Factor activador das plaquetas

O factor activador das plaquetas, abreviado polas súas siglas en inglés como PAF, PAF-acéter ou AGEPC (acetil-gliceril-eter-fosforilcolina), é un fosfolípido que é un potente activador e mediador de moitas funcións dos leucocitos, agregación e desgranulación das plaquetas, inflamación e anafilaxe. Tamén está implicado en cambios na permeabilidade vascular, a explosión oxidativa, quimiotaxe de leucocitos e o aumento do metabolismo do ácido araquidónico en fagocitos.

O PAF prodúcese en varios tipos de células, pero especialmente nas que están implicadas na defensa do hóspede, como as plaquetas, células endoteliais, neutrófilos, monocitos e macrófagos. Estas células producen continuamente o PAF, mais en baixas cantidades e a produción está controlada pola actividade de PAF acetilhidrolases. Prodúceno en maiores cantidades as células inflamatorias en respostra a estímulos específicos.

 Historia 

Foi descuberto polo inmunólogo francés Jacques Benveniste na década de 1970. O PAF foi o primeiro fosfolípido coñecido que tiña funcións de mensaxeiro. Jacques Benveniste fixo signifitativas contribucións ao coñecemento das funcións e características do PAF e da súa importancia na resposta e mediación inflamatoria. Usando ratas e ratos como animais experimentais, Jacques Benveniste encontrou que o ionóforo A23187 (un ión transportador móbil que permite o paso de Mn2+, Ca2+ e Mg2+ e ten propiedades antibióticas contra bacterias e fungos) causaba a liberación do PAF. Estes desenvolvementos levaron ao descubrimento de que os macrófagos producen PAF e que estas células xogan unha importante función na agregación das plaquetas e a liberación das súas substancias inflamatorias e vasoactivas.

Posteriores estudos sobre o PAF dirixiunos Constantinos A. Demopoulos en 1979. Demopoulos atopou que o PAF xoga un papel crucial nas enfermidades cardíacas e ictus. Descubriu que a aterosclerose (endurecemento das paredes arteriais) pode atribuírse ao PAF e lípidos similares ao PAF e unha dieta con lípidos que teña propiedades antagonistas co PAF pode impedir o desenvolvemento de enfermidades cardíacas. Tamén determinou a estrutura química do composto.

 Evolución 

A produción de PAF pode detectarse en protozoos, lévedos, plantas, bacterias e mamíferos. O exemplo máis antigo do uso do PAF con función reguladora atopouse en protozoos. Durante a evolución, as funcións do PAF na célula foron cambiando e ampliándose.Kulikov VI, Muzya GI. Ether lipids and platelet-activating factor: evolution and cellular function. Biochemistry (Mosc). 1997 Oct;62(10):1103-8. PMID 9461631.Ines Galtier d'Auriac, Robert A. Quinn, Heather Maughan, Louis-Felix Nothias, Mark Little, Clifford A. Kapono, Ana Cobian, Brandon T. Reyes, Kevin Green, Steven D. Quistad, Matthieu Leray, Jennifer E. Smith, Pieter C. Dorrestein, Forest Rohwer, Dimitri D. Deheyn, Aaron C. Hartmann. Before platelets: the production of platelet-activating factor during growth and stress in a basal marine organism. Proceedings of the Royal Society B. Published 15 August 2018. DOI: 10.1098/rspb.2018.1307 

O PAF atopouse tamén en plantas, pero a súa función nelas aínda non foi determinada.Günther F.E. Scherer, Georg Martiny-Baron and Birgit Stoffel. A new set of regulatory molecules in plants: A plant phospholipid similar to platelet-activating factor stimulates protein kinase and proton-translocating ATPase in membrane vesicles. Planta. Vol. 175, No. 2 (1988), pp. 241-253 

 Alteración da homeostase do calcio 
A proteína antifúnxica PAF procedente do tamén fungo Penicillium chrysogenum mostra unha actividade inhibitoria do crecemento contra un ampla variedade de fungos filamentosos. As probas obtidas suxiren que a disrupción da sinalización por Ca2+/homeostase xoga un importante papel no mecanismo de actuación do PAF como inhibidor do crecemento.

O PAF tamén causa hiperpolarización da membrana plasmática e a activación de canles iónicas, seguido dun incremento das especies reactivas do oxíxeno na célula e a indución dun fenotipo de tpo apoptótico.

As evidencias acumuladas revelan que a diabetes é unha condición na cal a homeostase do Ca2+ celular está alterada. Atopáronse defectos na regulación do Ca2+ da célula en eritrocitos, músculo cardíaco, plaquetas, músculo esquelético, riles, aorta, adipocitos, fígado, osteoblastos, arterias, cristalino do ollo, nervios periféricos, sinaptosomas cerebrais, tecido da retina e células beta pancreáticas, o que confirma que este defecto no metabolismo do Ca2+ é unha patoloxía básica asociada co estado diabético.

Entre os defectos identificados na actividade mecánica do corazón de animais con diabetes tipo 1 está a alteración da sinalización por Ca2+ por cambios en procesos esenciais.

 Función 

O PAF utilízase para transmitir sinais entre células veciñas e actúa de maneira similar a unha hormona, citocina ou outra molécula sinalizadora. O sistema de sinalización do PAF pode desencadear fervenzas inflamatorias e trombóticas, amplificando estas fervenzas cando actúa con outros mediadores, e funciona como mediador en interaccións moleculares e celulares (intercomunicación ou crosstalk) entre as vías da inflamación e a trombose. A sinalización por PAF non regulada pode causar a inflamación patolóxica como se observa na sepse, shock circulatorio e lesións traumáticas. A PAF pode utilizarse como molécula de sinalización local e viaxar só a curtas distancias ou pode circular por todo o corpo e actuar de modo endócrino.

O PAF inicia unha resposta inflamatoria en reaccións alérxicas. Isto demostrouse na pel humana e nas patas e pel de coellos e roedores de laboratorio. A resposta inflamatoria está potenciada polo uso de vasodilatadores, como a prostaglandina E1 (PGE1) e a PGE2 e inhibida polos vasoconstritores.

O PAF tamén induce a apoptose de maneira diferente e independente do receptor de PAF. A vía da apoptose pode ser inhibida por retroalimentación negativa pola PAF acetilhidrolase (PAF-AH), un encima que cataboliza o factor activador das plaquetas.

É un importante mediador da broncoconstrición.

Causa que as plaquetas se agreguen e os vasos sanguíneos se dilaten. Así, é importante no proceso de hemostase. A unha concentración de 10−12 mol/L, o PAF causa unha inflamación que pode ser mortal das vías respiratorias que induce síntomas similares aos da asma.

As toxinas como os fragmentos de bacterias destruídas inducen a síntese de PAF, o cal causa unha caída na presión arterial e unha redución no volume de sangue bombeado polo corazón, que orixina shock circulatorio e probablemente a morte.

 Estrutura 

Identificátonse varias especies moleculares de PAF que varían na lonxitude da cadea lateral O-alquilo.
 O seu grupo alquilo está conectado por un enlace éter entre o carbono C1 e o C16 da cadea.
 O grupo acilo no C2 é unha unidade acetato (en vez dun ácido graxo), cuxa curta lonxitude incrementa a solubilidade do PAF permitíndolle que funcione como mensaxeiro de sinais soluble.
 O C3 ten un grupo de cabeza fosfocolina, igual que a habitual fosfatidilcolina.

Atopouse que o PAF non pode ser modificado sen que perda a súa actividade biolóxica. Así, mesmo pequenos cambios na estrutura do PAF poden eliminar a súa capacidade de sinalización. A resposta das plaquetas e da presión arterial dependen do análogo sn-2 propionil. Se o sn-1 é eliminado o PAF deixa de ter ningún tipo de actividade biolóxica. Finalmente, fixéronse experimentos na posición sn-3 do PAF eliminando grupos metilo secuencialmente. A medida que se lle retiraban canda vez máis grupos metilo, a actividade biolóxica ía diminuído ata desaparecer de vez.

 Bioquímica 

 Biosíntese 

O PAF prodúceno basófilos estimulados e monocitos, neutrófilos polimorfonucleares, plaquetas, e células endoteliais principalmente por medio da remodelación de lípidos. A síntese de PAF pode iniciarse por diversos estímulos. Estes estímulos poden ser, por exemplo, a fagocitose realizada por macrófagos ou a captación de trombina por células endoteliais.

O PAF pode sintetizarse por dúas vías: a vía de novo e a da remodelación. A vía da remodelación é activada por axentes inflamatorios e pénsase que é  fonte primaria de PAF baixo condicións patolóxicas. A vía de novo utilízase para manter os niveis de PAF durante a función celular normal.

A vía máis común é a da remodelación. O precursor da vía da remodelación é un fosfolípido, que é tipicamente a fosfatidilcolina (PC). O ácido graxo elimínase da posición sn-2 do esqueleto de tres carbonos do fosfolípido pola fosfolipase A2 (PLA2) para producir o intemediario liso-PC (LPC). Despois engádese un grupo acetilo pola LPC acetiltransferase (LPCAT) para producir o PAF.

Usando a vía de novo, o PAF prodúcese a partir de 1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol (AAG). Os ácidos graxos están unidos á posición sn-1, e o 1-O-hexadecil é o mellor para a actividade do PAF. A fosfocolina engádese seguidamente ao sitio sn-3 do AAG xerando o PAF.

 Regulación 

A concentración de PAF está controlada pola síntese do composto e polas accións das PAF acetilhidrolases (PAF-AH). As PAF-AH son unha familia de encimas que teñen a capacidade de catabolizar e degradar o PAF e convertelo nun composto inactivo. Os encimas desta familia son a fosfolipase A2 asociada a lipoproteína, a PAF acetilhidrolase 2 citoplásmica e a PAF acetilhidrolase 1b.

Os catións son unha forma regular a produción do PAF. O calcio ten un importante papel na inhibición dos encimas que producen o PAF na vía biointética de novo.

A regulación do PAF aínda non se comprende completamente. Os encimas que están asociados coa produción do PAF están contralados por ións metálicos, compostos tiol, ácidos graxos, o pH, a compartimentalización e a fosforilación e desfosforilación. Estes controis sobre os encimas produtores do PAF crese que funcionan en conxunto, pero a vía completa e a explicación non se comprenden ben.

 Farmacoloxía 

 Inhibición 

Os antagonistas do PAF é un tipo de ligando de receptor ou fármaco que non provoca unha resposta inflamatoria cando se une, senón que bloquea ou diminúe o efecto do PAF. Exemplos de antagonistas do PAF son:
 CV-3988 é un antagonista do PAF que bloquea os eventos de sinalización correlacionados coa expresión e unión do PAF ao receptor de PAF.
 SM-12502 é un antagonista do PAF que é metabolizado no fígado polo encima CYP2A6.
 A rupatadina é un antihistamínico e antagonista do PAF usado para tratar as alerxias.
Apafant
Lexipafant (Zacutex) para o tratamento da pancreatite.
Modipafant
Unha lista completa pode verse nesta publicación: PMID 9395010

 Importancia clínica 

Os niveis altos de PAF están asociados con diversas condicións médicas. Algunhas son:

•Reaccións alérxicas
•Ictus
•Sepse
•Infarto de miocardio
•Colite, inflamación do intestino groso
•Esclerose múltiple

Aínda que os efectos do PAF sobre a resposta inflamatoria e condicións cardiovasculares son ben coñecidos, o PAF aínda suscita moitas controversias e está sendo moi investigado. Nos últimos 15 anos, os artigos publicados sobre o PAF case se duplicaron desde aproximadmente 7 500 en 1997 a 13 000 en 2012.

 Fármacos antiPAF 

Os fármacos antiPAF son utilizados actualmente en seguimentos de rehabilitación cardíaca. Estes fármacos utilízanse para bloquear os receptores de anxiotensina II tipo 1 para diminuír o risco de fibrilación auricular en individuos con fibrilación paroxísmica. Tamén se usan para diminuír os efectos das alerxias.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Receptor do factor activador das plaquetas
 Factor de crecemento derivado das plaquetas

 Ligazóns externas 
 Srf1 is Essential to Buffer Toxic Effects of Platelet Activating Factor
 Pharmacorama - PAF (Platelet Activating Factor)


Categoría:Fosfolípidos
Categoría:Hematoloxía