CD28

O CD28 (cluster de diferenciación 28) é unha das proteínas expresadas na superficie das células T que proporcionan sinais coestimuladores necesarios para a activación de células T e a súa supervivencia. A estimulación de células T a través do CD28 ademais de polo receptor de células T (TCR) poden proporcionar un potente sinal para a produción de varias interleucinas (especialmente a IL-6).

O CD28 é o receptor das proteínas CD80 (B7.1) e CD86 (B7.2). Cando se activa por ligandos de receptor de tipo Toll, a expresión do CD80 está regulada á alza en células presentadoras de antíxenos (APCs). A expresión de CD86 nas células presentadoras dxe antíxenos é constitutiva (a expresión é independente de factores do ambiente).

O CD28 é o único receptor de B7 expresado constitutivamente en células T virxes. A asociación do TCR dunha célula T virxe co complexo MHC:antíxeno sen interaccións CD28:B7 ten como resultado que a célula T se faga anérxica.

 Sinalización 

O CD28 posúe un dominio intracelular con varios residuos que son fundamentais para que realice unha sinalización efectiva. En especial, o motivo YMNM, que empeza por unha tirosina 170, é fundamental para o recrutamento de proteínas que conteñan o dominio SH2, especialmente PI3K, Grb2 e Gads. O residuo Y170 é importante para a indución de Bcl-xL por medio de mTOR e a potenciación da transcrición de IL-2 por medio de PKCθ, pero non ten efecto sobre a proliferación e orixina unha lixeira redución da produción de IL-2. O residuo N172 (como parte do YMNM) é importante para a unión de Grb2 e Gads e parece poder inducir a estabilidade do ARNm de IL-2, pero non a translocación de NF-κB. A indución de NF-κB parece ser moito máis dependente da unión de Gads a YMNM e aos dous motivos de prolina dentro da molécula. Porén, a mutación do aminoácido final do motivo, M173, que non se pode unir a PI3K pero pode unirse a Grb2 e Gads, proporciona pouco NF-κB ou IL-2, o que suxire que Grb2 e Gads son incapaces de compensar a perda de PI3K. A transcrición de IL-2 parece ter dúas etapas; unha fase inicial dependente de PI3K dependente de Y170, que permite a transcrición e unha segunda fase independente de PI3K, que é dependente da formación dunha sinapse inmune, que ten como resultado unha potenciación da estabilidade do ARNm de IL-2. Cómpren ambos os dous para unha produción plena de IL-2.

O CD28 tamén contén dous motivos ricos en prolina que poden unirse a proteínas que conteñen o dominio SH3. Itk e Tec poden unirse ao N-terminal destes dous motivos, que inmediatamente seguen o Y170 YMNM; Lck únese ao C-terminal. Tanto Itk coma Lck poden fosforilar os residuos de tirosina que despois permiten a unión ao CD28 de proteinas que conteñen SH2. A unión de Tec a CD28 potencia a produción de IL-2, dependente da unión dos seus dominios SH3 e PH ao CD28 e PIP3, respectivamente. O motivo rico en prolina C-terminal de CD28 é importante para traer Lck e balsas lipídicas á sinapse inmune por medio de filamina-A. A mutación das dúas prolinas no motivo C-terminal orixina unha redución da proliferación e da produción de IL-2, pero unha indución normal de Bcl-xL. A fosforilación dunha tirosina no motivo PYAP (Y191 no CD28 humano maduro) forma un sitio de unión de alta afinidade para odominio SH2 da src quinase Lck, que, á súa vez, se une a unha serina quinase PKC-θ.

 Estrutura 

A primeira estrutura do CD28 obtívoo en 2005 o grupo da bioloxía da célua T da Universidade de Oxford.

 Como diana de fármacos 

O fármaco TGN1412, que produciu a compañía biotecnolóxica alemá TeGenero, e causou inesperadamente un fallo orgánico múltiple nos ensaios realizados, é un superagonista de CD28. Desafortunadamente, a miúdo ignórase que os mesmos receptores tamén existen noutras células distintas dos linfocitos. Tamén se observou que o CD28 estimula granulocitos eosinófilos, onde a súa ligazón con anti-CD28 orixina a liberación de IL-2, IL4, IL-13 e IFN-γ.

 Interaccións 
O CD28 interacciona con:
 GRAP2,
 Grb2, e
 PIK3R1.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 













 Ligazóns externas 
 Mouse CD Antigen Chart
 Human CD Antigen Chart


Categoría:Antíxenos CD