Factor X

O factor X (factor dez) de coagulación, tamén chamado factor de Stuart–Prower, é un encima () da fervenza de coagulación do sangue. É unha serina endopeptidase (protease do grupo S1, clan PA). O factor X é sintetizado no fígado e require vitamina K para a súa síntese.

O factor X é activado por hidrólise dando lugar ao factor Xa por acción do factor IX (co seu cofactor o factor VIII nun complexo chamado Xase intrínseca ou tenase intrínseca) ou polo factor VII (co seu cofactor factor tisular, formando un complexo chamado Xase extrínseca ou tenase extrínseca). É, por tanto, o primeiro membro da vía común final ou vía da trombina da coagulación.

Actúa clivando a protrombina en dous sitios (un enlace Arg-Thr e outro Arg-Ile), orixinando a trombina activa. Este proceso está optimizado cando o factor Xa está en acomplexado co cofactor V activado no complexo da protrombinase.

O factor Xa é inactivado polo inhibidor da protease dependente da proteína Z (ZPI), un inhibidor da serina protease (serpina). A afinidade desta proteína polo factor Xa multiplícase por mil en presenza da proteína Z, mentres que non cómpre proteína Z par a inactivación do factor XI. Os defectos na proteína Z causan un incremento da actividade do factor Xa e unha propensión á trombose.

A vida media do factor X é de entre 40 e 45 horas.

 Historia 
Científicos estadounidenses e británicos describiron a deficiencia de factor X independentemente en 1953 e 1956, respectivamente. Igual que algúns outros factores de coagulación, o factor foi inicialmente nomeado polo nome dos pacientes nos que se atopou a deficiencia, chamados Rufus Stuart (1921) e Audrey Prower (1934), polo que se denominou factor de Stuart-Prower.

 Estrutura 

A primeira estrutura cristalina do factor Xa humano foi depositada no Protein data bank en maio de 1993. Ata agora, obtivéronse 191 estruturas cristalinas do factor Xa con varios inhibidores. O sitio activo do factor Xa está dividido en catro subpetos denominados S1, S2, S3 e S4. O subpeto S1 determina o compoñente principal para a selectividade e unión. O subpeto S2 é pequeno, pouco profundo e non está ben definido. Fusiónase co subpeto S4. O subpeto S3 está localizado no bordo do subpeto S1 e está bastante exposto ao solvente. O subpeto S4 ten tres dominios de unión de ligandos: a "caixa hidrofóbica", o "burato catiónico" e o sitio para a auga. Os inhibidores do factor Xa únense xeralmente nunha conformación con forma de L, na que un grupo do ligando ocupa o subpeto aniónico S1 onde se encontran os residuos Asp189, Ser195 e Tyr228, e outro grupo do ligando ocupa o peto aromático S4 onde se encontran os residuos Tyr99, Phe174 e Trp215. Tipicamente, un grupo enlazador bastante ríxido fai ponte entre estes dous sitios de interacción.

 Xenética 
O xene do factor X humano está situado no cromosoma 13 na posición 13q34.

 Papel en enfermidades 

A deficiencia de factor X conxénita é moi rara (1:1 000 000 persoas), e pode presentarse con epistaxe (hemorraxia nasal), hemartrose (hemorraxias nos xeonllos) e perda de sangue gastrointestinal. Ademais de na deficiencia conxénita, niveis baixos de factor X poden darse ocasionalmente en diversas doenzas. Por exemplo, pode observarse na amiloidose, na que o factor X queda adsorbido nas fibrilas amiloides na vasculatura.

A deficiencia de vitamina K ou o antagonismo por warfarina (ou medicamento similar) causa a produción de factor X inactivo. Na terapia con warfarina isto é desexable porque prevén a trombose. En 2007, varios axentes terapéuticos anticoagulantes emerxentes tiñan como diana este encima.

Inhibir o factor Xa supoñería un método alternativo de anticoagulación. Os inhibidores de Xa directos son anticoagulantes bastante usados.

 Uso terapéutico 
O factor X forma parte do plasma fresco conxelado e do complexo da protrombinase. Existen dous concentrados de factor X dispoñibles comercialmente: o "Factor X P Behring" fabricado por CSL Behring,Mark Brooker (2008): "Registry of Clotting Factor Concentrates". Eighth Edition, 2008, World Federation of Hemophilia e o altamente purificado Factor X "Coagadex" producido por Bio Products Laboratory, cuxo uso foi aprobado pola FDA estadounidense en 2015 e para o seu uso na Unión Europea en 2016.

 Uso en bioquímica 
A protease factor Xa pode utilizarse en bioquímica para clivar e eliminar etiquetas en proteínas, as cales melloran a expresión ou purificación dunha proteína de interese. O seu sitio de clivaxe preferido (despois da arxinina na secuencia Ile-Glu/Asp-Gly-Arg, IEGR ou IDGR) pode ser facilmente deseñado por enxeñaría entre unha secuencia etiqueta e a proteína de interese. Despois da expresión e purificación, a etiqueta é eliminada proteoliticamente polo factor Xa.

 Factor Xa 
miniatura|350px|Vías da coagulación do sangue in vivo mostrando o papel central da trombina.

O factor Xa é a forma activada do factor de coagulación X, coñecido polo epónimo de factor de Stuart-Prower. O factor X é un encima serina endopeptidase, que desempeña un papel clave en varias enfermidades do sistema de coagulación. O factor X é sintetizado no fígado. Os anticoagulantes máis conmunmente usados na práctica clínica, a warfarina e a serie da heparina e o fondaparinux, actúan inhibindo a acción do factor Xa en varios graos.

Os modelos tradicionais de coagulación desenvolvidos na década de 1960 concibían dúas fervenzas de reaccións, a vía extrínseca do factor tisular (TF) e a vía intrínseca. Estas vías converxían nun punto común, a formación do complexo factor Xa/Va, que xunto co calcio e unidos a unha superficie con fosfolípidos xeraban trombina (factor IIa) a partir da protrombina (factor II).

Un novo modelo chamado modelo de anticoagulación baseado na célula parece explicar mellor todos os pasos da coagulación. Este modelo consta de tres etapas: 1) iniciación da coagulación en células que teñen o factor tisular (TF), 2) amplificación do sinal procoagulante pola trombina xerada nas células que teñen TF e 3) propagación da xeración de trombina na superficie das plaquetas. O factor Xa xoga un papel clave nas tres etapas.

Na etapa 1, o factor VII únese á proteína transmembrana TF na superficie das células e é convertido no factor VIIa. O resultado é un complexo factor VIIa/TF que cataliza a activación do factor X e do factor IX. O factor Xa formado na superficie da célula que leva o TF interacciona co factor Va para formar o complexo protrombinase, que xera pequenas cantidades de trombina na superficie das células que levan TF.

Na etapa 2, que é a etapa de amplificación, se se xerou unha cantidade dabondo de trombina, entón ten lugar a activación das plaquetas e os cofactores asociados ás plaquetas.

Na etapa 3 ou de xeración da trombina, o factor XIa activa o factor IX libre sobre a superficie de plaquetas activadas. O factor IXa activado co factor VIIIa forma o complexo "tenase" (ou Xase, do inglés ten, 'dez', xa que activa o factor X). Este complexo "tenase" activa máis factor X, o cal, á súa vez, forma novos complexos protrombinase co factor Va. O factor Xa é o principal compoñente do complexo protrombinase, que converte grandes cantidades de protrombina (a chamada "explosión de trombina"). Cada molécula do factor Xa pode xerar mil moléculas de trombina. Esta grande explosión de trombina é a responsable da polimerización da fibrina para formar un trombo.

A inhibición da síntese ou da actividade do factor X é o mecanismo de acción de moitos anticoagulantes que se usan hoxe. A warfarina, un derivado sintético da coumarina, é o anticoagulante oral máis comunmente usado nos EUA, mentres que nos países europeos se usan outros derivados da coumarina, como o fenprocoumón e o acenocoumarol. Estes axentes coñecidos como antagonistas da vitamina K, inhiben a carboxilación dependente da vitamina K dos factores II (protrombina), VII, IX e X nos hepatocitos. Esta carboxilación despois da tradución é esencial para a actividade fisiolóxica.

A heparina (heparina non fraccionada) e os seus derivados heparinas de baixo peso molecular (LMWH) únense a un cofactor plasmático, a antitrombina (AT) para inactivar varios factores de coagulación, o IIa, Xa, XIa e XIIa. A afinidade da heparina non fraccionada e as varias LMWH polo factor Xa varía considerablemente. A eficacia dos anticoagulantes baseados na heparina increméntase a medida que se incrementa a selectividade polo factor Xa. A LMWH mostra un aumento da inactivación do factor Xa comparado coa heparina non fraccionada, mentres que o fondaparinux, un axente baseado na secuencia pentasacárida esencial da heparina, mostra máis selectividade que a LMWH. Esta inactivación do factor Xa polas heparinas denomínase "indirecta", xa que depende da presenza de antitrombina e non dunha interacción directa co factor Xa.

Recentemente, desenvolvéronse unha nova serie de inhibidores do factor Xa que actúan de forma directa e específica. Entre estes están os fármacos rivaroxaban, apixaban, betrixaban, LY517717, darexaban (YM150), edoxaban e 813893. Estes axentes teñen varias vantaxes teóricas sobre as terapias actuais. Poden administrarse oralmente. Inician de forma rápida a súa acción. Poden ser máis efectivos contra o factor Xa porque inhiben tanto o factor Xa libre coma o factor Xa do complexo da protrombinase.

 Interaccións 

O factor X presenta interaccións co inhibidor da vía do factor tisular.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 
 A base de datos en liña MEROPS para peptidases e os seus inhibidores: S01.216 
 eMedicine 3495
 Deficiencia de factor X

 Bibliografía 





















Categoría:Hidrolases
Categoría:Coagulación do sangue