Factor VIII

O factor VIII de coagulación (FVIII) é unha proteína esencial para a coagulación do sangue, tamén chamada factor anihemofílico (AHF). Nos humanos o factor VIII está codificado polo xene F8 do cromosoma X.

Os defectos neste xene orixinan hemofilia A, un trastorno de coagulación recesivo ligado ao cromosoma X. O factor VIII prodúcese nas células sinusoidais do fígado e en células endoteliais non hepáticas localizadas por todo o corpo. Esta proteína circula no torrente sanguíneo en forma inactiva, unido a outra moléculas chamada factor de von Willebrand, ata que se produce unha lesión que dana os vasos sanguíneos. En resposta a unha destas lesións, o factor de coagulación VIII é activado e sepárase do factor de von Willebrand. A proteína activa (que se adoita denominar factor VIIIa) interacciona con outro factor de coagulación chamado factor IX. Esta interacción inicia unha cadea de reaccións químicas adicionais que forma un coágulo sanguíneo.

O factor VIII participa na coagulación do sangue; é un cofactor do factor IXa, o cal, en presenza de Ca2+ e fosfolípidos, forma un complexo que converte o factor X na súa forma activada Xa. O xene do factor VIII produce dous transcritos por empalme alternativo. A variante de transcrición 1 codifica unha gran glicoproteína, a isoforma a, que circula no plasma e asóciase co factor de von Willebrand nun complexo non covalente. Esta proteína sofre múltiples eventos de clivaxe. A variante de transcrición 2 codifica unha putativa pequena proteína, a isoforma b, que consta principalmente do domino de unión a fosfolípidos do factor VIIIc. Este dominio de unión é esencial para a actividade coagulante.

As persoas con altos niveis de factor VIII teñen maior risco de sufrir trombose venosa profunda e embolia pulmonar. O cobre é un cofactor necesario para o factor VIII e a deficiencia de cobre incrementa a actividade do factor VIII.

Hai unha formulación farmacéutica con factor VIII que está na Lista modelo de medicinas esenciais da OMS, onde figuran as medicinas máis importantes necesarias nun sistema sanitario básico.

 Xenética 

miniatura|esquerda|Nos humanos, o xene F8 está localizado no cromosoma X na posición q28.
O factor VIII foi caracterizado primeiro en 1984 por científicos de Genentech. O xene do factor VIII está localizado no cromosoma X (Xq28) e presenta unha estrutura primaria interesante, xa que outro xene está incrustado dentro dun dos seus intróns.

 Estrutura 

O factor VIII é unha proteína que consta de seis dominios: A1-A2-B-A3-C1-C2 e é homólogo do factor V.

Os dominios A son homólogos dos dominios A da proteína que se une ao cobre ceruloplasmina. Os dominios C pertencen á familia de dominio de discoidina de unión a fosfolípidos, e o dominio C2 media na unión a membranas.

A activación do factor VIII orixinando o factor VIIIa faise por clivaxe e liberación do dominio B, que se elimina. A proteína queda entón dividida nunha cadea pesada, que consta dos dominios A1-A2, e unha cadea lixeira, que consta dos dominios A3-C1-C2. Ambos forman un complexo non covalente de maneira dependente do calcio. Este complexo é o factor VIIIa procoagulante.

 Fisioloxía 

O factor VIII é unha glicoproteína procofactor. Aínda que o sitio primario de liberación en humanos é ambiguo, é sintetizado e liberado no torrente sanguíneo polo endotelio vascular, glomerular e tubular e as células sinusoidais do fígado. A hemofilia A foi corrixida por medio dun transplante de fígado.Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U. (2010; edition 8) Williams Hematology. McGraw-Hill.  O transplante de hepatocitos non foi efectivo, pero o de células endoteliais de fígado si.

No sangue circula principalmente en forma dun complexo estable unido non covalentemente co factor de von Willebrand. Despois de ser activado pola trombina (factor IIa), disóciase do complexo para interaccionar co factor IXa na fervenza de coagulación. É un cofactor para o factor IXa na activación do factor X, que, á súa vez, co seu cofactor factor Va, activa máis trombina. A trombina cliva o fibrinóxeno a fibrina, a cal se polimeriza e establece enlaces cruzados (usando o factor XIII) nun coágulo sanguíneo.

Como xa non está protexido polo factor de von Willebrand, o factor VIIIa é inactivado proteoliticamente no proceso (maiormente pola proteína C activada e o factor IXa) e eliminado rapidamente da circulación sanguínea.

O factor VIII non é afectado por enfermidades do fígado. De feito, os seus niveis xeralmente aumentan neses casos.

 Uso médico 

O factor VIII concentrado de plasma sanguíneo de doantes, ou alternativamente o FVIIa recombinante pode administrarse a hemofílicos para que recuperen a hemostase.

A formación de anticorpos contra o factor VIII pode ser tamén unha preocupación importante en pacientes que reciben terapia contra as hemorraxias; a incidencia destes inhibidores depende de varias proteínas factores, como o propio factor VIII.

 Escándalo de contaminación 

Na década de 1980, houbo controversia sobre a venda dalgúns produtos farmacéuticos hemoderivados contaminados polo virus VIH e non debidamente tratados con calor. O produto foi vendido en Asia, Latinoamérica e algúns países europeos, pero a FDA non permitiu a súa venda nos Estados Unidos.

A principios da década dos 1990, as compañías farmacéuticas empezaron a producir factores de coagulación sintéticos recombinantes, o que agora impide case todas as formas de transmisión de enfermidades durante as terapias con produtos sanguíneos.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 










 Ligazóns externas 
  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entrada en Hemophilia A
 The Coagulation Factor VIII Protein


Categoría:Coagulación do sangue
Categoría:Cofactores