Trombospondina 1

A trombospondina 1, abreviada como THBS1 (ou TSP1), é unha proteína que nos humanos está codificada no xene THBS1 do cromosoma 15.

A trombospondina 1 é unha subunidade dunha proteína homotrímera ligada por ponte disulfuro. Esta proteína é unha glicoproteína adhesiva que media as interaccións célula-célula e célula-matriz extracelular. Pode unirse ao fibrinóxeno, fibronectina, laminina, coláxeno tipo V  e integrinas alfa-V/beta-1. Intervén na agregación plaquetaria, anxioxénese e tumoroxénese.

 Función 

A proteína trombospondina 1 é un dos membros da familia das trombospondinas. É unha glicoproteína de matriz multidominio que é un inhibidor natural da neovascularización e a tumoroxénese en tecidos sans. A esta proteína atribuíuselle unha modulación positiva e negativa da adhesión das células endoteliais, motilidade e crecemento, o cal non debería ser sorprendente tendo en conta que interacciona con polo menos 12 receptores de adhesión celular, como o CD36, as integrinas αv e β1, o sindecano e a proteína asociada á integrina (IAP ou CD47). Tamén interacciona con numerosas proteases implicadas na anxioxénese, como o plasminóxeno, uroquinase, metaloproteinase de matriz, trombina, catepsina e elastase.

A trombospondina 1 únese aos receptores de reelina, ApoER2 e VLDLR, afectando a migración neuronal na corrente migratoria rostral.

As diversas funcións das TSP foron atribuídas a varios motivos de recoñecemento. A caracterización destes motivos levou ao uso de proteínas recombinantes que conteñen estes motivos; estas proteínas recombinantes considéranse útiles na terapia do cancro. A TSP-1 3TSR é unha versión recombinante do dominio antianxioxénico THBS1 contén os tres dominios de repeticións de trombosopondina 1 tipo 1 (TSR), que pode activar o factor de crecemento transformante beta 1 (TGFβ1) e inhibir a migración de células endoteliais, a anxioxénese e o crecemento tumoral.

 Estrutura 

A actividade de trombospondina foi mapeada en varios dominios, en especial o dominio de unión á heparina amino terminal, o dominio procoláxeno, as repeticións similares á properdina tipo 1, e o dominio globular carboxilo terminal.  A proteína tamén contén repeticións de tipo II con homoloxía similar ao factor de crecemento epidérmico e repeticións de tipo III que conteñen unha secuencia RGD.

 N-terminal 

O dominio de unión á heparina N-terminal da TSP1, cando é illado como un fragmento de 25 kDa, é un potente indutor da migración celular a altas concentracións. Porén, cando este dominio é clivado, os restantes dominios anti-anxioxénicos fan diminuír a actividade anti-anxioxénica a baixas concentracións onde ocorre un incremento da migración das células endoteliais. Isto pode explicarse en parte pola capacidade do dominio de unión á heparina de mediar a unión da TSP1 ás células, permitindo que os outros dominios exerzan os seus efectos. As diferentes funcións que desempeña a rexión de unión á heparina da TSP1 a altas concentracións comparadas coas que exerce a baixas concentracións poden ser en parte responsables de regular a dobre natureza do TSP1 e considérase un regulador tanto positivo coma negativo da anxioxénese.

 Dominio de procoláxeno 

Tanto o dominio de procoláxeno coma as repeticións de tipo I da TSP1 inhiben a neovascularización e a migración de células endoteliais. Porén, é improbable que o mecanismo de acción destes dous fragmentos sexa o mesmo. As repeticións de tipo I da TSP1 poden inhibir a migración de células endoteliais nun ensaio en cámara de Boyden despois dunha exposición de 3-4 horas, mentres que cómpre un período de exposición de 36 a 48 horas para a inhibición da migración de células endoteliais co dominio de procoláxeno. Mentres que os ensaios de membrana corioalantoica (CAM) indican que as repeticións de tipo I da TSP1 son anxioxénicas, tamén indican que a secuencia de procoláxeno carece de actividade antianxioxénica. Isto pode deberse en parte a que o extremo animo terminal da TSP1 difire máis que o carboxilo terminal entre especies, pero pode tamén suxerir diferentes mecanismos de acción.

A TSP1 contén tres repeticións de tipo I, e só se observou que as dúas últimas inhiban a anxioxénese. O motivo de repetición de tipo I é máis efectivo que a proteína completa na inhibición da anxioxénese e contén non só unha senón dúas rexións de actividade. O extremo amino terminal contén un motivo rico en triptófano que bloquea un factor de crecemento de fibroblastos (FGF-2 ou bFGF) que impulsa a anxioxénese. Tamén se encontrou que esta rexión impide a unión de FGF-2 a células endoteliais, suxerindo que o seu mecanismo de acción pode ser secuestrar FGF-2. A segunda rexión de actividade, a rexión de unión a CD36 da TSP1, pode encontrarse na metade carboxilo terminal das repeticións de tipo I. Suxeriuse que a activación do receptor de CD36 causa un incremento na sensibilidade das células endoteliais aos sinais apoptóticos. As repeticións de tipo I únense á heparina, fibronectina, TGF-β e outros, antagonizando potencialmente os efectos destas moléculas sobre as células endoteliais. Porén, o CD36 xeralmente considérase que é o receptor para a TSP1 de sinalización inhibitoria dominante, e a expresión de CD36 nas células endoteliais está restrinxida ás células endoteliais microvasculares.

As repeticións de tipo I solubles diminúen a cantidade de células endoteliais ao inhibir a proliferación e promover a apoptose. A unión de células endoteliais á fibronectina inverte parcialmente este fenómeno. Os fragmentos proteicos de repeticións de tipo I unidos serven como factores de adhesión das células endoteliais e de melanoma.

 C-terminal 

O dominio carboxilo terminal da TSP1 crese que media a unión celular e únese a outro importante receptor para a TSP1, o IAP (ou CD47). Ese receptor é considerado necesario para as respostas das células vasculares mediadas pola TSP1 estimuladas polo óxido nítrico e a sinalización por GMP cíclico. Varios dominios e receptores da TSP1 teñen actividades proadhesivas e quimiotácticas para as células cancerosas, o que suxire que esta molécula pode ter un efecto directo sobre a bioloxía do cancro independentemente das súas propiedades antianxioxénicas.

 Tratamento do cancro 

Bloquear a unión de TSP1 ao seu receptor da superficie celular (CD47) fai que o tecido normal se volva case inmune á terapia de radiación contra o cancro e axuda á morte do tumor.

 Interaccións 

A trombospondina 1 interacciona con:
 LRP1, 
 MMP2, e
 Plasmina.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 


Categoría:Proteínas