O calcio en bioloxía

O calcio en bioloxía exerce importantes funcións. En forma de ión calcio (Ca2+) contribúe á fisioloxía e bioquímica das células dos seres vivos. Xoga un importante papel nas vías de transdución de sinais, onde actúa como segundo mensaxeiro, na liberación de neurotransmisores desde as neuronas, na contracción de todos os tipos de  células musculares e na fecundación dos óvulos. Moitos encimas requiren ións calcio como cofactores, incluíndo varios factores de coagulación. O calcio extracelular é tamén importante para manter a diferenza de potencial a través de membranas celulares excitables, así como para a correcta formación do tecido óseo, onde o fosfato cálcico exerce un papel estrutural principal.

Os niveis de calcio no plasma sanguíneo en mamíferos están estreitamente regulados, electronic-book   electronic- e os ósos actúan como o sitio de almacenamento mineral principal. Os ións calcio, Ca2+, son liberados dos ósos á corrente sanguínea baixo condicións controladas. O calcio é transportado polo torrente sanguíneo en forma de ións en disolución ou unido a proteínas como a albumina sérica. A hormona paratiroide segregada pola glándula paratiroide regula a reabsorción de Ca2+ procedente do óso, a reabsorción nos riles cara á circulación, e o incremento na activación da vitamina D3 a calcitriol. O calcitriol, a forma activa da vitamina D3, promove a absorción de calcio nos intestinos e ósos. A calcitonina segregada polas células parafoliculares da glándula tiroide tamén afecta os niveis de calcio ao opoñerse á hormona paratiroide; porén, a súa importancia fisiolóxica en humanos é dubidosa.

O calcio intracelular está almacenado en orgánulos que liberan repetidamente e despois reacumulan Ca2+ en resposta a eventos celulares específicos. Os sitios de almacenamento inclúen as mitocondrias e o retículo endoplasmático.

As concentracións características de calcio en organismos modelo son: en E. coli 3mM (unido), 100nM (libre), en lévedos de xemación 2mM (unido), en células de mamíferos 10-100nM (libre) e no plasma sanguíneo 2mM.

 Humanos 
+ Recomendacións de calcio diarias axustadas á idade (RDAs do Instituto de Medicina dos Estados Unidos) Idade Calcio (mg/día) 1–3 anos 700 4–8 anos 1000 9–18 anos 1300 19–50 anos 1000 >51 anos 1000 Embarazo 1000 Lactación 1000
miniatura|upright=1.4|Inxesta de calcio na dieta global en adultos (mg/día)

 Recomendacións dietéticas 

O Instituto de Medicina dos Estados Unidos (IOM) estableceu unhas inxestas diarias recomendadas (concretamente, na súa terminoloxía, RDAs, Recommended Daily Allowances ou racións diarias recomendadas para o calcio en 1997 e actualizou eses valores en 2011. Ver táboa. A Autoridade de Seguridade Alimentaria Europea (EFSA) usa o termo Inxesta de Referencia da Poboación (Population Reference Intake, PRIs) en lugar das RDAs e estableceu unhas cifras algo diferentes: idades de 4–10 anos, 800 mg; idades de 11–17, 1150 mg; idades de 18–24 1000 mg, e >25 anos, 950 mg.

Debido á preocupación polos efectos secundarios adversos a longo prazo como a calcificación de arterias e cálculos renais, o IOM e a EFSA estableceron os Niveis de Inxesta Superior Tolerable (ULs) para a combinación de calcio dietario e suplementario. Segundo a IOM, nas persoas de idades entre 9 e 18 anos non debería exceder os 3000 mg/día; entre 19 e 50 anos non deberían exceder 2500 mg/día; en idades >51, non exceder 2000 mg/día. A EFSA estableceu ULs de 2500 mg/día para adultos pero decidiu que a información para nenos e adolescentes non era suficiente para determinar as ULs.

 Saúde 

A Autoridade de Seguridade Alimentaria Europea (EFSA) concluíu que "o calcio contribúe ao desenvolvemento normal dos ósos."Calcium and contribution to the normal development of bones: evaluation of a health claim  European Food Safety Authority (2016). A EFSA rexeitou a afirmación de que existía unha relación de causa e efecto entre a inxesta dietaria de calcio e potasio e o mantemento dun balance normal ácido-base.Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to calcium and potassium and maintenance of normal acid-base balance  European Food Safety Authority (2011). A EFSA tamén rexeitou a realción entre o calcio e o mantemento de uñas, cabelos, lípidos do sangue, síndrome premenstrual e peso corporal.Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to calcium and maintenance of normal bone and teeth (ID 2731, 3155, 4311, 4312, 4703), maintenance of normal hair and nails (ID 399, 3155), maintenance of normal blood LDL-cholesterol concentrations (ID 349, 1893), maintenance of normal blood HDL-cholesterol concentrations (ID 349, 1893), reduction in the severity of symptoms related to the premenstrual syndrome (ID 348, 1892), “cell membrane permeability” (ID 363), reduction of tiredness and fatigue (ID 232), contribution to normal psychological functions (ID 233), contribution to the maintenance or achievement of a normal body weight (ID 228, 229) and regulation of normal cell division and differentiation  EFSA Journal 2010;8(10):1725.

Nos Estados Unidos, aínda que como regra xeral no etiquetado e comercialización dos suplementos dietéticos non está permitido facer mención de que serven para a prevención e tratamento de doenzas, a FDA revisou os datos científicos para certos alimentos e suplementos, chegando a conclusión de que hai un acordo científico significativo para poder facer certas afirmacións sobre saúde sempre que sexan expresadas na publicidade de forma específica. Unha norma inicial que permitía facer afirmacións sobre a saúde con respecto aos suplementos de calcio da dieta en relación á osteoporose foi despois emendada para incluír os suplementos de calcio e vitamina D, desde o 1 de xaneiro de 2010. Exemplos de frases que se permiten son as de máis abaixo. Para poder incluír estas frases un suplemento dietético debe conter polo menos un 20% da Inxesta Dietaria de Referencia, que para o calcio é de polo menos 260 mg/porción.Food Labeling: Health Claims; Calcium and Osteoporosis, and Calcium, Vitamin D, and Osteoporosis U.S. Food and Drug Administration.

"Cantidades de calcio adecuadas durante a vida, como parte dunha dieta equilibrada, poden reducir o risco de osteoporose."
"Cantidades de calcio adecuadas como parte dunha dieta saudable, xunto con actividade física, poden reducir o risco de osteoporose en períodos posteriores da vida."
"Cantidades adecuadas de calcio e vitamina D durante a vida, como parte dunha dieta equilibrada, poden reducir o risco de osteoporose."
"Cantidades adecuadas de calcio e vitamina D como parte dunha dieta saudable, xunto xon actividade física, poden reducir o risco de osteoporose en períodos posteriores da vida."

En 2005 a FDA aprobou que se podía incluír a seguinte afirmación sobre o calcio e a hipertensión: "Algunhas evidencias científicas suxiren que os suplementos de calcio poden reducir o risco de hipertensión. Porén, a FDA determinou que as evidencias son inconsistentes e non concluíntes." As evidencias sobre a hipertensión inducida polo embarazo e a preeclampsia foron consideradas non concluíntes.Qualified Health Claims: Letter of Enforcement Discretion - Calcium and Hypertension; Pregnancy-Induced Hypertension; and Preeclampsia (Docket No. 2004Q-0098) U.S. Food and Drug Administration (2005). O mesmo ano aprobouse outra afirmación sobre o calcio e o cancro de colon, que era: "Algunhas evidencias suxiren que os suplementos de calcio poden reducir o risco de cancro de colon/recto, porén, a FDA determinou que estas evidencias son limitadas e non concluíntes." As evidencias similares para os cancros de mama e próstata foron consideradas non concluíntes.Qualified Health Claims: Letter Regarding Calcium and Colon/Rectal, Breast, and Prostate Cancers and Recurrent Colon Polyps -(Docket No. 2004Q-0097) U.S. Food and Drug Administration (2005). Tamén se rexeitaron afirmacións sobre a protección que daba o calcio ante a formación de cálculos renais e trastornos ou dores menstruais.Qualified Health Claims: Letter of Denial - Calcium and Kidney Stones; Urinary Stones; and Kidney Stones and Urinary Stones (Docket No. 2004Q-0102) U.S. Food and Drug Administration (2005).Qualified Health Claims: Letters of Denial - Calcium and a Reduced Risk Of Menstrual Disorders (Docket No. 2004Q-0099) U.S. Food and Drug Administration (2005)

 Contido nos alimentos 

Unha táboa completa do contido en calcio de diversos alimentos (n miligramos) pode consultarse na páxina web do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos, para medidas comúns como por cada 100 gramos ou por cada ración normal.
Alimento, calcio por 100 gramosparmesano (queixo) = 1140 mgleite en po = 909 mgqueixo de cabra duro = 895 mgqueixo Cheddar = 720 mgtahini (pasta) = 427 mgmelazas = 273 mgaméndoas = 234 mgverza = 232 mgkale (verdura) = 150 mgleite de cabra = 134 mgsementes de sésamo (sen casca) = 125 mgleite de vaca desnatada = 122 mgiogur natural de leite enteiro = 121 mg
Alimento, calcio por 100 gramosabelás = 114 mgtofu, brando = 114 mgFollas de remolacha = 114 mgespinaca = 99 mgricotta (queixo) = 90 mglentellas = 79 mggaravanzos = 53 mgovos, cocidos = 50 mglaranxa = 40 mgleite humano = 33 mgarroz, branco de gran longo = 19 mgtenreira = 12 mgbacallau = 11 mg

 Medida no sangue 
A cantidade de calcio no plasma sanguíneo pode medirse como calcio total, que inclúe tanto o calcio unido a proteínas coma o libre. En contraste, o calcio ionizado é unha medida do calcio libre. Un nivel anormalmente alto de calcio no plasma denomínase hipercalcemia e un nivel anormalmente baixo, hipocalcemia, onde "anormal" se refire xeralmente a valores fóra do rango de referencia.

 + Rangos de referencia para análises de sangue para o calcio
 Medición  Límite inferiorLímite superiorUnidade
   Calcio ionizado  1,03, 1,10Reference range list from Uppsala University Hospital ("Laborationslista"). Artnr 40284 Sj74a. Issued on April 22, 2008 1,23, 1,30  mmol/L
   4,1,Derivado dos valores molares usando a masa molar de 40,08  g•mol−1 4,4  4,9, 5,2  mg/dL
   Calcio total  2,1,Última páxina de Derived from mass values using molar mass of 40.08  g•mol−1 2,2  2,5, 2,6, 2,8  mmol/L
   8,4, 8,5Blood Test Results – Normal Ranges  Bloodbook.Com  10,2, 10,5  mg/dL

Os métodos principais para medir o calcio sérico son:Clin Chem. 1992 Jun;38(6):904-8. Single stable reagent (Arsenazo III) for optically robust measurement of calcium in serum and plasma. Leary NO, Pembroke A, Duggan PF.
 Método da O-Cresolphalein Complexone. Unha desvantaxe deste método é que a natureza volátil do 2-amino-2-metil-1-propanol usado fai necesario calibrar o método cada poucas horas no laboratorio clínico.
 Método de Arsenazo III. Este método é máis robusto, pero o arsénico do reactivo é perigoso para a saúde.

A cantidade total de Ca2+ presente nun tecido pode medirse usando espectroscopía de absorción atómica, na cal o tecido é vaporizado e queimado. Para medir a concentración de Ca2+ ou a distribución espacial dentro do citoplasma da célula in vivo ou in vitro, poden utilizarse diversos reporteiros fluorescentes. Entre estes están tinguiduras fluorescentes que se unen ao calcio permeables na célula, como Fura-2 ou variantes de preparadas por enxeñaría xenética da proteína fluorescente verde (GFP) como o denominado Cameleon.

 Calcio corrixido 

Como o acceso ao calcio ionizado non sempre é posible, pode utilizarse no seu lugar o calcio corrixido. Para calcular o calcio corrixido en mmol/L tómase o calcio total en mmol/L e súmase a (40 menos a albumina sérica en g/L) multiplicada por 0,2). Porén, hai certa discusión sobre a utilidade da medida de calcio corrixido, xa que podería non ser mellor que a do calcio total.

 Outros animais 

 Vertebrados 

En vertebrados os ións calcio, igual que outros ións, son de vital importancia en moitos procesos fisiolóxicos, polo que a súa concentración se mantén dentro de límites específicos para asegurar unha axeitada homeostase. Isto é evidente co calcio do plasma sanguíneo humano, que é unha das variables fisiolóxicas que está máis estreitamente regulada no corpo humano. Os niveis normais en plasma non varían máis de 1-2%. Aproximadamente a metade de todo o calcio ionizado circula en forma non unida a outras moléculas, e a outra metade está en complexo con proteínas do plasma como a albumina sérica, e tamén unido a anións como o bicarbonato, citrato, fosfato e sulfato.

miniatura|250px|A regulación do calcio no corpo humano.

Diferentes tecidos conteñen calcio en diferentes concentracións. Por exemplo, o Ca2+ (principalmente fosfato cálcico e algo de sulfato cálcico) é o compoñente máis importante (e específico) do óso e da cartilaxe calcificada. Nos humanos, o contido corporal total de calcio está presente maiormente en forma de mineral do óso (un 99%). Neste estado, practicamente non está dispoñible para o intercambio/biodispoñibilidade. A maneira de sortear esta limitación é o proceso da reabsorción ósea, na cal o calcio se libera á circulación sanguínea pola acción dunhas células do tecido óseo chamadas osteoclastos. O resto do calcio está presente nos fluídos extracelulares e intracelulares.

Nunha célula típica a concentración intracelular de ión calcio é aproximadamente 100 nM, pero sofre incrementos multiplicándose por de 10 a 100 durante a realización de varias funcións celulares. O calcio intracelular mantense relativamente baixo con respecto ao fluído extracelular, nunha magnitude de aproximadamente 12000 veces menos. Este gradiente mantense grazas a bombas de calcio da membrana plasmática que utilizan a enerxía do ATP, e un almacenamento apreciable dentro de compartimentos intracelulares. En células excitables electricamente, como os músculos esqueléticos e cardíacos e neuronas, a despolarización da membrana orixina unha entrada transitoria de Ca2+ e as concentracións citosólicas de Ca2+ alcanzan 1 uM.https://www.cell.com/abstract/S0092-8674(07)01531-0 As mitocondrias poden secuestrar e almacenar parte dese Ca2+. Estimouse que a concentración de calcio libre da matriz mitocondrial sobe a decenas de micromoles in situ durante a actividade neuronal.

 Efectos 
Os efectos do calcio en células humanas son específicas, o que significa que diferentes tipos de células responden de distintas maneiras. Porén, en certas circunstancias, a súa acción pode ser máis xeral. Os ións Ca2+ son un dos segundos mensaxeiros máis comúns usados en transdución de sinais. Entran no citoplasma desde o exterior da célula a través da membrana plasmática por medio de canles de calcio (como as proteínas ligadoras do calcio ou canles de calcio reguladas por voltaxe), ou desde algún almacén de calcio interno, como o retículo endoplasmático e as mitocondrias. Os niveis de calcio intracelular están regulados por proteínas de transporte que o retiran da célula. Por exemplo, o intecambiador de sodio-calcio usa enerxía do gradiente electroquímico de sodio acoplando o fluxo de sodio que entra na célula (a favor do seu gradiente de concentración) co transporte de calcio fóra da célula. Ademais, a ATPase de Ca2+ da membrana plasmática obtén enerxía para bombear o calcio fóra da célula ao hidrolizar o adenosín trifosfato (ATP). En neuronas, canles iónicas selectivas para o calcio dependentes de voltaxe son importantes para a transmisión sináptica por medio da liberación de neurotransmisores na fenda sináptica por fusión vesicular de vesículas sinápticas.

A función do calcio na contracción muscular descubriuna xa en 1882 Ringer. Posteriores investigacións revelarían o seu papel como mensaxeiro un século máis tarde. Como a súa acción está interconectada co AMP cíclico, denomínanse mensaxeiros sinárquicos. O calcio pode unirse a varias proteínas moduladas polo calcio como a troponina-C (a primeira que se identificou) e a calmodulina, proteínas que cómpren para promover a contracción muscular.

Nas células endoteliais que tapizan o interior dos vasos sanguíneos, os ións Ca2+ poden regular varias vías de sinalización, que causan que o músculo liso que rodea os vasos sanguíneos se relaxe. Algunhas destas vías activadas polo Ca2+ son a estimulación do enzima eNOS para producir óxido nítrico, e a estimulación de canles de Kca para o efluxo de K+ que causan a hiperpolarización da membrana celular. Tanto o óxido nítrico coma a hiperpolarización causan que o músculo liso se relaxe para regular a cantidade de ton dos vasos sanguíneos.Christopher J Garland, C Robin Hiley, Kim A Dora.  EDHF: spreading the influence of the endothelium. British Journal of Pharmacology.  164:3, 839-852. (2011). Porén, a disfunción nestas vías activadas polo Ca2+ pode levar a un incremento do ton muscular causado pola contracción do músculo liso non regulada. Este tipo de disfunción pode observarse en doenzas cardiovasculares, hipertensión arterial e diabetes.Hua Cai, David G. Harrison.  Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress. Circulation Research.  87, 840-844. (2000).

A coordinación do calcio xoga un importante papel en definir a estrutura e función das proteínas. Un exemplo dunha proteína con coordinación co calcio é o factor de von Willebrand, que ten un papel esencial na formación de coágulos de sangue. Descubriuse usando medidas de pinzas ópticas dunha soa molécula, que o facor de von Willebrand unido ao calcio actúa como un sensor da forza de cizalladura no sangue. Esta forza causa o despregamento do dominio A2 do factor de von Willebrand, cuxa velocidade de despregamento é drasticamente aumentada en presenza de calcio.Jakobi AJ, Mashaghi A, Tans SJ, Huizinga EG. Calcium modulates force sensing by the von Willebrand factor A2 domain. Nature Communications 2011 Jul 12;2:385.  

 Adaptación 
O fluxo de ión Ca2+ regula varios sistemas de segundo mensaxeiro na adaptación neural nos sistemas visual, auditivo e olfactivo. Pode con frecuencia unirse á calmodulinacomo ocorre no sistema olfactivo para potenciar ou reprimir as canles de catións. Outras veces o cambio do nivel de calcio pode en realidade liberar a guanilil ciclase da inhibición, como no sistema fotorreceptor. O ión Ca2+ pode tamén determinar a velocidade de adaptación nun sistema neural dependendo dos receptores e proteínas que variaron a afinidade para detectar os niveis de calcio para abrir ou pechar canles a alta e baixa concentración de calcio na célula nese momento.

Tipo celularEfecto Células endoteliais  ↑Vasodilatación Células secretoras (principalmente)  ↑Secreción (fusión de vesículas) Célula xustaglomerular  ↓Secreción Células principais paratiroides  ↓Secreción Neuronas  Transmisión (fusión de vesículas), adaptación neural Células T  A activación en resposta á presentación de antíxenos no receptor de célula TMiocitos  Contracción
 Activación de proteína quinase CVarios  Activación de proteína quinase C  Véxase tamén: Función da proteína quinase C

miniatura|center|600px|Rangos de referencia para análises de sangue, mostrando os niveis de calcio en cor púrpura á dereita.

 Efectos negativos e patoloxía 

Un decrecemento substancial no Ca2+ extracelular pode orixinar unha condición coñecida como tetania hipocalcémica, que está marcada pola descarga espontánea de motoneuronas. Ademais, a hipocalcemia grave empezará a afectar aspectos da coagulación do sangue e transdución de sinais.

Os ións Ca2+ podenn danar as células se entran en excesiva cantidade (por exemplo, no caso de excitotoxicidade, ou sobreexcitación de circuítos neurais, que pode ocorrer nas enfermidades nerodexenrativas, ou despois de lesións como traumas cerebrais ou accidentes cerebrovasculares). A entrada excesiva de calcio nunha célula pode danala ou mesmo causar que sufra apoptose, ou morte por necrose. O calcio tamén actúa como un dos reguladores primarios do estrés osmótico (shock osmótico). O calcio plasmático cronicamente elevado (hipercalcemia) está asociado coas arritmias cardíacas e un decrecemento da excitabilidade neuromuscular. Unha causa da hipercalcemia é unha condición coñecida como hiperparatiroidismo.

 Invertebrados 
Algúns invertebrados usan compostos de calcio para construír o seu exoesqueleto (cunchas de carbonato cálcico e cascas de quitina e carbonato cálcico) ou dermatoesqueletos  (placas de equinodermos) e as espículas calcarias de certos poríferos (noutros son silícicas).

 Plantas 

 Peche de estomas 
Cando o ácido abscísico sinaliza ás células oclusivas dos estomas, o Ca2+ libre entra no citosol desde fóra da célula e desde almacéns internos, revertendo o gradiente de concentración polo que o K+ empeza a saír da célula. A perda de solutos fai a célula máis fláccida e pecha os poros estomáticos.

 División celular 

O calcio é un ión necesario na formación do fuso mitótico. Sen o fuso mitótico, a mitose non pode ocorrer. Aínda que as follas novas teñen unha maior necesidade de calcio, as follas vellas conteñen maiores cantidades de calcio porque o calcio é relativamente inmóbil no corpo da planta. Non se transporta polo floema porque pode unirse a outros ións nutrientes e precipitar fóra das solucións líquidas.

 Funcións estruturais 

O Ca2+ é un compoñente esencial da parede celular e membrana celular das plantas, e é utilizado como un catión para equilibrar os anións orgánicos no vacúolo das plantas. A concentración de Ca2+ do vacúolo pode alcanzar niveis milimolares. O uso máis sorprendente do Ca2+ como elemento estrutural nas algas ocorre nos cocolitóforos mariños, que utilizan o Ca2+ para formar as placas de carbonato cálcico, coas que están cubertos.

O calcio cómpre tamén para formar as pectinas na lámina media das células acabadas de dividirse.

O calcio é necesario para estabilizar a permeabilidade da membrana plasmática. Sen calcio, as paredes celulares non poden estabilizarse e manter o seu contido. Isto é particularmente importante en froitos en desenvolvemento. Sen calcio, as paredes celulares son febles e incapaces de reter os contidos do froito.

Algunhas plantas acumulan calcio nos seus tecidos, o que as fai máis firmes. O calcio é almacenado nos plastidios como cristais de oxalato de calcio.

 Sinalización celular 
Os ións Ca2+ mantéñense usualmente a niveis nanomolares no citosol das células vexetais e actúan en diversas vías de transdución de sinais como segundos mensaxeiros.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Osteoporose
 O sodio en bioloxía
 O magnesio en bioloxía
 O potasio en bioloxía
 O selenio en bioloxía
 O iodo en bioloxía
 Vitamina D

 Ligazóns externas 
 United States Department of Agriculture: Vitamin D and Calcium 
 National Osteoporosis Foundation: Calcium and vitamin D

Categoría:Transdución de sinais
Categoría:Calcio