a lipotoxicidade), ao aumentar a liberación de adiponectina desde os adipocitos e inducindo o FGF21.

O PPARG promove a activación antiinflamatoria dos macrófagos M2 en ratos.

A adiponectina induce o transporte de colesterol inverso mediado por ABCA1 por activación do PPAR-γ e LXRα/β.

Moitos axentes natuarais únense directamente ao PPARG e actívano. Estes axentes inclúen varios ácidos graxos poliinsaturados como o ácido araquidónico e metabolitos do ácido araquidónico como certos membros da familia do ácidos 5-hidroxiicosatetraenoico e 5-oxo-eicosatetraenoico, por exemplo o 5-oxo-15(S)-HETE e o 5-oxo-ETE ou a familia do ácido 15-hidroxiicosatetraenoico incluíndo 15(S)-HETE, 15(R)-HETE e 15(S)-HpETE. O fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC), o seu metabolito THC-COOH e o seu análogo sintético o ácido ajulémico (AJA) tamén son ligandos do PPARG con efectos vasculares. A activación do PPAR gamma por estes e outros ligandos pode ser responsable de inhibir o crecemento de liñas celulares cultivadas de cancros humanos de mama, gástrico, de pulmón, de próstata e outros.

Durante a embrioxénese, o PPARG primeiramente exprésase substancialmente en masas de graxa marrón interescapular. A depleción do PPARG ten como resultado a letalidade embrional en E10.5 (día do desenvolvemento embrionario), debido a anomalías vasculares na placenta, sen permeación de vasos sanguíneos fetais e a dilatación e rotura de seos sanguíneos maternos. A expresión do PPARG pode ser detectada na placenta xa en E8.5 e drante o resto da xestación, principalmente localizados en células trofoblásticas primarias na placenta humana. O PPARG cómpre para a diferenciación epitelial do tecido trofoblástico, que é esencial para a correcta vascularización da placenta. Os agonistas do PPARG inhiben a invasión do citotrofoblasto extraviloso. O PPARG tamén é necesario para a acumulación de pingas de lípidos pola placenta.

 Interaccións 

O PPARG presenta interaccións con:

 CD36
 EDF1
 EP300
 HDAC3
 MED1
 NCOA3
 NCOA4
 NCOA2
 NR0B2
 PPARGC1A
 RB1.

 Importancia clínica 

O PPARG foi implicado na patoloxía de numerosas doenzas incluíndo obesidade, diabetes, aterosclerose e cancro. Os agonistas do PPARG foron utilizados no tratamento da hiperlipidemia e hiperglicemia. O PPARG diminúe a resposta inflamatoria de moitas células cardiovasculares, particularmente células endoteliais. O PPARG activa o xene PON1, incrementando a síntese e liberación de paraoxonase 1 no fígado, reducindo a aterosclerose.

Un nivel baixo de PPARG reduce a capacidade do tecido adiposo de almacenar graxa, o que ten como resultado un incremento do almacenamenro de graxas en tecidos non adiposos (lipotoxicidade). Unha dieta con proteína de soia incrementa o PPARG tisular, reducindo así a lipotoxicidade.

Moitos fármacos sensibilizadores da insulina (concretamente as tiazolidinedionas) utilizadas no tratamento da diabetes activan o PPARG como medio de rebaixar os niveis de glicosa sérica sen incrementar a secreción pancreática de insulina. A activación de PPARG é máis efectiva na resistencia á insulina do músculo esquelético que na resistencia á insulina do fígado. Diferentes clases de compostos que activan a PPARG de maneira máis feble que as tiazolidinedionas (os chamados "agonistas parciais do PPARgamma") están sendo estudados coa esperanza de que eses compostos sexan axentes hipoglicémicos aínda suficientemente efectivos pero con menos efectos secundarios.

O triglicérido de cadea media ácido decanoico pode ser un ligando que activa parcialmente o PPARG que non incrementa a adipoxénese. A activación do PPARG polo ácido decanoico incrementa a cantidade de mitocondrias, aumenta a do encima mitocondrial citrato sintase, incrementa a actividade do complexo I na membrana mitocondrial e aumenta a actividade do encima antioxidante catalase.

Unha proteína de fusión de PPAR-γ1 e o factor de transcrición tiroide PAX8 está presente en aproximadamente un terzo dos carcinomas de tiroide foliculares, concretamente os cancros coa translocación cromosómica t(2;3)(q13;p25), a cal permite a xustaposición de porcións de ambos os xenes.

O fitocannabinoide cannabidiol (CBD) activa o PPARG en modelos in vitro e in vivo. Os ácidos carboxílicos cannabinoides THCA, CBDA e CBGA activan o PAARG máis eficientemente que os seus produtos descarboxilatdos; porén, o THCA é o ácido que mostrou ter máis actividade. Como análogo sintético de THC‐COOH, o principal metabolito non psicotrópico do THC, o ácido ajulémico é tamén un potente agonista do PPARγ. O grupo ácido carboxílico é esencial para unha activación máis forte e un tempo de activación máis longo.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 






















Categoría:Receptores intracelulares
Categoría:Factores de transcrición