RANK

O receptor activador do factor nuclear κ B (RANK), tamén chamado receptor de TRANCE ou TNFRSF11A, é unha proteína membro da subfamilia molecular do receptor do factor de necrose tumoral (TNFR). RANK é o receptor do "ligando de RANK" (RANKL) que forma parte da vía de sinalización RANK/RANKL/OPG que regula a diferenciación e activación dos osteoclastos. Está asociado coa reparación e remodelación dos ósos, a función celular inmunitaria, o desenvolvemento de ganglios linfáticos, a regulación térmica, e o desenvolvemento das glándulas mamarias. A osteoprotexerina (OPG) é un receptor reclamo para RANK, e regula a estimulación da vía de sinalización de RANK ao competir por RANKL. O dominio citoplasmático de RANK únese aos TRAFs 1, 2, 3, 5 e 6, que transmiten sinais a dianas situadas augas abaixo como NF-κB e JNK.

RANK exprésase constitutivamente no músculo esquelético, timo, fígado, colon, intestino delgado, glándulas adrenais, osteoclastos, células do epitelio das glándulas mamarias, próstata, células vasculares, e páncreas. Normalmente, a activación de NF-κB está mediado por RANKL, pero a sobreexpresión soamente de RANK é dabondo par activar a vía NF-κB.

RANKL (ligando do receptor activador do factor nuclear κ B) encóntrase na superficie de células estromáticas, osteoblastos e células T.

 Estrutura 

RANK é unha proteína transmembrana de tipo I de 616 aminoácidos. O seu dominio extracelular consta de 184 aminoácidos, o seu dominio trnsmembrana ten 21 aminoácidos e o seu dominio citoplasmático consta de 383 aminoácidos. Como outros membros da familis do TNFR, ten catro dominios extracelulares de pseudorrepeticións ricas en cisteína (CRDs). Comparte un 40% de identidade de aminoácidos con CD40. RANK está codificado no cromosoma 18 humano na posición 18q22.1. Mostra un 85% de homoloxía entre homólogos de rato e humanos.

Hai dous monómeros de RANK relacionados con simetría de 2 pregamentos non cristalográfica perpendicular ao eixe longo das moléculas na unidade asimétrica. RANK contén catro CRDs que abranguen unha lonxitude de 100 ángstroms, polo que é o membro máis longo da familia do TNFR coñecido.

A unión de RANKL a RANK trimeriza o receptor e activa unha vía de sinalización. O complexo RANK-RANKL é heterohexamérico. Só dous dos catro CRDs de RANK están en contacto directo con RANKL cando esta molécula está unida. A maioría dos residuos do complexo son hidrófilos. A diferenza doutros membros do TNFSF, cada interacción de superficie en RANK-RANKL é continua.

 Función 

 Osteoclastoxénese 

TRAF6 é imprescindible para a vía de osteoclastoxénese relacionada con RANK. RANKL únese a RANK, que despois se une a TRAF6. A proteína TRAF6 estimula a activación das vías da quinase N-terminal c-jun (JNK) e do factor nuclear kappa-b (NF-kB), que desencadean a diferenciación e a activación de osteoclastos. Este sistema está equilibrado pola expresión relativa de OPG respecto a RANKL, que están altamente reguladas por moitos factores incluíndo hormonas, sinais inmunitarios e factores de crecemento. Unha sobreexpresión de RANKL pode causar unha sobreprodución e activación dos osteoclastos, que degradan o óso. O equilibrio entre RANKL e OPG é unha diana para a terapia en moitas doenzas, como a osteoporose asociada á deficiencia de estróxenos, artrite reumatoide, enfermidade de Paget, enfermidade periodontal e tumores óseos e malignidades.

 Termorregulación 

RANK tamén mostrou ser clave na sinalización da termorregulación en mulleres, que parece estar regulada polas hormonas sexuais ováricas. O RANK exprésase en rexións clave do cerebro asociada coa termorregulación. A inactivación do RANK nestas rexións causa unha perda da resposta de febre a niveis incrementados de RANKL. Tamén mostrou ser un mediador crítico da resposta de febre na febre inducida polo lipopolisacárido e citocinas proinflamatorias IL-1B e TNFa. Este papel crucial do sistema RANK-RANKL pode estar ligado á osteoporose e as calores observadas como síntomas de cambios hormonais en mulleres postmenopáusicas.

 Desenvolvemento da glándula mamaria 

RANK exprésase constitutivamente nos tecidos epiteliais mamarios. O calcio transferido da nai ao feto e neonato procede da degradación do óso da muller por un incremento da actividade osteoclástica, que está regulada polo eixe RANK/RANKL. RANKL tamén funciona a través de RANK para proporcionar sinais proliferativos e de supervivencia para promover as etapas finais do desenvolvemento da glándulas mamaria lactante. A disfunción de RANK ou RANKL causa a detención da diferenciación e expansión das xemas alveolares en estruturas mamarias lóbulo-alveolares maduras, impedindo a produción de leite.

 Importancia clínica 

 Cancro 

RANK e RANKL exprésanse nalgunhas liñas celulares de cancros de mama e próstata. A expresión de RANKL en células T infiltradas en carcinomas mamarios activa as células epiteliais mamarias neoplásticas que expresan RANK, que estimula a metástase. A expresión de RANKL nestas células e a expresión de RANK en células óseas pode ser a presentación biolóxica da idea da semente e a terra de Paget. A afinidade por RANK de RANKL pode ser a razón de que estes cancros tendea a metastatizarse no óso. Unha vez que o tumor está sementado no óso, as células tumorais estimulan a resorción ósea ao segregaren factores como RANKL ou promovendo que o estroma que o rodea exprese factores de crecemento. Estes factores de crecemento regulan á alza despois a produción de RANKL, que conduce á osteoclastoxénese e a destrución do óso. A destrución do óso libera máis factores de crecemento e RANKL, o cal induce máis osteoclastoxénese, desencadeando un ciclo vicioso de destrución de óso que se observa en tumores óseos metastáticos.

 Terapias dirixidas a diana 

A maioría das terapias que teñen como diana o eixe RANK/RANKL/OPG pretenden regular á baixa a expresión de RANKL ou regular á alza a expresión do receptor reclamo OPG. Por exemplo, denosumab é un anticorpo monoclonal completamente humano que se dirixe contra RANKL. En ensaios en fase I e II, denosumab causa un decrecemento na resorción ósea en pacientes de mieloma múltiple e cancros de próstata e de mama. Outro estudo investigou o desenvolvemento de pequenos mimetismos baseados na estrutura de OPG que se une a RANK así como a RANKL e causa o acoplamento efectivo entre ambos.

 Interaccións 
RANK presenta interaccións con:
 TRAF1, 
 TRAF2, 
 TRAF3,
 TRAF5, e
 TRAF6.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 RANKL
 Osteoprotexerina
 Osteoinmunoloxía

 Bibliografía 
























 Ligazóns externas 


Categoría:Antíxenos CD
Categoría:Familia do receptor de TNF