Sindecano

Os sindecanos son proteínas de membrana cun só dominio transmembrana, que se pensa que actúan como correceptores, especialmente para receptores acoplados á proteína G. Forman o núcleo central de proteína dun proteoglicano que leva unidas cinco cadeas de heparán sulfato e condroitín sulfato, que permite a interacción cunha gran variedade de ligandos, como factores de crecemento de fibroblastos, factor de crecemento endotelial vascular, factor de crecemento transformante-beta, fibronectina e antitrombina-1. As interaccións entre a fibronectina e algúns sindecanos pode ser modulada pola proteína da matriz extracelular tenascina C.

 Membros da familia e estrutura 
A familia proteica dos sindecanos ten catro membros. Os sindecanos 1 e 3 e os 2 e 4, forman subfamilias separadas, orixinadas por duplicación xénica e evolución diverxente a partir dun só xene ancestral. 
O número asignado a cada sindecano indica a orde na cal foron clonados os ADNc de cada membro da familia. Todos os sindecanos teñen un péptido sinal N-terminal, un ectodominio, un só dominio transmembrana hidrófobo, e un curto dominio citoplasmático C-terminal. Todos os sindecanos están ancorados á membrana plasmática por medio dun dominio transmembrana hidrófobo longo de 24 a 25 aminoácidos, o que contrasta con outros tipos de proteoglicanos da superficie celular, que se unen á membrana celular usando un enlace glicosil-fosfatidil-inositol. As diferenzas máis obvias entre os sindecanos son (xunto coas diferenzas na distribución) a subclasificación da familia dependendo da existencia de sitios de unión a glicosaminoglicanos (GAG) tanto en ambos os extremos do ectodominio (como no sindecano-1 e no -
3) ou só na parte distal (como no sindecano-2 e no -4) coma á área relativamente longa rica en Thr-Ser-Pro situada no medio do ectodominio do sindecano-3. Os ectodominios mostran a menor cantidade de secuencia de aminoácidos conservada, de non máis do 10–20%; en contraste, os dominios transmembrana e citoplasmático comparten aproximadamente o 60–70% de identidade na secuencia de aminoácidos.
Os dominios transmembrana conteñen un motivo de secuencia pouco común alanina/glicina, mentres que o dominio citoplasmático está esencialmente composto por dúas rexións de secuencias de aminoácidos conservadas (C1 e C2), separadas por unha secuencia variable central de aminoácidos que é distinta para cada membro da familia (V).

En células de mamífero os sindecanos exprésanse a partir de xenes únicos localizados en diferentes cromosomas. Non hai evidencias de empalme alternativo na expresión dos xenes de sindecanos. Todos os membros da familia dos sindecanos teñen xenes con 5 exóns. As diferenzas en tamaños dos sindecanos explícanse pola lonxitude variable do exón 3, que codifica un dominio espazador. Nos humanos, a lonxitude en aminoácidos dos sindecanos 1, 2, 3 e 4 é de 310, 201, 346 e 198, respectivamente. As cadeas de glicosaminoglicanos do grupo dos heparán sulfatos son un importante compoñente dos sindecanos e son responsables de varias das súas funcións. A adición de glicosaminoglicanos aos sindecanos está controlada por unha serie de eventos postraducionais. O sitio preferente para a adición de glicosaminoglicanos é un residuo de serina seguido dun residuo de glicina, onde a α-N-acetilglicosaminiltransferase I une o linker para a elongación dos glicosaminoglicanos. O linker está composto de catro sacáridos, o primeiro é a xilosa, que é un azucre pouco común nun lugar único, unido á serina do núcleo central da proteína e seguido secuencialmente de dúas galactosas e un  ácido β-D-glicurónico.

 Expresión 

Os sindecanos exprésanse na superficie celular de modo específico do tipo de célula. Por exemplo, nas células e tecidos de rato, o sindecano 1 ten unha elevada expresión en células de fibroblastos e epiteliais. É especialmente alta en queratinocitos, mentres que é baixa en células endoteliais e neurais. Encóntrase nos tecidos da pel, fígado, riles e pulmóns. O sindecano-2 exprésase fortemente en células endoteliais, neurais e fibroblásticas, mentres que ten un baixo nivel de expresión en células epiteliais. É específico de tecidos como os do fígado, endotelios e fibroblastos. O sindecano-3 é altamente expresado en células neurais, pero aparece en cantidades baixas ou indetectables en células epiteliais. En tecidos, é específico do cerebro e exprésase a baixo nivel no fígado, riles, piulmóns e intestino delgado. O sindecano-4 presenta unha expresión alta en células epiteliais e fibroblásticas, pero ten unha baixa expresión en células neurais e endoteliais. En tecidos, exprésase preferentemente no figado e pulmóns.

 Funcións 

A funcionalidade dos sindecanos depende dos glicosaminoglicanos, que interveñen na interacción con diferentes ligandos extracelulares. Dependendo da localización celular do sindecano, os glicosaminoglicanos teñen diferentes estruturas para acomodarse ás necesidades funcionais da rexión. Os sindecanos sábese que forman oligómeros homólogos que poden ser importantes para as súas funcións.

As funcións dos sindecanos poden caracterizarse de dous xeitos. A primeira é a activación do receptor do factor de crecemento. Os glicosaminoglicanos unidos ao sindecano axudan á unión dos diversos factores de crecemento para a activación de importantes mecanismos de sinalización celular. Factores de crecemento como FGF2, HGF, EGF, VEGF, neurregulinas e outros interaccionan cos sindecanos. Por exemplo, no sitio onde se produciu unha lesión nos tecidos, os ectodominios de sindecano-1 soluble son clivados por heparanases, producindo fragmentos similares a heparina que activan bFGF. Mentres que a maioría dos factores interaccionan con sindecanos por medio de cadeas de heparán sulfato, o mitóxeno prosecretorio lacritina require heparanase para expoñer e crear un sitio de unión no N-terminal do sindecano-1.

A segunda maneira de caracterizalos é pola adhesión á matriz. Os sindecanos únense a moléculas estruturais da matriz extracelular como os coláxenos I, III, V, fibronectina, trombospondina e tenascina para proporcionar soporte estrutural para a adhesión.

Unha terceira función é a adhesión célula-célula. As probas do papel dos sindecanos na adhesión célula-célula proceden do estudo de liñas celulares de mieloma humano. Estas células de mieloma presentabn unha deficiencia na capacidade de adherirse entre elas nunha matriz de agregación mediada por rotación. Esta deficiencia atribúese á falta de expresión de sindecano-1. O sindecano-4 tamén interacciona con proteínas integrinas para a adhesión célula-célula.

Un papel final exérceno na supresión e progresión de tumores. Os sindecanos actúan como inhibidores de tumores ao impediren a proliferación celular de liñas celulares tumorais. Por exemplo, na liña celular tumoral derivada de epitelios S115, o ectodominio de sindecano-1 suprime o crecemento das células S115 sen afectar ao crecemento de células epiteliais normais. Porén, a expresión de sindecano-1 tamén ten un papel na progresión tumoral no mieloma e outros cancros.

 Dominios proteicos 

As proteínas sindecanos poden conter os seguintes dominios proteicos:
Unha secuencia sinal.
Un dominio extracelular (ectodominio) de lonxitude variable cuxa secuencia non foi conservada evolutivamente nas varias formas de sindecanos. O ectodominio contén os sitios de unión das cadeas laterais do glicosaminoglicano heparán sulfato.
Unha rexión transmembrana.
Un dominio citoplásmico altamente conservado duns 30 a 35 residuos, que podería interaccionar con proteínas do citoesqueleto.

 Importancia clínica 

 Osteoartrite 

O sindecano-4 está regulado á alza na osteoartrite e a inhibición do sindecano-4 reduce a destrución das cartilaxes en modelos de ratos de osteoartrite."SDC4: OA Joint effort" 2009

 Regulación metabólica e composición corporal 

O homólogo de Drosophila dSdc e o sindecano-4 humano (SDC4) foron implicados na homeostase enerxética.

 Mieloma múltiple 

O sindecano-1 está regulado á alza no mieloma múltiple. Altos niveis de sindecano-1 desprendidos presentes no soro dun paciente están relacionados cun peor prognóstico.

O sindecano-1 é o máis estudado de todos os sindecanos na investigación do cancro. En moitos estudos mostrouse que o sindecano-1 desempeña un importante papel na progresión do cancro e tamén pode utilizarse como biomarcador do cancro. Por exemplo, a expresión do sindecano-1 é maior na medula ósea dos pacientes que padecen mieloma múltiple. Nun estudo publicado, as células que expresaban o ectodominio de sindecano-1 soluble promovían o crecemento e a metástase de tumores linfoides de células B máis amplamente que as células que levaban na súa superficie o sindecano-1 ou carecían de expresión de sindecano-1. De xeito similar, a expresión de sindecano-1 foi ligada cunha baixa diferenciación no carcinoma de células escamosas de cabeza e pescozo.

O sindecano-1 tamén foi ligado coa progresión do cancro ao mediar os efectos dos factores de crecemento nas células. Por exemplo, a expresión de sindecano-1 increméntase nos carcinomas de mama ductais e está asociada con factores de anxioxénese e linfanxioxénese. Estudos feitos en pacientes con cancro de endometrio mostraron que ditos pacientes incrementaran a expresión de sindecano-1 e tamén que a expresión desta proteína regula positivamente a hiperplasia endometrial que pode progresar a un cancro endometrial.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 


 Ligazóns externas 
 MBInfo: Syndecans

Categoría:Proteoglicanos
Categoría:Proteínas de membrana